KR0178099B1 - 방출제어형 이부프로펜 과립제 및 그의 제조방법 - Google Patents

방출제어형 이부프로펜 과립제 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 방출제어형 이부프로펜 과립제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 이부프로펜이나 구형당을 결정핵으로 하여, 여기에 소수성코팅과 친수성코팅을 피복시킴으로써 제조되는 방출제어형 이부프로펜 과립제 및 이러한 방출제어형 이부프로펜 과립제의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제공되는 이부프로펜 방출제어형 과립제는 유효약물인 이부프로펜을 함유하는 코팅액이 결정핵(seed)을 중심으로 2 중으로 코팅되어 있어서 약물이 코팅액을 구성하는 고분자의 종류와 양에 따라 위액과 장액에서 단계적으로 방출되어 위내환경에 능동적으로 대처함으로서 일관되고 지속적인 흡수를 제공함은 물론, 높은 생체내이용율을 나타내고 생산이 용이하다는 잇점이 있다.

Description

방출제어형 이부프로펜 과립제 및 그의 제조방법
이부프로펜, 아세틸살리실산 및 인도메타신 등은 비스테로이드성 소염진통제로서 최근 수십년 동안 류마티스성 관절염 및 골관절염의 치료에 널리 사용되어 온 약제이다. 특히, 이들 비스테로이드성 소염진통제중에서 이부프로펜[=2-(4-이소부틸페닐)-프로피온산]은 아릴알카노산 계열의 소염진통제로서 강력한 소염진통효과를 나타내면서도 부작용이 비교적 적어 가장 광범하게 사용되어 온 약제이다.
그러나 이부프로펜과 같은 관절염 치료제는 대부분의 경우에 대량으로 투여하여야 한다. 즉, 이부프로펜의 경우에 성인에 대한 1 일 투여용량은 1.2 내지 1.8g 이고 일부 환자에게는 2.4 내지 3.2g 까지 증량하여 투여하기도 한다. 또한 소아의 경우에도 이부프로펜의 1 일 투여용량은 일반적으로 체중 ㎏ 당 20㎎ 이고, 소아성 류마티스 관절염의 경우에는 체중 ㎏ 당 40㎎ 까지 증량하여 투여할 수 있다. 이와 같이 이부프로펜의 투여용량이 다량이고, 더구나 대부분의 경우에 관절염 등의 치료를 위해서는 장기간 동안 지속적으로 약물을 복용하여야 하기 때문에 이부프로펜이 비록 부작용이 비교적 적은 약제라 하더라도 이러한 대량의 장기간 투여에 의한 부작용은 무시할 수 없다. 이부프로펜의 부작용으로는 주로 위장장애, 소화성궤양, 위출혈 등이 있고 드물게는 피부발적, 안구충혈 등이 나타나는 것으로 보고되고 있다. 따라서 이부프로펜의 장기간 과량복용으로 인한 부작용을 줄이고 복용법을 개선하여 환자의 약제에 대한 순응도를 개선시키기 위해서는 지속적으로 유효혈중농도를 유지할 수 있는 방출제어형 이부프로펜 제제의 개발이 필요하게 되었다.
현재까지 개발된 이부프로펜의 방출제어형 제제는 주로 정제형태로서 고분자물질을 사용하여 팽윤시키고 위내에 부착시키는 방법 등을 이용함으로써 위장관내에서 약제의 저류시간을 연장하여 이부프로펜의 서방성을 유도하는 것이었으나, 이러한 제제는 환자의 위내환경, 식이습관 등에 따라 약물의 방출이나 흡수에 큰 영향을 받게 되어 약물의 일관된 지속적 흡수를 기대하기 어려웠다.
또한 이러한 정제들은 고분자물질을 이용하여 제조하기 때문에, 실제 생산과정에서 정제로 타정시에 고분자물질이 펀치에 늘어붙는 등의 문제가 있어, 이의 제조를 위해서는 특수설계된 타정기가 필수적으로 필요한 실정이다.
