CN103517708B - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及口服药物组合物，所述的口服药物组合物包含至少一种活性剂与离子交换树脂的复合物的包覆的颗粒，其中所述的颗粒使用生物粘附性包衣层包覆，所述的生物粘附性包衣层包含至少一种生物粘附性材料。本发明还涉及用于制备所述的口服药物组合物的方法。

Description

药物组合物
本发明涉及口服药物组合物，所述的口服药物组合物提供受控制的和位点特异性的药物释放。
发明背景
活性剂的控释在任何药物的口服给药中都是重要的方面。对于治疗窗口狭窄的活性剂的口服给药而言这一点尤其地重要。这样的活性剂的一个实例是左旋多巴，其是帕金森氏病治疗中的首选药物。
帕金森氏病（PD）是最常见的神经退行性疾病之一，其通常影响老年人。已经将几类药物用于帕金森氏病的治疗，并且得到了不同程度的效果。
在55岁以上的人群中，诊断的PD的患病率是约1.4%，并且其随着年龄而提高。此外，在65岁以上的人群中，出现老年人帕金森氏病征兆估计为30%。尽管认为PD是多系统的疾病，但其主要地是由连续的、长期持续的多巴胺能神经元退化所引起的，所述的多巴胺能神经元位于中脑黑质致密部。PD仅仅在约60-80%的这些多巴胺能神经元退化之后，或者在约90%的纹状体多巴胺损失之后才出现症状。在黑质中产生的多巴胺一般地通过黑质-纹状体束到达纹状体，并且在纹状体的突触处释放。由于多巴胺能神经元在黑质中发生的退化导致的纹状体中的多巴胺不足被认为是PD的原因。然而，多巴胺本身不由胃肠道吸收，也不能越过血脑屏障。
当前，包含了天然代谢多巴胺前体左旋多巴的药物为PD提供最为有效的治疗。左旋多巴能够穿过血脑屏障进入到基底神经节中，在这里其被酶，芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）脱羧基来形成多巴胺，从而替代丢失的神经递质。然而，ADDC也存在于肠道壁，肝脏，肾脏和大脑毛细血管，并且所导致的左旋多巴在外周的脱羧基以及左旋多巴代谢产物的形成产生许多副作用，例如恶心，呕吐，心律不整和体位性低血压。外周的左旋多巴脱羧基可以在很大程度上通过附加地给予选择性的大脑外脱羧酶抑制剂来防止，所述的脱羧酶抑制剂例如卡比多巴或苄丝肼，其自身不能通过血脑屏障。当指明左旋多巴时，与卡比多巴或苄丝肼组合的左旋多巴目前是首选的治疗方法。含有左旋多巴和卡比多巴的组合的固体剂型是已知的，并且用于治疗PD和其他的运动障碍。例如含有左旋多巴和卡比多巴，以及纤维素、硬脂酸镁和淀粉的速释口服片剂以的名称销售。然而即使是左旋多巴/卡比多巴的组合疗法也经常伴随有重度的副作用，例如动作障碍和精神失调。
此外，当前可用的制剂仅仅在相对短的时期内有效，并且在某些条件下甚至是有害的。使用左旋多巴的速释制剂导致左旋多巴的血液水平出现血液水平骤升，所述的左旋多巴的血液水平一开始过高，并且随后很快下降到太低以至于没有效果。此外，如此给予的左旋多巴剂量只有约5%到达脑部。
颜面部或四肢舞蹈病或肌张力障碍形式的不自主运动（运动障碍）是左旋多巴的常见副作用，这经常限制了可能的剂量。左旋多巴的其他副作用包括体位性低血压，恶梦，幻觉以及偶发的中毒性谵妄。幻觉和谵妄在老年和精神错乱的患者中是最常见的。在一些患者中，药物在不产生一定程度的运动障碍或者其他副作用的情况下无法减轻帕金森氏病。
随着治疗的继续，这些副作用倾向于在较低剂量下发生，并且所谓的“疗效减退”和“开-关（on-off）”现象已经成为帕金森氏病的左旋多巴长期治疗中的主要问题。在2到5年的治疗之后，>50%的患者对左旋多巴的反应开始经历起伏。在大多数的这些患者中，从每次给药得到的益处变得更短（所述的“疗效减退”效应），并且一些患者在患病和不患病之间不可预料地改变（所述的“开-关”效应）。“开”阶段通常伴随高的或者提高的血浆左旋多巴浓度，并且通常包括异常的不自主运动，如运动障碍，多动症和不可控。“关”阶段已经与低的或者降低的血浆左旋多巴水平和运动过慢事件相关。从“开”到“关”阶段的改变可以每天多次发生。传统地，该改变已经通过将左旋多巴的单个剂量保持在尽可能低，并且使用给药间隔短至1到2小时来进行管理。
一般地说，在配制用于控制药学上有活性的药剂的释放行为的口服药物组合物中已知有许多技术。
US4,221,778描述了延长的连续释放的药物制剂，所述的药物制剂包含具有吸附在其上的药学上有活性的药物的离子交换树脂，以提供药物/树脂复合物，其中所述的复合物的至少一部分使用溶解试剂来处理，并且与扩散障碍包衣一起提供。US4,847,077、US4,859,461、US4,859,462和US4,959,219描述了使用不同溶解试剂和塑化剂的类似制剂。
US6,001,392描述了用于口服给药的控释止咳糖浆悬浮液，所述的止咳糖浆悬浮液包括包覆的和未包覆的阳离子交换树脂的混合物，所述的阳离子交换树脂上负载了右美沙芬，其中约30%的药物/树脂复合物包覆有乙基纤维素或者乙基纤维素的乳液和塑化剂及水可分散的聚合物的混合物。
US4,361,545描述了固体的、可以口服给药的药物组合物，所述的药物组合物用于水溶解度为大约1/5-1/500(w/w)的药物的缓慢零级释放，所述的药物组合物包含表面控制化合物、腐蚀控制化合物、表面活化剂和表面活性剂的组合，所述的表面控制化合物具有大约1/1-1/40(w/w)的水溶解度，所述的腐蚀控制化合物具有大约1/1-1/10(w/w)的水溶解度。
WO94/06416A1公开了药物片剂，其由第一层、第二层以及低渗透性的障碍型层包衣组成，所述的第一层包含一种或者多种速释或者控释制剂的药物，第二层包含一种或多种与第一层相同或者不同的药物，以及所述的低渗透性障碍型层包覆所述的第二层或者可供选择地位于第一层和第二层之间。
已经试图来提供左旋多巴和卡比多巴的控释口服剂型组合。
US4,832,957、US4,900,755和US4,983,400描述了基质或者整体的药物递送系统，所述的系统包括卡比多巴和左旋多巴作为活性剂，其中药物以高于任一种药物在聚合物载体中的溶解度的浓度均匀地分散在聚合物载体中。优选的载体是水溶性聚合物羟丙基纤维素和水溶性较低的聚乙烯乙酸酯巴豆酸的共聚物。另一种优选的载体是聚甲基丙烯酸甲酯。
US2003/0224045A1描述了包括速释和控释组分两者的药物剂型，所述的速释和控释组分包括卡比多巴和左旋多巴的组合，用于治疗与多巴胺在患者的脑组织中的量耗尽相关的失调。
WO01/01984A1描述了包含左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的药物组合物，并且具体地描述了包含在药理学上有效量的左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的口服固态组合物，其中大量的卡比多巴与恩他卡朋和/或左旋多巴是分离的。
WO99/17745A1描述了用于口服给药的控释的整体系统，所述的系统包括崩解层、侵蚀层和膨胀层，其中的层是位于外部的以及一层是位于中间的，各个层包含一种或多种的药物，例如左旋多巴和/或卡比多巴。
在羟丙基纤维素和聚乙酸乙烯酯-巴豆酸共聚物的聚合物载体中包括左旋多巴和卡比多巴的控释固体口服剂型以CR的名称销售。
现有的包括左旋多巴/卡比多巴的控释制剂有很多缺点。具体地，这些制剂通常呈现出延迟的开始。例如，可商购得到的CR片剂与传统的片剂相比，显示峰效应晚1个小时。此外，现有的控释制剂的生物可利用度低。与此同时，发现临床上对控释片剂的反应与传统的制剂相比更不可靠，也更不可预料。现有的左旋多巴的控释制剂在病人体内和体外都不足的血液水平的再现性。这在左旋多巴中是尤其地有问题的，其中经常需要随着时间提高剂量来维持效果，而这进一步地加剧了长期副作用的发展。
尤其地，发现了现有的左旋多巴控释制剂无法提供与连续给药左旋多巴，例如经静脉输注，可比较的有利的效果。在另一个方面，经静脉输注左旋多巴除了对于患者而言更不方便之外，还发现其经常导致外周静脉的硬化。
US2008/0051459A1描述了经肠道连续地给予包含左旋多巴以及任选地卡比多巴的组合物的十二指肠泵，所述的给予连续进行超过16个小时。该左旋多巴/卡比多巴药物递送方法的明显缺点是要求患者具有永久的十二指肠或者空肠插管，而这是笨重、疼痛和容易感染的。
因此，本发明的目的在于克服现有技术的缺点，并且提供口服递送系统，所述的系统使得能够控制地和位点特异性地释放药物，特别是具有窄的治疗窗口的药物，来实现最大的吸收、生物利用度和最优的血液水平，所述的药物例如左旋多巴或者用于帕金森氏病和其他运动障碍治疗的其他药物。
发明描述
在一个方面，本发明涉及口服药物组合物，所述的口服药物组合物包含至少一种活性剂和离子交换树脂的复合物的包覆的颗粒，其中所述的颗粒使用生物粘附性的包衣层包覆，所述的包衣层包含至少一种生物粘附性材料。
根据本发明的组合物包含至少一种活性剂。应当理解的是，任意的这种活性剂一般以治疗上有效的量存在于组合物中。术语“治疗上有效的量”是指当给予患者时，足以引起可感知的生物反应的活性剂的量或者含量。
一般地说，所有的药学上有活性的药剂适合用于本发明的组合物中。优选的活性剂的类别包括抗帕金森病药、抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药、麻醉药、抗高血压药、抗氧化剂、抗肿瘤药、细胞抑制剂、胃肠道药物和肌肉骨骼药物。
适合的活性剂的实例包括昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、柳氮磺胺吡啶、多沙唑嗪、阿替洛尔、比索洛尔、氢氯噻嗪、卡维地洛、氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、依那普利、赖诺普利、雷米普利、喹那普利、西拉普利、福辛普利、群多普利、氯沙坦、缬沙坦、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、吉非贝齐、非诺贝特、消胆胺、奥昔布宁、丙哌维林、索非那新、曲司氯胺、达非那新、西地那非、酚妥拉明、坦索罗辛、非那雄胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、白消安、罗氮芥（lomustin）、替莫唑胺、氨甲喋呤、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、长春花碱、长春新碱、长春地辛、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、丙卡巴肼、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、达沙替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、西罗莫司脂化物、安吖啶、天门冬酰胺酶、羟基脲、雌氮芥、拓扑替康、伊立替康、伊马替尼、硼替佐米、厄洛替尼、阿那格雷、甲地孕酮、他莫昔芬、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、吗替麦考酚酯、西罗莫司、依维莫司、环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、依替膦酸（如依替膦酸钠）、氯膦酸（如氯曲膦酸钠）、帕米膦酸（如帕米膦酸钠）、阿仑膦酸（如阿仑膦酸钠）、替鲁膦酸（如替鲁膦酸钠）、伊班膦酸（如伊班膦酸钠）、利塞膦酸（如利塞膦酸钠）、唑来膦酸（如唑来膦酸钠）、吗啡、二氢吗啡酮、羟考酮、哌替啶、芬太尼、喷他佐辛、丁丙诺啡、曲马多、乙酰水杨酸、安乃近、扑热息痛、舒马曲坦、甲苯比妥、苯巴比妥、扑痫酮、苯妥英钠、乙琥胺、氯硝西泮、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸、氨己烯酸、普罗加比、噻加宾、舒噻嗪、苯乙酰脲、拉莫三嗪、非氨酯、托吡酯、加巴喷丁、