DK160601B - Farmaceutisk harpiksholdigt, sustained release praeparat med kontrolleret afgivelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af dextromethorphan samt fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Farmaceutisk harpiksholdigt, sustained release praeparat med kontrolleret afgivelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af dextromethorphan samt fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK160601B
DK160601B DK589086A DK589086A DK160601B DK 160601 B DK160601 B DK 160601B DK 589086 A DK589086 A DK 589086A DK 589086 A DK589086 A DK 589086A DK 160601 B DK160601 B DK 160601B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dextromethorphan
resin
addition salt
pharmaceutical
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
DK589086A
Other languages
English (en)
Other versions
DK160601C (da
DK589086A (da
DK589086D0 (da
Inventor
Franz Xaver Fischer
Satish Chandra Khanna
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK589086D0 publication Critical patent/DK589086D0/da
Publication of DK589086A publication Critical patent/DK589086A/da
Publication of DK160601B publication Critical patent/DK160601B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160601C publication Critical patent/DK160601C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 160601 B
Opfindelsen angår et farmaceutisk harpiksholdigt, sustained release præparat med kontrolleret afgivelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af dextro-5 methorphan.
Det er kendt, at flere harpiksmaterialer danner komplekser med ioniske lægemiddelstoffer, som derpå afgives i mavetarmkanalen ved en kontrolleret hastighed, der er lavere end afgivelseshastigheden ved konventionelle lægemiddel-10 formuleringer, som f.eks. tabletter, sirupper og opløsninger. Eksempelvis beskrives i US-patentskrift nr. 2.990.332 farmaceutiske præparater indeholdende forbindelser adsorberet på en kationbytterharpiks, idet kationbytterharpiksen er et sulfoneret styren-divinyl-15 benzen-copolymerisat ladet med forskellige basiske lægemiddelstoffer, såsom amphetaminer, atropin, scopol-amin, codein eller andre. Afgivelsesegenskaberne af disse præparater har vist sig at være utilfredsstillende, idet de kun giver en kort forhaling af lægemidlets afgivelse i 20 mave-tarmkanalen.
I US-patentskrift nr. 4.221.778 foreslås det, at en selektiv, forlænget og kontinuert afgivelse af lægemiddelstof under fysiologiske betingelser, eksempelvis sådanne som er til stede i mave-tarmkanalen, kan opnås ved 25 applikation af diffusionsbarriereovertræk på ionbytnings-harpiks-lægemiddelstof-komplekspartiklerne. I US-patent-skrift nr. 4.221.778 beskrives eksempelvis et "Amberiite"® XE-69 (= IRP 69)-dextromethorphan-præparat overtrukket med et ethylcellulose-vegetabilsk olie-lag.
30 Imidlertid indebærer overtrækningen af sulfonerede harpikser visse ulemper, idet divinylbenzensulfon-syreharpikser af geltypen kvælder, når de anbringes i vand, og skrumper i rumfang, når de tørres. Denne egenskab er uønsket ved tilvejebringelsen af et diffusionsbarriere-35 overtræk i lægemiddelstof-harpiks-komplekspartiklerne.
! 2
DK 160601 B
Overtrækket skaller af fra partiklerne, så snart de suspenderes i opløsningsmediet, fordi de absorberes af mediet og hurtigt kvælder. Forsøg på at overtrække partiklerne i 5 den kvældede form mislykkes, fordi partiklerne ikke kan bringes til at fluidisere tilfredsstillende i overtrækningsapparaturet. En løsning på problemet foreslås i J.Pharm.Sc., bind 70, nr. 4, 1981, side 379-384, idet harpiks-lægemiddelstof-kompleksmatrixen fyldes i det 10 mindste delvis med solubiliserende stoffer, såsom polyethylenglycol, som forhindrer ionbytterharpiksen i at kvælde.
I US-patentskrift nr. 4.221.778 foretages sammenligning af afgivelsen af dextromethorphan fra et overtrukket kompleks 15 af en mikroporøs kationbytterharpiks af geltypen bestående af et sulfoneret polystyren-copolymerisat tværbundet med divinylbenzen og dextromethorphan med et tilsvarende kompleks uden overtræk. Denne sammenligning viser, at komplekset uden overtræk hurtigere afgiver dextromethor-20 phan end komplekset med overtræk. US-patentskrift nr. 4.221.778 udgør således en fordom mod at anvende dextro-methorphan-harpikskomplekser uden overtræk i sustained release præparater, der tilsigter en konstant, langvarig afgivelse af dextromethorphan.
