KR20200117999A - 수지 입자를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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엘리자베스 토체
아미 제리스
실비아 젭
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디디피 스페셜티 일렉트로닉 머티리얼즈 유에스 8 엘엘씨
디디피 스페셜티 일렉트로닉 머티리얼즈 유에스, 인크.
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Abstract

입자의 집합체를 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 여기서 입자는 약물 및 이온 교환 수지를 포함하고, 입자의 90 중량% 이상은 개구가 150 ㎛인 메시 스크린을 통과하고, 입자의 90 중량% 이상은 개구가 106 ㎛인 메시 스크린에 보유된다.

Description

수지 입자를 함유하는 약학적 조성물
합법적 약물은 남용되고는 한다. 한가지 약물 남용 방법은 예를 들어 염 용액과 같이 용이하게 이용 가능한 용매를 사용하여, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 집합체와 같은 합법적 투여형으로부터 약물을 추출하는 것이다. 이렇게 생성된 용액은 이후 주사되거나 삼켜져서, 합법적 투여형을 사용하여 쉽게 소모되는 것보다 더 짧은 시간에 전달되는 더 많은 용량을 제공한다. 투여형으로부터 추출되는 약물의 능력을 감소시키는 투여형을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
US 9,125,948은 이온 교환 수지 입자에 약물을 로딩하는 방법을 기재한다.
약물 및 이온 교환 수지 둘 다를 함유하는 조성물을 제공하는 것이 바람직하고, 이온 교환 수지는 염 용액과 같이 용이하게 이용 가능한 용매를 사용하여 조성물로부터 약물을 추출하는 것을 저지하도록 설계된다.
다음은 본 발명의 내용이다.
본 발명의 제1 양태는 입자의 집합체를 포함하는 약학적 조성물이고, 여기서 입자는 약물 및 이온 교환 수지를 포함하고, 입자의 90 중량% 이상은 개구가 150 ㎛인 메시 스크린을 통과하고, 입자의 90 중량% 이상은 개구가 106 ㎛인 메시 스크린에 보유된다.
본 발명의 제2 양태는 입자의 집합체를 포함하는 약학적 조성물이고, 여기서 입자는 약물 및 이온 교환 수지를 포함하고, 이온 교환 수지는 이온 교환 수지의 건조 중량을 기준으로 9 중량% 내지 30 중량%의 하나 이상의 다작용성 비닐 단량체의 중합 단위를 포함한다.
다음은 본 발명의 상세한 설명이다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 문맥이 명확히 달리 표시하지 않는 한 지정된 정의를 갖는다.
당 알콜은 적어도 2개의 하이드록실기를 갖는 선형 또는 분지형 C2 내지 C12 탄화수소, 2개 이상의 하이드록실기를 갖는 환식 또는 이종환식 C5 내지 C12 탄화수소이다. 당 알콜의 예는 소르비톨, 만니톨, 폴리글리시톨, 말티톨, 락티톨, 이소말트, 에리쓰리톨, 글리세린, 폴리덱스트로스, 프럭토스, 말토스, 자일리톨, 1,3-디하이드록시프로판 이노시톨 및 탄수화물, 예컨대 글루코스 및 수크로스이다.
본원에 사용된 바와 같이 "중합체"는 더 작은 화학 반복 단위의 반응 생성물로 이루어진 비교적 큰 분자이다. 본원에 사용된 바와 같이 "중합체"는 "수지"와 동의어이다. 중합체는 선형, 분지형, 별형상, 루프형, 과분지형, 가교결합형 또는 이들의 조합인 구조를 가질 수 있고, 중합체는 단일 유형의 반복 단위를 가질 수 있거나("단독중합체"), 하나 초과의 유형의 반복 단위를 가질 수 있다("공중합체"). 공중합체는 무작위로, 순서대로, 블록으로, 다른 배열로 또는 이들의 임의의 혼합 또는 조합으로 배열된 다양한 유형의 반복 단위를 가질 수 있다.
중합체의 반복 단위를 형성하기 위해 서로 반응할 수 있는 분자는 본원에서 "단량체"로 공지되어 있다. 이렇게 형성된 반복 단위는 본원에서 단량체의 "중합 단위"로 공지된다.
비닐 단량체는 구조
Figure pct00001
를 가지며, 상기 식에서 각각의 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, (예를 들어, 알킬기와 같은) 지방족 기, 치환된 지방족 기, 아릴기, 치환된 아릴기, 다른 치환된 또는 비치환된 유기 기, 또는 이들의 임의의 조합이다. 비닐 단량체는 자유 라디칼 중합하여 중합체를 형성할 수 있다. 일부 비닐 단량체는 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상에 도입된 하나 이상의 중합 가능한 탄소-탄소 이중 결합을 가지며; 이러한 비닐 단량체는 본원에서 다작용성 비닐 단량체로 공지되어 있다. 정확히 하나의 중합 가능한 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비닐 단량체는 본원에서 단일작용성 비닐 단량체로 공지되어 있다.