苯丁酰脲、左乙拉西坦、唑尼沙胺、普瑞巴林、司替戊醇、拉科酰胺、贝克拉胺、苯海索、比哌立登、左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、恩他卡朋、金刚烷胺、溴隐亭、培高利特、二氢麦角隐亭（dihydroergocryptine）、罗匹尼罗、普拉克索、卡麦角林、阿朴吗啡、吡贝地尔、罗替戈汀、司来吉兰、雷沙吉兰、托卡朋、恩他卡朋、叔丁哌苯、左美丙嗪、氯丙嗪、丙嗪、氟奋乃静、培拉嗪、氟哌啶醇、舍吲哚、齐拉西酮、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、喹硫平、洛沙平、舒必利、氨磺必利、锂（如碳酸锂）、丙硫喷地、利培酮、氯噻平、莫沙帕明、苯噻庚乙胺、阿立哌唑、帕利哌酮、地西泮、阿普唑仑、眠尔通、氟西泮、硝西泮、咪达唑仑、唑吡坦、氯丙咪嗪、阿米替林、马普替林、氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、阿拉丙酯、氟伏沙明、依托哌酮（etoperidon）、艾司西酞普兰、米氮平、文拉法辛、哌甲酯、莫达非尼、新斯的明、吡啶斯的明、双硫仑、纳洛酮、美沙酮、利鲁唑、阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿托品、丁螺环酮、咖啡因、卡托普利、氯喹、扑尔敏、地昔帕明、苯海拉明、丙吡胺、多虑平、强力霉素、麻黄碱、麦角新碱、乙胺丁醇、葡萄糖、丙咪嗪、酮咯酸、酮洛芬、拉贝洛尔、左氧氟沙星、美托洛尔、甲硝唑、米诺环素、米索前列醇、安替比林、苯丙氨酸、泼尼松龙、伯氨喹、普萘洛尔、奎尼丁、罗格列酮、水杨酸、茶碱、齐多夫定、可待因、右美沙芬、二氢可待因酮、肼苯哒嗪、奥西那林、苯丙醇胺和伪麻黄碱。
本发明的组合物尤其地适合用于属于生物医药分类系统（BCS）的第I类的活性剂。BCS的第I类活性剂的特征在于显示出高可渗透性和高的溶解度。BCS的第I类活性剂的实例包括阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿米替林、阿托品、丁螺环酮、咖啡因、卡托普利、氯喹、氯苯那敏、环磷酰胺、地昔帕明、地西泮、地尔硫卓、苯海拉明、丙吡胺、多虑平、强力霉素、依那普利、麻黄碱、麦角新碱、乙胺丁醇、氟西汀、葡萄糖、丙咪嗪、酮咯酸、酮洛芬、拉贝洛尔、左旋多巴、左氧氟沙星、美托洛尔、甲硝唑、咪达唑仑、米诺环素、米索前列醇、硝苯地平、对乙酰氨基酚、哌替啶、安替比林、苯巴比妥、苯丙氨酸、泼尼松龙、伯氨喹啉、丙嗪、心得安、奎尼丁、利培酮、罗格列酮、水杨酸、茶碱、异搏定和齐多夫定。
具有短暂的生物半衰期的活性剂也是优选的，所述的生物半衰期在高达约8小时的数量级。实例包括可待因、右美沙芬、多虑平、麻黄碱、二氢可待因酮、肼苯哒嗪、奥西那林、吗啡、左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、恩他卡朋、苯丙醇胺、伪麻黄碱和维拉帕米。
左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、恩他卡朋及其混合物是特别地优选的。
本发明的组合物可以包括两种或多种活性剂的组合。活性剂的优选的组合包括比索洛尔/氢氯噻嗪、维拉帕米/群多普利加、氨氯地平/阿托伐他汀、曲马多/对乙酰氨基酚、贝克拉胺/苯海索、丁丙诺啡/纳洛酮、左旋多巴/卡比多巴，左旋多巴/苄丝肼和左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋。
除非另外地指明，在本文中对活性剂的所有引用意思为包括其药学上可接受的盐以及其溶剂化物。该引用进一步的意思为包括晶体的和无定型的两种形式。如本文中所使用的，术语“药学上可接受的”是指适合用于人和动物而没有过度的毒性，与合理的受益/风险比相应的物质。
本发明的组合物包含至少一种活性剂与离子交换树脂的复合物的包覆颗粒。
适合的离子交换树脂一般地是水不溶性的，并且包括药学上惰性的有机或者无机基质，所述的基质包括共价结合的离子的或者能够在合适的pH条件下离子化的官能团。有机基质的实例包括合成的基质（例如丙烯酸、甲基丙烯酸、苯乙烯磺酸盐或者二乙烯基苯磺酸盐的聚合物或者共聚物），以及部分合成的基质（例如改性的纤维素或者葡聚糖）。无机基质的实例包括通过加入离子基团进行改性的硅胶。所述的共价结合的离子基团可以是强酸性的（例如磺酸基团）、弱酸性的（例如羧酸基团）、强碱性的（例如季铵基团）、弱碱性的（例如伯胺基团）或者是酸性和碱性基团的组合。适合用于离子交换层析或者水的去离子化的离子交换树脂一般地也适合用于本发明。这样的离子交换树脂，例如，描述在H.F.Walton,″PrinciplesofIonExchange″inE.Heftmann(Ed.），″Chromatography:Alaboratoryhandbookofchromatographicandelectrophoreticmethods”,3rded.,VanNostrand,NewYork,1975,第312-343页中。一般地说，适合的离子交换树脂具有的交换容量为约6meq./g（毫当量每克）以下，特别地为约5.5meq./g以下的干树脂（游离酸或者碱的形式）。
所述的离子交换树脂优选地选自丙烯酸、甲基丙烯酸和苯乙烯的聚合物和共聚物，所述的聚合物和共聚物由离子基团改性；使用离子基团改性的纤维素；使用离子基团改性的葡聚糖；和使用离子基团改性的硅胶。适合的离子基团包括磺酸基团、叔胺基团和季铵基团。特别地优选的是苯乙烯磺酸盐、苯乙烯基甲基三甲基铵盐和二甲氨基甲基苯乙烯的聚合物和共聚物。
进一步优选的是，离子交换树脂与交联剂进行交联。适合的交联剂一般而言在本领域内是已知的。优选的交联剂是二乙烯基和多乙烯基化合物，最优选地是二乙烯基苯。基于干树脂的总重量计，所述的离子交换树脂优选地交联到约3到约20wt.%，尤其是约4到约16wt.%，更优选地约6到约10wt.%，以及最优选地约8%的程度。
尤其优选的是，所述的离子交换树脂是苯乙烯和二乙烯基苯的交联磺化共聚物，所述的离子交换树脂优选地基于干树脂（H+-形式）的总重量计交联到约8wt.%的程度。这种离子交换树脂一般地具有约4.5到5.5meq./g干树脂（H+-形式）的离子交换容量。另一种优选的离子交换树脂是使用季铵基团官能化的苯乙烯和二乙烯基苯的交联共聚物，所述的离子交换树脂优选地基于干树脂（H+-形式）的总重量计交联到约8wt.%的程度。该离子交换树脂一般地具有约3到4meq./g干树脂（H+-形式）的离子交换容量。
所述的离子交换树脂优选地具有约10到约1000μm，尤其是约20到约250μm，最优选地约25到约200μm的平均颗粒尺寸。所述的离子交换树脂可以是平均颗粒尺寸为约40到约250μm的不规则形状的颗粒形式，或者平均颗粒尺寸为约45到约150μm的球形颗粒形式。
进一步优选的是，至少一种活性剂与离子交换树脂的复合物包括的活性剂（或多种活性剂）的量为基于复合物的总重量计约5到80wt.%，尤其是10到70wt.%，更优选地20到60wt.%，以及最优选地30到50wt.%。
至少一种活性剂与离子交换树脂的复合物的平均颗粒尺寸是优选地约10到3000μm，尤其是约30到2000μm，以及最优选地为约50到1000μm。进一步优选地，按体积计至少约85%，尤其是至少约95%，以及最优选地至少约98%的颗粒具有的平均颗粒尺寸在这些优选的范围内。如本文中所使用的，术语平均颗粒尺寸是指体积的平均值。颗粒尺寸可以通过本领域公知的筛分分析或者激光衍射分析来进行测定。筛分分析一般地对干燥粉末样品进行。激光衍射分析可以使用干燥粉末样品或者悬浮在惰性液态载体中的样品进行，所述的惰性液态载体例如为纯化的水，所述的激光衍射分析例如使用MalvernMastersizerApparatusMS2000进行。
经包覆的颗粒还包含生物粘附性的涂层，所述的涂层包括至少一种生物粘附性材料。术语“生物粘附性”一般是指能够赋予颗粒粘附到生物表面（例如组织和/或细胞）以及尤其是粘附到粘膜的物质。
适合的生物粘附性材料一般地包括改性的和未改性的天然或者合成的亲水性均聚物、共聚物和水凝胶。实例包括聚羧酸盐，透明质酸，壳聚糖，藻酸盐如藻酸钠，果胶，黄原胶，泊洛沙姆，纤维素衍生物，聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮。优选的是改性的和未改性的合成聚羧酸盐聚合物，其一般地具有至少约10000道尔顿，优选地至少约50000道尔顿，更优选地至少约100000道尔顿，再更优选地至少约1000000道尔顿，以及最优选地约1000000到约10000000道尔顿的重均分子量。改性可以包括交联、中和、水解和完全或者部分酯化。
优选的生物粘附性材料包括丙烯酸或者烷基丙烯酸的任选交联的聚合物和共聚物，尤其是丙烯酸或者甲基丙烯酸与丙烯酸(C10-C30)烷基酯的任选交联的共聚物。适合的交联剂包括多元醇的乙烯基和烯丙基醚，尤其是烯丙基蔗糖、烯丙基季戊四醇和二乙烯基乙二醇。与烯丙基蔗糖或者烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸均聚物，和与烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸和丙烯酸(C10-C30)烷基酯的共聚物是尤其优选的。
进一步优选地，基于复合物、任选存在的释放改性包衣层和生物粘附性包衣层的总重量计，生物粘附性包衣层存在的量为1到30wt.%，尤其地2到10wt.%，以及最优选地3到7wt.%。
经包覆的颗粒任选地包括位于复合物和生物粘附层之间的释放改性包衣层，并且所述的释放改性包衣层包含至少一种的释放改性材料。在某些实施方案中，尤其是如果活性剂（或者多种活性剂）属于生物医药分类系统（BCS）的第II或者第IV类的话，其中活性药剂的特征在于显示出低的溶解度，则组合物可以完全地由颗粒组成，所述的颗粒不包括释放改性包衣层。优选地，所述的包覆颗粒的至少一部分包括释放改性包衣层。所述的释放改性材料优选地选自缓释材料和/或控释材料。
适合的缓释材料一般地在第一环境中没有或者只有有限的溶解度或者侵蚀度，而在第二环境中是可溶的和/或可蚀的。适合的缓释材料的实例包括阴离子型纤维素衍生物、阴离子型乙烯基树脂、阴离子型丙烯酸树脂及其组合。优选的阴离子型纤维素衍生物包括使用二羧酸或者三羧酸进行酯化的纤维素醚、纤维素酯和纤维素酯-醚，特别是使用二羧酸或者三羧酸进行酯化的烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素和酰基纤维素。乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素是尤其优选的。优选的阴离子型乙烯基树脂包括使用二羧酸或三羧酸酯化的聚乙烯酯。聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯是特别优选的。优选的阴离子型丙烯酸树脂包括丙烯酸或者烷基丙烯酸的聚合物和共聚物，尤其是丙烯酸或者甲基丙烯酸与丙烯酸烷基酯或者甲基丙烯酸烷基酯的共聚物。甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物是尤其地优选的。作为缓释材料最优选的是乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1：1，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1：1，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1：2及其组合，以及最优选地为乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1：1，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和其组合。