이에 본 발명자들은 이부프로펜을 지속적으로 방출시킬 수 있으면서, 또한 제조공정도 간편한 이부프로펜 제제를 개발하기 위해 연구를 수행하였으며, 특히 미세코팅되어 위내에서 부착, 부유가 용이하고 생산에 있어서도 용이하게 캅셀화할 수 있는 제제에 대하여 집중적인 연구를 수행하였다.
그 결과, 본 발명자들은 구형 결정핵(seed)을 유동층조립기 또는 이와 유사한 장치의 챔버(chamber)내에서 부유시키면서 수용성 고분자 및 소수성 고분자를 약물과 함께 차례로 분사하여 코팅함으로써 제조되는 과립제가 다양한 용출 및 흡수패턴과 생체내이용율의 증가를 나타낸다는 것을 밝혀내었다.
이러한 발견을 기초로 하여, 본 발명자들은 이하에서 상세히 설명하는 바와 같이 이부프로펜을 각종 고분자와 이부프로펜으로 구성된 코팅액으로 다층코팅하여 경구투여후에 시간이 경과함에 따라 수용성 코팅 및 소수성 코팅이 차례로 용해 또는 팽윤하여 이부프로펜의 위내저류시간을 연장시키면서, 동시에 이부프로펜을 지속적으로 방출하는 지속방출성 및 우수한 생체내이용율을 나타내는 이부프로펜 코팅과립제를 개발하고 본 발명을 완성하였다.
제 1 도는 본 발명의 방출제어형 이부프로펜 과립제의 제조를 위해 사용되는 유동층조립기(SFC-MINI, Freund Co., Japan)의 간단한 모식도이다.
제 2 도는 본 발명에 따라 실시예 1 에서 제조된 과립제의 주사전자현미경(SEM) 사진이다[(A) 는 과립제를 600 배율로 찍은 사진이며, (B) 는 하나의 과립을 3000 배율로 확대하여 찍은 사진이다].
제 3 도는 본 발명에 따라 제조된 실시예 1 의 과립제(-△-), 실시예 2 의 과립제(-○-) 및 실시예 3 의 과립제(--+--)와 시판정제(+)의 제 1 액에서의 용출패턴을 비교하여 나타낸 그래프이다(이부프로펜으로서 400㎎).
제 4 도는 본 발명에 따라 제조된 실시예 1 의 과립제(-△-), 실시예 2 의 과립제(-○-) 및 실시예 3 의 과립제(--+--)와 시판정제(+)를 이부프로펜으로서 10㎎/㎏ 의 용량으로 비글개에게 투여한 후, 시간경과에 따른 이부프로펜의 혈중농도의 변화를 나타낸 그래프이다.
따라서, 본 발명은 이부프로펜 분말 또는 당으로 구성된 결정핵에 소수성 고분자물질과 이부프로펜을 함유하는 소수성 코팅층 및 친수성 고분자물질과 이부프로펜을 함유하는 친수성 코팅층이 피복되어 있는 방출제어형 이부프로펜 과립제에 관한 것이다.
또한 본 발명은 (a) 원료 이부프로펜 분말 또는 당으로 구성된 구형 결정핵을 부유시키면서 이부프로펜, 소수성 고분자물질 및 용매를 함유하는 소수성 코팅액을 분무시키고 건조하여 소수성 코팅층을 형성시켜 소수성 코팅과립을 제조하고, (b) 생성된 소수성 코팅과립을 부유시키면서 이부프로펜, 친수성 고분자물질 및 용매를 함유하는 친수성 코팅액을 분무시키고 건조하여 친수성 코팅층을 형성시킴을 특징으로 하여 방출제어형 이부프로펜 코팅과립을 제조하는 방법을 제공한다.
상기한 바와 같은 본 발명의 방법에 따라 제조된 이부프로펜의 코팅과립제는 유효약물인 이부프로펜을 함유하는 코팅액이 결정핵(seed)을 중심으로 2 중으로 코팅되어 있어서 코팅액을 구성하는 고분자의 종류와 양에 따라 약물이 위액과 장액에서 단계적으로 방출되어 위내환경에 능동적으로 대처함으로서 일관되고 지속적인 흡수를 제공함은 물론, 높은 생체내이용율을 나타내고 생산이 용이하다는 잇점이 있다.