아크릴계 단량체는 아크릴산, 메타크릴산, 이의 비치환된 알킬 에스테르, 이의 치환된-알킬 에스테르, 이의 비치환된 아미드, 이의 N-치환된 아미드, 아크릴로니트릴 및 메타크릴로니트릴을 포함한다. 치환기는 알킬기, 하이드록실기, 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 기, 다른 유기 기, 또는 이들의 조합일 수 있다. 접두사 "(메트)아크릴-"은 "아크릴-" 또는 "메타크릴-" 중 어느 하나를 의미한다.
스티렌계 단량체는 각각의 R1 및 R2가 수소이고, R3이 수소 또는 알킬이고,
Figure pct00002
가 하기 구조를 갖는 비닐 단량체이다:
Figure pct00003
상기 식에서, 각각의 R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로, 수소, 할로겐, (예를 들어, 알킬기 또는 비닐기와 같은) 지방족 기, 치환된 지방족 기, 아릴기, 치환된 아릴기, 다른 치환된 또는 비치환된 유기 기, 또는 이들의 임의의 조합이다.
하나 이상의 중합체를 형성하는 단량체 간의 반응은 본원에서 중합 공정이라 칭해진다.
중합체는 본원에서 이 중합 단위의 일부 또는 전부가 중합 후 하나 이상의 작용기의 첨가에 의해 변경되더라도 중합체를 제조하는 데 사용되는 단량체의 중합 단위를 함유하는 것으로 언급된다. 예를 들어, 90:10의 스티렌:DVB의 중량비의 스티렌 및 디비닐벤젠(DVB)으로 제조된 공중합체는 90 중량%의 스티렌의 중합 단위를 가지는 것으로 언급된다. 그러한 공중합체가 예를 들어 황산과의 반응에 의해 스티렌의 중합 단위에서의 방향족 고리 상의 일부 수소 원자가 설폰산기로 대체되도록 변경되는 경우, 생성된 작용기화된 중합체는 90 중량%의 스티렌의 중합 단위를 갖는다고 여전히 언급될 것이다.
거대다공성 중합체 비드는 평균 기공 직경이 20 nm 이상인 다공성 구조를 갖는다. 기공 직경은 질소 가스를 사용하는 Brunauer-Emmett-Teller(BET) 방법을 사용하여 측정된다. 거대다공성 중합체 비드는 보통 포로겐을 단량체 액적으로 혼입함으로써 제조된다. 포로겐은 단량체에 가용성이지만, 중합체는 포로겐에 용해되지 않아서 중합체가 형성되면서 포로겐의 상-분리된 도메인이 남는다. 중합 후, 포로겐은 증발에 의해 또는 용매에 의한 세척에 의해 제거된다. 중합체 비드의 다공성 구조는 포로겐이 이의 상-분리된 도메인으로부터 제거될 때 남겨진 빈 공간이다.
겔형 중합체 비드는 포로겐의 사용 없이 제조된다. 겔형 중합체 비드에서의 기공은 중합체 비드의 얽힌, 아마도 가교결합된 중합체 사슬에서의 원자들 사이의 자유 부피이다. 겔형 중합체 비드에서의 기공은 20 nm 미만이다. 일부 경우에, 겔형 수지에서의 기공은 BET 방법을 사용하여 검출되기에는 너무 작다.
본원에 사용된 바와 같이, 이온 교환은 용액이 이온 교환 수지와 접촉하는 공정이다. 이온 교환 수지는 용액과 접촉하기 전에 수지에 공유 결합된 특정 전하의 작용기를 갖고, 작용기와 회합된 반대 전하의 이온을 갖는다. 용액이 이온 교환 수지와 접촉할 때, 용액에서의 일부 이온은 이온 교환 수지에서 작용기와 회합된 동일한 전하의 이온과 위치를 교환하여 이온 교환 수지에 결합된다.
일부 화합물은 공유 결합된 양이온성 기를 갖는다. 화합물이 물과 접촉할 때 50 몰% 이상의 기가 양전하를 갖는 상태에서 7 내지 11의 적어도 하나의 pH 값이 있는 경우 기는 양이온성이다. 일부 화합물은 공유 결합된 음이온성 기를 갖는다. 화합물이 물과 접촉할 때 50 몰% 이상의 기가 음전하를 갖는 상태에서 3 내지 7의 적어도 하나의 pH 값이 있는 경우 기는 음이온성이다.