适合的控释材料一般地包括具有扩散障碍特性的天然的和合成的成膜物质。这样的材料一般地应该在水中不溶，并且对于水和活性剂而言可以渗透。然而，可以期望掺入水溶性的物质例如甲基纤维素来改变包衣的可渗透性，或者掺入酸不可溶的、碱可溶的物质来作为肠溶衣。适合的控释材料的实例还由R.C.Rowe描述在″MaterialsusedinPharmaceuticalFormulation”,A.T.Florence(Ed.），BlackwellScientificPublications,Oxford,1984,第1-36页中。适合的控释材料的实例包括纤维素衍生物如纤维素醚和纤维素酯，（甲基）丙烯酸树脂例如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物，乙烯基树脂如乙烯吡咯烷酮，乙烯基乙酸酯和氯乙烯的聚合物和共聚物，紫胶，玉米蛋白，松香酯，有机硅弹性体及其混合物。优选的纤维素衍生物包括烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素和酰基纤维素，尤其为乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和乙酸纤维素。优选的（甲基）丙烯酸树脂包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，该共聚物任选地包括季铵官能团，尤其地为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵（trimethylammonioethylmethacrylatechloride）共聚物，更特别地为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物2：1，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物1：2：0.1，和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物1：2：0.2。优选的乙烯基树脂包括聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯基吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯共聚物及其混合物。尤其优选的是乙基纤维素、甲基纤维素及其混合物。最优选地，所述的控释包衣包括水基的乙基纤维素胶乳或者使用癸二酸二丁酯或者植物油进行塑化的伪胶乳。
所述的释放改性包衣存在的量基于复合物和释放改性包衣的总重量计，优选为约5到约70wt.%，尤其是约10到约60wt.%，以及更优选地约20到约50wt.%。释放改性材料的量的改变和/或包覆的和未包覆的颗粒的混合物的使用可以用于按照需要选择性地改变溶出曲线。优选地，约20到约80%，更优选地约30到约70%以及最优选地约40到约60%的颗粒包括释放改性包衣。
根据优选的实施方案，组合物包含至少两组的包覆颗粒，所述的包覆颗粒在量上和/或释放改性材料的组成上有差别和/或包含不同的活性剂。
在一个实施方案中，组合物包含第一组的包覆的颗粒和第二组的包覆的颗粒，所述的第一组的包覆的颗粒包含释放改性层以及所述的第二组的包覆的颗粒没有释放改性层或者具有较低量的释放改性材料的释放改性层。在另一个实施方案中，所述的组合物包含两组包覆的颗粒，所述包衣的颗粒包含释放改性层，所述释放改性层的在释放改性材料的组成上不同。在这些实施方案中，没有释放改性层或者具有较低量的释放改性材料的释放改性层的那些颗粒会呈现出更快的释放活性剂。类似地，在释放改性材料的组成上不同的颗粒的组会呈现出不同的释放行为。
如果组合物包含至少两组的包覆的颗粒，这些组的颗粒的活性剂（或者多种活性剂）可以是相同的或者是不同的。如果活性剂（或者多种活性剂）是相同的，那么呈现出不同的释放行为的不同组的包覆颗粒的组合可以用于适应活性剂的总体释放曲线。当活性剂（或者多种活性剂）不同时，不同的活性剂可以根据不同的释放曲线来提供，例如一种活性剂可以比另一种活性剂更快释放和/或更早释放。
应当理解的是，这些和其他的实施方案也可以进行合并，以提供包含任意数量的不同组的包覆颗粒的组合物。例如，根据本发明的组合物可以包含第一组的包覆颗粒、第二组的包覆颗粒和第三组的包覆颗粒，所述的第一组的包覆颗粒包含第一活性剂或者活性剂的组合以及释放改性层，所述的第二组的包覆颗粒包含相同的活性剂或者活性剂的组合而没有释放改性层，以及所述的第三组的包覆颗粒包含不同的活性剂或者活性剂的组合。
包覆的颗粒任选地包含位于生物粘附层上方的肠溶衣，并且所述的肠溶衣包含至少一种的肠溶衣材料。所述的肠溶衣优选地直接置于生物粘附层的上方，即在生物粘附层和肠溶衣之间没有其他的层。适合的肠溶衣材料一般是本领域内已知的。其一般地对胃液具有实质上的抗性，从而在很大程度上避免活性剂在胃中释放，并且从而促进肠释放。适合的肠溶衣材料的实例包括阴离子型纤维素衍生物、阴离子型乙烯基树脂、阴离子型丙烯酸树脂。
优选的阴离子型纤维素衍生物包括使用二羧酸或三羧酸如邻苯二甲酸、六氢化邻苯二甲酸、偏苯三酸或琥珀酸及其药学上可接受的盐进行酯化的纤维素醚、纤维素酯和纤维素酯-醚，例如为使用二羧酸或三羧酸如邻苯二甲酸、六氢化邻苯二甲酸，偏苯三酸或琥珀酸及其药学上可接受的盐进行酯化的烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素或酰基纤维素。纤维素醚邻苯二甲酸酯、纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素酯-醚邻苯二甲酸酯和其药学上可接受的盐是优选的。尤其地优选的是乙酸邻苯二甲酸纤维素、二乙酸邻苯二甲酸纤维素、三乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸六氢化邻苯二甲酸纤维素、六氢化邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素及其药学上可接受的盐。优选的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属和铵盐，尤其地为乙酸邻苯二甲酸纤维素钠、乙酸邻苯二甲酸纤维素钙和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素铵。
优选的阴离子型乙烯基树脂包括使用二羧酸或三羧酸如邻苯二甲酸、六氢化邻苯二甲酸、偏苯三酸或者琥珀酸及其药学上可接受的盐进行酯化的聚乙烯基酯。聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯是尤其优选的。甚至更优选的是具有邻苯二甲酸酯塑化剂的阴离子型乙烯基树脂的混合物，所述的邻苯二甲酸酯塑化剂例如为邻苯二甲酸二烷基酯，例如邻苯二甲酸二乙基酯或者邻苯二甲酸二丁基酯、邻苯二甲酸烷基芳基酯或者邻苯二甲酸二芳基酯。
优选的阴离子型丙烯酸树脂包括丙烯酸或者烷基丙烯酸的聚合物和共聚物，以及尤其地为丙烯酸或甲基丙烯酸与丙烯酸烷基酯或者甲基丙烯酸烷基酯的共聚物。实例包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和其组合，优选为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物50:50，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物30:70，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物及其组合，更优选地是平均分子量为约135,000g/mol的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物50:50，平均分子量为约135,000g/mol的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物30:70，平均分子量为约750,000g/mol的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-丙烯酸乙酯共聚物，平均分子量为约1,000,000g/mol的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物及其组合。
其他的适合的肠溶衣材料包括：（a）角蛋白、角蛋白山达脂-塔鲁(sandarac-tolu)、萨罗（水杨酸苯酯）、萨罗β-苯甲酸萘酯和acetotannin、带有秘鲁香胶的萨罗、带有塔鲁的萨罗、带有乳香脂的萨罗、萨罗和硬脂酸以及萨罗和紫胶；（b）有效的（formalized）蛋白质、有效的明胶和有效的交联明胶和离子交换树脂；（c）肉豆蔻酸-氢化蓖麻油-胆固醇，硬脂酸羊脂，硬脂酸塔鲁香脂，和硬脂酸-蓖麻油;（d）紫胶，氨化紫胶，氨化紫胶-萨罗，紫胶-羊毛脂，紫胶-鲸蜡醇，紫胶-硬脂酸-塔鲁香脂和紫胶-硬脂酸正丁酯；（e）枞酸，松香酸甲酯，安息香，塔鲁香脂，山达胶，带有塔鲁的乳香和带有鲸蜡醇的乳香。
肠溶衣的存在和性质可以根据期望的活性剂释放的位点进行选择。如果活性剂要在胃中释放，颗粒通常不包括肠溶衣层。
如果活性剂要在十二指肠中释放，肠溶衣材料优选地选择为在5.0-6.0的pH范围内，以及尤其地在约5.5-6.0的范围内溶解。当活性剂是左旋多巴时，包括该肠溶衣的颗粒是尤其地优选的。适合的肠溶衣材料包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物以及尤其地包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物1:1。
如果活性剂要在回肠中释放，肠溶衣材料优选地选择为在6.0-7.0的pH范围内，以及尤其地在约6.0-6.5的范围内溶解。适合的肠溶衣材料包括甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，以及尤其地包括甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:1。
如果活性剂要在结肠中释放，肠溶衣材料优选地选择为在约6.5-7.5的pH范围内，以及尤其地在7以上的范围内溶解。适合的肠溶衣材料包括甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，尤其是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2和丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物7:3:1。
更优选的是，肠溶衣层存在的量基于包覆颗粒的总重量计，1到80wt.%，尤其地10到60wt.%，以及更优选地30到50wt.%。
出人意料地发现了根据本发明的口服药物组合物提供可再现的、位点特异性的和受控制的活性剂释放，借此活性剂最初快速释放以获得起效迅速，随后缓慢且大体上连续地在延长的时间如1到10小时的时期内释放来提供治疗窗口中的血液水平。这些卓越的特性减少了所需要的每日总剂量以及每日剂量的数量，从而减少了短期和长期的副作用两者。
不希望受到任意特定理论的约束，据信生物粘附性材料通过粘附到活性剂吸收的期望位点的生物表面使得多数包覆颗粒得以保留，所述的位点例如为患者胃肠道中的期望位点。活性剂从其与离子交换树脂的复合物中释放的速率尤其地取决于吸收的特定位点的周围流体的离子强度，这在患者体外和体内是相对恒定的。从而例如在患者的整个胃肠道中，阻止了活性剂的不受控制的和不规律的释放。