이하에서는 본 발명에 따르는 방출제어형 이부프로펜 과립제의 구성 및 제조방법을 더욱 구체적으로 설명한다.
본 발명의 과립제의 중심에는 결정핵이 존재하는데, 이 결정핵은 이부프로펜 분말 또는 당으로 구성된다. 결정핵이 이부프로펜 분말로 구성되는 경우에 결정핵을 구성하는 이부프로펜은 과립제에 함유된 이부프로펜 총량중의 1 내지 80%, 바람직하게는 5 내지 60% 이다. 당으로 구성된 결정핵을 사용하는 경우에 사용할 수 있는 당의 예로는 백당, 만니톨, 소르비톨 등이 포함되며, 바람직하게는 상품명 논파레일(Nonpareil) 103(Freund Co., Japan 제조)으로 시판되고 있는 것과 같은 결정핵을 사용한다.
결정핵의 중량은 제조된 코팅과립제의 총중량의 1 내지 60%, 바람직하게는 10 내지 50% 를 차지한다.
상기와 같이 이부프로펜 또는 당으로 구성된 결정핵은 일차로 소수성코팅액을 사용하여 피복시킴으로써 소수성 코팅층을 형성시킨다. 소수성 코팅액은 유효성분인 이부프로펜, 소수성 고분자물질 및 용매를 포함한다. 소수성 코팅액에 사용되는 소수성 고분자물질은 유드라짓류, 쉘락((shellac), 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트, 셀룰로즈아세테이트프탈레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택된다. 소수성 고분자물질의 함량은 소수성 코팅액에 함유된 이부프로펜의 중량의 5 내지 90%, 바람직하게는 10 내지 80% 의 비율로 존재한다. 소수성 코팅에 사용되는 소수성 고분자물질의 종류에 따라 이들은 또한 장용성코팅으로 작용할 수도 있다. 예를들어 하이드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트(HPMCP), 쉘락, 셀룰로즈아세테이트프탈레이트 등이 사용되는 경우에는 이들이 장의 pH(6.8-8.0)에서 용해도가 급상승하는 등의 물성을 가지고 있기 때문에 장용성 코팅으로 작용할 수 있는 것이다.
한편, 소수성 코팅액에는 약제중에 함유되는 유효성분인 이부프로펜의 총량중의 일부분이 포함되는데, 일반적으로는 이부프로펜의 총량의 5 내지 80%, 바람직하게는 10 내지 60% 가 포함된다.
소수성 코팅액에 사용되는 용매는 물, 알콜, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 에테르, 헥산, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 및 이들의 혼합물중에서 선택되며, 이중 가장 바람직하게 사용되는 용매는 에탄올, 메탄올 등과 같은 알콜 용매이다. 용매의 사용량은 소수성 코팅액에 사용되는 고분자물질의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로는 고분자물질 1 중량부에 대하여 10 내지 300 용량부, 바람직하게는 50 내지 200 용량부의 양으로 사용된다.
결정핵에 상기한 바와 같은 소수성 코팅액을 분무하여 소수성 코팅층이 형성된 소수성코팅과립상에는 2 차로 친수성 코팅액을 분무하여 친수성 코팅층을 형성시킨다. 친수성 코팅층을 형성하는 친수성 코팅액은 이부프로펜, 친수성 고분자물질 및 용매를 함유한다. 친수성 코팅액에 사용되는 친수성 고분자물질은 바람직하게는 카르보폴류, 카복시메틸셀룰로즈나트륨, 하이드록시메틸셀룰로즈류, 메틸셀룰로즈류, 하이드록시프로필셀룰로즈류, 포비돈류, 폴리비닐알콜, 폴로사머류, 폴리에틸렌글리콜류, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 예를들면 트윈으로 알려져 있는 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트, 폴리비닐셀룰로즈 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로 부터 선택된다. 친수성 고분자물질의 함량은 친수성코팅액에 함유된 이부프로펜의 중량의 5 내지 90%, 바람직하게는 10 내지 80% 의 비율로 존재한다.
친수성 코팅액에는 또한 유효성분인 이부프로펜의 총량중의 일부분이 포함되는데, 일반적으로는 이부프로펜의 총량의 5 내지 80%, 바람직하게는 10 내지 60% 가 포함된다.