이온 교환 수지는 음이온 교환 수지 또는 양이온 교환 수지일 수 있다. 음이온 교환 수지는 공유 결합된 양이온성 기를 갖는다. 양이온 교환 수지는 공유 결합된 음이온성 기를 갖는다.
입자의 집합체의 크기 분포는 특정 크기의 직사각형 개구를 갖는 메시 스크린을 통해 그 집합체를 통과시켜 규명된다. 메시 스크린을 통해 그 집합체를 통과시키는 공정은 선택적으로 스크린을 보유하는 체를 가볍게 진동시키거나 두들기는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "주위 온도"는 "실온"과 동의어이며, 대략 23℃이다.
약물은 인간 또는 다른 동물에 치료 효과를 가질 수 있는 화합물이다. 약학적 조성물은 하나 이상의 약물을 함유하는 조성물이다. 알칼로이드는 염기성 질소 원자를 함유하고, 하기들 중 하나 이상으로부터 유래된 유기 화합물이다: 피롤리딘, 트로판, 피롤리지딘, 피페리딘, 퀴놀리지딘, 인돌리지딘, 피리딘, 이소퀴놀린, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 퀴나졸린, 아크리딘, 퀴놀린, 인돌, 이미다졸, 퓨린, β-페닐에틸아민, 콜키신, 무스카린, 벤질아민, 푸트레신, 스페르미딘, 스페르민, 사이클로펩타이드, 디테르펜 및 스테로이드. 알칼로이드는 천연 발생이거나, 천연 발생 화합물을 합성으로 변경하여 제조된 화합물을 포함하여 합성일 수 있다. 본 특허 출원의 목적을 위해, 암페타민 및 치환된 암페타민은 β-페닐에틸아민으로부터 유래된 알칼로이드인 것으로 생각되는데, 이들이 β-페닐에틸아민으로부터 유래된 천연 발생 알칼로이드인 에페드린 및/또는 슈도에페드린으로부터 제조되기 때문이다. 오피오이드는 몰핀에 의해 제조된 것과 유사한 효과를 생성하도록 인간 오피오이드 수용체에 작용하는 화합물이다. 오피오이드 수용체는 인간 신체에서 발견되는 G-단백질 커플링된 수용체이다.
비는 본원에서 다음과 같이 규명된다. 예를 들어, 비가 5:1 이상이라고 언급되면, 그 비가 5:1 또는 6:1 또는 100:1일 수 있지만, 4:1일 수는 없음을 의미한다. 이 특성을 일반적인 방식으로 말하자면, 비가 X:1 이상이라고 언급되면, 그 비는 Y가 X 이상인 경우 Y:1이다. 유사하게, 예를 들어, 비가 2:1 이하라고 언급되면, 그 비는 2:1 또는 1:1 또는 0.001:1일 수 있지만, 3:1일 수는 없음을 의미한다. 이 특성을 일반적인 방식으로 말하자면, 비가 Z:1 이하라고 언급되면, 그 비는 W가 Z 이하인 경우 W:1이다.
본 발명의 조성물은 이온 교환 수지를 함유한다. 음이온 교환 수지가 사용될 때, 1차, 2차, 3차 또는 4차일 수 있는 펜던트 아민기에 의한 음이온 교환 수지가 바람직하다. 양이온 교환 수지가 바람직하고; 펜던트 설폰산기 또는 카복실기를 갖는 이온 교환 수지가 보다 바람직하고; 설폰산기가 보다 바람직하다. 설폰산기 또는 카복실기는 양성자화 형태로 또는 염 형태로 있을 수 있다.
이온 교환 수지는 바람직하게는 하나 이상의 아크릴계 단량체, 하나 이상의 스티렌계 단량체, 또는 이들의 혼합물의 중합 단위를 함유한다. 바람직하게는, 모든 아크릴계 단량체 및 모든 스티렌계 단량체의 중합 단위의 총 양은, 모든 중합 단위의 중량을 기준으로, 50 중량% 이상; 보다 바람직하게는 75 중량% 이상; 보다 바람직하게는 90 중량% 이상; 보다 바람직하게는 95 중량% 이상; 보다 바람직하게는 99 중량% 이상이다.
본원에서는 "스티렌계" 구현예 및 "아크릴계" 구현예라고 칭해지는 2종의 바람직한 구현예가 고려된다. 스티렌계 구현예가 보다 바람직하다.