所述的组合物优选地显示出的活性剂的释放特征在于，所释放出的活性剂的总量在2小时之后不多于60wt.%，在4小时之后不多于70wt.%，以及在8小时之后不多于90wt.%（USP方法#2，桨叶旋转速度为50rpm，37℃，溶解介质为0-1小时：500ml0.1NHCl，1-12小时：缓冲液混合物[500ml0.1NHCl+500ml磷酸盐缓冲液]，pH6.25，离子强度为0.075）。
尤其优选的是，组合物呈现出零级、伪零级、一级或者伪一级的释放曲线。“零级”释放曲线的特征在于剂型的释放曲线为每单位时间释放出恒定量的药物。“伪零级”释放曲线是接近零级释放曲线的曲线。“一级”释放曲线的特征在于剂型的释放曲线为每单位时间释放出初始药物负载的恒定百分比。“伪一级”释放曲线是接近一级释放曲线的曲线。
包覆颗粒的平均颗粒尺寸优选地为约20到约5000μm，尤其地为约50到约4000μm，以及最优选地为约70到约3000μm。进一步优选的是按体积计至少约85%，尤其地至少约95%，以及最优选地至少约98%的颗粒具有这些优选范围内的平均颗粒尺寸。
包覆的颗粒一般地具有高于十二指肠液（SG=1.008-1.03）或者肠液（SG=1.007-1.009）的比重（SG）。如本文所使用的，“比重”意思是颗粒的密度与4℃的水的密度的比值。优选地，包覆的颗粒具有1.1到2.0的比重，更优选地具有1.2到1.8的比重。包覆的颗粒的比重可以由将样品加入到4℃的水时，得到的排开水的体积（ΔV），样品的重量（m）和4℃的水的密度(ρH2O)根据以下的式来进行计算：
SG=(m/ΔV)/ρH2O。
根据本发明的包覆的颗粒一般地显示大的比表面积。如本文中所使用的，术语“比表面积”一般是指BET表面积。BET表面积可以通过计算BETFlowSorbII2300(MicromeriticsInstrumentCorp.,USA)上使用30vol.%的氮气和70vol.%的氦气在77K下得到的氮气吸附数据来进行测定。优选地，所述的包覆颗粒显示约3000到20000m2/m3的比表面积。在另一个实施方案中，所述的包覆的颗粒显示约1到200m2/g的比表面积。
在一个实施方案中，根据本发明的口服药物组合物包含至少一种活性剂与离子交换树脂的复合物的包覆颗粒，其中（i）所述的颗粒使用生物粘附性包衣层包覆，所述的生物粘附性包衣层包含至少一种生物粘附性材料，以及（ii）所述的包覆的颗粒进一步包含肠溶衣层，所述的肠溶衣层置于生物粘附层的上方，优选地直接位于生物粘附层的上方，并且所述的包覆的生物粘附层包含至少一种肠溶衣材料。
在另一个实施方案中，根据本发明的口服药物组合物包含至少一种活性剂与离子交换树脂的复合物的包覆的颗粒，其中（i）所述的颗粒使用生物粘附性的包衣层包覆，所述的生物粘附性包衣层包含至少一种生物粘附性材料，以及（ii）至少一部分的包覆的颗粒进一步包含释放改性包衣层，所述的释放改性包衣层位于复合物和生物粘附层之间并且包含至少一种释放改性材料。
根据优选的实施方案，根据本发明的口服药物组合物包含至少一种活性剂与离子交换树脂的复合物的包覆的颗粒，其中（i）所述的颗粒使用生物粘附性的包衣层包覆，所述的生物粘附性包衣层包含至少一种生物粘附性材料，以及（ii）所述的包覆的颗粒进一步包含肠溶衣层，所述的肠溶衣层置于生物粘附层的上方并且包含至少一种肠溶包衣材料，以及（iii）至少一部分的包覆颗粒进一步包含释放改性包衣层，所述的释放改性包衣层位于复合物和生物粘附层之间并且包含至少一种释放改性材料。
根据尤其优选的实施方案，所述的包覆的颗粒基于包覆的颗粒的总重量计，包含：
（a）1到50wt.%，尤其地5到40wt.%，以及优选地10到20wt.%的所述的至少一种活性剂；
（b）1到50wt.%，尤其地10到35wt.%，以及优选地15到25wt.%的所述的离子交换树脂；
（c）0到50wt.%，尤其地1到50wt.%，优选地10到40wt.%，以及更优选地15到30wt.%的所述的释放改性材料；
（d）0.5到30wt.%，尤其地1到10wt.%，以及优选地2到8wt.%的所述的生物粘附性材料；和
（e）0到80wt.%，尤其地1到80wt.%，优选地10到60wt.%，以及更优选地30到50wt.%的所述的肠溶包覆衣材料。
所述的组合物可以进一步在包覆的颗粒外包含至少一种活性剂或者其药学上可以接受的盐或者其溶剂化物，从而提供即刻升高的活性剂。所述的活性剂（或者多种活性剂）可以与包覆的颗粒内所包含的活性剂（或者多种活性剂）相同或者不同。所述的活性剂（或者多种活性剂）可以任选地与肠溶材料组合或者使用肠溶材料进行包覆。
根据本发明的组合物尤其地适用于治疗窗口窄的活性剂，所述的活性剂例如左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼和/或恩他卡朋。
在尤其地优选的实施方案中，所述的组合物包含左旋多巴和卡比多巴或者苄丝肼，且比例为20:1到1:1，优选地15:1到2:1，以及最优选地10:1到4:1。
在最终的制剂中，除了前文所定义的不同形式的包覆的颗粒以外，也可以掺和其他适合的物质。这些其他物质可以结合离子交换树脂并且必要时使用前文所定义的一些或者全部的包衣层进行包覆，从而提供可期望的溶解曲线，或者其可以是处于其游离的天然固体或者液体形式。
本发明的组合物还可以包含赋形剂。适合类型的赋形剂包括吸附剂，抗氧化剂，酸化剂，碱化剂，缓冲剂，着色剂，食用香料，甜味剂，抗粘着剂，粘合剂，稀释剂，直接压片的赋形剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，遮光剂和/或抛光剂。
术语“抗氧化剂”一般地是指用于抑制氧化并且从而防止活性剂经氧化过程变质的赋形剂。适合的抗氧化剂包括抗坏血酸，抗坏血酸棕榈酸酯，丁基化羟基苯甲醚，丁基化羟基甲苯，次磷酸，一硫代甘油，没食子酸丙酯，抗坏血酸钠，亚硫酸氢钠，甲醛合次硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠。
术语“甜味剂”一般地是指用于赋予药物组合物甜味的赋形剂。适合的甜味剂包括天冬甜素，右旋糖，甘油，甘露糖醇，糖精钠，山梨糖醇和蔗糖。
术语“着色剂”一般地是指用于赋予药物组合物颜色的赋形剂。适合的着色剂包括FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、其他的F.D.&C.染料、焦糖、氧化铁红和天然着色剂如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β-胡萝卜素、胭脂树红、胭脂红、姜黄或者红辣椒。所使用的着色剂的量可以按照需要进行变化。
术语“食用香料”一般地是指用于赋予药物组合物令人愉悦的香味以及通常是气味的赋形剂。适合的食用香料一般地包括合成的调味油，调味芳香剂，天然油，完整植物或者其部分如叶、花、果实的提取物，或者其组合。实例包括肉桂油，冬青油，薄荷油，丁香油，月桂油，茴香油，桉树油，百里香精油，雪松叶油，肉豆蔻油，鼠尾草油，苦杏仁油和肉桂油。其他有用的食用香料包括香草，柑橘类果实油如柠檬、橙子、葡萄、酸橙或葡萄柚精油，和果香精油，如苹果，梨，桃，草莓，覆盆子，樱桃，李子，菠萝或杏精油。已经发现尤其地有用的食用香料包括可商购得到的橙子、葡萄、樱桃和泡泡糖香精及其混合物。食用香料的量可以取决于多个因素，包括想要的感官效果，所述的量可以由本领域普通技术人员按照需要来进行调整。尤其优选的香精是葡萄和樱桃香精和柑橘类香精如橘子香精。
还可以在药物组合物中包含塑化剂，来修饰用于组合物的包衣层或者核的聚合物的特性和特征。术语“塑化剂”一般地是指用于将药物组合物的组分塑化或者软化的化合物，所述的组分例如为聚合物或者粘合剂。适合的塑化剂一般地包括低分子量的聚合物、寡聚物、共聚物、油、小的有机分子、具有脂肪族羟基的低分子量多元醇、醚类型的塑化剂、乙二醇醚、聚丙二醇、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、低分子量的聚乙二醇、柠檬酸酯类型的塑化剂、甘油醋酸酯、丙二醇和甘油。该塑化剂还可以优选地包括乙二醇，1,2-丁二醇，2,3-丁二醇，苯乙二醇，二甘醇、三甘醇、四甘醇和其它的聚乙二醇化合物，单丙二醇单异丙醚，丙二醇单乙基醚，乙二醇单乙基醚，一缩二乙二醇单乙基醚，山梨糖醇乳酸酯，乳酸乙酯，乳酸丁酯，乙醇酸乙酯，乙酰基柠檬酸三丁基酯，最优选地为柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙酯。所有的该塑化剂都一般地是可商购得到的。还预期的是，可以在本发明的制剂中使用塑化剂的组合。基于PEG的塑化剂是可商购得到的，或者可以通过多种方法来制备的，例如″poly（ethyleneglycol)Chemistry:BiotechnicalandBiomedicalApplications”(J.M.Harris,Ed.;PlenumPress,NY)中公开的。
本发明的组合物还可以包含油，例如固定油，例如花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油以及最优选地橄榄油，脂肪酸如油酸，硬脂酸和异硬脂酸，脂肪酸酯如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化的脂肪酸甘油酯。任选的其他组分包括醇如乙醇、异丙醇、十六烷醇、甘油和丙二醇、甘油缩酮如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇、醚例如聚（乙二醇）450，石油烃例如矿物油和凡士林，水或者其加入或者不加入药学上可接受的适合表面活性剂、悬浮剂和乳化剂的混合物。
可以使用肥皂和合成的去垢剂作为表面活性剂以及作为去垢剂组合物的载体。适合的肥皂包括脂肪酸的碱金属、铵和三乙醇胺盐。适合的去垢剂包括阳离子型去垢剂例如卤化二甲基二烷基铵、烷基吡啶卤化物和烷基胺乙酸盐，阴离子型去垢剂例如烷基、芳基和烯烃的磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单酸甘油酯硫酸盐和磺基琥珀酸盐。优选的去垢剂包括两性离子去垢剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐及其混合物，最优选地为非离子型去垢剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚（氧化乙烯）-嵌段-聚（氧化丙烯）共聚物。
可以将各种其它组分添加到组合物中来优化想要的活性剂释放曲线，这些组分包括单硬脂酸甘油酯、尼龙、乙酸丁酸纤维素、D,L-聚（乳酸）、1,6-己二胺、二亚乙基三胺、淀粉、衍生淀粉、乙酰化单酸甘油酯、明胶凝聚物、苯乙烯-马来酸共聚物、glycowax、蓖麻蜡、硬脂醇、硬脂酸棕榈酸甘油酯、聚乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、1,3-丁二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯和乙二醇甲基丙烯酸酯水凝胶。
应当理解的是，在药物制剂的领域内使用的化合物可以起到多种功能和目的。因此，如何在本文中指出的化合物仅仅提到一次或者用于限定了一个以上的术语，不应该将其目地或者功能解释为仅仅限于所指出的目的（或者多个目的）或者功能（或者多种功能）。
本发明的药物组合物可以呈现药物科学的领域内已知的任意形状或形式。尤其地，其可以是棒、盘、旋转的抛物面、旋转的椭球等等。优选地，所述的组合物是胶囊的形式，例如硬明胶胶囊或者软明胶胶囊或者硬植物胶囊或者软植物胶囊，药片，长方形药片，囊片，药丸，球形，粉末或者液态悬浮液，所述的液态悬浮液例如为与橄榄油、甘油、聚乙二醇或者其他适合的非离子型载体的无水悬浮液。最优选地，所述的组合物是胶囊的形式。组合物的最终形式也可以包含用于装饰、标识和/或其他的目的的表面标记、切割、凹槽、字母和/或数字。剂型可以包括修饰包衣（finishcoat），来提供想要的光泽、颜色、味道或者其他的美学特性。适合用于制备修饰包衣的材料在本领域内一般是已知的。