25 Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe dextromethorphanpræparater med såkaldt "sustained release" og kontrolleret afgivelse med en rimelig forhaling af lægemiddelstofafgivelsen i vandig opløsning. Formålet med opfindelsen er tillige at angive 30 en fremgangsmåde til fremstilling af præparatet ifølge opfindelsen, hvori der ikke indgår yderligere fremstillingstrin, såsom overtrækning og udfyldning af harpiksmatrixen med solubiliserende midler, f.eks. polyethylenglycol .
35 Det har overraskende vist sig, at dette kan opnås med et 3
DK 160601 B
dextromethorphanpræparat, der indeholder en kationbytter-harpiks af geltypen bestående af et sulfoneret polystyren-divinylbenzencopolymerisat med en vis partikelstørrelse i 5 en mængde, som efter vægt overstiger mængden af dextromethorphan i præparatet med mindst en faktor fem.
I overensstemmelse hermed er det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen ejendommeligt ved, at det indeholder a) en farmaceutisk acceptabel mikroporøs kationbytterhar- 10 piks af geltypen bestående af et sulfoneret polysty- ren-copolymerisat tværbundet med 4-8 vægt-% divinyl-benzen, beregnet på basis af harpiksens tørvægt, hvor mindst 95% af harpikspartiklerne i tør tilstand har en gennemsnitspartikelstørrelse på fra ca. 40 til ca. 100 15 μΤΆ, b) et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af dextromethorphan i et vægtforhold på 1:5 til 1:10, udtrykt som vægtforholdet mellem dextromethorphan-hydrobromid og Na-formen af harpiksen, og 20 c) mindst et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof.
De farmaceutiske præparater er egnede som hostestillende præparater.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at komponenterne a) og b) i et vægtforhold 1:5 til 1:10 og c) 25 blandes og formuleres til opløsninger eller tabletter.
De generelle definitioner og betegnelser, der anvendes ved beskrivelsen af opfindelsen, har følgende betydninger:
En mikroporøs kationbytterharpiks bestående af et sulfoneret polystyren-divinylbenzen-copolymerisat er i 30 vandig opløsning i stand til at udbytte mono- eller bivalente kationer, især natriumioner, med det kvaternære dextromethorphansyreadditionssalt.
4
DK 160601 B
Harpiksen, der indgår i det farraceutiske præparat, har i tør tilstand en gennemsnitspartikelstørrelse mellem 40 og 100 μπι, fortrinsvis mellem 40 og 80 μπι og især mellem 50 5 og 70 μπι. Mindst 95%, især 98%, af harpikspartiklerne har partikelstørrelser inden for de ovennævnte grænser. De ønskede partikelstørrelser opnås ved formaling af granulater ved sædvanlige formalingsmetoder. Porediameteren er i tør tilstand ca. 0,5-1,5 nm.
10 De mikroporøse ionbytterharpikser, der anvendes i det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen, kvælder i vandig opløsning. Harpiksen har en ionbytterkapacitet på mindst 4,3 mækv/g · sek. og er stærk sur.
De ovennævnte betingelser opfyldes af de angivne kendte 15 sulfonerede styren-divinylbenzencopolymerisater. Sådanne copolymerisater består af tværbundne styrenpolymerer, der kan fremstilles ved copolymerisation af styren med di-vinylbenzen som polymerisationsmiddel. Tværbindingsmidlet er til stede i en mængde på ca. 4-8%, beregnet på 20 basis af vægten af den tørre harpiks. Fremstillingen af styren-divinylbenzen-copolymerisat-matrixen og indføringen af sulfogrupper i matrixen gennemføres på kendt måde.
Ionbytterharpikser bestående af sulfonerede styren- 25 divinylbenzen-copolymerisater er velkendte. En kortfattet oversigtsartikel findes i kapitlerne, der begynder på side 279 i bind 13 af Ullmanns Encyclopådie der Technischen Chemie, 4. udgave. Verlag Chemie og/eller i kapitlerne, der begynder på side 678 i bind 13 af Kirk-Othmer, 30 Encyclopedia of Chemical Technology, J. Wiley, samt i de mange referencer, der henvises til i disse oversigtsværker.
Der foretrækkes ionbytterharpikser bestående af sulfonerede styren-divinylbenzen-copolymerisater, som er 5
DK 160601 B
handelsgængse, og som er blevet godkendt til farmaceutisk brug til formulering sammen med lægemiddelstoffer, f.eks. harpikser fra Rohm & Haas Co. under varemærkerne 5 "Amberlite"® IRP-69 og IRP-69 M.