아크릴계 구현예에서, 이온 교환 수지는 하나 이상의 아크릴계 단량체의 중합 단위를 함유한다. 아크릴계 구현예에서, 바람직하게는 아크릴계 단량체의 중합 단위의 양은, 모든 중합 단위의 중량을 기준으로, 50 중량% 이상; 보다 바람직하게는 75 중량% 이상; 보다 바람직하게는 80 중량% 이상; 보다 바람직하게는 85 중량% 이상이다.
아크릴계 구현예에서, 이온 교환 수지는 하나 이상의 단일작용성 아크릴계 단량체의 중합 단위를 포함한다. 아크릴계 구현예에서, (메트)아크릴산의 비치환된 알킬 에스테르 및 비치환된 (메트)아크릴로니트릴이 바람직하고; 메틸 아크릴레이트 및 아크릴로니트릴이 보다 바람직하다. 바람직하게는, 모든 중합 단위의 중량을 기준으로 단일작용성 아크릴계 단량체의 중합 단위의 양은 85 중량% 이하; 보다 바람직하게는 80 중량% 이하; 보다 바람직하게는 75 중량% 이하; 보다 바람직하게는 70 중량% 이하이다.
스티렌계 구현예에서, 이온 교환 수지는 하나 이상의 스티렌계 단량체의 중합 단위를 함유한다. 스티렌계 구현예에서, 바람직하게는 스티렌계 단량체의 중합 단위의 양은, 모든 중합 단위의 중량을 기준으로, 50 중량% 이상; 보다 바람직하게는 75 중량% 이상; 보다 바람직하게는 90 중량% 이상; 보다 바람직하게는 95 중량% 이상; 보다 바람직하게는 99 중량% 이상이다.
스티렌계 구현예에서, 이온 교환 수지는 하나 이상의 단일작용성 비닐 단량체의 중합 단위를 함유한다. 스티렌계 구현예에서, 스티렌계 단일작용성 비닐 단량체가 바람직하고; 스티렌, 하나 이상의 알킬비닐벤젠, 및 이들의 혼합물이 보다 바람직하다. 알킬비닐벤젠 중에서, 에틸비닐벤젠이 바람직하다. 바람직하게는, 모든 중합 단위의 중량을 기준으로 알킬비닐벤젠의 중합 단위의 양은 0.5 중량% 이상; 보다 바람직하게는 1.5 중량% 이상; 보다 바람직하게는 3 중량% 이상; 보다 바람직하게는 5 중량% 이상이다. 바람직하게는, 모든 중합 단위의 중량을 기준으로 알킬비닐벤젠의 중합 단위의 양은 12 중량% 이하; 보다 바람직하게는 10 중량% 이하; 보다 바람직하게는 8 중량% 이하이다. 바람직하게는, 모든 중합 단위의 중량을 기준으로 스티렌의 중합 단위의 양은 48 중량% 이상; 보다 바람직하게는 65 중량% 이상; 보다 바람직하게는 72 중량% 이상이다. 바람직하게는, 모든 중합 단위의 중량을 기준으로 스티렌의 중합 단위의 양은 97.5 중량% 이하; 보다 바람직하게는 93.5 중량% 이하; 보다 바람직하게는 88 중량% 이하; 보다 바람직하게는 81 중량% 이하이다.
바람직하게는, 이온 교환 수지는 하나 이상의 다작용성 비닐 단량체의 중합 단위를 포함한다. 바람직하게는, 다작용성 비닐 단량체의 중합 단위의 양은, 모든 중합 단위의 중량을 기준으로, 2 중량% 이상; 보다 바람직하게는 5 중량% 이상; 보다 바람직하게는 9 중량% 이상; 보다 바람직하게는 14 중량% 이상이다. 바람직하게는, 다작용성 비닐 단량체의 중합 단위의 양은, 모든 중합 단위의 중량을 기준으로, 30 중량% 이하; 보다 바람직하게는 25 중량% 이하; 보다 바람직하게는 20 중량% 이하이다. 바람직한 다작용성 단량체는 디비닐벤젠이다.
이온 교환 수지는 겔 수지 또는 거대다공성 수지일 수 있다. 겔 수지가 바람직하다.
입자의 집합체의 크기 분포는 그 집합체가 고유한 크기의 직사각형 개구의 메시 스크린과 접촉하게 함으로써 규명된다. 스크린을 통과한 집합체의 양 및 통과하지 않고 스크린에 보유된 집합체의 양에 주목한다. 바람직하게는 입자의 집합체의 90 중량% 이상은 개구가 150 ㎛인 스크린을 통과한다. 바람직하게는 입자의 90 중량% 이상은 개구가 63 ㎛인 스크린에 보유된다. 보다 바람직하게는 입자의 90 중량% 이상은 개구가 106 ㎛인 스크린에 보유된다.