根据本发明的组合物的进一步优选的实施方案的代表是口服制剂，尤其是硬植物胶囊，其包含：
1）重量比为4：1的左旋多巴/卡比多巴，尤其地左旋多巴50mg/卡比多巴12.5mg，其中卡比多巴是天然的粉末速释的形式，而左旋多巴是包覆有生物粘附性和肠溶衣层的离子交换树脂/药物颗粒形式并且具有。
2）重量比为4：1的左旋多巴/卡比多巴，尤其地左旋多巴100mg/卡比多巴25mg，其中卡比多巴是天然的粉末速释的形式，而左旋多巴是包覆有生物粘附性和肠溶衣层的离子交换树脂/药物颗粒的混合物形式，并且所述的离子交换树脂/药物颗粒包覆有释放控制、生物粘附和肠溶衣层。
3）重量比为4：1的左旋多巴/卡比多巴，尤其地左旋多巴200mg/卡比多巴50mg，其中卡比多巴是天然的粉末速释的形式，而左旋多巴是包覆有生物粘附性和肠溶衣层的离子交换树脂/药物颗粒的混合物形式，并且所述的离子交换树脂/药物颗粒包覆有释放控制、生物粘附和肠溶衣层。
4）重量比为5-25:20:1-5的左旋多巴/恩他卡朋/卡比多巴，尤其地左旋多巴50-250mg，恩他卡朋200mg，卡比多巴为10-50mg，其中左旋多巴是包覆有生物粘附性和肠溶衣层的离子交换树脂/药物颗粒形式，并且所述的离子交换树脂/药物颗粒包覆有释放控制、生物粘附和肠溶层，以及恩他卡朋和卡比多巴是包覆有生物粘附性和肠溶衣层的离子交换树脂/药物颗粒的形式或者是天然的粉末形式。
可选地，在上文所述的实施方案中，可以将卡比多巴替代为苄丝肼。
本发明的口服药物组合物可以按照本领域内一般地已知的方法来进行制备。用于制备所述的组合物的一般方法包括步骤：
（i）将活性剂和离子交换树脂接触，以获得活性剂/离子交换树脂复合物；
（ii）任选地，将步骤（i）的复合物使用包括释放改性材料的包衣层包覆；
（iii）将步骤（i）的复合物或者步骤（ii）的包覆的复合物使用包括生物粘附性材料的包衣层包覆；和
（iv）任选地，将步骤（iii）的包覆的复合物使用包括肠溶衣材料的包衣层进行包覆。
在步骤（i）中，优选地将所述的活性剂与树脂的水悬浮液进行混合，并且将所得到的复合物进行洗涤和干燥。活性剂在树脂上的吸附可以通过测量反应介质的pH值改变来进行检测，或者通过测量对离子和/或活性剂的浓度变化来进行检测。所述的复合物一般使用醇如乙醇和/或水洗涤，以确保除去任何未结合的活性剂。复合物一般地在托盘中在室温或者升高的温度下进行空气干燥。如本领域内已知的，所述的粘合可以作为例如成批的或者柱方法来进行。
活性剂与树脂的结合可以一般地按照四种反应类型中的一种。在碱性活性剂与阳离子交换树脂结合的情况中，这些是（a）树脂（盐形式，例如Na+-形式）和活性剂（盐形式），（b）树脂（盐形式，例如Na+-形式）和活性剂（游离的碱），（c）树脂（H+-形式）和活性剂（盐形式），和（d）树脂（H+-形式）和活性剂（游离的碱）。在酸性的活性剂与阴离子交换树脂结合的情况中，这些是（a）树脂（盐形式，例如Cl--形式）和活性剂（盐形式），（b）树脂（盐形式，例如Cl--形式）和活性剂（游离的酸），（c）树脂（OH--形式）和活性剂（盐形式）；和（d）树脂（OH--形式）和活性剂（游离的酸）。这些反应除了（d）之外全部涉及对离子和活性药剂在竞争树脂上的结合位点所形成的副产物，从而减少了平衡下结合的活性剂的量。因此，对于酸性和碱性的活性剂而言，仅有反应（d）完成了活性剂与树脂真正化学计量的结合。
在步骤（ii）到（iv）中，可以使用传统的涂料溶剂和涂料步骤例如流化床涂布或者喷雾涂布来包覆颗粒。流化床涂布的技术在例如US3,089,824、US3,117,027和US3,253,944中教导。所述的涂料一般地施加到活性剂和离子交换树脂的复合物，但是可选地可以在与活性剂复合之前施加到树脂。所述的涂料混合物一般地作为涂料溶剂中的溶液、分散液或者乳液进行施加。适合的涂料溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、乙酸正丁酯、醋酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、己烷、甲基异丁基酮、四氯化碳、二氯甲烷、氯化乙烯、三氯乙烯、四氢呋喃、2-硝基丙烷、甲苯、二甲苯、其混合物，例如二氯甲烷和丙酮的混合物。甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、乙酸正丁酯和乙酸乙酯是优选的。
本发明通过以下的实施例来进一步地说明。
附图的简要说明
图1显示了左旋多巴从实施例1A中得到的500mg的左旋多巴药物树脂复合物中的释放，所述的左旋多巴药物树脂复合物是在实施例1A中在室温下使用磁力搅拌器搅拌分散在去离子水中得到的。按照NaCl的添加如下：9分钟：200mg；36分钟：700mg；52分钟：1200mg；61分钟：3300mg。
图2显示了实施例1B-1中得到的包覆的LDRC在磷酸盐缓冲液中的溶出曲线（USP方法#2，桨叶旋转速度为50rpm，37℃，pH5.5，离子强度0.075）。
图3显示了实施例1B-3中得到的包覆的LDRC在磷酸盐缓冲液中的溶出曲线（USP方法#2，浆叶旋转速度为50rpm，37℃，pH5.5，离子强度0.075）。
图4显示了实施例1B-2到1B-4中得到的包覆的LDRC在磷酸盐缓冲液中的溶出曲线（USP方法#2，浆叶旋转速度为50rpm，37℃，pH6.0，离子强度0.075）。
图5显示了实施例1C-3中得到的包覆的LDRC在磷酸盐缓冲液中的溶出曲线（USP方法#2，浆叶旋转速度为50rpm，37℃，pH6.0，离子强度0.075）。
图6显示了实施例1C-5中得到的包覆的LDRC在磷酸盐缓冲液中的溶出曲线（USP方法#2，浆叶旋转速度为50rpm，37℃，pH6.0，离子强度0.075）。
图7显示了实施例1D-2到1D-4中得到的包覆的LDRC在磷酸盐缓冲液中的溶出曲线（USP方法#2，浆叶旋转速度为50rpm，37℃，0-1小时的溶解介质：0.1NHCl，1-12小时：磷酸盐缓冲液，pH6.25，离子强度0.075）。
图8显示了实施例1D-1和1D-4中得到的包覆的LDRC在磷酸盐缓冲液中的溶出曲线（USP方法#2，浆叶旋转速度为50rpm，37℃，0-1小时的溶解介质：0.1NHCl，1-12小时：磷酸盐缓冲液，pH6.25，离子强度0.075）。
图9显示了实施例2A中得到的未经包覆的罗匹尼罗药物树脂复合物(RoDRC)和实施例2D中得到的包覆的RoDRC在筛分之前和之后的溶出曲线（USP方法#2，浆叶旋转速度为75rpm，37℃，0-1小时的溶解介质：500ml0.1NHCl，1-10小时：缓冲液混合物[500ml0.1NHCl+500ml磷酸盐缓冲液]，pH5.6，离子强度0.075）。
图10显示了实施例3D中得到的包覆的阿仑膦酸钠药物树脂复合物(AlDRC)的溶出曲线（USP方法#2，浆叶旋转速度为75rpm，37℃，溶解介质是1000ml0.1MNaCl）。
图11显示了实施例4D中得到的包覆的利培酮药物树脂复合物(RiDRC)的溶出曲线（USP方法#2，浆叶旋转速度为75rpm，37℃，0-1小时的溶解介质：500ml0.1NHCl，1-12小时：缓冲液混合物[500ml0.1NHCl+500ml磷酸盐缓冲液]，pH5.6，离子强度0.075）。
图12显示了实施例5D中得到的包覆的奥氮平药物树脂复合物(OzDRC)的溶出曲线（USP方法#2，浆叶旋转速度为75rpm，37℃，0-1小时的溶解介质：500ml0.1NHCl，1-12小时：缓冲液混合物[500ml0.1NHCl+500ml磷酸盐缓冲液]，pH5.6，离子强度0.075，在10.5小时之后加入10gNaCl）。
实施例
左旋多巴的释放使用分光光度法在280nm下进行测量。
实施例1
A)左旋多巴药物树脂复合物(LDRC)的制备
将400g与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯磺酸钠阳离子交换树脂（125-400目）与1200ml的去离子水在缓慢搅拌下混合1小时。使得树脂沉淀并且将水倒出。通过将300ml浓盐酸添加到1200ml去离子水中并加以混合来制备稀盐酸。将树脂与250ml的稀盐酸混合30分钟并且随后使其沉淀，将上清液倒出并且重复此步骤直到所有的稀盐酸都已经用尽。将树脂通过与500ml的去离子水混合10分钟来进行洗涤，使树脂沉淀，倒出上清液并且将此步骤重复八遍或者直到上清液对石蕊试纸是中性的。
在树脂中加入300ml的乙醇和300ml的去离子水的混合物，并且加入250g左旋多巴并且使用树脂处理4小时，所述的处理中每30分钟混合1分钟。使树脂过夜沉淀，并且随后倒出上清液。将树脂通过以下的步骤进行洗涤：与300ml的水/乙醇（3:2）的混合物混合、使得树脂沉淀，倒出上清液并且重复此步骤直到在蒸发上清液之后在显微镜下看不到左旋多巴的晶体为止。将所得到的左旋多巴药物树脂复合物在60℃下的炉中进行干燥。水分含量（LOD[干燥时的失重]）：5±0.5wt.%，左旋多巴含量（HPLC）：40±1wt.%。发现所得到的复合物在室温下暴露于空气时稳定至少6个月。
通过将增加的量的电解质（NaCl）添加到去离子水中的LDRC浆料中，来测试左旋多巴在复合物中的离子结合。左旋多巴的释放显示在图1中。
B)使用释放改性包衣层进行包覆
将左旋多巴药物树脂复合物(LDRC)使用Mini-Glatt涂布设备进行流化和使用涂料分散液喷雾并且在原位干燥到45-50℃。使该产物通过40目的不锈钢筛。显微镜检查显示均匀包覆的颗粒且有轻度结块。在实施例1B-2到1B-4中得到的包覆的产物进一步在60℃下固化2小时。
在实施例1B-1和1B-3中得到的包覆LDRC在磷酸盐缓冲溶液中的溶出曲线显示在图2和3中（USP方法#2，浆叶旋转速度为50rpm，37℃，pH5.5，离子强度0.075）。在实施例1B-2到1B-4中得到的包覆的LDRC在磷酸盐缓冲溶液中的溶出曲线显示在图4中（USP方法#2，浆叶旋转速度为50rpm，37℃，pH6.0，离子强度0.075）。
C)使用生物粘附性包衣层包覆
使用烯丙基醚和季戊四醇交联的丙烯酸的高分子量聚合物
将左旋多巴药物树脂复合物(LDRC)使用Mini-Glatt涂布设备进行流化和使用涂料分散液喷雾并且在原位干燥到50℃。该产物通过40目的不锈钢筛。显微镜检查显示均匀包覆的颗粒且有轻度结块。
在实施例1C-3和1C-5中得到的LDRC在磷酸盐缓冲溶液中的溶出曲线显示在图5和6中(USP方法#2，浆叶旋转速度为50rpm，37℃，pH6.0，离子强度0.075)。
D)使用肠溶衣层包覆
*可商购得到的具有分散剂的甲基丙烯酸共聚物，其经配制用于容易地在水中分散
将左旋多巴药物树脂复合物(LDRC)使用Mini-Glatt涂布设备进行流化和使用涂料分散液喷雾并且在原位干燥到55℃。该产物通过40目的不锈钢筛。显微镜检查显示均匀包覆的颗粒且有轻度结块。
在实施例1D-2到1-D4中得到的包覆的LDRC在磷酸盐缓冲液中的溶解曲线显示在图7中（USP方法#2，浆叶旋转速度为50rpm，37℃，0-1小时的溶解介质：0.1NHCl，1-12小时：磷酸盐缓冲液pH6.25，离子强度0.075）。在实施例1D-1和1D-4中得到的包覆的LDRC的溶出曲线显示在图8中（USP方法#2，浆叶旋转速度为50rpm，37℃，0-1小时的溶解介质：0.1NHCl，1-12小时：磷酸盐缓冲液pH6.25，离子强度0.075）
E)包含左旋多巴和卡比多巴的硬明胶胶囊
将一种或多种的左旋多巴药物树脂复合物与卡比多巴和硬脂酸镁或滑石按照标明地进行干燥混合。将所得到的混合物填充到硬明胶胶囊中。
F)包含左旋多巴和卡比多巴的药片
将左旋多巴药物树脂复合物与卡比多巴和赋形剂按照标明的进行干燥混合。将所得到的混合物压缩成药片。
实施例2-5
A)药物树脂复合物的制备（DRC）
