EA030074B1 - Фармацевтическая композиция и способ ее получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
EA030074B1
EA030074B1 EA201391483A EA201391483A EA030074B1 EA 030074 B1 EA030074 B1 EA 030074B1 EA 201391483 A EA201391483 A EA 201391483A EA 201391483 A EA201391483 A EA 201391483A EA 030074 B1 EA030074 B1 EA 030074B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition according
active agent
coating
levodopa
complex
Prior art date
Application number
EA201391483A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391483A1 (ru
Inventor
Лиляна Совиц Бркициц
Здравко Докузовиц
Original Assignee
Бркициц, Цвьетко
Лиляна Совиц Бркициц
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бркициц, Цвьетко, Лиляна Совиц Бркициц filed Critical Бркициц, Цвьетко
Publication of EA201391483A1 publication Critical patent/EA201391483A1/ru
Publication of EA030074B1 publication Critical patent/EA030074B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05D—PROCESSES FOR APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05D1/00—Processes for applying liquids or other fluent materials
    • B05D1/18—Processes for applying liquids or other fluent materials performed by dipping
    • B05D1/22—Processes for applying liquids or other fluent materials performed by dipping using fluidised-bed technique
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05D—PROCESSES FOR APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05D1/00—Processes for applying liquids or other fluent materials
    • B05D1/02—Processes for applying liquids or other fluent materials performed by spraying

Abstract

Изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей покрытые частицы комплекса по крайней мере одного активного агента с ионообменной смолой, где указанные частицы покрыты слоем биоадгезивного покрытия, содержащим по меньшей мере один биоадгезивный материал. Изобретение также относится к способу получения пероральной фармацевтической композиции.

Description

Изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей покрытые частицы комплекса по крайней мере одного активного агента с ионообменной смолой, где указанные частицы покрыты слоем биоадгезивного покрытия, содержащим по меньшей мере один биоадгезивный материал. Изобретение также относится к способу получения пероральной фармацевтической композиции.
030074 Β1
030074
Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, обеспечивающей контролируемое и сайт-специфическое высвобождение лекарственного средства.
Предшествующий уровень техники
Контролируемое высвобождение активных веществ является важным аспектом при пероральном введении любого препарата. Это особенно важно для перорального введения активных агентов, имеющих узкие терапевтические окна. Одним из примеров таких активных агентов является леводопа, препарат выбора при лечении болезни Паркинсона.
Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний, которое обычно сказывается на пожилых людях. Несколько классов лекарственных средств используют при лечении болезни Паркинсона с различной степенью успеха.
Показатель диагностированной БП у населения в возрасте старше 55 лет составляет около 1,4%, и он увеличивается с возрастом. Кроме того, признаки паркинсонизма у пожилых людей, по оценкам, возникают у 30% населения в возрасте старше 65 лет. Хотя БП считают мультисистемным заболеванием, это в основном расстройство движения, вызванное непрерывной, длительной дегенерацией дофаминергических нейронов, которые находятся в компактном слое мезенцефалической черной субстанции. БП становится симптоматической только после дегенерации около 60-80% этих дофаминергических нейронов, или после потери около 90% дофамина в стриатуме. Допамин, производимый в черной субстанции, обычно достигает стриатума через нигростриатный тракт и высвобождается в стриатальных синапсах. Дефицит дофамина в стриатуме, из-за дегенерации дофаминергических нейронов в черной субстанции, считают причиной БП. Тем не менее, дофамин сам по себе не всасывается из желудочно-кишечного тракта, не способен пройти через гематоэнцефалический барьер.
Средства, содержащие естественный метаболический предшественник дофамина леводопа, в настоящее время обеспечивают наиболее эффективное лечение БП. Леводопа способен проникать через гематоэнцефалический барьер в базальные ганглии, где он декарбоксилируется ферментом ароматической Ь-аминокислотой декарбоксилазой (ЛАОС) с образованием дофамина, заменяя тем самым недостающий нейротрансмиттер. Тем не менее ААЭС присутствует также в стенке кишечника, печени, почках и церебральных капиллярах, и полученное периферийное декарбоксилирование леводопа и образование метаболитов леводопа приводят к ряду побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, нарушения сердечного ритма и постуральная артериальная гипотензия. Периферийное декарбоксилирование леводопа может в значительной степени быть предотвращено путем дополнительного введения селективного экстрацеребрального ингибитора декарбоксилазы, такого как карбидопа или бензеразид, который не может сам проникнуть через гематоэнцефалический барьер. Леводопа в сочетании с карбидопа или бензеразидом теперь являются предпочтительным методом, когда назначают леводопа. Твердые лекарственные формы, содержащие комбинацию леводопа и карбидопа, известны и их используют для лечения БП и других нарушений движения. Например, пероральная таблетка с быстрым высвобождением, содержащая леводопа и карбидопа вместе с целлюлозой, стеаратом магния и крахмалом, продается под названием 8ΙΝΕΜΕΤ®. Однако даже комбинированная терапия леводопа/карбидопа часто связана с тяжелыми побочными эффектами, такими как дискинезии и психические расстройства.
Более того, препараты, доступные в настоящее время, эффективны только в течение относительно короткого периода, и могут быть даже вредны при определенных условиях. Применение препаратов леводопа с немедленным высвобождением приводит к резким подъемам уровня в крови с уровнями леводопа в крови, который первоначально слишком высок, а вскоре после этого слишком низок, чтобы быть эффективным. Кроме того, только около 5% от дозы леводопа, вводимого таким образом, достигает мозга.
Непроизвольные движения (дискинезии) в виде орофациальной хореи или хореи конечности или дистонии являются обычными побочными эффектами леводопа, которые часто ограничивают возможную дозировку. Другие побочные эффекты леводопа включают ортостатическую гипотензию, ночные кошмары, галлюцинации, а иногда и токсический делириум (бред). Галлюцинаций и делириум являются наиболее распространенными у пожилых больных с деменцией. У некоторых пациентов препарат не может снизить Паркинсонизм, не производя некоторую степень дискинезии или другие побочные эффекты.
Эти побочные эффекты, как правило, происходят при более низких дозах, при продолжении лечения, и так называемые явления "истощения" и "Вкл-Выкл" являются главными проблемами при длительном лечении леводопа болезни Паркинсона. После от 2 до 5 лет лечения >50% пациентов начинают испытывать флуктуации в своем ответе на леводопа. Для большинства из этих пациентов польза от каждой дозы становится короче (эффект "истощения") и некоторые пациенты непредсказуемо чередуют между мобильностью и неподвижностью (эффект "Вкл-Выкл"). Периоды "Вкл", как правило, связаны с высокими или увеличивающимися концентрациями леводопа в плазме крови, и часто включают ненормальные непроизвольные движения, т.е. дискинезии, и неконтролируемую гиперактивность. Периоды "Выкл" связаны с низкими или снижающимися уровнями леводопа в плазме и брадикинетическими явлениями. Переходы периодов из "Вкл" в "Выкл" могут происходить много раз за день. Традиционно такими переходами можно управлять, сохраняя индивидуальные дозы леводопа как можно ниже, и используя интервалы дозирования максимально короткие, такие как каждый от 1 до 2 ч.
- 1 030074
Как правило, известен ряд методов для формулирования пероральных фармацевтических композиций для контроля поведения высвобождения фармацевтически активного агента.
В патенте США 4221778 описаны лекарственные препараты с пролонгированным непрерывным высвобождением, содержащие ионообменную смолу, имеющую фармацевтически активный препарат, адсорбированный на нее для получения комплекса лекарственное средство/смола, в котором по меньшей мере часть комплекса обработана сольватирующим агентом и снабжена покрытием диффузионного барьера. В патентах США 4847077, 4859461, 4859462 и 4959219 описаны аналогичные препараты с применением различных сольватирующих агентов и пластификаторов.
В патенте США 6001392 описана суспензия противокашлевого сиропа с контролируемым высвобождением для перорального применения, содержащая смесь покрытых и не покрытых катионообменных смол, на которые нагружен декстрометорфан, где около 30% комплексов препарат/смола покрывают смесью этилцеллюлозы или латексов этилцеллюлозы с пластификаторами и диспергируемыми в воде полимерами.
В патенте США 4361545 описаны твердые, перорально вводимые фармацевтические композиции для медленного, с нулевым порядком высвобождения лекарственных средств, имеющих растворимость в воде около 1/5-1/500 (вес./вес.), которые состоят из комбинации контролирующего поверхность соединения, имеющего растворимость в воде примерно 1/1-1/40 (вес./вес.), контролирующего разрушение соединения, имеющего растворимость в воде примерно 1/1-1/10 (вес./вес.), активатора поверхности и поверхностно-активного вещества.
№0 94/06416 А1 описывает фармацевтическую таблетку, состоящую из первого слоя, содержащего один или более лекарственных препаратов с немедленным или контролируемым высвобождением, второго слоя, содержащего один или более лекарственных препаратов, либо равных или отличающихся от препаратов первого слоя, с формулировкой медленного высвобождения препарата, и низко проницаемый барьерного типа слой, покрывающий указанный второй слой или, альтернативно, расположенный между первым и вторым слоем.
Предпринимают также усилия для обеспечения комбинации леводопа и карбидопа с контролируемым высвобождением для перорального применения дозы.
Патенты США 4832957, 4900755 и 4983400 описывают матрицу или монолитную систему доставки лекарственного средства, содержащего леводопа и карбидопа в качестве активных агентов, где препараты равномерно диспергированы в полимерном носителе в концентрации, превышающей растворимость любого лекарственного средства в полимерном носителе. Предпочтительным носителем является комбинация водорастворимого полимера гидроксипропилцеллюлозы и менее растворимого в воде сополимера поливинилацетата кротоновой кислоты. Другим предпочтительным носителем является полиметилметакрилат.
В изобретении США 2003/0224045 А1 описана фармацевтическая форма дозировки, состоящая из компонентов как немедленного высвобождения, так и контролируемого высвобождения, содержащих комбинацию леводопа и карбидопа для лечения заболеваний, связанных с обедненным количеством дофамина в тканях головного мозга пациента.
В №0 01/01984 А1 описаны фармацевтические композиции, содержащие леводопа, карбидопа и энтакапон и, в частности, пероральные твердые композиции, содержащие фармакологически эффективные количества леводопа, карбидопа и энтакапона, где значительное количество карбидопа отделено от энтакапона и/или леводопа.
В №0 99/17745 А1 описана единая система с контролируемым высвобождением для перорального введения, содержащая дезинтегрирующий слой, разрушаемый слой и разбухающий слой, из которых два являются внешними и один промежуточным, каждый слой содержит одно или более лекарственных средств, таких как леводопа и/или карбидопа.
Под коммерческим названием δΙΝΕΜΕΤ® СК коммерчески доступна твердая пероральная лекарственная композиция с контролируемым высвобождением, содержащая леводопа и карбидопа в полимерном носителе из гидроксипропилцеллюлозы и поливинилацетата сополимера кротоновой кислоты.
Существующие препараты с контролируемым высвобождением, содержащие леводопа/карбидопа, страдают от ряда недостатков. В частности, эти препараты обычно демонстрируют замедленное начало. Например, было показано, что максимальный эффект для коммерчески доступных таблеток δΙΝΕΜΕΤ® СК возникает на один час позже, чем для обычных таблеток δΙΝΕΜΕΤ®. Кроме того, биодоступность существующих формулировок с контролируемым высвобождением является низкой. В то же время было установлено, что клинический ответ на таблетки с контролируемым высвобождением менее надежен и менее предсказуем по сравнению с обычными формулировками. Существующие формулировки с контролируемым высвобождением леводопа страдают от недостаточной индивидуальной и у разных пациентов воспроизводимости уровня в крови. Это особенно проблематично в случае с леводопа, где доза часто должна быть увеличена в течение времени, чтобы сохранить эффективность, что еще больше способствует развитию долгосрочных побочных эффектов.
В частности, было обнаружено, что существующие формулировки с контролируемым высвобожде- 2 030074
нием леводопа не обеспечивают благоприятный эффект, сравнимый с непрерывным введением леводопа, таким как, например, посредством внутривенной инфузии. С другой стороны, было обнаружено, что внутривенная инфузия леводопа, в дополнение к тому, что она гораздо менее удобна для пациентов, часто вызывает склероз периферических вен.
В изобретении США 2008/0051459 А1 описан зонд двенадцатиперстной кишки с кишечным введением композиции, содержащей леводопа и возможно карбидопа, непрерывно в течение периода более 16 ч. Ясным недостатком этого способа доставки лекарственных средств леводопа/карбидопа является необходимость для пациента иметь постоянную интубацию двенадцатиперстной кишки или тощей кишки, которая является громоздкой, болезненной и подверженной инфекциям.
Поэтому целью настоящего изобретения является преодоление недостатков предшествующего уровня техники и разработка оральной системы доставки, позволяющей получать контролируемое и сайто-специфическое высвобождение лекарственных средств, и в частности препаратов с узкими терапевтическими окнами, таких как леводопа и других препаратов, используемые при лечении болезни Паркинсона и других двигательных расстройств, для достижения максимального поглощения, биодоступности и оптимальных уровней в крови.
Описание изобретения
В одном аспекте данное изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей покрытые частицы комплекса по меньшей мере одного активного агента с ионообменной смолой, где указанные частицы покрыты слоем биоадгезивного покрытия, содержащего по меньшей мере один биоадгезивный материал.
Композиция по изобретению содержит по меньшей мере один активный агент. Следует понимать, что любой такой активный агент обычно присутствует в композиции в терапевтически эффективном количестве. Термин "терапевтически эффективное количество" относится к объему или количеству активного агента, которое достаточно, чтобы вызвать заметный биологический ответ при введении пациенту.
Все фармакологически активные агенты обычно пригодны для применения в композиции по изобретению. Предпочтительные классы активных агентов включают антипаркинсонические, противоэпилептические средства, нейролептики, антидепрессанты, наркотические средства, гипотензивные средства, антиоксиданты, противоопухолевые средства, цитостатики, желудочно-кишечные препараты и опорно-двигательные препараты.