입자의 집합체는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 처음에 200 ㎛ 이상의 부피-평균 직경의 공중합체 비드를 제조하기 위해 수성 현탁 중합의 공정에 의해 제조된다. 바람직하게는 수성 현탁 중합에 사용된 단량체는 스티렌계 단량체, 보다 바람직하게는 탄소 원자와 수소 원자만을 갖는 스티렌계 단량체이다. 바람직하게는 공중합체 비드는 이온 교환 수지를 제조하기 위해 원하는 음이온성 기 또는 양이온성 기를 형성하거나 이를 결합시키기 위해 하나 이상의 화학 반응에서 적절한 시약과 반응한다.
아크릴계 구현예에서, 바람직하게는 공중합체 비드는 강염기를 포함하는 반응물과 반응한다. 바람직한 강염기는 알칼리 금속 수산화물, 보다 바람직하게는 수산화나트륨이다. 바람직하게는, 강염기는 공중합체 비드에서 에스테르기 또는 니트릴기 중 어느 하나와 반응하여 카복실기를 형성한다.
스티렌계 구현예에서, 바람직하게는 공중합체 비드는 양이온 교환 수지를 제조하기 위해 설폰산기를 공중합체에 결합시키기 위해 황산을 포함하는 반응물과 반응한다.
원하는 음이온성 기 또는 양이온성 기가 결합된 후, 바람직하게는 이온 교환 수지 비드는 부피-평균 직경을 감소시키기 위해 기계적으로 분쇄된다. 분쇄 후, 바람직하게는 입자의 집합체의 90 중량% 이상은 개구가 63 ㎛인 메시 스크린에 보유되고; 보다 바람직하게는 입자의 집합체의 90 중량% 이상은 개구가 106 ㎛인 메시 스크린에 보유된다. 분쇄 후, 바람직하게는 입자의 집합체의 90 중량% 이상은 개구가 150 ㎛인 메시 스크린을 통과한다. 일부 구현예에서, 분쇄 후, 입자의 집합체는 다양한 메시 스크린을 통과함으로써 분급될 수 있고, 원하지 않는 큰 입자 및 원하지 않는 작은 입자가 버려질 수 있다. 남은 입자 집합체가 본 발명의 입자의 집합체일 것이라는 것이 고려된다.
본 발명의 조성물에 사용된 약물은 인간에 치료 효과를 가질 수 있는 임의의 화합물일 수 있다. 바람직한 약물은 양이온성 기 또는 음이온성 기 중 어느 하나를 갖는다. 바람직하게는, 약물이 양이온성 기를 갖고, 이온 교환 수지가 양이온 교환 수지이거나, 아니면 약물이 음이온성 기를 갖고, 이온 교환 수지가 음이온 교환 수지이고; 보다 바람직하게는, 약물이 양이온성 기를 갖고, 이온 교환 수지가 양이온 교환 수지이다. 바람직한 약물은 질소 원자를 함유하는 양이온성 기를 갖는다. 양이온성 기를 갖는 약물은 유리 염기 형태일 수 있거나, 염 형태일 수 있다.
바람직한 약물은 알칼로이드이다. 피롤리딘, 트로판, 피롤리지딘, 피페리딘, 퀴놀리지딘, 인돌리지딘, 피리딘, 이소퀴놀린, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 퀴나졸린, 아크리딘, 퀴놀린, 인돌, 이미다졸, 퓨린, β-페닐에틸아민, 콜킨, 무스카린 및 벤질아민 중 하나 이상의 유도체인 알칼로이드가 보다 바람직하고; 이소퀴놀린 및 β-페닐에틸아민의 유도체가 보다 바람직하고; 이소퀴놀린의 유도체가 보다 바람직하다. β-페닐에틸아민의 유도체 중에서, 암페타민 및 치환된 암페타민, 예를 들어 부프로피온, 카티논, 3,4-메틸렌디옥시메트암페타민 및 메트암페타민이 바람직하다. 이소퀴놀린의 유도체 중에서, 몰핀, 코데인 및 예를 들어 옥시코돈 및 하이드로코돈을 포함하는 이의 유도체가 바람직하다.
바람직한 분류의 약물은 오피오이드이다.
바람직하게는, 약물 대 이온 교환 수지의 중량비는 0.02:1 이상; 보다 바람직하게는 0.05:1 이상; 보다 바람직하게는 0.1:1 이상이다. 바람직하게는, 약물 대 이온 교환 수지의 중량비는 1:1 이하; 보다 바람직하게는 0.8:1 이하; 보다 바람직하게는 0.6:1 이하; 보다 바람직하게는 0.4:1 이하이다.