친수성 코팅액에 사용되는 용매는 물, 알콜, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 에테르, 헥산, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 및 이들의 혼합물중에서 선택된다. 가장 바람직하게 사용되는 용매는 에탄올, 메탄올 등과 같은 알콜 용매이다. 용매의 사용량은 친수성 코팅액에 사용되는 고분자물질의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로는 고분자물질 1 중량부에 대하여 10 내지 300 용량부, 바람직하게는 20 내지 200 용량부의 양으로 사용된다.
본 발명에 따르면 상기한 바와 같은 소수성 코팅층 및 친수성 코팅층은 필요에 따라 반복하여 피복하여 다층으로 피복된 코팅과립을 형성시킬 수도 있다.
상기한 바와 같은 본 발명의 코팅과립제는 결정핵이나 과립을 부유시키면서 코팅액을 분무하여 피복시킬 수 있는 장치, 예를들면 유동층조립기, CF-과립화기(granulator) 또는 이와 유사한 장치를 사용하여 제조할 수 있다. 예를들어 유동층조립기를 사용하여 본 발명의 코팅과립제를 제조하는 경우에는 일반적으로 유입공기의 온도 40 내지 90℃, 유입공기의 풍량 30 내지 10㎥/분, 배기풍량은 5 내지 10㎥/분, 로터(rotor) 회전수 150 내지 800rpm, 교반기(agitator) 회전수는 200 내지 900rpm, 럼프브리커(lump breaker) 회전수는 1 내지 500rpm 이상, 분무액의 속도 7 내지 25㎖/분, 분사공기 풍량은 10 내지 50㎥/분이 적당하고, 과립의 흡습과 응집을 방지하기 위하여 단계별 장치내의 과립의 온도는 항상 40℃ 이상으로 유지하여야 한다(도 1 참조).
본 발명에 따라 제조되는 방출제어형의 이부프로펜 과립제는 바람직하게는 경질캅셀에 충진하여 캅셀제로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 과립제가 캅셀제로 제형화되는 경우에 이부프로펜의 1 일 용량을 고려하여 1 캅셀당 이부프로펜은 200㎎ 이상, 바람직하게는 200 내지 900㎎ 이 함유되도록 하는 것이 바람직하다.
상기한 바와 같은 본 발명에 따라 제형화된 이부프로펜 캅셀은 이부프로펜 100㎎ 을 함유한 경우에 기존의 시판되고 있는 이부프로펜 200㎎ 함유 정제와 유사한 생체내이용율을 나타내며, 따라서 본 발명에 따라 제조된 이부프로펜 캅셀제를 사용하는 경우에 이부프로펜의 1 일 유효용량을 고려할 때 환자에 대한 투약량의 감소 및 이에 따른 부작용 발현의 감소 등의 잇점이 있어 복용법 개선 등 많은 점에서 약제학적으로 유리하다. 또한, 본 발명에 따르는 제제기술은 각각의 코팅층마다 고분자의 종류 및 그의 양을 달리함으로써 하고 약물의 양도 달리하여 인간의 위내환경에 따른 흡수부위의 극대화한 흡수를 꾀한 것으로 소량의 약물로 최대의 이용율을 높이며 일관된 혈중농도를 기대할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명된다. 그러나, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
A.소수성코팅
결정핵 : 이부프로펜 240㎎
코팅액 : 이부프로펜 120㎎
에틸셀룰로즈 35.7㎎
에탄올 0.6㎖
결정핵으로서의 이부프로펜을 유동층조립기에서 부유시키면서 상기 코팅액을 분사하여 코팅하였다. 이때 유동층조립기는 하기 표 1 에 기재된 조건으로 작동시켰으며, 이부프로펜 분말과 코팅된 분말의 장치내의 온도는 45℃ 이하가 되지 않도록 조정하였다.