Примеры подходящих активных агентов включают ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, доласетрона, палоносетрон, апрепитант, сульфасалазин, доксазозин, атенолол, бисопролол, гидрохлоротиазид, карведилол, амлодипин, фелодипин, нифедипин, верапамил, дилтиазем, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, квинаприл, цилазаприл, фозиноприл, трандолаприл, лозартан, валсартан, симвастатин, ловастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин, гемфиброзил, фенофибрат, холестирамин, оксибутинин, пропиверин, солифенацин, троспиум, дарифенацин, силденафил, фентоламин, тамсулозин, финастерид, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, бусульфан, ломустин, темозоломид, метотрексат, меркаптопурин, тиогуанин, кладрибин, флударабин, цитарабин, 5-фторурацил, гемцитабин, капецитабин, винбластин, винкристин, виндезин, этопозид, паклитаксел, доцетаксел, актиномицин Ό, доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон, блеомицин, митомицин, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, прокарбазин, ритуксимаб, трастузумаб, цетуксимаб, бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб, дазатиниб, лапатиниб, нилотиниб, темсиролимус, амсакрин, аспарагиназу, гидроксимочевину, эстрамустин, топотекан, иринотекан, иматиниб, бортезомиб, эрлотиниб, анагрелид, мегестрол, тамоксифен, флутамид, нилутамид, бикалутамид, анастразол, летрозол, экземестан, микофенолятмофетил, сиролимус, эверолимус, циклоспорин, азатиоприн, этидроновую кислоту (например, этидронат натрия), клодроновую кислоту (например, клодронат натрия), памидроновую кислоту (например, памидронат натрия), алендроновую кислоту (например, алендронат натрия), тилудроновую кислоту (например, тилудронат натрия), ибандроновую кислоту (например, ибандронат натрия), ризедроновую кислоту (например, ризедронат натрия), золедроновую кислоту (например, натрия золедронат), морфин, гидроморфон, оксикодон, петидином, фентанил, пентазоцин, бупренорфин, трамадол, ацетилсалициловую кислоту, метамизол, парацетамол, суматриптан, метилфенобарбитал, фенобарбитал, примидон, фенитоин, этосуксимид, клоназепам, карбамазепин, окскарбазепин, вальпроевую кислоту, вигабатрин, прогабид, тиагабин, султиам, фенацемид, ламотриджин, фелбамат, топирамат, габапентин, фенетурид, леветирацетам, зонизамид, прегабалин, стирипентол, лакозамид, бекламид, тригексифенидил, бипериден, леводопа, карбидопа бенсеразид, энтакапон, амантадин, бромокриптин, перголид, дигидроэргокриптин, ропинирол, прамипексол, каберголин, апоморфин, пирибедил, ротиготин, селегилин, разагилин, толкапон, энтакапон, будипин, левомепромазин, хлорпромазин, промазин, флуфеназин, перазин, галоперидол, сертиндол, зипразидон, зуклопентиксол, клозапин, оланзапин, кветиапин, локсапин, сульпирид, амисульприд, литий (например, карбонат лития), протипендил, рисперидон, клотиапин, мозапрамин, зотепин, арипипразол, палиперидон, диазепам, алпразолам, мепробамат, флуразепам, нитразепам, мидазолам, золпидем, кломипрамин, амитриптилин, мапротилин, флуоксетин, циталопрам, пароксетин, сертралин, алапроклат, флувоксамин, этоперидон, эсциталопрам, миртазапин, венлафаксин, метилфенидат, модафинил, неостигмин, пиридостигмин, дисульфирам, налоксон, метадон, рилузол, абакавир, ацикловир, атропин, буспирон, кофеин, каптоприл,
- 3 030074
хлорохин, хлорфенамин, дезипрамин, димедрол, дизопирамид, доксепин, доксициклин, эфедрин, эргоновин, этамбутол, глюкозу, имипрамин, кеторолак, кетопрофен, лабеталол, левофлоксацин, метопролол, метронидазол, миноциклин, мизопростол, феназон, фенилаланин, преднизолон, примахин, пропранолол, хинидин, розиглитазон, салициловую кислоту, теофиллин, зидовудин, кодеин, декстрометорфан, гидрокодон, гидралазин, метапротеренол, фенилпропаноламин и псевдоэфедрин.
Композиция по изобретению, в частности, пригодна для активных агентов, принадлежащих к классу I системы классификации биофармацевтических средств (ВС8 - БСК). Активные агенты класса I БСК характеризуются проявлением высокой проницаемости и высокой растворимости. Примеры активных агентов класса I БСК включают абакавир, ацикловир, амитриптилин, атропин, буспироном, кофеин, каптоприл, хлорохин, хлорфенамин, циклофосфамид, дезипрамин, диазепам, дилтиазем, димедрол, дизопирамид, доксепин, доксициклин, эналаприл, эфедрин, эргоновин, этамбутол, флуоксетин, глюкозу, имипрамин, кеторолак, кетопрофен, лабеталол, леводопа, левофлоксацин, метопролол, метронидазол, мидазолам, миноциклин, мизопростол, нифедипин, парацетамол, петидином, феназон, фенобарбитал, фенилаланин, преднизолон, примахин, промазин, пропранолол, хинидин, рисперидон, розиглитазон, салициловую кислоту, теофиллин, верапамил и зидовудин.
Активные агенты, имеющие короткий биологический период полураспада порядка до приблизительно 8 ч, также являются предпочтительными. Примеры включают кодеин, декстрометорфан, доксепин, эфедрин, гидрокодон, гидралазин, метапротеренол, морфин, леводопа, карбидопа бензеразид, энтакапон, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин и верапамил.
Леводопа, карбидопа, бенсеразидом, энтакапон и их смеси являются особенно предпочтительными.
Композиция по изобретению может содержать комбинацию двух или более активных агентов. Предпочтительные комбинации активных агентов включают бисопролол/гидрохлортиазид, верапамил/трандолаприл, амлодипин/аторвастатин, трамадол/парацетамол, бекламид/тригексифенидил, бупренорфин/налоксон, леводопа/карбидопа, леводопа/бензеразид и леводопа/карбидопа/энтакапон.
Если не указано иное, то все ссылки на активные агенты в данном описании подразумевают включение фармацевтически приемлемых солей и сольватов. Такие ссылки далее означают включение как кристаллических, так и аморфных форм. Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый" относится к веществам, которые являются подходящими для применения для людей и животных без чрезмерной токсичности, соответственно с разумным соотношением польза/риск.
Композиция по изобретению содержит покрытые частицы комплекса по меньшей мере одного активного агента с ионообменной смолой.
Подходящие ионообменные смолы обычно нерастворимы в воде и включают фармакологически инертную органическую или неорганическую матрицу, содержащую ковалентно связанные функциональные группы, которые являются ионными или способны быть ионизированы при соответствующих условиях рН. Примеры органических матриц включают синтетические матрицы (например, полимеры или сополимеры акриловой кислоты, метакриловой кислоты, стирола сульфоната или дивинилбензола сульфоната) и частично синтетические матрицы (например, модифицированную целлюлозу или декстран). Примеры неорганических матриц включают силикагель, модифицированный добавлением ионных групп. Ковалентно связанные ионные группы могут быть сильнокислыми (например, группы сульфоновой кислоты), слабокислыми (например, группы карбоновой кислоты), сильно основными (например, четвертичные аммониевые группы), слабо основными (например, первичные аминогруппы) или комбинации кислотных и основных групп. Ионообменные смолы, пригодные для ионообменной хроматографии или деионизации воды, обычно также пригодны для использования в настоящем изобретении. Такие ионообменные смолы описаны, например, в Н.Р. таИоп, "Рппшр1е5 о£ Ιοη ЕхсЬапде" ίη Е. Нейтапп (Ей.), "СкготаЮщарЬу: А 1аЬота1огу ЬапйЬоок о£ сЬтотаЮдтарЫс апй е1ес1торйотейс шейюйх". 3гй ей., Уап Νοδйапй, Νον Уогк, 1975, р. 312-343. Подходящие ионообменные смолы обычно имеют обменную емкость менее приблизительно 6 мэкв./г (миллиэквивалентов на грамм), и особенно менее приблизительно 5,5 мэкв./г сухой смолы (свободная кислотная или основная форма).
Ионообменную смолу предпочтительно выбирают из группы, состоящей из полимеров и сополимеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты и стирола, модифицированного с ионными группами, целлюлозы, модифицированной с ионными группами, декстрана модифицированного с ионными группами и силикагеля модифицированного с ионными группами. Подходящие ионные группы включают сульфонатные группы, третичные аминогруппы и четвертичные аммониевые группы. Полимеры и сополимеры стиролсульфоната, стирилметилтриметилэтиламмониевых солей и диметиламинометилстирола являются особенно предпочтительными.
Кроме того, предпочтительно, чтобы ионообменная смола была сшита поперечно сшивающим (сшивающим) агентом. Пригодные сшивающие агенты, как правило, известны в данной области. Предпочтительными сшивающими агентами являются дивинил и поливиниловые соединения, наиболее предпочтительно дивинилбензол. Ионообменная смола является предпочтительно сшитой до степени от примерно 3 до примерно 20 мас.%, в частности от примерно 4 до примерно 16 мас.%, более предпочтительно от примерно 6 до примерно 10 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 8 мас.% в пересчете на общую массу сухой смолы (свободная кислотная или основная форма).
- 4 030074
В частности, предпочтительно, чтобы ионообменная смола являлась сшитым сульфированным сополимером стирола и дивинилбензола, который предпочтительно сшит до степени приблизительно 8 мас.% в расчете на общий вес сухой смолы (Н+-форма). Эта ионообменная смола обычно имеет ионообменную емкость приблизительно от 4,5 до 5,5 мэкв./г сухой смолы (Н'-форма). Другая предпочтительная ионообменная смола представляет собой сшитый сополимер стирола функционализированный четвертичными аммониевыми группами и дивинилбензола, который предпочтительно сшит до степени приблизительно 8 мас.% в расчете на общий вес сухой смолы (Н'-форма). Эта ионообменная смола обычно имеет ионообменную емкость примерно от 3 до 4 мэкв./г сухой смолы (Н'-форма).
Ионообменная смола предпочтительно имеет средний размер частиц в интервале от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мкм, в частности, в интервале от приблизительно 20 до приблизительно 250 мкм, наиболее предпочтительно в диапазоне от 25 до приблизительно 200 мкм. Ионообменная смола может быть в виде частиц неправильной формы, имеющих средний размер частиц в интервале от приблизительно 40 до приблизительно 250 мкм, или сферических частиц, имеющих средний размер частиц в интервале от приблизительно 45 до приблизительно 150 мкм.
Далее предпочтительно, чтобы комплекс по меньшей мере одного активного агента с ионообменной смолой содержал активный агент (агенты) в количестве приблизительно от 5 до 80 мас.%, в частности от 10 до 70 мас.%, более предпочтительно 20 до 60 мас.% и наиболее предпочтительно от 30 до 50 мас.% в расчете на общую массу комплекса.
Средний размер частиц комплекса по меньшей мере одного активного агента с ионообменной смолой, составляет предпочтительно приблизительно от 10 до 3000 мкм, в частности приблизительно от 30 до 2000 мкм и наиболее предпочтительно приблизительно от 50 до 1000 мкм. Кроме того, предпочтительно, что по меньшей мере приблизительно 85%, особенно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно 98% по объему частиц имеют средний размер частиц в пределах этих предпочтительных диапазонов. Как используется здесь, термин средний размер частиц относится к среднему объему. Размер частиц может быть определен путем ситового анализа или анализа лазерной дифракции, как известно в данной области. Ситовой анализ обычно выполняют на образце сухого порошка. Лазерный дифракционный анализ может быть выполнен с использованием образца в виде сухого порошка или суспендированного в инертном жидком носителе, таком как дистиллированная вода, например, с использованием Макет Ма$1сгм/сг Лррага1и5 М8 2000.
Покрытые частицы дополнительно содержат биоадгезивный покрывающий слой, содержащий по меньшей мере один биоадгезивный материал. Термин "биоадгезивный" в целом относится к материалу, который способен придать адгезию частиц к биологической поверхности (например, ткани и/или клеткам) и, в частности, к слизистой оболочке.
Подходящие биоадгезивные материалы обычно включают модифицированные и немодифицированные природные или синтетические гидрофильные гомополимеры, сополимеры и гидрогели. Примеры включают поликарбоксилаты, гиалуроновую кислоту, хитозан, альгинаты, такие как альгинат натрия, пектин, ксантановую камедь, полоксамеры, производные целлюлозы, поливинилацетат и поливинилпирролидон. Предпочтительными являются модифицированные и немодифицированные синтетические поликарбоксилатные полимеры, которые обычно имеют среднюю молекулярную массу по меньшей мере приблизительно 10000 Дальтон (Да), предпочтительно по меньшей мере около 50000 Да, более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 100000 Да, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 1000000 Да и наиболее предпочтительно от приблизительно 1000000 до приблизительно 10000000 Да. Модификации могут включать сшивание, нейтрализацию, гидролиз и полную или частичную этерификацию.
Предпочтительные биоадгезивные материалы включают возможно сшитые полимеры и сополимеры акриловой кислоты или алкилакриловых кислот, в частности возможно сшитые сополимеры акриловой кислоты или метакриловой кислоты с (Сю-СзДалкил акрилатом. Подходящие сшивающие агенты включают винил и аллиловые эфиры многоатомных спиртов, в частности аллил сахарозу, аллил пентаэритритол и дивинилгликоль. Гомополимеры акриловой кислоты, сшитой с аллилсахарозой или аллил пентаэритритолом, и сополимеры акриловой кислоты и (С10-С30)алкил акрилаты, сшитые с аллил пентаэритритолом, являются особенно предпочтительными.
Кроме того, предпочтительно биоадгезивный покрывающий слой присутствует в количестве от 1 до 30 мас.%, в частности от 2 до 10 мас.% и более предпочтительно от 3 до 7 мас.% в пересчете на общую массу комплекса, возможно присутствуют модифицирующий высвобождение покрывающий слой и биоадгезивный покрывающий слой.