2A）罗匹尼罗药物树脂复合物（RoDRC）的制备
将100g的与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯磺酸钠阳离子交换树脂（125-400目）加入到500ml的去离子脱气水中，并且在氩气下不定期地进行混合1小时。将所得到的浆料转移到250ml的玻璃柱子中，并且使用200ml的去离子脱气水进行洗涤。将40g的盐酸罗匹尼罗溶解在300ml的去离子脱气水中，并且按照10ml每分钟的速率通过所述的柱子。将所述的柱子使用1000ml的去离子脱气水进行洗涤。将所得到的药物树脂复合物取出柱子，并且首先在滤纸上进行干燥，并且随后在真空中在二氧化硅上干燥到5wt.%的水分含量。
所得到的未经包覆的罗匹尼罗药物树脂复合物的溶出曲线在图9中显示（RoDRC；USP方法#2，浆叶旋转速度为75rpm，37℃，0-1小时的溶解介质：0.1NHCl，1-10小时：缓冲液混合物[500ml0.1NHCl+500ml磷酸盐缓冲液]，pH5.6，离子强度0.075）。
3A)阿仑膦酸钠药物树脂复合物(AlDRC)的制备
将50g的消胆胺阴离子交换树脂（Cl--型，99%<100μ，56%<50μ）使用5X200ml脱气水洗涤。在5小时后倒出最后一部分的水。将300ml的脱气水和16.25g的阿仑膦酸钠加入到该树脂中。将得到的浆料在室温下混合60分钟，离心并且将溶剂倒出。将此步骤重复三次，直到使用了总计65g的阿仑膦酸钠。将所得到的药物树脂复合物使用3l的水进行洗涤，并且首先在滤纸上干燥，以及随后在真空中在硅胶上干燥到水分含量为5wt.%。
4A)利培酮药物树脂复合物(RiDRC)的制备
将100g的使用二乙烯基苯交联的聚苯乙烯磺酸钠阳离子交换树脂（H+-形式）使用500ml的脱气水洗涤30分钟。将水倒出并且将该树脂使用300ml的96%乙醇洗涤。在300ml96%乙醇中加入100g的利培酮。将此浆料加热到60℃，加入到树脂中并且在氩气下混合12小时。将溶剂倒出并且将该树脂使用5x250ml的96%乙醇进行洗涤。将最后的乙醇在氩气下放置过夜。将乙醇倒出，并且将得到的药物树脂复合物首先在滤纸上干燥，随后在真空中硅胶上干燥到5wt.%的水分含量。
5A)奥氮平药物树脂复合物(OzDRC)的制备
将100g用二乙烯基苯交联的的聚苯乙烯磺酸盐阳离子交换树脂（H+-形式）使用500ml的脱气的96%乙醇进行洗涤。将乙醇倒出。在40℃下将80g的奥氮平分散在500ml的脱气的96%乙醇中，并且添加到树脂中。将所得到的浆料在40℃和氮气下混合5小时，并且在室温下放置过夜。将溶剂倒出并且将所得到的奥氮平树脂药物复合物使用10x500ml的脱气的96%乙醇进行洗涤。将得到的药物树脂复合物首先在滤纸上干燥，随后在真空中硅胶上干燥到5wt.%的水分含量。
B)使用释放改性包衣层进行包覆
2B)将RoDRC使用释放改性包衣层进行包覆
将罗匹尼罗药物树脂复合物(RoDRC)使用类似于实施例1B的Mini-Glatt涂布设备进行流化和使用涂料分散液喷雾。
3B)使用释放改性包衣层来包覆AlDRC
将25g的乙基纤维素与30ml的99%乙醇和0.5g的用作塑化剂的甘油彻底混合。将得到的混合物加入到40g的实施例3A制备的阿仑膦酸钠药物树脂复合物中，并且混合到直到该混合物是均相的。使得湿的物质通过425μ的筛并且在60℃下干燥2小时。将得到的颗粒（granulate）通过425μ的筛进行筛分。
C)使用生物粘附性包衣层包覆
*使用烯丙基醚和季戊四醇交联的丙烯酸的高分子量聚合物
药物树脂复合物使用类似于实施例1C的Mini-Glatt涂布设备进行流化和使用涂料分散液喷雾。
D）使用肠溶衣包覆
*可商购得到的具有分散剂的甲基丙烯酸共聚物，经配制用于容易地在水中分散。
药物树脂复合物使用类似于实施例1D的Mini-Glatt涂布设备进行流化和使用涂料分散液喷雾。
在实施例2D中得到的包覆的罗匹尼罗的药物树脂复合物在筛分前和筛分后，在磷酸盐缓冲液中的溶出曲线显示在图9中（USP方法#2，浆叶旋转速度为75rpm，37℃，0-1小时的溶解介质：500ml0.1NHCl，1-10小时：缓冲液混合物[500ml0.1NHCl+500ml磷酸盐缓冲液]，pH5.6，离子强度0.075）。
在实施例3D、4D和5D中得到的包覆的药物树脂复合物的溶出曲线显示在图10到12中。

Claims (47)

1.口服药物组合物，其包含至少一种活性剂与离子交换树脂的复合物的包覆的颗粒，其中所述的颗粒使用生物粘附性的包衣层包覆，所述的包衣层包含至少一种生物粘附性材料，其中所述的生物粘附性材料选自丙烯酸或者烷基丙烯酸的任选交联的均聚物和丙烯酸或者甲基丙烯酸与丙烯酸C10-C30烷基酯的任选交联的共聚物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的包覆的颗粒还包含肠溶衣层，所述的肠溶衣层置于生物粘附层上并且包含至少一种肠溶衣材料。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中至少一部分的包覆的颗粒还包含释放改性包衣层，所述的释放改性包衣层置于复合物和生物粘附层之间并且包含至少一种释放改性材料。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的生物粘附性材料的重均分子量为至少10000道尔顿。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述的生物粘附性材料的重均分子量为至少50000道尔顿。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述的生物粘附性材料的重均分子量为至少100000道尔顿。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述的生物粘附性材料的重均分子量为至少1000000道尔顿。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述的生物粘附性材料的重均分子量为1000000到10000000道尔顿。
9.根据权利要求2所述的组合物，其中所述的肠溶衣材料选自阴离子型纤维素衍生物、阴离子型乙烯基树脂和阴离子型丙烯酸树脂。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述的肠溶衣材料选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、二乙酸邻苯二甲酸纤维素、三乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸六氢化邻苯二甲酸纤维素、六氢化邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和其药学上可接受的盐、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
11.根据权利要求3所述的组合物，其中所述的释放改性材料选自缓释材料和/或控释材料。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述的释放改性材料选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、硅氧烷弹性体、紫胶、玉米蛋白、松香酯及其混合物。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述的释放改性材料选自甲基纤维素、乙基纤维素及其混合物。
14.根据权利要求3所述的组合物，所述组合物包含至少两组的包覆的颗粒，所述的包覆的颗粒的差别在于释放改性材料的量和/或组成。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的离子交换树脂选自丙烯酸、甲基丙烯酸和苯乙烯的聚合物和共聚物，所述的聚合物和共聚物由离子基团改性；使用离子基团改性的纤维素；使用离子基团改性的葡聚糖；和使用离子基团改性的硅胶，其中所述的离子基团选自磺酸基团、叔胺基团和季铵基团。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述的离子交换树脂是苯乙烯和二乙烯基苯的交联磺化共聚物。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中活性剂与离子交换树脂的复合物颗粒的平均颗粒尺寸为10到3000μm。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中活性剂与离子交换树脂的复合物颗粒的平均颗粒尺寸为30到2000μm。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中活性剂与离子交换树脂的复合物颗粒的平均颗粒尺寸为50到1000μm。
20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的包覆的颗粒的平均颗粒尺寸为20到5000μm。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述的包覆的颗粒的平均颗粒尺寸为50到4000μm。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述的包覆的颗粒的平均颗粒尺寸为70到3000μm。
23.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的包覆的颗粒的比重为1.1到2.0。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述的包覆的颗粒的比重为1.2到1.8。
25.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的包覆的颗粒的比表面积为1到200m2/g。
26.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含至少两组的包覆的颗粒，所述的包覆的颗粒包含不同的活性剂。
27.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物在包覆的颗粒外进一步包含活性剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
28.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含左旋多巴和卡比多巴或者苄丝肼，且所述左旋多巴和卡比多巴或者苄丝肼的比例为20:1到1:1。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中，所述左旋多巴和卡比多巴或者苄丝肼的比例为15:1到2:1。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中，所述左旋多巴和卡比多巴或者苄丝肼的比例为10:1到4:1。
31.根据权利要求1所述的组合物，其中，基于包覆的颗粒的总重量计，所述的包覆的颗粒包含：
(a)1到50wt.％的所述的至少一种活性剂；
(b)1到50wt.％的所述的离子交换树脂；
(c)0到50wt.％的所述的释放改性材料；
(d)0.5到30wt.％的所述的生物粘附性材料；和
(e)0到80wt.％的所述的肠溶衣材料。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中，基于包覆的颗粒的总重量计，所述的包覆的颗粒包含：
(a)5到40wt.％的所述的至少一种活性剂；
(b)10到35wt.％的所述的离子交换树脂；
(c)1到50wt.％的所述的释放改性材料；