본 발명의 모든 구현예 중에서, 수지와 약물 사이의 물리적 관계를 고려할 때, 본원에서 "인접한" 구현예 및 "이온 결합된" 구현예라 표기된 2가지 유형의 바람직한 구현예가 고려된다. 이온 결합된 구현예가 바람직하다.
이온 결합된 구현예에서, 약물은 수지에 이온 결합된다. 각각의 약물 분자가 이온 교환 수지에 공유 결합된 상보성 기와 이온성 착체로 있는 것이 바람직하다. 바람직한 구현예에서, 약물은 약물 분자에 공유 결합된 하나 이상의 염기성 기를 갖는다. 염기성 기는 유리 염기 상태로 또는 양성자화(즉, 양이온성) 상태로 있을 수 있는 예를 들어 1차, 2차 또는 3차 아민기일 수 있다. 약물이 하나 이상의 염기성 기를 가질 때, 바람직하게는 이온 교환 수지는 이온 교환 수지에 공유 결합된 하나 이상의 산성 기를 갖는다. 산성 기는 예를 들어 카복실산기 또는 설폰산기일 수 있다. 산성 기는 양성자화 상태로 또는 탈양성자화(즉, 음이온성) 상태로 있을 수 있다. 바람직하게는 이온 교환 수지에 공유 결합된 산성 기는 약물에 공유 결합된 염기성 기와 이온성 착체를 형성한다. 양이온 교환 수지에서의 산성 기가 약물에서의 염기성 기에 이온 결합되면, 생성된 모이어티는 본원에서 "수지산염(resinate)"이라 칭해진다.
이온 결합된 구현예에서, 약물 및 이온 교환 수지는 임의의 방법에 의해 합쳐질 수 있다. 바람직한 방법에서, 약물은 물에 용해되어 약물 용액을 형성하고, 이후 약물 용액은 이온 교환 수지와 접촉하여 수지 슬러리를 형성한다. 선택적으로, 이후 물은 예를 들어 여과에 의해 수지 슬러리로부터 제거되어 습식 케이크를 형성한다. 이후, 습식 케이크는 선택적으로 물로 세척되고 건조된다.
인접한 경우의 구현예에서, 약물은 수지에 이온 결합되지 않는다. 인접한 경우의 구현예에서, 수지 입자는 약물과 긴밀하게 혼합된다. 예를 들어, 약물은 분말 입자 중의 성분으로 존재할 수 있고, 이 입자는 수지 입자와 혼합되고, 이후 정제, 캡슐, 스프링클(sprinkle), 구미(gummie), 과립, 협측 패치, 츄잉 검, 로젠지 또는 필름에 혼입된다. 다른 예의 경우, 약학적 조성물은 약물이 용액 중에 존재하거나 연속 매질에 현탁되고 수지 입자와 분리된 입자 또는 액적 중의 성분으로서 존재하는 현탁액일 수 있다. 인접한 경우의 구현예에서, 약물을 추출하려는 시도로 약학적 조성물이 수성 염 용액에 노출될 때, 수성 염 용액이 약물이 수지에 이온 결합되는(이로써 완전한 약물 용량을 추출하려는 시도를 저지시킴) 공정을 수월하게 하도록 다양한 성분의 형태 및 조성물이 선택되는 것이 고려된다.
약물 및 이온 교환 수지는 추가 성분을 함유하는 조성물에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 약물 및 이온 교환 수지는 투여형으로서 적절한 조성물에 존재한다. 투여형은 약물을 인간 신체에 도입하기 위해 유용하게 사용될 수 있는 임의의 조성물이다. 적합한 투여형은 예를 들어 정제, 캡슐, 액제, 필름 및 패치이다. 정제는 삼켜지도록 설계되거나 예를 들어 입에서 붕해되도록 설계될 수 있다. 정제들 중에서, 붕해정이 바람직하다. 액제들 중에서, 바람직하게는 경구로 섭취되도록 설계된 현탁액이 바람직하다. 바람직한 필름은 예를 들어 입에서 붕해되도록 설계된다. 패치는 바람직하게는 온전히 보유되도록 설계되는 한편, 약물은 패치로부터 신체로, 예를 들어 피부(피부경유 패치)를 통해 또는 점막(점막경유 패치)을 통해 확산된다.
바람직한 투여형은 현탁액, 필름, 정제 및 캡슐이다. 현탁액, 붕해정 및 필름이 보다 바람직하고; 현탁액 및 붕해정이 보다 바람직하다.
투여형이 정제일 때, 바람직한 추가 성분은 락토스, 이염기성 인산칼슘, 수크로스, 옥수수 전분, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 젤라틴, 다당류, 전분, 셀룰로스, 하이프로멜로스, 글리세린, 소르비톨, 다른 당 알콜, 및 이들의 조합을 포함한다.