Покрытые частицы возможно содержат модифицирующий высвобождение покрывающий слой, который помещен между комплексом и биоадгезивным слоем и содержит по меньшей мере один модифицирующий высвобождение материал. В некоторых воплощениях, особенно если активный агент(ы) принадлежит к классу II или IV в Системе классификации биофармацевтических средств (БСК), которые активные агенты характеризуются тем, что проявляют низкую растворимость, композиция может состоять исключительно из частиц, которые не содержат модифицирующий высвобождение покрывающий слой. Предпочтительно по меньшей мере часть частиц с покрытием включает модифицирующий высво- 5 030074
бождение покрывающий слой. Модифицирующие высвобождение материалы предпочтительно выбирают из материалов замедленного высвобождения и/или материалов с контролируемым высвобождением.
Подходящие материалы с замедленным высвобождением обычно не растворимы или обладают ограниченной растворимостью или разрушаемостью в первой среде, будучи растворимы и/или разрушаемы во второй среде. Примеры подходящих материалов с замедленным высвобождением включают анионные производные целлюлозы, анионные виниловые смолы, анионные акриловые смолы и их сочетания. Предпочтительные анионные производные целлюлозы включают простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и сложные эфиры - простые эфиры целлюлозы, в частности алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкил целлюлозы и ацилцеллюлозы, которые этерифицированы диили трикарбоновыми кислотами. Фталат ацетата целлюлозы, тримеллитат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетат сукцината гидроксипропилцеллюлозы являются особенно предпочтительными. Предпочтительные анионные виниловые смолы включают поливиниловые эфиры, которые этерифицированы ди- или трикарбоновыми кислотами. Поливинилацетата фталат является особенно предпочтительным. Предпочтительные анионные акриловые смолы включают полимеры и сополимеры акриловой кислоты и алкилакриловой кислоты, в частности сополимеры акриловой или метакриловой кислоты с алкилакрилатами или алкилметакрилатами. Поли(метакриловая кислота-соэтилакрилат) и поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилат) являются особенно предпочтительными. Наиболее предпочтительными в качестве материалов с замедленным высвобождением являются ацетат фталат целлюлозы, поливинилацетат фталат, поли(метакриловая кислота-со-этилакрилат) 1:1, гидроксипропил метилцеллюлозы ацетат сукцинат, поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилат) 1:1, поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилат), 1:2 и их комбинации, и, наиболее предпочтительно, ацетат фталат целлюлозы, поливинилацетат фталат, поли(метакриловая кислота-со-этилакрилат) 1:1, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат и их комбинации.
Подходящие материалы с контролируемым высвобождением обычно включают природные и синтетические пленкообразующие материалы, обладающие свойствами диффузионного барьера. Такие материалы обычно должны быть нерастворимы в воде и проницаемы для воды и активного агента. Тем не менее может быть желательно включить водорастворимое вещество, такое как метилцеллюлоза, для изменения проницаемости покрытия или включить нерастворимое в кислоте растворимое в щелочи вещество в качестве энтеросолюбильной оболочки. Примеры подходящих материалов с контролируемым высвобождением описаны также в КС. Ро\\е в "Ма1спа1к икеб ίη РНагтасси11са1 РотшкЛюп". А. Т. Р1огеисе (Εά.), В1аск\\с11 ЗаепОПс РиЫюайоик, Θχίοτά, 1984, р. 1-36. Примеры подходящих материалов с контролируемым высвобождением включают производные целлюлозы, такие как простые и сложные эфиры целлюлозы, (мет)акриловые смолы, такие как полимеры и сополимеры акрилата и метакрилата, виниловые смолы, такие как полимеры и сополимеры винилпирролидона, винилацетата и винилхлорида, шеллак, зеин, сложные эфиры канифоли, силиконовые эластомеры и их смеси. Предпочтительные производные целлюлозы включают алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкилцеллюлозы и ацилцеллюлозы, в частности этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и ацетат целлюлозы. Предпочтительные (мет)акриловые смолы включают акрилат и сополимеры метакрилата возможно содержащие функциональные четвертичные аминогруппы, в частности, поли(этил акрилатсометил метакрилат) и поли(этилакрилат-со-метил метакрилат) и поли(этилакрилат-со-метил метакрилат-со-триметиламмонийэтил метакрилата хлорид), в частности поли(этил акрилат-со-метилметакрилат) 2:1, поли(этилакрилат-со-метилметакрилат-со-триметиламмонийэтил хлорид метакрилат) 1:2:0,1 и поли(этилакрилат-со-метилметакрилата-со-триметиламмонийэтил хлорид метакрилат) 1:2:0,2. Предпочтительные виниловые смолы включают поливинилпирролидон, поли(винилпирролидон-со-винилацетат) и их смеси. Особенно предпочтительными являются этилцеллюлоза, метилцеллюлоза и их смеси. Наиболее предпочтительно покрытие с контролируемым высвобождением содержат этилцеллюлозный латекс на водной основе или псевдолатекс пластифицированный дибутиловым эфиром себациновой кислоты или растительными маслами.
Модифицирующий высвобождение слой покрытия предпочтительно присутствует в количестве от примерно 5 до примерно 70 мас.%, особенно от примерно 10 до примерно 60 мас.% и более предпочтительно от примерно 20 до примерно 50 мас.% в пересчете на общую массу комплекса и модифицирующего высвобождение слоя покрытия. Вариации в количестве модифицирующего высвобождение материала и/или применение смеси покрытых и непокрытых частиц могут быть использованы выборочно для модификации профиля растворения при необходимости. Предпочтительно, чтобы от приблизительно 20 до приблизительно 80%, более предпочтительно от около 30 до около 70% и наиболее предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 60% частиц содержат модифицирующий высвобождение слой покрытия.
В соответствии с предпочтительным воплощением композиция содержит по меньшей мере две группы покрытых частиц, отличающихся количеством и/или составом модифицирующего высвобождение материала и/или содержащих различные активные вещества.
В одном воплощении композиция включает первую группу покрытых частиц, содержащих модифицирующий высвобождение слой и вторую групп частиц с покрытием, не имеющих модифицирующий
- 6 030074
высвобождение слой или имеющих модифицирующий высвобождение слой с меньшим количеством модифицирующего высвобождение материала. В другом воплощении композиция включает две группы покрытых частицы, содержащих модифицирующие высвобождение слои, различающиеся по составу модифицирующего высвобождение материала. В этих воплощениях эти частицы, не имеющие модифицирующий высвобождение слой или имеющие модифицирующий высвобождение слой с меньшим количеством модифицирующего высвобождение вещества, будет демонстрировать более быстрое высвобождение активного агента. Кроме того, группы частиц, отличающихся по составу модифицирующего высвобождение вещества, будут демонстрировать различное поведение высвобождения.
Когда композиция содержит по меньшей мере две различные группы частиц с покрытием, активный агент(ы) из этих групп частиц могут быть одинаковыми или разными. Когда активный агент(ы) являются одинаковыми, сочетание различных групп покрытых частиц, обладающих различным поведением высвобождения, можно использовать для адаптации общего профиля высвобождения активного агента. Когда активный агент(ы) различны, различные активные агенты могут быть предоставлены в зависимости от различных профилей высвобождения, например один активный агент может быть высвобожден быстрее и/или раньше, чем другой активный агент.
Следует иметь в виду, что эти и другие воплощения также могут быть объединены, чтобы обеспечить композиции, содержащие любое количество различных групп частиц с покрытием. Например, композиция по изобретению может включать первую группу частиц с покрытием, содержащих первый активный агент или комбинацию активных агентов и модифицирующий высвобождение слой, вторую группу частиц с покрытием, содержащих тот же активный агент или комбинацию активных агентов без модифицирующего высвобождение слоя и третью группа частиц с покрытием, содержащих отличающийся активный агент или комбинацию активных агентов.
Покрытые частицы возможно содержат слой энтеросолюбильного покрытия, которое помещено над биоадгезивным слоем и содержит по меньшей мере один энтеросолюбильный материал. Слой энтеросолюбильного покрытия предпочтительно размещают непосредственно над биоадгезивным слоем, т.е. без другого слоя между биоадгезивным слоем и слоем энтеросолюбильного покрытия. Подходящие материалы для энтеросолюбильных покрытий, как правило, известны в данной области. Они, как правило, в основном устойчивы к действию желудочного сока таким образом, чтобы в значительной степени предотвратить высвобождение активного вещества в желудке и тем самым способствовать высвобождению в кишечнике. Примеры подходящих материалов для энтеросолюбильных покрытий включают анионные производные целлюлозы, анионные виниловые смолы, анионные акриловые смолы.
Предпочтительные анионные производные целлюлозы включают простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы и сложные эфир-простые эфиры целлюлозы, такие как алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкилалкил целлюлозы или ацилцеллюлозы, которые этерифицированы ди- или трикарбоновыми кислотами, такими как фталевая кислота, гексагидрофталевая кислота, тримеллитовая кислота или янтарная кислота и их фармацевтически приемлемые соли. Фталаты простых эфиров целлюлозы, фталаты сложных эфиров целлюлозы, фталаты сложных эфиров-простых эфиров целлюлозы и их фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными. Особенно предпочтительными являются фталат ацетата целлюлозы, фталат диацетата целлюлозы, фталат триацетата целлюлозы, фталат метилцеллюлозы, фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, гексагидроксифталат ацетата целлюлозы, гексагидроксифталат гидроксипропилметилцеллюлозы и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают щелочные, щелочноземельные и аммониевые соли, в частности натрий ацетат-фталат целлюлозы, кальций ацетат-фталат целлюлозы и аммоний гидроксипропил метилцеллюлозы фталат.
Предпочтительные анионные виниловые смолы включают поливинилэфиры, которые этерифицированы ди- или трикарбоновыми кислотами, такими как фталевая кислота, гексагидрофталевая кислота, тримеллитовая кислота или янтарная кислота и их фармацевтически приемлемые соли. Поливинилацетат фталат является особенно предпочтительным. Еще более предпочтительными являются смеси анионных виниловых смол с фталатными пластификаторами, такими как диалкиловые фталаты, например диэтилфталат или дибутилфталат, алкиларил фталаты или диарилфталаты.
Предпочтительные анионные акриловые смолы включают полимеры и сополимеры акриловой кислоты и алкилакриловой кислоты, в частности, сополимеры акриловой или метакриловой кислоты с алкилакрилатами или алкилметакрилатами. Примеры включают поли(метакриловая кислота-соэтилакрилат), поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилат) и их комбинации, предпочтительно поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилата) 50:50, поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилат) 30:70, поли(метакриловая кислота-со-диметиламиноэтилметакрилат-со-этилакрилат), поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилат-со-этилакрилат) и их комбинации, более предпочтительно поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилат) 50:50, имеющий средний молекулярный вес около 135000 г/моль, поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилат) 30:70, имеющий среднюю молекулярную массу примерно 135000 г/моль, поли(метакриловая кислота-со-диметиламиноэтилметакрилат-со-этилакрилат), имеющий среднюю молекулярную массу примерно 750000 г/моль поли(метакриловая кислота-сометилметакрилат-со-этилакрилат), имеющий среднюю молекулярную массу приблизительно
- 7 030074
1000000 г/моль и их комбинаций.
Другие подходящие энтерорастворимые материалы покрытия включают (а) кератин, кератин сандарак-толу, салол (фенилсалицилат), салол бета-нафтилбензоат и ацетотаннин, салол с перуанским бальзамом, салол с толу, салол с мастиковой смолой (мастикой), салол и стеариновую кислоту, и салол и шеллак; (Ь) формализованный белок, формализованный желатин и формализованный сшитый желатин и ионообменные смолы; (с) миристиновую кислоту-гидрогенизированное касторовое масло-холестерин, стеариновую кислоту-бараний жир, стеариновую кислоту-бальзам толу и стеариновую кислотукасторовое масло; (б) шеллак, аммонизированный шеллак, аммонизированный шеллак- салол, шеллакланолин, шеллак-цетиловый спирт, шеллак-стеариновую кислоту-бальзам толу и шеллак η-бутил стеарат; (е) абиетиновую кислоту, метил абиктат, бензоин, бальзам толу, сандарак, мастику с толу и мастику с цетиловым спиртом.
Наличие и характер энтеросолюбильного покрытия может быть выбраны в соответствии с желаемым местом высвобождения активного агента. Если активный агент должен быть высвобожден в желудке, то частицы, как правило, не содержат слой энтеросолюбильного покрытия.
Если активный агент должен быть высвобожден в двенадцатиперстной кишке, то материал энтеросолюбильного покрытия предпочтительно выбирают для растворения при рН в диапазоне от приблизительно 5,0-6,0, в частности 5,5-6,0. Частицы, содержащие такое энтеросолюбильное покрытия, являются особенно предпочтительными, когда активным агентом является леводопа. Подходящие материалы энтеросолюбильного покрытия включают поли(метакриловая кислота-со-этилакрилат) и, в частности, поли(метакриловая кислота-со-этилакрилат) 1:1.
Если активный агент должен быть высвобожден в подвздошной кишке, то материал энтеросолюбильного покрытия предпочтительно выбирают для растворения при рН в диапазоне приблизительно от 6,0 до 7,0, в частности приблизительно от 6,0 до 6,5. Подходящие материалы энтеросолюбильного покрытия включают поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилат) и, в частности, поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилат) 1:1.
Если активный агент должен быть высвобожден в толстой кишке, материал энтеросолюбильного покрытия предпочтительно выбирают для растворения при рН в диапазоне приблизительно от 6,5 до 7,5 и в частности выше 7,0. Подходящие материалы энтеросолюбильного покрытия включают поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилат) и поли(метилакрилат-со-метилметакрилата-сометакриловая кислота), и в частности поли(метакриловая кислота-со-метилметакрилат) 1:2 и поли(метил акрилат-со-метилметакрилат-со-метакриловая кислота) 7:3:1.
Далее предпочтительно, что слой энтеросолюбильного покрытия присутствует в количестве от 1 до 80 мас.%, в частности от 10 до 60 мас.%, а более предпочтительно от 30 до 50 мас.%, в расчете на общую массу частиц с покрытием.