(d)1到10wt.％的所述的生物粘附性材料；和
(e)1到80wt.％的所述的肠溶衣材料。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中，基于包覆的颗粒的总重量计，所述的包覆的颗粒包含：
(a)10到20wt.％的所述的至少一种活性剂；
(b)15到25wt.％的所述的离子交换树脂；
(c)10到40wt.％的所述的释放改性材料；
(d)2到8wt.％的所述的生物粘附性材料；和
(e)10到60wt.％的所述的肠溶衣材料。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中，基于包覆的颗粒的总重量计，所述的包覆的颗粒包含：15到30wt.％的所述的释放改性材料；和30到50wt.％的所述的肠溶衣材料。
35.口服药物组合物，其包含至少一种活性剂与离子交换树脂的复合物的包覆的颗粒，其中所述的颗粒使用生物粘附性的包衣层包覆，所述的包衣层包含至少一种生物粘附性材料，其中所述的活性剂选自昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、柳氮磺胺吡啶、多沙唑嗪、阿替洛尔、比索洛尔、氢氯噻嗪、卡维地洛、氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、依那普利、赖诺普利、雷米普利、喹那普利、西拉普利、福辛普利、群多普利、氯沙坦、缬沙坦、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、吉非贝齐、非诺贝特、消胆胺、奥昔布宁、丙哌维林、索非那新、曲司氯胺、达非那新、西地那非、酚妥拉明、坦索罗辛、非那雄胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、白消安、罗氮芥、替莫唑胺、氨甲喋呤、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨、氟达拉滨、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、长春花碱、长春新碱、长春地辛、足叶乙甙、紫杉醇、多西他赛、放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、丙卡巴肼、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、达沙替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、西罗莫司脂化物、安吖啶、天门冬酰胺酶、羟基尿素、雌氮芥、拓扑替康、伊立替康、伊马替尼、硼替佐米、厄洛替尼、阿那格雷、甲地孕酮、他莫昔芬、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、吗替麦考酚酯、西罗莫司、依维莫司、环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤、依替膦酸、氯膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、替鲁膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸、吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、哌替啶、芬太尼、喷他佐辛、丁丙诺啡、曲马多、乙酰水杨酸、安乃近、扑热息痛、舒马曲坦、甲苯比妥、苯巴比妥、扑痫酮、苯妥英钠、乙琥胺、氯硝西泮、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸、氨己烯酸、普罗加比、噻加宾、舒噻嗪、苯乙酰脲、拉莫三嗪、非氨酯、托吡酯、加巴喷丁、苯丁酰脲、左乙拉西坦、唑尼沙胺、普瑞巴林、司替戊醇、拉科酰胺、贝克拉胺、苯海索、比哌立登、左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、恩他卡朋、金刚烷胺、溴隐亭、培高利特、麦角隐亭、罗匹尼罗、普拉克索、卡麦角林、阿朴吗啡、吡贝地尔、罗替戈汀、司来吉兰、雷沙吉兰、托卡朋、恩他卡朋、叔丁哌苯、左美丙嗪、氯丙嗪、丙嗪、氟奋乃静、培拉嗪、氟哌啶醇、舍吲哚、齐拉西酮、珠氯噻醇、氯氮平、奥氮平、喹硫平、洛沙平、舒必利、氨磺必利、锂、丙硫喷地、利培酮、氯噻平、莫沙帕明、苯噻庚乙胺、阿立哌唑、帕利哌酮、地西泮、阿普唑仑、眠尔通、氟西泮、硝西泮、咪达唑仑、唑吡坦、氯丙咪嗪、阿米替林、马普替林、氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、阿拉丙酯、氟伏沙明、依托哌酮、艾司西酞普兰、米氮平、文拉法辛、哌甲酯、莫达非尼、新斯的明、吡啶斯的明、双硫仑、纳洛酮、美沙酮、利鲁唑、阿巴卡韦、阿昔洛韦、阿托品、丁螺环酮、咖啡因、卡托普利、氯喹、扑尔敏、地昔帕明、苯海拉明、丙吡胺、多虑平、强力霉素、麻黄碱、麦角新碱、乙胺丁醇、葡萄糖、丙咪嗪、酮咯酸、酮洛芬、拉贝洛尔、左氧氟沙星、美托洛尔、甲硝唑、米诺环素、米索前列醇、安替比林、苯丙氨酸、泼尼松龙、伯氨喹啉、心得安、奎尼丁、罗格列酮、水杨酸、茶碱、齐多夫定、可待因、右美沙芬、二氢可待因酮、肼苯哒嗪、奥西那林、苯丙醇胺、伪麻黄碱及其混合物，所述的生物粘附性材料选自丙烯酸或者烷基丙烯酸的任选交联的均聚物和丙烯酸或者甲基丙烯酸与丙烯酸C10-C30烷基酯的任选交联的共聚物。
36.根据权利要求35所述的组合物，其中所述的活性剂选自左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、恩他卡朋及其混合物。
37.根据权利要求35所述的组合物，其中所述的活性剂选自阿仑膦酸钠、奥氮平、利培酮和罗匹尼罗。
38.根据权利要求35所述的组合物，所述组合物包含至少两组的包覆的颗粒，所述的包覆的颗粒包含不同的活性剂。
39.根据权利要求35所述的组合物，所述组合物在包覆的颗粒外进一步包含活性剂或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
40.根据权利要求35所述的组合物，所述组合物包含左旋多巴和卡比多巴或者苄丝肼，且所述左旋多巴和卡比多巴或者苄丝肼的比例为20:1到1:1。
41.根据权利要求40所述的组合物，其中，所述左旋多巴和卡比多巴或者苄丝肼的比例为15:1到2:1。
42.根据权利要求41所述的组合物，其中，所述左旋多巴和卡比多巴或者苄丝肼的比例为10:1到4:1。
43.根据权利要求35所述的组合物，其中，基于包覆的颗粒的总重量计，所述的包覆的颗粒包含：
(a)1到50wt.％的所述的至少一种活性剂；
(b)1到50wt.％的所述的离子交换树脂；
(c)0到50wt.％的所述的释放改性材料；
(d)0.5到30wt.％的所述的生物粘附性材料；和
(e)0到80wt.％的所述的肠溶衣材料。
44.根据权利要求43所述的组合物，其中，基于包覆的颗粒的总重量计，所述的包覆的颗粒包含：
(a)5到40wt.％的所述的至少一种活性剂；
(b)10到35wt.％的所述的离子交换树脂；
(c)1到50wt.％的所述的释放改性材料；
(d)1到10wt.％的所述的生物粘附性材料；和
(e)1到80wt.％的所述的肠溶衣材料。
45.根据权利要求44所述的组合物，其中，基于包覆的颗粒的总重量计，所述的包覆的颗粒包含：
(a)10到20wt.％的所述的至少一种活性剂；
(b)15到25wt.％的所述的离子交换树脂；
(c)10到40wt.％的所述的释放改性材料；
(d)2到8wt.％的所述的生物粘附性材料；和
(e)10到60wt.％的所述的肠溶衣材料。
46.根据权利要求45所述的组合物，其中，基于包覆的颗粒的总重量计，所述的包覆的颗粒包含：15到30wt.％的所述的释放改性材料；和30到50wt.％的所述的肠溶衣材料。
47.用于制备根据权利要求1至46中任一项所述的组合物的方法，所述的方法包括以下步骤：
(i)将活性剂和离子交换树脂接触，以获得活性剂/离子交换树脂复合物；
(ii)任选地，将步骤(i)的复合物使用包含释放改性材料的包衣层包覆；
(iii)将步骤(i)的复合物或者步骤(ii)的包覆的复合物使用包含生物粘附性材料的包衣层包覆；和
(iv)任选地，将步骤(iii)的包覆的复合物使用包含肠溶衣材料的包衣层进行包覆。
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2234963B1 (en) 2007-12-28 2020-04-08 Impax Laboratories, LLC Controlled release formulations of levodopa and uses thereof
BR112013003847A8 (pt) 2010-08-19 2017-12-26 Buck Institute For Age Res métodos de tratar a deterioração cognitiva moderada (mci) e os distúrbios relacionados
WO2013123426A1 (en) * 2012-02-18 2013-08-22 Buck Institute For Research On Aging Formulations and methods for the treatment or prophylaxis of pre-mci and/or pre-alzheimer's conditions
EP2725072B1 (en) * 2012-10-25 2015-07-22 Rohm and Haas Company Aldehyde abatement with porous amine functional resins
US9539265B2 (en) 2013-03-15 2017-01-10 Aihol Corporation Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan
WO2014142938A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Aihol Corporation Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan
WO2014180912A1 (en) * 2013-05-08 2014-11-13 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Modified release formulations of lacosamide
CN104146978B (zh) * 2013-05-13 2016-12-28 沈阳药科大学 一种双硫仑肠溶片剂及其制备方法
WO2015011119A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Basf Se Salts of dasatinib in amorphous form
US10987313B2 (en) 2013-10-07 2021-04-27 Impax Laboratories, Llc Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
MX369315B (es) * 2013-10-07 2019-11-05 Impax Laboratories Inc Formulaciones muco-adhesivas de liberacion controlada de levodopa y/o esteres de levodopa y sus usos.