B. 친수성코팅
결정핵 : A 의 소수성 코팅과립 395.7㎎
코팅액 : 이부프로펜 120㎎
하이드록시프로필셀룰로즈(M) 7.9㎎
에탄올 0.6㎖
상기 A 에서 수득된 소수성 코팅과립을 결정핵으로 하여 유동층조립기에서 부유시키면서 상기한 바와 같이 이부프로펜, 하이드록시프로필셀룰로즈 및 에탄올로 구성된 친수성 코팅액을 분사하여 코팅시켰다. 이대, 유동층조립기는 하기 표 1 에 기재된 조건으로 작동시켰으며, 유동층조립기의 과립은 45℃ 이하가 되지 않도록 유지시켰다.
실시예 1 에서 사용된 유동층조립기의 작동조건은 다음 표 1 에 기재하였다.
실시예 2
실시예 1 에 기술된 바와 동일한 방식으로 하기의 성분을 사용하여 소수성코팅 및 친수성코팅을 하여 이부프로펜 과립제를 제조하였다.
A. 소수성코팅
결정핵 : 논파레일 103(Nonpareil 103)(당결정핵) 257.1㎎
코팅액 : 이부프로펜 257.1㎎
하이드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트 200.0㎎
에탄올 0.7㎖
물 0.7㎖
B. 친수성코팅
결정핵 : A 의 소수성 코팅과립 508.5㎎
코팅액 : 이부프로펜 342.8㎎
카르보폴 934P 11.0㎎
에탄올 0.7㎖
실시예 3
실시예 1 에 기술된 바와 동일한 방식으로 하기의 성분을 사용하여 소수성코팅 및 친수성코팅을 하여 이부프로펜 과립제를 제조하였다.
A. 소수성코팅(장용성코팅)
결정핵 : 이부프로펜 250㎎
코팅액 : 이부프로펜 110㎎
셀락 30㎎
에탄올 0.6㎖
B. 친수성코팅
결정핵 : A 의 소수성 코팅과립 390㎎
코팅액 : 이부프로펜 120㎎
하이드록시프로필셀룰로즈(M) 7.9㎎
에탄올 0.6㎖
상기 실시예 1 내지 3 에 따라 제조된 이부프로펜 과립제는 경질 젤라틴 캅셀에 충전하여 캅셀제로 제형화시킬 수 있다.
실험예 1 : 본 발명에 따른 과립제의 주사현미경 사진
본 발명에 따라 실시예 1 에서 제조된 과립제를 주사현미경(SEM)(Jeol35CF, Jeol Co., U.S.A.제품)을 이용하여 찍은 사진으로, 사진 (A) 는 실시예 1 에서 제조된 과립제를 600 배율로 찍은 사진으로 과립제의 전체적인 구형입자를 볼 수 있으며, 사진 (B) 는 과립제를 3000 배율로 확대하여 찍은 사진으로 과립표면의 코팅된 치밀한 고분자층을 확인할 수 있다.
실험예 2 : 약물방출시험
이부프로펜으로서 40㎎ 에 해당하는 실시예 1 및 2 에 따라 제조된 과립제 및 시판되고 있는 이부프로펜 정제(부루펜정 400㎎, 삼일제약 제조)를 제 1 액(대한약전 규정의 인공위액) 900㎖ 에 넣고 시간의 경과에 따른 이부프로펜의 방출양을 HPLC 에 의해 측정하였다. 측정된 결과는 도 3 에 그래프로 나타낸 바와 같다.
도 3 에 도시된 결과로 부터, 본 발명의 실시예 1, 2 및 3 에서 제조된 과립제는 시판되고 있는 정제보다 약물을 서서히 지속적으로 방출하는 것을 알 수 있으며, 따라서 생체내 적용시에 지속적인 흡수를 기대할 수 있다.
실험예 3 : 약물의 혈중농도시험
5 마리의 비글개에 상기한 실시예 2 에 따라 제조된 본 발명의 과립을 각각 투여하고, 대조군으로 동일한 종의 다섯 마리의 개에 시판중에 있는 이부프로펜 정제(부루펜정 400㎎, 삼일제약 제조)를 투여하고, 시간이 경과함에 따라 이부프로펜의 혈중농도를 측정하고 평균하여 나타내었다. 여기에서 각각의 약제는 이부프로펜으로서 10㎎/㎏ 에 해당하는 양을 사용하였다. 측정된 결과는 도 4 에 도시된 바와 같다.