Неожиданно обнаружили, что пероральная фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает воспроизводимое, сайт-специфическое и контролируемое высвобождение активных агентов, при помощи чего активные вещества высвобождаются сначала быстро, чтобы иметь быстрое начало действия, а затем медленно и по существу непрерывно в течение длительного периода времени, например, более от 1 до 10-часового периода, чтобы обеспечить уровни в крови, находящиеся в пределах терапевтического окна. Эти превосходные свойства снижают требуемую общую суточную дозу, а также количество ежедневных доз, снижая тем самым как краткосрочные, так и долгосрочные побочные эффекты.
Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, считают, что биоадгезивный материал обеспечивает удержание множества покрытых частиц через прикрепление (адгезию) к биологической поверхности в желаемом месте абсорбции активного агента, таком как желаемое место внутри желудочно-кишечного тракта пациента. Скорость высвобождения активного агента из его комплекса с ионообменной смолой зависит в частности от ионной силы окружающей жидкости в определенном месте абсорбции, которая является относительно постоянной индивидуально и между пациентами. Таким образом предотвращается неконтролируемое и нерегулярное высвобождение активного агента, например, по всему желудочно-кишечный тракт пациента.
Композиция предпочтительно имеет высвобождение активного агента, характеризующееся тем, что общее количество высвобождаемого активного агента составляет не более 60 мас.% через 2 ч, не более чем 70 мас.% через 4 ч и не более 90 мас.% через 8 ч (Фармакопея США, (И8Р) метод № 2, скорость вращения мешалки 50 об/мин, 37°С, среда растворения 0-1 ч: 500 мл 0,1 N НС1, 1-12 ч: буферная смесь [500 мл 0,1 N НС1 + 500 мл фосфатного буфера], рН 6,25, ионная сила 0,075).
В частности, предпочтительно, что композиция имеет нулевой порядок, псевдонулевой порядок, первый порядок или псевдопервый порядок профиля высвобождения. Профиль высвобождения "нулевого порядка" изображает профиль высвобождения дозированной формы, которая высвобождает постоянное количество препарата в единицу времени. Профиль высвобождения "псевдо нулевого порядка" является профилем, приближающимся к профилю высвобождения нулевого порядка. Профиль высвобождения "первого порядка" изображает профиль высвобождения дозированной формы, которая высвобождает постоянный процент начального количества препарата в единицу времени. Профиль высвобождения "псевдопервого порядка" является профилем, который приближается к профилю высвобождения первого
- 8 030074
порядка.
Средний размер частиц с покрытием предпочтительно составляет от приблизительно 20 до приблизительно 5000 мкм, в частности приблизительно от 50 до 4000 мкм и наиболее предпочтительно от приблизительно 70 до приблизительно 3000 мкм. Кроме того, предпочтительно, что по меньшей мере приблизительно 85%, особенно по меньшей мере приблизительно 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере приблизительно 98% по объему частиц имеют средний размер частиц в пределах этих предпочтительных диапазонов.
Покрытые частицы обычно имеют относительную плотность (удельный вес) (ОП) (80), которая выше, чем относительная плотность жидкостей в двенадцатиперстной кишке (80=1,008-1,03) или жидкостей кишечника (80=1,007-1,009). Здесь термин" относительная плотность" означает отношение плотности частиц к плотности воды при 4°С. Предпочтительно частицы с покрытием имеют относительную плотность в интервале от 1,1 до 2,0, более предпочтительно от 1,2 до 1,8. Относительная плотность покрытых частиц может быть рассчитана из вытесненного объема воды, (ДУ) полученного в результате добавления образца в воду при 4°С, массы образца (т), Ь плотности воды при 4°С (рН2О) в соответствии со следующей формулой:
80 = (Γη/Δν)/ρΗ2Ο.
Частицы с покрытием по изобретению обычно имеют большую удельную площадь поверхности. Как используется здесь, термин "удельная площадь поверхности" обычно означает площадь поверхности по методу БЭТ. БЭТ-площадь поверхности может быть определена путем расчета на основе данных десорбции азота, полученных на БЭТ ИотеотЬ II 2300 (МютотейИск 1п$1гитсп1 Согр., И8Л) с использованием смеси 30 об.% азота и 70 об.% гелия при 77 К. Предпочтительно частицы с покрытием обладают удельной площадью поверхности в интервале от около 3000 до 20000 м2/м3. В другом воплощении частицы с покрытием обладают удельной площадью поверхности в диапазоне примерно от 1 до 200 м2/г.
В одном воплощении пероральная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит покрытые частицы комплекса по меньшей мере одного активного агента с ионообменной смолой, где (I) указанные частицы покрыты слоем биоадгезивного покрытия, содержащего по меньшей мере один биоадгезивный материал; и (II) покрытые частицы дополнительно содержат слой энтеросолюбильного покрытия, который размещен, предпочтительно непосредственно, над биоадгезивным слоем и содержит по меньшей мере один материал энтеросолюбильного покрытия.
В другом воплощении пероральная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит покрытые частицы комплекса по меньшей мере одного активного агента с ионообменной смолой, в которой (I) указанные частицы покрыты слоем биоадгезивного покрытия, содержащим по меньшей мере один биоадгезивного материала; и (II) по меньшей мере часть частиц с покрытием дополнительно содержит модифицирующий высвобождение слой покрытия, который помещен между комплексом и биоадгезивным слоем и содержит по меньшей мере один модифицирующий высвобождение материал.
В соответствии с предпочтительным воплощением пероральная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит покрытые частицы комплекса по меньшей мере одного активного агента с ионообменной смолой, где (I) указанные частицы покрыты слоем биоадгезивного покрытия, содержащим по крайней мере один биоадгезивный материал; (II) покрытые частицы дополнительно содержат слой энтеросолюбильного покрытия, который помещен над биоадгезивным слоем и содержит по меньшей мере один материал энтеросолюбильного покрытия; и (III) по меньшей мере часть покрытых частиц дополнительно содержит слой модифицирующего высвобождение покрытия, который помещен между комплексом и биоадгезивным слоем и содержит по меньшей мере один модифицирующий высвобождение материал.
В соответствии с особенно предпочтительным воплощением частицы с покрытием включают:
(а) от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 5 до 40 мас.% и предпочтительно от 10 до 20 мас.% по меньшей мере одного активного агента;
(б) от 1 до 50 мас.%, в частности от 10 до 35 мас.%, предпочтительно от 15 до 25 мас.% ионообменной смолы;
(в) от 0 до 50 мас.%, в частности от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 40 мас.% и более предпочтительно от 15 до 30 мас.% материала, модифицирующего высвобождение;
(г) от 0,5 до 30 мас.%, в частности от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8 мас.% биоадгезивного материала; и
(д) от 0 до 80 мас.%, в частности от 1 до 80 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.% и более предпочтительно от 30 до 50 мас.% материала энтеросолюбильного покрытия; в расчете на общую массу частиц с покрытием.
Композиция может дополнительно содержать по меньшей мере один активный агент либо его фармацевтически приемлемую соль или сольват, снаружи частиц с покрытием, чтобы обеспечить непосредственный выброс активного агента.
Активный агент(ы) может быть идентичным или отличным от активного агента(ов), содержащихся в частицах с покрытием. Активный агент(ы) может быть объединен или покрыт энтеросолюбильным
- 9 030074
материалом.
Композиция по настоящему изобретению особенно подходит для активных агентов, имеющих узкие терапевтические окна, такие как леводопа, карбидопа, бензеразид и/или энтакапон.
В особенно предпочтительном воплощении композиция содержит леводопа и карбидопа или бензеразид в соотношении от 20:1 до 1:1, предпочтительно от 15:1 до 2:01 и наиболее предпочтительно от 10:1 до 4:1.
В конечной формулировке, кроме частиц с покрытием в различных формах, определенных выше, могут быть подмешаны другие подходящие вещества. Эти другие вещества могут быть связаны с ионообменной смолой, и покрыты некоторыми или всеми слоями покрытия, как определено выше, так как необходимо обеспечить желаемый профиль растворения, или они могут находиться в свободной нативной твердой или жидкой форме.
Композиция по изобретению может дополнительно содержать наполнители. Подходящие типы наполнителей включают адсорбенты, антиоксиданты, подкислитель, подщелачивающий агент, буферные агенты, красители, ароматизаторы, подслащивающие агенты, антиадгезивные агенты, связующие вещества, разбавители, наполнители прямого прессования, разрыхлители, скользящие вещества, смазывающие вещества (лубриканты), глушители и/или полирующие агенты.
Термин "антиоксидант" в целом относится к наполнителю, используемому для ингибирования окисления и тем самым предотвращающему ухудшение активных агентов посредством окислительных процессов. Подходящие антиоксиданты включают аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорно-ватистую кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, натрия формальдегид сульфоксилат и метабисульфит натрия.
Термин "подсластитель" обычно относится к наполнителю, используемому для придания сладкого вкуса фармацевтической композиции. Подходящие подсластители включают аспартам, декстрозу, глицерин, маннит, сахарин натрия, сорбит и сахарозу.
Термин "краситель" обычно относится к наполнителю, используемому для придания цвета фармацевтической композиции. Подходящие красители включают РЭ&С Кеб Νο. 3, РЭ&С Кеб Νο. 20, РЭ&С Ус11о\у Νο. 6, РЭ&С В1ие Νο. 2, Э&С Огееи Νο. 5, Э&С Огапде Νο. 5, Э&С Кеб Νο. 8, другие Р.Э.&С, красители, карамель, красный оксид железа и природные красители, такие как экстракт виноградной кожуры, свекольный красный порошок, бета-каротин, аннато, кармин, куркуму или перец. Количество красителя варьируют по желанию.
Термин "ароматизатор" обычно относится к наполнителю, используемому для придания приятного вкуса и часто также запаха фармацевтической композиции. Подходящие ароматизаторы обычно включают синтетические ароматизированные масла, вкусовые ароматические соединения, натуральные масла, экстрактов из целых растений или их частей, таких как листья, цветы, фрукты или их комбинации. Примеры включают масло корицы, винтергриновое масло, масло перечной мяты, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, эвкалиптовое масло, масло тимьяна, кедровое масло, масло мускатного ореха, масло шалфея, масло горького миндаля и масло кассии. Другие полезные ароматизаторы включают ваниль, масла цитрусовых фруктов, таких как лимон, апельсин, виноград, лайм или масло грейпфрута, а также фруктовые эссенции, такие как яблочная, грушевая, персиковая, клубничная, малиновая, вишневая, сливовая, ананасная или абрикосовая эссенции. Ароматизаторы, которые были найдены особенно полезными, включают коммерчески доступные апельсиновый, виноградный, вишневый ароматизаторы и ароматизатор жевательной резинки и их смеси. Количество ароматизатора может зависеть от ряда факторов, включая желаемый органолептический эффект, может быть адаптировано по мере необходимости специалистами в данной области. Особенно предпочтительными являются ароматы винограда и вишни и ароматы цитрусовых, такие как апельсиновый.
Пластификаторы также могут быть включены в фармацевтическую композицию для изменения свойств и характеристик полимеров, используемых в слоях покрытия или ядре композиции. Термин "пластификатор" в целом относится к соединению, используемому для пластифицирования или смягчения компонента, такого как полимер или связующее, фармацевтической композиции. Подходящие пластификаторы обычно включают низкомолекулярные полимеры, олигомеры, сополимеры, масла, небольшие органические молекулы, низкомолекулярные полиолы, имеющие алифатические гидроксильные группы, пластификаторы типа сложных эфиров, гликолевые эфиры, полипропиленгликоли, мульти-блоксополимеры, моноблок-полимеры, полиэтиленгликоли с низкой молекулярной массой, цитратные пластификаторы сложноэфирного типа, триацетин, пропиленгликоль и глицерин. Такие пластификаторы могут также предпочтительно включать этиленгликоль, 1,2-бутиленгликоль, 2,3-бутиленгликоль, стирол гликоля, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль и другие полиэтиленгликолевые соединения, монопропиленгликоль моноизопропиловый эфир, пропиленгликоль моноэтиловый эфир, этилен гликоль моноэтиловый эфир, диэтиленгликоль моноэтиловый эфир, сорбита лактат, этиллактат, бутиллактат, этилгликолят, ацетилтрибутилцитрат, наиболее предпочтительно триэтилцитрат, дибутилсебацат, ацетил триэтилцитрат, трибутилцитрат и аллил гликолят. Все такие пластификаторы, как правило, коммерчески доступны. Также предполагается, что в настоящей композиции может быть использована
- 10 030074
композиция пластификаторов. Пластификаторы на основе ПЭГ коммерчески доступны или могут быть получены с помощью различных методов, таких как описаны в "Ро1у(е1Ну1епе д1усо1) СНетМгу: ВюГесНП1са1 апб Вютебюа1 Лррйсайопк" (1. М. Напгк, Еб.; Р1епит Ргекк, ΝΥ).
Композиции по изобретению могут также включать масла, например, жирные масла, такие как арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и наиболее предпочтительно оливковое масло, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, стеариновая кислота и изостеариновая кислота, эфиры жирных кислот, такие как этилолеат, изопропилмиристат, глицериды жирных кислот и ацетилированные глицериды жирных кислот. Дополнительно возможные ингредиенты включают спирты, такие как этанол, изопропанол, гексадеканол, глицерин и пропиленгликоль, кетали глицерина, такие как 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этиленгликоль) 450, углеводороды нефти, такие как минеральное масло и вазелин, воду или их смеси с добавлением или без добавления фармацевтически приемлемых поверхностно-активного веществ, суспендирующего агента или эмульгирующего агента.
Мыла и синтетические детергенты могут быть использованы в качестве поверхностно-активных веществ и в качестве носителей для композиций детергентов. Подходящие мыла включают щелочные, аммониевые и триэтаноламиновые соли жирных кислот. Подходящие детергенты включают катионные детергенты, такие как диметил диалкил аммония галогениды, алкил пиридиния галогениды и ацетаты алкиламина, анионные детергенты, такие как алкил, арил и олефин сульфонаты, алкил, олефин, эфир и моноглицерид сульфаты и сульфосукцинаты. Предпочтительные детергенты включают амфотерные детергенты, например алкил-бета-аминопропионаты и 2-алкилимидазолин четвертичные аммониевые соли и их смеси, наиболее предпочтительно неионные детергенты, такие как оксиды аминов жирного ряда, алканоламиды жирных кислот и поли (оксиэтилен)-блок-поли(оксипропилен) сополимеры.