투여형이 현탁액일 때, 바람직한 추가 성분은 현탁제, 습윤제, 응고제, 점증제, 완충액, 삼투압제, 착색제, 향료, 보존제, 항산화제, 습윤제, 오일 및 외부 액체 비히클 중 하나 이상 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 바람직한 현탁제는 알긴산나트륨, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 잔탄 검, 콜로이드성 이산화규소 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 습윤제는 비이온성 계면활성제, 친수성 콜로이드(예컨대, 아카시아, 트라가칸트, 알기네이트 및 구아 검), 폴리올(예컨대, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜) 및 폴리소르베이트 80을 포함한다. 바람직한 완충액은 약산의 염(예컨대, 탄산염, 시트르산염, 글루콘산염, 인산염 및 타르타르산염)을 포함한다. 바람직한 삼투압제는 폴리에틸렌 옥사이드, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 염화나트륨, 황산나트륨 및 글리세롤을 포함하고; 폴리에틸렌 옥사이드가 보다 바람직하다. 바람직한 보존제는 프로필렌 글리콜, 이나트륨 EDTA, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 부틸 파라벤이다. 바람직한 항산화제는 아스코르브산 및 이의 유도체, 티올 유도체, 토코페롤, BHA, BHT, 아황산수소나트륨 및 나트륨 설페이트아세톤이다. 바람직한 향료는 아카시아, 아니스, 벤즈알데히드, 생강, 글리세린, 사르사파릴라(sarsaparilla), 스피어민트, 타임, 당(글루코스, 프럭토스 및 수크로스를 포함), 당 알콜, 나트륨 사이클라메이트, 나트륨 사카린 및 아스파탐을 포함한다. 바람직한 착색제는 FD&C 황색 6호, 이산화티탄, 브릴리언트 블루(brilliant blue), 인디고 카민(indigo carmine), 아마란스(amaranth), 타르타라진 및 아나토를 포함한다. 바람직한 습윤제는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤을 포함한다. 바람직한 오일은 식물성 오일이다.
구현예에서, 본 조성물이 당 알콜을 함유하지 않는 것이 바람직하다. US 9125948은 약물이 로딩되고 수지 팽윤을 감소시키고 결과적으로 코팅 파열을 피하기 위해 소르비톨과 같은 당 알콜로 처리된 이온 교환 수지의 코팅된 입자를 포함하는 조성물을 개시한다. 본 발명자들은 팽윤이 점도를 증가시키며, 고도로 점성인 제제는 정맥내 주사 시에 이를 흡수 및 시린지로부터 분배시키기 더 어렵다는 점에서 수지의 팽윤이 이익이라는 것을 발견하였다. 따라서, 수지 입자의 팽윤은 이 조성물에 의해 제공되는 남용 저지에 기여할 수 있다.
다음은 본 발명의 실시예이다.
3가지의 수지(수지-1, 수지-2 및 수지-3으로 표지됨)를 제조하기 위해 AMBERLITE™ IRP69 또는 AMBERLITE™ IRP476 이온 교환 수지(6.8 중량% DVB), AMBERJET™ 1400(10 중량% DVB) 및 AMBERJET™ 1600(15 중량% DVB)을 출발 재료로서 사용하였다. 3가지 모두 겔 수지였다. 3가지 모두 공유 결합된 설폰산기를 가졌다. 3가지 모두 스티렌, 디비닐벤젠(DVB) 및 에틸비닐벤젠(EVB)의 공중합체였다. DVB:EVB의 중량비는 항상 63:37이었다. 수지는 하기 표 1에 기재된 것처럼 여러가지 DVB 중량%를 가졌다. 모든 3가지를 수성 현탁 중합에 의해 비교적 큰 입자로 제조하였고, 이후 설포네이트화하였다. 각각의 수지를 2가지의 상이한 방식으로 분쇄하여 하기 표 1에 기재된 것처럼 2가지의 상이한 입자 크기 분포(63 내지 106 ㎛ 및 106 내지 150 ㎛)를 생성시켰다.
실시예 1: 수지산염 샘플
수지산염을 다음과 같이 형성하였다. 물 중의 하이드로코돈 바이타르트레이트(Noramco로부터 입수 가능)의 5 중량%의 용액을 형성하였다. 수지와 용액의 혼합물을 3.6:1의 용액 대 수지의 부피비로 형성하였다. 혼합물을 실온에서 26시간 동안 진탕시켰다. 습식 수지를 여과에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 이후 유동층 건조기에서 건조하였다. 상청액 유체를 여과시키고, 285 nm에서 UV 분광광도법에 의해 하이드로코돈의 농도를 연구하였다. 하이드로코돈의 공지된 흡광도에 기초하여, 용액의 흡광도는 상청액 유체에서의 하이드로코돈의 농도를 생성시켰는데, 이 농도로부터 수지로의 하이드로코돈의 로딩이 추론되었고, 이온 교환 수지의 밀리그램당 하이드로코돈의 밀리그램으로서 하기에 보고되었다.