도 4 에 도시된 결과로부터 본 발명에 따라 제조된 과립제는 시판정제에 비해 상대적으로 큰값의 AUC 를 나타내고 신속하게 약효발현농도에 도달하여 일관된 유효혈중농도를 장시간 동안 유지해줌을 알 수 있다.
본 발명은 방출제어형 이부프로펜 과립제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 이부프로펜이나 구형당을 결정핵으로 하여, 여기에 소수성코팅과 친수성코팅을 피복시킴으로써 제조되는 방출제어형 이부프로펜 과립제 및 이러한 방출제어형 이부프로펜 과립제의 제조방법에 관한 것이다.

Claims (14)

  1. 이부프로펜 분말 또는 당으로 구성된 결정핵에 소수성 고분자물질과 이부프로펜을 함유하는 소수성코팅층 및 친수성 고분자물질과 이부프로펜을 함유하는 친수성코팅층이 차례로 피복되어 있는 방출제어형 이부프로펜 과립제.
  2. 제 1 항에 있어서, 결정핵이 이부프로펜 분말로 구성된 방출제어형 이부프로펜 과립제.
  3. 제 2 항에 있어서, 결정핵을 구성하는 이부프로펜 분말이 과립제중의 이부프로펜의 총중량의 5 내지 60% 인 방출제어형 이부프로펜 과립제.
  4. 제 1 항에 있어서, 소수성 코팅층에 사용된 고분자물질이 유드라짓류, 쉘락, 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트, 셀룰로즈아세테이트프탈레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방출제어형 이부프로펜 과립제.
  5. 제 1 항에 있어서, 소수성 코팅층에 사용된 소수성 고분자물질이 소수성코팅층에 함유된 이부프로펜의 중량의 10 내지 80% 인 방출제어형 이부프로펜 과립제.
  6. 제 1 항에 있어서, 소수성 코팅층에 함유된 이부프로펜이 과립제에 함유된 이부프로펜의 총중량의 10 내지 60% 인 방출제어형 이부프로펜 과립제.
  7. 제 1 항에 있어서, 친수성 코팅층에 사용된 고분자가 카르보폴류, 카르복시메틸셀룰로즈나트륨, 하이드록시메틸셀룰로즈류, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈류, 포비돈류, 폴리비닐알콜류, 폴록사머류, 폴리에틸렌글리콜류, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리비닐셀룰로즈류 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방출제어형 이부프로펜 과립제.
  8. 제 1 항에 있어서, 친수성 코팅층에 사용된 친수성 고분자물질이 친수성 코팅층에 함유된 이부프로펜의 중량의 10 내지 80% 인 방출제어형 이부프로펜 과립제.
  9. 제 1 항에 있어서, 친수성 코팅층에 함유된 이부프로펜이 과립제에 함유된 이부프로펜의 총중량의 10 내지 60% 인 방출제어형 이부프로펜 과립제.
  10. 제 1 항에 있어서, 경질 젤라틴 캅셀에 충전하여 캅셀제로 제형화시킨 방출제어형 이부프로펜 과립제.
  11. (a) 원료 이부프로펜 분말 또는 당으로 구성된 구형 결정핵을 부유시키면서 이부프로펜, 소수성 고분자물질 및 용매를 함유하는 소수성 코팅액을 분무시키고 건조하여 소수성 코팅층을 형성시켜 소수성 코팅과립을 제조하고, (b) 생성된 소수성 코팅과립을 부유시키면서 이부프로펜, 친수성 고분자물질 및 용매를 함유하는 친수성 코팅액을 분무시키고 건조하여 친수성 코팅층을 형성시킴을 특징으로 하여 방출제어형 이부프로펜 코팅과립을 제조하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 소수성코팅액에 사용된 용매가 물, 알콜류, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 에테르, 헥산, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 방출제어형 이부프로펜 과립제의 제조방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 친수성코팅에 사용된 용매가 물, 알콜류, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 에테르, 헥산, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방출제어형 이부프로펜 과립제의 제조방법.
  14. 제 11 항에 있어서, 유동층조립기 또는 CF-과립기를 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방출제어형 이부프로펜 과립제의 제조방법.
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