К композиции могут быть добавлены различные другие компоненты для оптимизации желаемого профиля высвобождения активного агента, включая глицерилмоностеарат, нейлон, ацетат бутират целлюлозы, П,Ь-поли(молочная кислота), 1,6-гександиамин, диэтилентриамин, крахмалы, производные крахмалов, ацетилированные моноглицериды, желатиновые коацерваты, поли стирол-со-малеиновая кислота), гликовоск, касторовый воск, стеариловый спирт, глицерин пальмитостеарат, полиэтилен, поливинилацетат, поливинилхлорид, 1,3-бутилен-гликольдиметакрилат, этиленгликоль-диметакрилат и гидрогели метакрилата.
Следует понимать, что соединения, используемые в области фармацевтических препаратов, могут служить различным функциям или целям. Так, если соединение, названное здесь, упоминают только один раз или используют, чтобы определить более чем один термин в данном описании, то его цели или функции не должны быть истолкованы как ограниченные только этой целью (целями) или функцией (функциями).
Фармацевтическая композиция по изобретению может принимать любую форму или форму, известную в данной области фармацевтических наук. В частности, это может быть брусок, пластина, параболоид вращения, эллипсоид вращения и т. п. Предпочтительно композиция находится в форме капсулы, такой как твердая или мягкая желатиновая или растительная капсулы, таблетка, продолговатая таблетка, капсулы, пилюли, сферы, порошка или жидкой суспензии, такой как безводная суспензия с оливковом маслом, глицерином, полиэтиленгликолем или другим подходящим неионным носителем. Наиболее предпочтительно композиция находится в форме капсулы. Окончательная форма композиции может также включать поверхностную маркировку, насечки, канавки, буквы и/или цифры для целей украшения, идентификации и/или других целей. Лекарственная форма может включать отделочное покрытие, для обеспечения желаемого блеска, цвета, вкуса или других эстетических характеристик. Материалы, подходящие для получения отделочного покрытия, как правило, известны в данной области.
Далее предпочтительные воплощения композиции по изобретению представлены пероральными препаратами, в частности, твердых растительных капсул, включающих:
1) леводопа/карбидопа в весовом соотношении 4:1, в частности леводопа 50 мг/карбидопа 12,5 мг, где карбидопа находится в форме нативного порошка немедленного высвобождения и леводопа в виде ионообменной смолы/частиц препарата, покрытых биоадгезивным и энтеросолюбильным слоями покрытия;
2) леводопа/карбидопа в весовом соотношении 4:1, в частности леводопа 100 мг/карбидопа 25 мг, где карбидопа находится в форме нативного порошка с немедленным высвобождением и леводопа находится в форме смеси ионообменной смолы/частицы лекарственного средства, покрытые слоями биоадгезивного и энтеросолюбильного покрытия, и ионообменной смолы/ частицы препарата, покрытые слоями контролируемого высвобождения, биоадгезивного и энтеросолюбильного покрытий;
3) леводопа/карбидопа в весовом соотношении 4:1, в частности леводопа 200 мг/карбидопа 50 мг, где карбидопа находится в форме нативного порошка с немедленным высвобождением и леводопа находится в форме смеси ионообменной смолы/частицы лекарственного средства, покрытые слоями биоадгезивного и энтеросолюбильного покрытий, и ионообменной смолы/частицы препарата, покрытые слоями с контролируемым высвобождением, биоадгезивного и энтеросолюбильного покрытий;
4) леводопа/энтакапон/карбидопа в массовом соотношении 5-25:20:1-5, в частности 50-250 мг лево- 11 030074
допа, энтакапон 200 мг, карбидопа 10-50 мг, где леводопа находится в форме смеси ионообменной смолы/частицы препарата, покрытые слоями биоадгезивного и энтеросолюбильного покрытий, и ионообменной смолы/частицы препарата, покрытые слоями с контролируемым высвобождением, биоадгезивным и энтеросолюбильным покрытиями, а энтакапон и карбидопа находятся в форме ионообменной смолы/частицы препарата, покрытые слоями биоадгезивного и энтеросолюбильного покрытий или в форме нативного порошка.
Альтернативно в вышеописанных воплощениях карбидопа может быть заменен бензеразидом.
Пероральная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена способами, известными в данной области техники. Типичный способ получения композиции включает стадии:
(I) контактирование активного агента с ионообменной смолой для получения комплекса активный агент/ионообменная смола;
(II) возможно покрывание комплекса стадии (I) слоем покрытия, содержащим модифицирующий высвобождение материал;
(III) покрывание комплекса стадии (I) или покрытого оболочкой комплекса стадии (II) покрывающим слоем, содержащим биоадгезивный материал; и
(IV) возможно покрывание покрытого оболочкой комплекса стадии (III) покрывающим слоем, содержащим материал энтеросолюбильного покрытия.
На стадии (I) активный агент предпочтительно смешивают с водной суспензией смолы и полученный комплекс промывают и сушат. Адсорбцию активного агента на смоле можно обнаружить, измеряя изменение рН реакционной среды или путем измерения изменения концентрации противоионов и/или активного агента. Комплекс обычно промывают спиртом, таким как этанол и/или водой, чтобы обеспечить удаление любого несвязанного активного агента. Комплексы обычно сушат на воздухе в лотках при комнатной температуре или повышенной температуре. Связывание может быть выполнено, например, в виде периодического процесса или постоянного процесса, как известно в данной области.
Связывание активного агента смолой может, как правило, происходить по одному из четырех основных типов реакции. В случае связывания основного активного агента катионообменной смолой такими являются (а) смола (солевая форма, например, Να'-форма), плюс активное вещество (солевая форма);
(b) смола (солевая форма, например, Να'-форма) плюс активное вещество (свободное основание);
(c) смола (Н'-форма), плюс активное вещество (солевая форма); и (б) смола (Н'-форма), плюс активное вещество (свободное основание). В случае связывания кислого активного агента анионообменной смолой такими являются (а) смола (солевая форма, например, С1--форма) плюс активное вещество (солевая форма); (Ь) смола (солевая форма, например, С1--форма), плюс активный агент (свободная кислота); (с) смола (ОН--форма) плюс активное вещество (солевая форма); и (б) смола (ОН--форма) плюс активный агент (свободная кислота). Все эти реакции, кроме (б), включают побочные продукты, образующиеся путем конкуренции противоионов с активным агентом за сайты связывания на смоле, уменьшая тем самым количество активного агента, связанного при равновесии. Таким образом, как для кислотного, так и для основного активного агента действительно стехиометрическое связывание активного агента со смолой осуществляется только через реакцию (б).
На этапах от (II) до (IV) для покрытия частиц могут быть использованы обычные покрывающие растворители и покрывающие процедуры, такие как нанесение покрытия в псевдоожиженном слое или покрытие распылением. Методы псевдоожиженного покрытия описаны, например, в патентах США 3089824, 3117027 и 3253944. Покрытие обычно наносят на комплекс активного агента и ионообменной смолы, но альтернативно может быть нанесено на смоле, перед образованием комплекса с активным агентом. Покрывающую смесь обычно наносят в виде раствора, дисперсии или эмульсии в покрывающем растворителе. Примеры подходящих покрывающих растворителей включают метанол, этанол, изопропанол, изобутанол, η-бутилацетат, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, гексан, метилизобутилкетон, четыреххлористый углерод, хлористый метилен, хлористый этилен, трихлорэтилен, тетрагидрофуран, 2нитропропан, толуол, ксилол и их смеси, такие как смесь метиленхлорида и ацетона. Метанол, этанол, изопропанол, изобутанол, н-бутилацетат и этилацетат являются предпочтительными.
Изобретение будет далее проиллюстрировано с помощью следующих примеров.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 показывает высвобождение леводопы из 500 мг комплекса препарат леводопа - смола (ЬИКС), полученного в примере 1А диспергированного в деионизированной воде при комнатной температуре при перемешивании с помощью магнитной мешалки. ΝαΟ был добавлен следующим образом: 9 мин: 200 мг; 36 мин: 700 мг; 52 мин: 1200 мг; 61 мин: 3300 мг.
Фиг. 2 показывает профиль растворения покрытого ЬИКС, полученного в примере 1В-1 в фосфатном буфере (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 50 об/мин, 37°С, рН 5,5, ионная сила 0,075).
Фиг. 3 показывает профиль растворения покрытого ЬОКС, полученного в примере 1В-3 в фосфатном буфере (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 50 об/мин, 37°С, рН 5,5, ионная сила 0,075).
Фиг. 4 показывает профили растворения покрытого ЬИКС, полученного в примерах от 1В-2 до 1В-4
- 12 030074
в фосфатном буфере (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 50 об/мин, 37°С, рН 6,0, ионная сила 0,075).
Фиг. 5 показывает профиль растворения покрытого БОКС полученного в примере 1С-3 в фосфатном буфере (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 50 об/мин, 37°С, рН 6,0, ионная сила 0,075).
Фиг. 6 показывает профиль растворения покрытого ЬОКС, полученного в примере 1С-5 в фосфатном буфере (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 50 об/мин, 37°С, рН 6,0, ионная сила 0,075).
Фиг. 7 показывает профили растворения покрытого ЬОКС, полученного в примерах от БО-2 до БО4 в фосфатном буфере (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 50 об/мин, 37°С, среда растворения 0-1 ч: 0,1 N НС1, 1-12 ч: фосфатный буфер рН 6,25, ионная сила 0,075).
Фиг. 8 показывает профили растворения покрытого ЬОКС, полученного в примерах 1Ώ-1 и 1Ώ-4 в фосфатном буфере (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 50 об/мин, 37°С, среда растворения 01 ч: 0,1 N НС1, 1-12 ч: фосфатный буфер рН 6,25, ионная сила 0,075).
Фиг. 9 показывает профили растворения непокрытого комплекса препарат ропинирола - смола (КоОКС), полученного в примере 2А и покрытого КоОКС, полученного в примере 2Ώ до и после просеивания (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 75 об/мин, 37°С, среда растворения 0-1 ч: 500 мл 0,1 N НС1, 1-10 ч: буферная смесь [500 мл 0,1 N НС1 + 500 мл фосфатного буфера], рН 5,6, ионная сила 0,075).
Фиг. 10 показывает профиль растворения покрытого комплекса препарат алендроната - смола (ЛЮКС), полученного в примере 3Ώ (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 75 об/мин, 37°С, растворяющая среда 1000 мл, 0,1 М №С1).
Фиг. 11 показывает профиль растворения покрытого комплекса препарата рисперидона - смола (КШКС), полученного в примере 4Ώ (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 75 об/мин, 37°С, среда растворения 0-1 ч: 500 мл 0,1 N НС1, 1-12 ч: буферная смесь [500 мл 0,1 N НС1 + 500 мл фосфатного буфера], рН 5,6, ионная сила 0,075).
Фиг. 12 показывает профили растворения покрытого комплекса препарат оланзапина - смола (ΟζΟΠΟ), полученного в примере 5Ώ (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 75 об/мин, 37°С, среда растворения 0-1 ч: 500 мл 0,1 N НС1, 1-12 ч: буферная смесь [500 мл 0,1 N НС1 + 500 мл фосфатного буфера], рН 5,6, ионная сила 0,075; 10 г №С1 добавили после 10,5 ч).
Примеры
Высвобождение леводопа определяют спектрофотометрически при 280 нм.
Пример 1.
А) Получение комплекса лекарственное вещество леводопа - смола (ЬОКС).
400 г натрия сульфоната полистирола катионообменной смолы, сшитой с дивинилбензолом (125400 меш), смешивают с 1200 мл деионизированной воды при медленном перемешивании в течение 1 ч. Смоле дают осесть и воду декантируют. Разбавленную НС1 получают, добавляя 300 мл конц. НС1 в 1200 мл деионизированной воды и перемешивая. Смолу смешивают с 250 мл разведенной НС1 в течение 30 мин и затем дают осесть, надосадочную жидкость декантируют и этот этап повторяют, пока не израсходуют всю разбавленную НС1. Смолу промывают, смешивая с 500 мл деионизированной воды в течение 10 мин, позволяют смоле осесть, декантируют надосадочную жидкость и повторяют этот шаг 8 раз или до тех пор, пока супернатант не станет нейтральным по лакмусовой бумаге.
Смесь 300 мл этанола и 300 мл деионизированной воды добавляют к смоле и добавляют 250 г леводопа и обрабатывают смолой в течение 4 ч при перемешивании в течение 1 мин каждые 30 мин. Смоле дают осесть в течение ночи и затем супернатант декантируют. Смолу промывают перемешиванием с 300 мл смеси вода/этанол (3:2), позволяют смоле осесть, декантируют надосадочную жидкость и повторяют эту операцию, пока не кристаллы леводопа не будут видны под микроскопом после испарения надосадочной жидкости. Полученный препарат комплекса леводопа - смола сушат в печи при 60°С. Содержание влаги (ЬОО [потери при сушке]): 5±0,5 мас.%, содержание леводопа (ВЭЖХ): 40±1 мас.%. Было обнаружено, что полученный комплекс устойчив к воздействию воздуха при комнатной температуре в течение по меньшей мере 6 месяцев.
Ионное связывание леводопа в комплексе проверяют путем добавления возрастающих количеств электролита (№С1) к суспензии ЬОКС в деионизированной воде. Высвобождение леводопа показано на фиг. 1.
- 13 030074
В) Покрытие слоем модифицирующего высвобождение покрытия.