Dextromethorphan er den d-enantiomere af racemethorphan, se Merck Index, 10. udgave nr. 8009 (3-methoxy-17-methyl-morphinan), og denne klassificeres i den terapeutiske kategori, hostestillende midler. Et farmaceutisk accep-10 tabelt syreadditionssalt fremstilles ved reaktion af dextromethorphanbasen med en ikke-toksisk syre, såsom vandige hydrogenhalogenidsyrer, f.eks. fortyndet saltsyre, og især hydrogenbromidsyre.
Dextromethorphan-harpikskomplekset fremstilles som anført 15 ovenfor ved blanding af komponenterne, fortrinsvis ved forbehandling af harpiksen, f.eks. "Amberlite"® IRP-69-harpiksen, i vandig opløsning med en vandig NaOH-opløs-ning for at omdanne sulfonsyregrupper i harpiksen til natriumsulfonatgrupper. Efter vaskning adskillige gange af 20 harpiksen med deioniseret vand og tørring til konstant vægt, sættes harpiksen til en vandig opløsning indeholdende dextromethorphan-hydrobromidsaltet. Det er også muligt at gå frem i omvendt rækkefølge og sætte dextro-methorphan-hydrobromidsaltet til en vandig opløsning 25 indeholdende ionbytterharpiksen.
Det således fremstillede dextromethorphan-harpiks-kompleks af komponenterne a) og b) formuleres til flydende eller faste præparater, som kan indeholde bærestoffer, såsom opløsningsmidler, fortykningsmidler, konserverings-30 midler, farvestoffer, smagsstoffer, solubiliserende midler, dispergerende midler og andre hjælpestoffer, der er kendte inden for teknikken, og som er farmaceutisk acceptable.
En foretrukken, flydende formulering indeholder ca. 0,3 g 6
DK 160601 B
til ca. 1,5 g, fortrinsvis ca. 1,0 g, fortykningsmiddel, ca. 1 g til ca, 10 g, fortrinsvis ca. 2,5 g, 1,2-propylen-glycol som opløsningsfremmende middel, ca. 0,12 g til ca.
5 0,19 g, fortrinsvis 0,15 g, af i det mindste ét konserve ringsmiddel af paraben-typen, såsom methylparaoxybenzoat, ca. 0,05 g til ca. 0,2 g, fortrinsvis 0,1 g, sorbinsyre, ca. 30 g til ca. 60 g, fortrinsvis 40 g, sukkeralkoholop-løsning, ca. 0,05 g til ca. 0,2 g, fortrinsvis 0,1 g, af 10 et kunstigt sødemiddel, dextromethorphan-harpiks-kompleks i en sådan mængde, at der opnås en ønsket styrke, fortrinsvis ca. 2,10 g (den mængde af et l:6-kompleks, der er nødvendigt til afgivelse af en dosis svarende til 60 mg dextromethorphan-hydrobromid i 20 ml til en voksen i løbet 15 af 12 timer), og en sådan mængde vand, at rumfanget bliver 100 ml.
Egnede fortykningsmidler er traganth, bentonit, acacia og lavalkylethere af cellulose, herunder hydroxy- og carboxy-derivaterne af celluloseetherne, fortrinsvis traganth.
20 Parabenkonserveringsmidlerne er eksempelvis Ci_4-alkyl-paraoxybenzoater, fortrinsvis methyl-, ethyl-, propyl- og butylparaoxybenzoater. Der foretrækkes især methyl- og propylparaoxybenzoat. Fortrinsvis anvendes både methyl- og propylparaoxybenzoat i formuleringen i et forhold på 25 methylparaoxybenzoat til propylparaoxybenzoat på fra ca.
2,5:1 til ca. 7,5:1, fortrinsvis 4:1. Det kunstige sødemiddel er hensigtsmæssigt en form af saccharin eller aspartam, fortrinsvis saccharinnatrium, men om ønsket kan tilsvarende sødende mængder af andre kendte sødemidler 30 anvendes i stedet. Sukkeralkoholen er fortrinsvis sorbitol.