다음의 표에서, "크기"는 최소 및 최대를 보여주는 범위로 특징지어진다. 입자의 90 중량% 이상은 최대 크기의 개구를 갖는 메시 스크린을 통과하고, 입자의 90 중량% 이상은 최소 크기를 갖는 메시 스크린에 보유되었다.
Figure pct00004
실시예 2: 추출 시험
염 용액에 의한 추출에 저항하는 수지산염의 능력을 시험하기 위해, 하이드로코돈의 투여형을 80 mg의 하이드로코돈을 갖는 양으로 사용하였다. 투여형을 5 mL 또는 30 mL의 추출 용액과 혼합하였다. 용액은 물 중 2 중량%의 NaCl 및 물 중 10 중량%의 NaCl이었다. 혼합물을 30분 동안 진탕시키고 여과시켰다. 상청액 액체를 285 nm에서의 자외선 흡수에 의해 분석하였다. 추출 전 수지에 로딩된 총 하이드로코돈을 기준으로 하여 추출 용액으로 추출된 하이드로코돈의 중량%가 보고되었다. 결과는 다음과 같았다.
Figure pct00005
5 mL의 추출 용액을 사용하여, 동일한 수지에 대한 결과를 비교할 때, 더 큰 입자-크기의 수지산염은 더 작은 입자-크기의 수지산염보다 하이드로코돈이 항상 더 적게 추출되게 하였다. 유사하게, 30 mL의 추출 용액을 사용하여, 동일한 수지에 대한 결과를 비교할 때, 더 큰 입자-크기의 수지산염은 더 작은 입자-크기의 수지산염보다 하이드로코돈이 항상 더 적게 추출되게 하였다.
5 mL의 추출 용액을 사용하여, 동일한 입자 크기의 수지를 비교할 때, 15%의 DVB를 갖는 수지는 항상 가장 적은 양의 추출된 하이드로코돈을 보여주었다. 30 mL의 추출 용액을 사용하여, 동일한 입자 크기의 수지를 비교할 때, 15%의 DVB를 갖는 수지는 항상 가장 적은 양의 추출된 하이드로코돈을 보여주었고; 10%의 DVB를 갖는 수지는 2번째로 가장 적은 양의 추출된 하이드로코돈을 보여주었고, 6.8%의 DVB를 갖는 수지는 가장 많은 양의 추출된 하이드로코돈을 보여주었다.
5 mL의 다음 각각의 용액(물 중의 중량% 기준)으로 추출을 또한 시험하였다: 수돗물; 10%의 아세트산; 10%의 시트르산; 1%의 HCl; 40%의 에탄올. 모든 경우에, 추출된 하이드로코돈의 양은 5% 이하였다. 추가로, 30 mL의 다음 각각의 용액(물 중 중량% 기준)으로 추출을 시험하였다: 수돗물; 10%의 아세트산; 10%의 시트르산; 1%의 HCl; 40%의 에탄올. 모든 경우에, 추출된 하이드로코돈의 양은 10% 이하였다.

Claims (9)

  1. 입자의 집합체를 포함하는 약학적 조성물로서, 입자는 약물 및 이온 교환 수지를 포함하고, 입자의 90 중량% 이상은 개구가 150 ㎛인 메시 스크린을 통과하고, 입자의 90 중량% 이상은 개구가 106 ㎛인 메시 스크린에 보유되는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 이온 교환 수지는 이온 교환 수지의 건조 중량을 기준으로 9 중량% 내지 30 중량%의 다작용성 비닐 단량체의 중합 단위를 포함하는, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이온 교환 수지는 스티렌의 중합 단위를 추가로 포함하는, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다작용성 비닐 단량체는 디비닐벤젠인, 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 디비닐벤젠의 중합 단위는 이온 교환 수지의 건조 중량을 기준으로 14 중량% 내지 30 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약물은 알칼로이드인, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 이온 교환 수지는 설폰산기를 갖는, 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 이온 교환 수지는 공유 결합된 이온성 기를 포함하고, 약물은 이온 교환 수지에 공유 결합된 이온성 기와 이온성 착체를 형성하는, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 이온 교환 수지는 당 알콜을 포함하지 않는, 조성물.
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