Пример 1 В-1 1В-2 1В-3 1В-4
Материал, модифицирующий высвобождение 20% 30% 40% 50%
Комплекс лекарственное средство-смола (Пример) 1А 1А 1А 1А
Комплекс лекарственное средство-смола (г) 74 58 58 58
Покрывающая дисперсия Этилцеллюлоза (г) Этипцелпюлоза (г) (пре-пластифицирована, 20 масс% твердого вещества) 20 124 212 290
Дибутил себацинат (г) 4
Оливковое масло (г) 2
Этанол 96 об.% (г) Деионизированная вода (г) 374 83 141 193
Условия покрытия Диаметр сопла(мм) 0,5 0,5 0,5 0,5
Ожижающее давление воздуха (бар) 0,2 0,2 0,2 0,2
Ожижающая температура воздуха (°С) 50 75 75 75
Давление воздуха в сопле (бар) 2 1,5 1,5 1,5
Температура продукта (°С) 30 37 37 37
Скорость насоса (г/мин) 2 2,5 2,5 2,5
Выход (г) 95 80 98 110
Содержание влаги (масс.%:1_ОО) 5 5 5 5
Содержание леводопа (масс.%,ВЭЖХ) 29 27 23 20
Комплекс лекарственное вещество леводопа - смола (ЙЭКС). псевдоожижают и распыляют с покрывающей дисперсией, используя Μίηί-ΟΙηΙΙ еоайид аррага1и8 (аппарат для нанесения покрытия), и сушат на месте до 45-50°С. Продукт просеивают через сито 40 меш из нержавеющей стали. Микроскопический анализ показал равномерно покрытые частицы с умеренной агломерацией.
Покрытые продукты, полученные в примерах от 1В-2 до 1В-4, дополнительно выдерживают в течение 2 ч при 60°С.
Профили растворения покрытых ЬОКС, полученных в примерах 1В-1 и 1В-3 в фосфатном буфере (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 50 об/мин, 37°С, рН 5,5, ионная сила 0,075), показаны на фиг. 2 и 3. Профили растворения покрытых КОКС, полученных в примерах от 1В-2 до 1В-4 в фосфатном буфере (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 50 об/мин, 37°С, рН 6,0, ионная сила 0,075), показаны на фиг. 4.
- 14 030074
С) Покрытие слоем биоадгезивного покрытия.
Пример 1С-1 1С-2 1С-3 1С-4 1С-5
Материал, модифицирующий высвобождение - 30% 40% 50% 40%
Биоадгезивный материал 5% 5% 5% 5% 10%
Комплекс лекарственное веществосмола (Пример) 1А 1В-2 1В-3 1В-4 1В-3
Комплекс лекарственное веществосмола (г) 57 57 57 57 54
Покрывающая дисперсия Карбоксиполиметилен ’ (г) 3 3 3 3 6
Этанол 96 об.% (г) 197 197 197 197 194
Условия покрытия Диаметр сопла (мм) 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Ожижающее давление воздуха (бар) 0,150,7 0,150,7 0,150,7 0,150,7 0,150,7
Ожижающая температура воздуха (°С) 50 50 50 50 65
Давление воздуха сопла (бар) 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5
Температура продукта (°С) 37 37 37 37 35
Скорость насоса (г/мин) 3 3 3 3 2,5
Выход (г) 59 59 59 59 59
Содержание влаги (масс.%,1.00) 5,5 5,5 5,5 5,5 4,5
Содержание леводопа (масс.%,ВЭЖХ) 38 26 21 19 20
* Высокомолекулярный полимер акриловой кислоты, сшитый с аллиловыми эфирами и пентаэритритом.
Комплекс препарата леводопа - смола (ПОКС) ожижают и напыляют дисперсионное покрытие, используя М1ш-О1аИ аппарат для нанесения покрытий, и сушат на месте до 50°С. Полученный продукт просеивают через сито 40 меш из нержавеющей стали. Микроскопический анализ показал равномерно покрытые частицы с умеренной агломерацией.
Профили растворения покрытых ЬЛКС, полученных в примерах 1С-3 и 1С-5 в фосфатном буфере (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 50 об/мин, 37°С, рН 6,0, ионная сила 0,075), показаны на фиг. 5 и 6.
Ό) Покрытие слоем энтеросолюбильного покрытия.
Пример Ю-1 Ю-2 Ю-З Ю-4
Материал, модифицирующий высвобождение - 30% 40% 50%
Биоадгезивный материал 5% 5% 5% 5%
Количество материала биоадгезивного покрытия 40% 40% 40% 40%
Комплекс лекарственное веществосмола (Пример) 1С-1 1С-2 1С-3 1СЧ
Комплекс лекарственное веществосмола (г) 58 58 58 58
Покрывающая дисперсия Сополимер метакриловой кислоты* (г) 35 35 35 35
Триэтил цитрат (г) 3,5 3,5 3,5 3,5
Этанол 96 об.% (г) 300 300 300 300
Условия покрытия Диаметр сопла (мм) 0,5 0,5 0,5 0,5
Ожижающее давление воздуха (бар) 0,4-0,6 0,4-0,6 0,4-0,6 0,4-0,6
Ожижающая температура воздуха (°С) 60 60 60 60
Давление воздуха сопла (бар) 1,5 1,5 1,5 1,5
- 15
030074
Температура продукта ("С) 45 45 45 45
Скорость насоса (г/мин) 3 3 3 3
Выход (г) 95 94 96 95
Содержание влаги (масс.%,Ι_Οϋ) 5,1 5,3 5,0 4,9
Содержание леводопа (масс.%,ВЭЖХ) 23 16 12 11
* Коммерчески доступный сополимер метакриловой кислоты с диспергирующими агентами, разработанный для быстрого растворения в воде.
Комплекс препарата леводопа - смола АПРС) ожижают и напыляют дисперсионное покрытие с использованием Мтш-О1ай аппарата для нанесения покрытий и сушат на месте до 55°С. Продукт просеивают через сито 40 меш из нержавеющей стали. Микроскопический анализ показал равномерно покрытые частицы с умеренной агломерацией.
Профили растворения покрытых ЬОКС, полученных в примерах от 1 Ό-до Ш-4 в фосфатном буфере (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 50 об/мин, 37°С, среда растворения 0-1 ч: 0,1 N НС1, 112 ч: фосфатный буфер с рН 6,25, ионная сила 0,075), показаны на фиг. 7. Профили растворения покрытых ЬОКС, полученных в примерах Ш-1 и Ш-4 в фосфатном буфере (И8Р способ № 2, скорость вращения мешалки 50 об/мин, 37°С, среда растворения 0-1 ч: 0,1 N НС1, 1-12 ч: фосфатный буфер с рН 6,25, ионная сила 0,075), показаны на фиг. 8.
Е) Твердые желатиновые капсулы, содержащие деводопа и карбидопа.
Пример 1Е-1 1Е-2
ЮКС из Примера 1 ϋ-1 (мг) 218,0 130,0
ЮКС из Примера 1 ϋ-4 (мг) - 635,0
Карбидопа (мг) 12,5 25,0
Стеарат магния или тальк (мг) 10,5 20,0
Всего (мг) 241,0 810,0
Содержание леводопа (мг) 50,0 100,0
Содержание карбидопа (мг) 12,5 25,0
Один или более комплексов препарат леводопа - смола смешивают в сухом виде с карбидопа и стеаратом магния или тальком, как указано. Полученную смесь помещают в твердые желатиновые капсулы.
Р) Таблетки, содержащие леводопу и карбидопу.
Пример 1Е
1ТЭКС из Примера 10-4 (мг) 909
Карбидопа (мг) 25
Натрия карбоксиметилцеллюлоза (мг) 50
Кукурузный крахмал (мг) 25
Тальк (мг) 25
Стеарат магния (мг) 41
Всего (мг) 1075
Содержание леводопа (мг) 100
Содержание карбидопа (мг) 25
Диаметр таблетки (мм) 10
Твердость (кг/см2) 5
Комплекс препарат леводопа - смола смешивают в сухом виде с карбидопоа и наполнителеями, как указано. Полученную смесь прессуют в таблетки.
Примеры 2-5.
А) Получение комплексов лекарственный препарат - смола (ΌΚΟ).
2А) Получение комплекса препарат ропинирола - смола (РоЭРС).
100 г натрий полистирол сульфонат катионообменной смолы, сшитой с дивинилбензолом (125-400 меш), добавляют к 500 мл деионизированной деаэрированной воды и перемешивают периодически в атмосфере аргона в течение 1 ч. Полученную суспензию переносят в 250-мл стеклянную колонку и промывают 200 мл деионизированной деаэрированной воды. 40 г ропинирола гидрохлорида растворяют в 300 мл деионизированной деаэрированной воды и пропускают через колонку со скоростью 10 мл/мин. Колонку промывают 1000 мл деионизированной деаэрированной воды. Полученный комплекс лекарственный препарат - смола извлекают из колонки и сушат сначала на фильтровальной бумаге, а затем в вакууме над силикагелем до содержания влаги 5 мас.%.
Профиль растворения полученного непокрытого комплекса препарат ропинирола - смола (РоЭРС: способ И8Р № 2, скорость вращения мешалки 75 об/мин, 37°С, среда растворения 0-1 ч: 0,1 N НС1, 1-10 ч: буферная смесь [500 мл 0,1 N НС1 + 500 мл фосфатного буфера], рН 5,6, ионная сила 0,075) показан на
- 16 030074
фиг. 9.
3А) Получение комплекса препарат алендроната - смола (ЛГОКС).
50 г холестирамин анионообменной смолы (С1--форма, 99% <100 мкм, 56% <50 мкм) промывают 5x200 мл деаэрированной воды. Последнюю часть воды декантируют через 5 ч. К смоле добавляют 300 мл деаэрированной воды и 16,25 г алендроната натрия. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин, центрифугируют и растворитель декантируют. Эту процедуру повторяют еще три раза, пока не используют в общей сложности 65 г алендроната натрия. Полученный комплекс препарат - смола промывают 3 л воды и сушат сначала на фильтровальной бумаге, а затем в вакууме над силикагелем до содержания влаги 5 мас.%.
4А) Получение комплекса препарат рисперидона - смола (КЮКС).
100 г полистиролсульфонат катионообменной смолы, сшитой с дивинилбензолом (Н+-форма) промывают 500 мл деионизированной деаэрированной воды в течение 30 мин. Воду декантируют и смолу промывают 300 мл 96% этанола. 100 г рисперидона добавляют к 300 мл 96% этанола. Суспензию нагревают до 60°С, добавляют к смоле и перемешивают в течение 12 ч в атмосфере аргона. Растворитель декантируют и смолу промывают 5x250 мл 96% этанола. Последнюю часть этанола оставляют в течение ночи в атмосфере аргона. Этанол декантируют и полученный комплекс препарат-смола сушат сначала на фильтровальной бумаге, а затем в вакууме над силикагелем до содержания влаги 5 мас.%.
5А) Получение комплекса препарата оланзапина - смола (0/ЭКС).
100 г полистиролсульфонат катионообменной смолы, сшитой с дивинилбензолом (Н+-форма), промывают 500 мл деаэрированным 96% этанола. Этанол декантируют. 80 г оланзапина диспергируют в 500 мл деаэрированного 96% этанола при 40°С и добавляют к смоле. Полученную суспензию перемешивают в течение 5 ч при 40°С в атмосфере аргона и затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Растворитель декантируют и полученный комплекс препарат оланзапина - смола промывают 10x500 мл деаэрированного 96% этанола. Полученный комплекс препарат - смола сушат сначала на фильтровальной бумаге, а затем в вакууме над силикагелем до содержания влаги 5 мас.%.
В) Покрытие слоем модифицирующего высвобождение покрытия.
2В) Покрытие КоОКС слоем модифицирующего высвобождение покрытия.
Материал, модифицирующий высвобождение
Комплекс лекарственное средство 65
смола из 2А (г)
Этилцеллюлоза (г)
(пре-пластифицирована, 25 масс % 193
твердого вещества)
Деионизированная вода (г) 128
Условия покрытия
Диаметр сопла (мм) 0,5
Ожижающее давление воздуха (бар) 0,25
Ожижающая температура воздуха (°С) 70-75
Давление воздуха сопла (бар) 1,5
Температура продукта (°С) 25
Скорость насоса (г/мин) 3
Выход (г) 95
Содержание влаги («4 %,ίθϋ) 5
Комплекс препарат ропинирола - смола (КоОКС) ожижают и напыляют с покрывающей дисперсией с использованием Μίηί-СкШ аппарата для нанесения покрытий аналогично примеру 1В.
3В) Покрытие ЛЮКС слоем модифицирующего высвобождение покрытия.
25 г этилцеллюлозы тщательно смешивают с 30 мл 99% этанола и 0,5 г глицерина, используемого в качестве пластификатора. Полученную смесь добавляют к 40 г комплекса препарат алендроната - смола, полученного в примере 3А, и перемешивают, пока смесь не станет гомогенной. Влажную массу продавливают через сито 425 мкм и сушат при 60°С в течение 2 ч. Полученные гранулы просеивают через сито 425 мкм.
- 17 030074
В) Покрытие слоем биоадгезивного покрытия.
Пример 2С ЗС 4С 5С
Материал, модифицирующий высвобождение 39% 35% - -
Биоадгезивный материал 9% 9% 10.6% 13%
Комплекс лекарственное средство смола(Пример) 2В ЗВ 4А 5А
Комплекс лекарственное средство смола (г) 100 100 84 67
Покрывающая дисперсия Карбоксиполиметилен" (г) 10 10 10 10
Этанол 96 об.% (г) 90 90 90 120
Вода (г) 4 4 4 4
Условия покрытия Диаметр сопла (мм) 0,5 0,5 0,5 0,5
Ожижающее давление воздуха (бар) 0,22 0,22 0,2-0,3 0,20,25
Ожижающая температура воздуха (°С) 60 60 60 60
Давление воздуха сопла (бар) 1.5 1.5 1,5 1,5
Температура продукта (°С) 38 36 30-38 23-40
Скорость насоса (г/мин) 1-3 3 3 3
Внутренний диаметр шланга перистальтического насоса (мм) 2 2 2 2
* Высокомолекулярный полимер акриловой кислоты, сшитый с эфирами аллила и пентаэритритом.