CN103622942A (zh) * 2013-11-04 2014-03-12 江苏大学 左旋多巴/卡比多巴复方缓释混悬剂及其制备方法
FR3017533B1 (fr) * 2014-02-19 2016-03-11 Cousin Biotech Dispositif implantable, notamment pour la refection de paroi abdominale
KR101601794B1 (ko) * 2014-05-08 2016-03-10 주식회사 씨티씨바이오 클로미프라민 함유 맛 차폐된 구강 투여용 약학 제제
WO2015170939A1 (ko) * 2014-05-08 2015-11-12 주식회사 씨티씨바이오 클로미프라민 함유 맛 차폐된 구강 투여용 약학 제제
US20150110871A1 (en) * 2014-06-02 2015-04-23 David Wong Gastric retentive tablet compositions
AU2015274377B2 (en) * 2014-06-13 2020-07-23 United Therapeutics Corporation Treprostinil formulations
WO2016014242A1 (en) * 2014-07-21 2016-01-28 Spriaso Llc Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy n-substituted-2-aminotetralins, dosage forms, and related methods
US20150133464A1 (en) * 2015-02-01 2015-05-14 David Wong Injectable particle
HUE055000T2 (hu) 2015-02-27 2021-10-28 Dechra Ltd Étvágy stimulálása, tömegvesztés kézbentartása és anorexia kezelése kutyák és macskák esetében
KR20180004756A (ko) * 2015-05-06 2018-01-12 신애질 코포레이션 약물 입자를 함유하는 제약 현탁액, 그의 투여를 위한 장치, 및 그의 사용 방법
CN105223326B (zh) * 2015-09-23 2017-01-18 天津中医药大学 一种中药口服速释制剂中活性成分的体外分类方法
CN105310980A (zh) * 2015-10-09 2016-02-10 北京万全德众医药生物技术有限公司 帕利哌酮缓释混悬口服液及其制备方法
CN105902500B (zh) * 2016-04-27 2019-11-29 上海理工大学 一种美沙拉嗪肠溶定位控释制剂及其制备方法
KR102544141B1 (ko) * 2016-09-29 2023-06-16 에스케이케미칼 주식회사 라코사미드 서방성 제제
GR1009209B (el) 2016-11-17 2018-02-05 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιεμετικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
CN107049985B (zh) * 2017-06-07 2020-06-19 广州帝奇医药技术有限公司 一种抗帕金森病药物的长效缓释制剂及其制备方法
MX2020005518A (es) 2017-12-05 2020-11-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc Mezclas no racemicas y usos de las mismas.
CN112236138A (zh) 2017-12-05 2021-01-15 赛诺维信制药公司 晶体形式及其制备方法
CN108186563A (zh) * 2017-12-06 2018-06-22 江苏大学 苯妥英钠缓释混悬剂及其制备方法
KR20200117999A (ko) * 2017-12-22 2020-10-14 디디피 스페셜티 일렉트로닉 머티리얼즈 유에스 8 엘엘씨 수지 입자를 함유하는 약학적 조성물
CN108057134B (zh) * 2017-12-26 2020-12-01 湖北回盛生物科技有限公司 一种奶牛助产润滑剂及其制备方法
US10835489B2 (en) 2018-03-09 2020-11-17 University Of Saskatchewan Modified release formulations of mycophenolate mofetil
CN108553437A (zh) * 2018-06-08 2018-09-21 姚静 一种通过离子交换技术制得的巯嘌呤咀嚼片及其制备方法
CN113321647A (zh) 2018-06-15 2021-08-31 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
EP3796908B1 (en) * 2018-11-16 2023-05-10 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. Controlled release propiverine formulations
CN109966277B (zh) * 2019-05-23 2021-04-30 济宁医学院附属医院 一种治疗难治性癫痫的药物组合物及其应用
AU2020286441A1 (en) 2019-06-04 2022-01-06 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Modified release formulations and uses thereof
KR20220042352A (ko) * 2019-07-03 2022-04-05 아토사 테라퓨틱스, 인크. 엔독시펜의 서방성 조성물
CN110974813B (zh) * 2019-12-06 2021-04-06 四川大学华西医院 奥西那林在抗菌药物中的应用及筛选抗菌药物的方法
CN111494316B (zh) * 2020-04-14 2021-05-18 山东大学 一种载双硫仑的纳米乳原位凝胶剂的制备方法及其应用
CN111840240A (zh) * 2020-05-29 2020-10-30 仁和堂药业有限公司 一种非那雄胺制剂及其应用
CN111840255B (zh) * 2020-07-31 2022-03-01 北京丰帆生物医药科技有限公司 一种维拉帕米温敏缓释制剂及其制备方法和应用
CN112353767A (zh) * 2020-11-16 2021-02-12 海南锦瑞制药有限公司 一种盐酸地尔硫卓和普瑞巴林组合物及其制备方法及其应用
CN112190573A (zh) * 2020-11-17 2021-01-08 四川大学华西医院 一种治疗肝癌的联合用药物
WO2023147443A2 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Tulex Pharmaceuticals Inc. Novel compositions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4859462A (en) * 1986-07-30 1989-08-22 Fisons Corporation Polymer-treated ion exchange resins

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL251030A (zh) 1959-04-30
US3117027A (en) 1960-01-08 1964-01-07 Wisconsin Alumni Res Found Apparatus for coating particles in a fluidized bed
US3253944A (en) 1964-01-13 1966-05-31 Wisconsin Alumni Res Found Particle coating process
US4221778A (en) 1979-01-08 1980-09-09 Pennwalt Corporation Prolonged release pharmaceutical preparations
US4361545A (en) 1979-05-21 1982-11-30 Rowell Laboratories, Inc. Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion
US4847077A (en) 1984-07-18 1989-07-11 Pennwalt Corporation Controlled release pharmaceutical preparations
ZA889189B (en) 1986-06-16 1989-08-30 Merck & Co Inc Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US4983400A (en) 1986-06-16 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US4832957A (en) 1987-12-11 1989-05-23 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US4859461A (en) 1986-07-30 1989-08-22 Fisons Corporation Coatable ion exchange resins
NZ219925A (en) * 1986-07-30 1989-06-28 Pennwalt Corp Polymer-treated sulphonic acid cationic exchange resin particles
JPS63101332A (ja) * 1986-10-17 1988-05-06 Sato Seiyaku Kk 経口投与用徐放性製剤
US4894239A (en) * 1987-06-02 1990-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation and production thereof
EP0324947B2 (de) * 1987-12-31 1997-08-20 ASTA Medica Aktiengesellschaft Synergistische Kombination von Decarboxylasehemmern und L-Dopa-Pellets
US4959219A (en) 1988-08-15 1990-09-25 Fisons Corporation Coating barriers comprising ethyl cellulose
TW209174B (zh) * 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
KR0178099B1 (ko) 1996-08-22 1999-03-20 정도언 방출제어형 이부프로펜 과립제 및 그의 제조방법
PT946145E (pt) 1996-12-20 2008-10-17 Mcneil Ppc Inc Fármacos antitússicos libertados por resinas de troca iónica
IT1295271B1 (it) 1997-10-03 1999-05-04 Chiesi Farma Spa Monolita contenente uno o piu'farmaci costituito da tre strati a meccanismo di rilascio differenziato
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
EP1429728A1 (en) * 2001-08-29 2004-06-23 SRL Technologies, Inc. Sustained release preparations
US20030224045A1 (en) 2002-05-29 2003-12-04 Chien-Hsuan Han Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms
GEP20074224B (en) * 2002-12-18 2007-10-25 Ferrer Int Pharmaceutical compositions of sertaconazole for vaginal use
AU2004207578B2 (en) * 2003-01-28 2007-06-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
JP2007500210A (ja) * 2003-04-10 2007-01-11 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 金属含有微粒子担体材料を使用した免疫反応調節物質化合物の送達
US20050181050A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Collegium Pharmaceutical, Inc. Dosage forms using drug-loaded ion exchange resins
WO2006081518A2 (en) * 2005-01-28 2006-08-03 Collegium Pharmaceutical, Inc. Non-ionic non-aqueous vehicles for topical and oral administration of carrier-complexed active agents
US20070003621A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Dosage forms for movement disorder treatment
UA95954C2 (ru) 2006-05-31 2011-09-26 Солвей Фармасьютикалс Гмбх Продолжительное 24-часовое введение в кишечник леводопа/карбидопа
US8394415B2 (en) * 2006-11-21 2013-03-12 Mcneil-Ppc, Inc Modified release analgesic suspensions
WO2008151071A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-11 Neos Therapeutics, Lp Modifying drug release in suspensions of ionic resin systems

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4859462A (en) * 1986-07-30 1989-08-22 Fisons Corporation Polymer-treated ion exchange resins

Also Published As

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