Комплексы лекарственное средство - смола псевдоожижают и распыляют с покрывающей дисперсией с использованием Μίηί-ΟΙαΙΙ аппарата для нанесения покрытий аналогично примеру 1С.
С) Покрытие слоем энтеросолюбильного покрытия.
Пример 2ϋ 3ϋ 4ϋ 5ϋ
Материал, модифицирующий высвобождение 28% 25% - -
Биоадгезивный материал 6% 6% 7% 9%
Количество материала энтеросолюбильного покрытия 29% 29% 31% 31%
Комплекс лекарственное средство смола (Пример) 2С ЗС 4С 5С
Комплекс лекарственное средство — смола (г) 100 100 94 77
Покрывающая дисперсия Сополимер метакриловой кислоты " (г) 35 35 35 35
Триэтипцитрат (г) 5 5 5 4
Этанол 96 об.% (г) 300 300 300 300
Условия покрытия Диаметр сопла (мм) 0,5 0,5 0,5 0,5
Ожижающее давление воздуха (бар) 0,3-0,4 0,2 0,3 0,3
Ожижающая температура воздуха (°С) 60 60 60 60
Давление воздуха сопла (бар) 1,5 1,2 1,5 1,5
Температура продукта (°С) 27-42 30-48 35-37 35-37
Скорость насоса (г/мин) 5 5 5 5
Внутренний диаметр шланга
перистальтического насоса (мм) Содержание активного агента (масс.%,ВЭЖХ) 9,3 22 20,3 10,8
* Коммерчески доступный сополимер метакриловой кислоты с диспергирующими агентами, разработанный для легкого диспергирования в воде.
- 18 030074
Комплексы лекарственный препарат - смола псевдоожижают и напыляют с покрывающей дисперсией с использованием Мий-С1;Ш аппарата для нанесения покрытий аналогично примеру 1И.
Профили растворения покрытых комплексов препарат ропинирола - смола, полученных в примере 2Ό до и после просеивания в фосфатном буфере (ИЗР способ № 2, скорость вращения мешалки 75 об/мин, 37°С, среда растворения 0-1 час: 500 мл 0,1 N НС1, 1-10 ч: буферная смесь [500 мл 0,1 N НС1 + 500 мл фосфатного буфера], рН 5,6, ионная сила 0,075), показаны на фиг. 9.
Профили растворения покрытых комплексов лекарственный препарат - смола, полученных в примерах 3Ό, 4Ό и 5Ό, показаны на фиг. 10-12.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Пероральная фармацевтическая композиция, включающая покрытые частицы комплекса по меньшей мере одного активного агента с ионообменной смолой, где указанные частицы покрыты слоем биоадгезивного покрытия, содержащим по меньшей мере один биоадгезивный материал, и дополнительно содержат слой энтеросолюбильного покрытия, который помещен над биоадгезивным слоем и содержит по меньшей мере один материал энтеросолюбильного покрытия, где биоадгезивный материал выбран из группы, состоящей из несшитых или сшитых гомополимеров акриловой кислоты или алкилакриловой кислоты и несшитых или сшитых сополимеров акриловой кислоты или метакриловой кислоты с (Сю-Сз0)алкил акрилатом, и материал энтеросолюбильного покрытия выбран из группы, состоящей из анионных производных целлюлозы, анионных виниловых смол и анионных акриловых смол.
  2. 2. Композиция по п.1, где по меньшей мере часть покрытых частиц дополнительно содержит слой модифицирующего высвобождение покрытия, который помещен между комплексом и биоадгезивным слоем и содержит по меньшей мере один модифицирующий высвобождение материал, выбранный из группы, состоящей из этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, целлюлозы ацетат фталата, целлюлозы ацетаттримеллитата, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцината, сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата, поливинилхлорида, поливинилацетатфталата, сополимеров винилпирролидона и винилацетата, силиконовых эластомеров, шеллака, зеина, эфиров канифоли и их смесей.
  3. 3. Композиция по п.1 или 2, где биоадгезивный материал имеет среднюю молекулярную массу по меньшей мере 10000 Да, предпочтительно по меньшей мере 50000 Да, более предпочтительно по меньшей мере 100000 Да, еще более предпочтительно по меньшей мере 1000000 Да и наиболее предпочтительно от 1000000 до 10000000 Да.
  4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, где материал энтеросолюбильного покрытия выбран из группы, состоящей из целлюлозы ацетат фталата, целлюлозы диацетат фталата, целлюлозы триацетат фталата, метилцеллюлозы фталата, гидроксипропилцеллюлозы фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, целлюлозы ацетат гексагидрофталата, гидроксипропилметилцеллюлозы гексагидрофталата и их фармацевтически приемлемых солей, поливинилацетат фталата, сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата и сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата.
  5. 5. Композиция по п.2, где модифицирующий высвобождение материал выбран из группы, состоящей из метилцеллюлозы, этилцеллюлозы и их смесей.
  6. 6. Композиция по любому из пп.2-4, включающая по меньшей мере две группы покрытых частиц, различающихся количеством и/или составом модифицирующего высвобождение материала.
  7. 7. Композиция по любому из пп.1-6, где ионообменная смола выбрана из группы, состоящей из полимеров и сополимеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты и стирола, модифицированного ионными группами, целлюлозы, модифицированной ионными группами, декстрана, модифицированного ионными группами, и силикагеля, модифицированного ионными группами, где указанные ионные группы выбраны из сульфонатных групп, третичных аминогрупп и четвертичных аммониевых групп.
  8. 8. Композиция по любому из пп.1-7, где ионообменная смола представляет собой сшитый сульфированный сополимер стирола и дивинилбензола.
  9. 9. Композиция по любому из пп.1-8, где средний размер частиц комплекса активного агента с ионообменной смолой составляет от 10 до 3000 мкм, в частности от 30 до 2000 мкм, наиболее предпочтительно от 50 до 1000 мкм.
  10. 10. Композиция по любому из пп.1-9, где средний размер покрытых частиц составляет от 20 до 5000 мкм, в частности от 50 до 4000 мкм и наиболее предпочтительно от 70 до 3000 мкм.
  11. 11. Композиция по любому из пп.1-10, где покрытые частицы имеют удельную плотность в интервале от 1,1 до 2,0, предпочтительно от 1,2 до 1,8.
  12. 12. Композиция по любому из пп.1-11, где покрытые частицы обладают удельной площадью поверхности в интервале от 1 до 200 м2/г.
  13. 13. Композиция по любому из пп.1-12, где активный агент выбран из группы, состоящей из ондансетрона, гранисетрона, трописетрона, доласетрона, палоносетрона, апрепитанта, сульфасалазина, доксазозина, атенолола, бисопролола, гидрохлортиазида, карведилола, амлодипина, фелодипина, нифедипина,
    - 19 030074
    верапамила, дилтиазема, эналаприла, лизиноприла, рамиприла, квинаприла, цилазаприла, фозиноприла, трандолаприла, лозартана, валсартана, симвастатина, ловастатина, флувастатина, аторвастатина, розувастатина, гемфиброзила, фенофибрата, холестирамина, оксибутинина, пропиверина, солифенацина, троспиума, дарифенацина, силденафила, фентоламина, тамсулозина, финастерида, циклофосфамида, хлорамбуцила, мелфалана, бусульфана, ломустина, темозоломида, метотрексата, меркаптопурина, тиогуанина, кладрибина, флударабина, цитарабина, 5-фторурацила, гемцитабина, капецитабина, винбластина, винкристина, виндезина, этопозида, паклитаксела, доцетаксела, актиномицина Ό, доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина, митоксантрона, блеомицина, митомицина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, прокарбазина, ритуксимаба, трастузумаба, цетуксимаба, бевацизумаба, сунитиниба, сорафениба, дазатиниба, лапатиниба, нилотиниба, темсиролимуса, амсакрина, аспарагиназы, гидроксимочевины, эстрамустина, топотекана, иринотекана, иматиниба, бортезомиба, эрлотиниба, анагрелида, мегестрола, тамоксифена, флутамида, нилутамида, бикалутамида, анастразола, летрозола, экземестана, микофенолятмофетила, сиролимуса, эверолимуса, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна, этидроновой кислоты, клодроновой кислоты, памидроновой кислоты, алендроновой кислоты, тилудроновой кислоты, ибандроновой кислоты, ризедроновой кислоты, золедроновой кислоты, морфина, гидроморфона, оксикодона, петидина, фентанила, пентазоцина, бупренорфина, трамадола, ацетилсалициловой кислоты, метамизола, парацетамола, суматриптана, метилфенобарбитала, фенобарбитала, примидона, фенитоина, этосуксимида, клоназепама, карбамазепина, окскарбазепина, вальпроевой кислоты, вигабатрина, прогабида, тиагабина, сультиама, фенацемида, ламотриджина, фелбамата, топирамата, габапентина, фенетурида, леветирацетама, зонисамида, прегабалина, стирипентола, лакозамида, бекламида, тригексифенидила, биперидена, леводопы, карбидопы, бенсеразида, энтакапона, амантадина, бромокриптина, перголида, дигидроэргокриптина, ропинирола, прамипексола, каберголина, апоморфина, пирибедила, ротиготина, селегилина, разагилина, толкапона, энтакапона, будипина, левомепромазина, хлорпромазина, промазина, флуфеназина, перазина, галоперидола, сертиндола, зипразидона, зуклопентиксола, клозапина, оланзапина, кветиапина, локсапина, сульпирида, амисульприда, лития, протипендила, рисперидона, клотиапина, мосапрамина, зотепина, арипипразола, палиперидона, диазепама, алпразолама, мепробамата, флуразепама, нитразепама, мидазолама, золпидема, кломипрамина, амитриптилина, мапротилина, флуоксетина, циталопрама, пароксетина, сертралина, алапроклата, флувоксамина, этоперидона, эсциталопрама, миртазапина, венлафаксина, метилфенидата, модафинила, неостигмина, пиридостигмина, дисульфирама, налоксона, метадона, рилузола, абакавира, ацикловира, атропина, буспирона, кофеина, каптоприла, хлорохина, хлорфенамина, дезипрамина, димедрола, дизопирамида, доксепина, доксициклина, эфедрина, эргоновина, этамбутола, глюкозы, имипрамина, кеторолака, кетопрофена, лабеталола, левофлоксацина, метопролола, метронидазола, миноциклина, мизопростола, феназона, фенилаланина, преднизолона, примахина, пропранолола, хинидина, розиглитазона, салициловой кислоты, теофиллина, зидовудина, кодеина, декстрометорфана, гидрокодона, гидралазина, метапротеренола, фенилпропаноламина, псевдоэфедрина и их смесей.
  14. 14. Композиция по п.13, где активный агент выбран из группы, состоящей из леводопы, карбидопы, бенсеразида, энтакапона и их смесей.
  15. 15. Композиция по п.13, где активный агент выбран из группы, состоящей из алендроната, оланзапина, рисперидона и ропинирола.
  16. 16. Композиция по любому из пп.1-15, включающая по меньшей мере две группы покрытых частиц, содержащих различные активные агенты.
  17. 17. Композиция по любому из пп.1-16, дополнительно содержащая активный агент или его фармацевтически приемлемую соль или сольват на наружной поверхности покрытых частиц.
  18. 18. Композиция по любому из пп.1-14, включающая леводопу и карбидопу или бенсеразид в соотношении от 20:1 до 1:1, предпочтительно от 15:1 до 2:1 и наиболее предпочтительно от 10:1 до 4:1.
  19. 19. Композиция по любому из пп.2-18, где покрытые частицы включают:
    (a) от 1 до 50 мас.%, в частности от 5 до 40 мас.%, предпочтительно от 10 до 20 мас.% по меньшей мере одного активного агента;
    (b) от 1 до 50 мас.%, в частности от 10 до 35 мас.%, предпочтительно от 15 до 25 мас.% ионообменной смолы;
    (c) от 0 до 50 мас.%, в частности от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 40 мас.% и более предпочтительно от 15 до 30 мас.% указанного модифицирующего высвобождение материала;
    (б) от 0,5 до 30 мас.%, в частности от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8 мас.% указанного биоадгезивного материала; и
    (е) от 1 до 80 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.% и более предпочтительно от 30 до 50 мас.% указанного материала энтеросолюбильного покрытия,
    в расчете на общую массу покрытых частиц.
  20. 20. Способ получения композиции по любому из пп.1-19, включающий следующие стадии:
    (ί) контактирование активного агента с ионообменной смолой с получением комплекса активный агент/ионообменная смола;
    (ίί) покрывание комплекса стадии (ί) слоем покрытия, содержащим биоадгезивный материал, вы- 20 030074
    бранный из группы, состоящей из несшитых или сшитых гомополимеров акриловой кислоты или алкилакриловой кислоты и несшитых или сшитых сополимеров акриловой кислоты или метакриловой кислоты с (С10-Сэ0)алкил акрилатом; и
    (ΐΐΐ) покрывание покрытого комплекса, полученного на стадии (ΐΐ), слоем покрытия, содержащим материал энтеросолюбильного покрытия, выбранный из группы, состоящей из анионных производных целлюлозы, анионных виниловых смол и анионных акриловых смол.
  21. 21. Способ по п.20, где комплекс, полученный на стадии (ΐ), дополнительно покрывают слоем покрытия, содержащим модифицирующий высвобождение материал, выбранный из группы, состоящей из этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, целлюлозы ацетат фталата, целлюлозы ацетаттримеллитата, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцината, сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата, поливинилхлорида, поливинилацетатфталата, сополимеров винилпирролидона и винилацетата, силиконовых эластомеров, шеллака, зеина, эфиров канифоли и их смесей; до покрывания слоем покрытия, содержащим биоадгезивный материал.
    - 21 030074
EA201391483A 2011-04-06 2012-04-05 Фармацевтическая композиция и способ ее получения EA030074B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11161398A EP2508174A1 (en) 2011-04-06 2011-04-06 Pharmaceutical composition
PCT/EP2012/056366 WO2012136816A2 (en) 2011-04-06 2012-04-05 Pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391483A1 EA201391483A1 (ru) 2014-05-30
EA030074B1 true EA030074B1 (ru) 2018-06-29

Family

ID=44454073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391483A EA030074B1 (ru) 2011-04-06 2012-04-05 Фармацевтическая композиция и способ ее получения

Country Status (21)

Country Link
US (1) US11103891B2 (ru)
EP (3) EP2508174A1 (ru)
JP (2) JP6144252B2 (ru)
KR (1) KR102078885B1 (ru)
CN (1) CN103517708B (ru)
AP (1) AP3864A (ru)
AU (2) AU2012238629A1 (ru)
BR (1) BR112013025519B1 (ru)
CA (1) CA2832130C (ru)
DK (1) DK2694038T3 (ru)
EA (1) EA030074B1 (ru)
ES (1) ES2743130T3 (ru)
HR (1) HRP20191555T1 (ru)
HU (1) HUE045928T2 (ru)
LT (1) LT2694038T (ru)
MX (1) MX352934B (ru)
PL (1) PL2694038T3 (ru)
PT (1) PT2694038T (ru)
RS (1) RS59061B1 (ru)
SI (1) SI2694038T1 (ru)
WO (1) WO2012136816A2 (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2234963B1 (en) 2007-12-28 2020-04-08 Impax Laboratories, LLC Controlled release formulations of levodopa and uses thereof
BR112013003847A8 (pt) 2010-08-19 2017-12-26 Buck Institute For Age Res métodos de tratar a deterioração cognitiva moderada (mci) e os distúrbios relacionados
WO2013123426A1 (en) * 2012-02-18 2013-08-22 Buck Institute For Research On Aging Formulations and methods for the treatment or prophylaxis of pre-mci and/or pre-alzheimer's conditions
EP2725072B1 (en) * 2012-10-25 2015-07-22 Rohm and Haas Company Aldehyde abatement with porous amine functional resins
US9539265B2 (en) 2013-03-15 2017-01-10 Aihol Corporation Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan
WO2014142938A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Aihol Corporation Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan
WO2014180912A1 (en) * 2013-05-08 2014-11-13 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Modified release formulations of lacosamide
CN104146978B (zh) * 2013-05-13 2016-12-28 沈阳药科大学 一种双硫仑肠溶片剂及其制备方法
WO2015011119A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Basf Se Salts of dasatinib in amorphous form
US10987313B2 (en) 2013-10-07 2021-04-27 Impax Laboratories, Llc Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
MX369315B (es) * 2013-10-07 2019-11-05 Impax Laboratories Inc Formulaciones muco-adhesivas de liberacion controlada de levodopa y/o esteres de levodopa y sus usos.
CN103622942A (zh) * 2013-11-04 2014-03-12 江苏大学 左旋多巴/卡比多巴复方缓释混悬剂及其制备方法
FR3017533B1 (fr) * 2014-02-19 2016-03-11 Cousin Biotech Dispositif implantable, notamment pour la refection de paroi abdominale
KR101601794B1 (ko) * 2014-05-08 2016-03-10 주식회사 씨티씨바이오 클로미프라민 함유 맛 차폐된 구강 투여용 약학 제제
WO2015170939A1 (ko) * 2014-05-08 2015-11-12 주식회사 씨티씨바이오 클로미프라민 함유 맛 차폐된 구강 투여용 약학 제제
US20150110871A1 (en) * 2014-06-02 2015-04-23 David Wong Gastric retentive tablet compositions
AU2015274377B2 (en) * 2014-06-13 2020-07-23 United Therapeutics Corporation Treprostinil formulations
WO2016014242A1 (en) * 2014-07-21 2016-01-28 Spriaso Llc Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy n-substituted-2-aminotetralins, dosage forms, and related methods
US20150133464A1 (en) * 2015-02-01 2015-05-14 David Wong Injectable particle
HUE055000T2 (hu) 2015-02-27 2021-10-28 Dechra Ltd Étvágy stimulálása, tömegvesztés kézbentartása és anorexia kezelése kutyák és macskák esetében
KR20180004756A (ko) * 2015-05-06 2018-01-12 신애질 코포레이션 약물 입자를 함유하는 제약 현탁액, 그의 투여를 위한 장치, 및 그의 사용 방법
CN105223326B (zh) * 2015-09-23 2017-01-18 天津中医药大学 一种中药口服速释制剂中活性成分的体外分类方法
CN105310980A (zh) * 2015-10-09 2016-02-10 北京万全德众医药生物技术有限公司 帕利哌酮缓释混悬口服液及其制备方法
CN105902500B (zh) * 2016-04-27 2019-11-29 上海理工大学 一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂及其制备方法
KR102544141B1 (ko) * 2016-09-29 2023-06-16 에스케이케미칼 주식회사 라코사미드 서방성 제제
GR1009209B (el) 2016-11-17 2018-02-05 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιεμετικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN107049985B (zh) * 2017-06-07 2020-06-19 广州帝奇医药技术有限公司 一种抗帕金森病药物的长效缓释制剂及其制备方法
MX2020005518A (es) 2017-12-05 2020-11-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc Mezclas no racemicas y usos de las mismas.
CN112236138A (zh) 2017-12-05 2021-01-15 赛诺维信制药公司 晶体形式及其制备方法
CN108186563A (zh) * 2017-12-06 2018-06-22 江苏大学 苯妥英钠缓释混悬剂及其制备方法
KR20200117999A (ko) * 2017-12-22 2020-10-14 디디피 스페셜티 일렉트로닉 머티리얼즈 유에스 8 엘엘씨 수지 입자를 함유하는 약학적 조성물
CN108057134B (zh) * 2017-12-26 2020-12-01 湖北回盛生物科技有限公司 一种奶牛助产润滑剂及其制备方法
US10835489B2 (en) 2018-03-09 2020-11-17 University Of Saskatchewan Modified release formulations of mycophenolate mofetil
CN108553437A (zh) * 2018-06-08 2018-09-21 姚静 一种通过离子交换技术制得的巯嘌呤咀嚼片及其制备方法
CN113321647A (zh) 2018-06-15 2021-08-31 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
EP3796908B1 (en) * 2018-11-16 2023-05-10 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. Controlled release propiverine formulations
CN109966277B (zh) * 2019-05-23 2021-04-30 济宁医学院附属医院 一种治疗难治性癫痫的药物组合物及其应用
AU2020286441A1 (en) 2019-06-04 2022-01-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Modified release formulations and uses thereof
KR20220042352A (ko) * 2019-07-03 2022-04-05 아토사 테라퓨틱스, 인크. 엔독시펜의 서방성 조성물
CN110974813B (zh) * 2019-12-06 2021-04-06 四川大学华西医院 奥西那林在抗菌药物中的应用及筛选抗菌药物的方法
CN111494316B (zh) * 2020-04-14 2021-05-18 山东大学 一种载双硫仑的纳米乳原位凝胶剂的制备方法及其应用
CN111840240A (zh) * 2020-05-29 2020-10-30 仁和堂药业有限公司 一种非那雄胺制剂及其应用
CN111840255B (zh) * 2020-07-31 2022-03-01 北京丰帆生物医药科技有限公司 一种维拉帕米温敏缓释制剂及其制备方法和应用
CN112353767A (zh) * 2020-11-16 2021-02-12 海南锦瑞制药有限公司 一种盐酸地尔硫卓和普瑞巴林组合物及其制备方法及其应用
CN112190573A (zh) * 2020-11-17 2021-01-08 四川大学华西医院 一种治疗肝癌的联合用药物
WO2023147443A2 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Tulex Pharmaceuticals Inc. Novel compositions

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0324947A1 (de) * 1987-12-31 1989-07-26 ASTA Medica Aktiengesellschaft Synergistische Kombination von Decarboxylasehemmern und L-Dopa-Pellets
US4859462A (en) * 1986-07-30 1989-08-22 Fisons Corporation Polymer-treated ion exchange resins
WO2003020242A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-13 Srl Technologies, Inc. Sustained release preparations
WO2004067039A1 (en) * 2003-01-28 2004-08-12 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
WO2006081518A2 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Collegium Pharmaceutical, Inc. Non-ionic non-aqueous vehicles for topical and oral administration of carrier-complexed active agents
US20070148238A1 (en) * 2005-06-23 2007-06-28 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
WO2008064192A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release analgesic suspensions

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL251030A (ru) 1959-04-30
US3117027A (en) 1960-01-08 1964-01-07 Wisconsin Alumni Res Found Apparatus for coating particles in a fluidized bed
US3253944A (en) 1964-01-13 1966-05-31 Wisconsin Alumni Res Found Particle coating process
US4221778A (en) 1979-01-08 1980-09-09 Pennwalt Corporation Prolonged release pharmaceutical preparations
US4361545A (en) 1979-05-21 1982-11-30 Rowell Laboratories, Inc. Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion
US4847077A (en) 1984-07-18 1989-07-11 Pennwalt Corporation Controlled release pharmaceutical preparations
ZA889189B (en) 1986-06-16 1989-08-30 Merck & Co Inc Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US4983400A (en) 1986-06-16 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US4832957A (en) 1987-12-11 1989-05-23 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US4859461A (en) 1986-07-30 1989-08-22 Fisons Corporation Coatable ion exchange resins
NZ219925A (en) * 1986-07-30 1989-06-28 Pennwalt Corp Polymer-treated sulphonic acid cationic exchange resin particles
JPS63101332A (ja) * 1986-10-17 1988-05-06 Sato Seiyaku Kk 経口投与用徐放性製剤
US4894239A (en) * 1987-06-02 1990-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation and production thereof
US4959219A (en) 1988-08-15 1990-09-25 Fisons Corporation Coating barriers comprising ethyl cellulose
TW209174B (ru) * 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
KR0178099B1 (ko) 1996-08-22 1999-03-20 정도언 방출제어형 이부프로펜 과립제 및 그의 제조방법
PT946145E (pt) 1996-12-20 2008-10-17 Mcneil Ppc Inc Fármacos antitússicos libertados por resinas de troca iónica
IT1295271B1 (it) 1997-10-03 1999-05-04 Chiesi Farma Spa Monolita contenente uno o piu'farmaci costituito da tre strati a meccanismo di rilascio differenziato
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
US20030224045A1 (en) 2002-05-29 2003-12-04 Chien-Hsuan Han Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms
GEP20074224B (en) * 2002-12-18 2007-10-25 Ferrer Int Pharmaceutical compositions of sertaconazole for vaginal use
JP2007500210A (ja) * 2003-04-10 2007-01-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 金属含有微粒子担体材料を使用した免疫反応調節物質化合物の送達
US20050181050A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Collegium Pharmaceutical, Inc. Dosage forms using drug-loaded ion exchange resins
UA95954C2 (ru) 2006-05-31 2011-09-26 Солвей Фармасьютикалс Гмбх Продолжительное 24-часовое введение в кишечник леводопа/карбидопа
WO2008151071A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-11 Neos Therapeutics, Lp Modifying drug release in suspensions of ionic resin systems

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4859462A (en) * 1986-07-30 1989-08-22 Fisons Corporation Polymer-treated ion exchange resins
EP0324947A1 (de) * 1987-12-31 1989-07-26 ASTA Medica Aktiengesellschaft Synergistische Kombination von Decarboxylasehemmern und L-Dopa-Pellets
WO2003020242A1 (en) * 2001-08-29 2003-03-13 Srl Technologies, Inc. Sustained release preparations
WO2004067039A1 (en) * 2003-01-28 2004-08-12 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
WO2006081518A2 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Collegium Pharmaceutical, Inc. Non-ionic non-aqueous vehicles for topical and oral administration of carrier-complexed active agents
US20070148238A1 (en) * 2005-06-23 2007-06-28 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
WO2008064192A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release analgesic suspensions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOOLE, J. ; AMIGHI, K.: "Levodopa delivery systems for the treatment of Parkinson's disease: An overview", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER, NL, vol. 380, no. 1-2, 1 October 2009 (2009-10-01), NL, pages 1 - 15, XP026715193, ISSN: 0378-5173, DOI: 10.1016/j.ijpharm.2009.07.026 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2743130T3 (es) 2020-02-18
WO2012136816A2 (en) 2012-10-11
AU2012238629A1 (en) 2013-11-21
AP2013007227A0 (en) 2013-11-30
JP2014510128A (ja) 2014-04-24
AU2017203939B2 (en) 2019-05-30
BR112013025519B1 (pt) 2022-02-01
HUE045928T2 (hu) 2020-01-28
WO2012136816A3 (en) 2013-01-31
CN103517708A (zh) 2014-01-15
EA201391483A1 (ru) 2014-05-30
AP3864A (en) 2016-10-31
SI2694038T1 (sl) 2019-10-30
JP2017125028A (ja) 2017-07-20
HRP20191555T1 (hr) 2019-11-29
KR20140029435A (ko) 2014-03-10
LT2694038T (lt) 2019-08-26
EP3607938A2 (en) 2020-02-12
CN103517708B (zh) 2016-02-17
CA2832130A1 (en) 2012-10-11
PL2694038T3 (pl) 2019-10-31
KR102078885B1 (ko) 2020-02-18
US20140154328A1 (en) 2014-06-05
EP2508174A1 (en) 2012-10-10
EP3607938A3 (en) 2020-04-22
PT2694038T (pt) 2019-08-01
EP2694038B1 (en) 2019-05-29
MX352934B (es) 2017-12-14
US11103891B2 (en) 2021-08-31
BR112013025519A2 (pt) 2017-12-12
JP6144252B2 (ja) 2017-06-07
RS59061B1 (sr) 2019-08-30
MX2013011572A (es) 2014-05-21
EP2694038A2 (en) 2014-02-12
CA2832130C (en) 2019-04-23
DK2694038T3 (da) 2019-08-19
AU2017203939A1 (en) 2017-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017203939B2 (en) Pharmaceutical composition
US10292938B2 (en) Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
JPH0256418A (ja) 新規医薬製剤およびその製造方法
GB2181348A (en) Metoprolol preparation
WO2009096985A1 (en) Sustained release particulate oral dosage forms of (r)-baclofen prodrugs and methods of treatment
OA16606A (en) Pharmaceutical composition.
KR20150136134A (ko) 덱스메틸페니데이트 또는 이의 염의 변경 방출 약학 조성물