En foretrukken, fast formulering til komprimering til tabletter indeholder hjælpestoffer, såsom sukkerarter, f.eks. lactose, fortrinsvis ca. 30-40 mg, bindemidler, 35 såsom cellulose, fortrinsvis ca. 30-40 mg, strømningsregulerende forbindelser, såsom siliciumdioxid,
DK 160601B
7 "Aerosil"®, fortrinsvis ca. 5-10 mg, sprængemidler, såsom tværbundet polyvinylpyrrolidon, fortrinsvis en mængde på 60-100 mg.
5 Almindeligvis er faste formuleringer tabletter, dragéer og gelatinekapsler indeholdene dextromethorphan blandet med hjælpestoffer, såsom a) fyldemidler, f.eks. lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose, calciumphosphater og/eller glycin, b) glittemidler, f.eks.
10 siliciumdioxid, talkum, stearinsyre, især dens magnesiumeller calciumsalte, og/eller polyethylenglycol, c) bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilicat stivelsespasta, gelatine, traganth, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og/eller polyvinyl-15 pyrrolidon, om ønsket d) sprængemidler, f.eks. stivelser, agar og alginsyre eller dens natriumsalt og/eller e) absorberende midler, farvestoffer, smagsstoffer og sødemidler. Dragé- eller tabletkerner kan være forsynede med egnede overtræk, som er mere eller mindre resistente 20 over for mavesaft. Opløsninger til overtrækning er eksempelvis koncentrerede, vandige sukkeropløsninger, som kan indeholde arabisk gummi, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglycol, talkum og/eller titandioxid. Resistente overtræk opnås med lakopløsninger i organiske opløsnings-25 midler, såsom shellack, acetylcellulosephthalat eller hydroxypropylmethylcellulosephthalat i ethanol eller lignende. Farvestoffer eller pigmenter kan tilsættes til identifikation af produktet og dosis. Kapsler fremstilles enten af hård gelatine, eller de er bløde, lukkede kapsler 30 fremstillet af gelatine og blødgører, f.eks. glycerol eller sorbitol. De hårde kapsler indeholder enten ikke-komprimerede pulverblandinger, f.eks. sådanne, der er nævnt under a) og b), eller granulater, der er de samme, som anvendes til tabletter. I de bløde kapsler er de 35 nævnte, aktive komponenter fortrinsvis opløst eller suspenderede i egnede væsker, såsom fede olier, paraffiner eller polyethylenglycoler.
8
DK 160601 B
Mængden af harpiksen i formuleringen er, ved administrering af én dosis hver 12. time, tilstrækkelig til at afgive en effektiv hostestillende mængde 5 dextromethorphan i et tidsrum på ca. 12 timer til en patient, der har behov for en sådan indgift. En typisk voksendosis på 20 ml indeholder ca. 420 mg dextromethor-phan-harpikskompleks til afgivelse af en mængde svarende til 60 mg dextromethorphan-hydrobromid, når lægemiddel-10 stof:harpiks-forholdet er 1:6, og 2,10 g dextromethor-phan-harpikskompleks er til stede pr. 100 ml af formuleringen. Doseringen kan ændres på tilsvarende måde, som det er kendt ved administering af dextromethorphan, der ikke er kompleksbundet til harpiks.
15 Såfremt det ønskes, kan der udover harpiksen indgå andre aktive komponenter i det hostestillende præparat. Disse vil typisk omfatte antihistaminer, slimløsnende midler slimhindedækkende og lindrende midler og andre antitus-siva. Disse kan anvendes som de er, eller de kan ligeledes 20 formuleres til "sustained-release".
De efterfølgende eksempler tjener til illustrering af opfindelsen.
Eksempel 1.
Fremstilling af dextromethorphan-harpiks-kompleks.
25 Sulfoneret polystyrenharpiks med en partikelstørrelse på 50-70 μπι (mere end 98% af partiklerne) med 8 vægt-% divinylbenzentværbindinger ("Amberlite"® IRP 69, Rohm & Haas) behandles med 2 N NaOH-opløsning i 4 timer ved 50°C til omdannelse af de tilstedeværende sulfonsyregrupper til 30 deres natriumform. Supernatanten dekanteres, og harpiksen vaskes 3-4 gange med deioniseret vand. Den vaskede harpiksgel filtreres og tørres til konstant vægt ved 50°C
9
DK 160601 B
i vakuum.
10 g dextromethorphan-hydrobromid og 60 g af den tørre harpiks (beregnet på fugtfri basis) dispergeres i 5 deioniseret vand, og blandingen omrøres ved 50°C i ca. 24 timer til opnåelse af så godt som fuldstændig binding af dextromethorphanet til harpiksen. Der undersøges for rester af frit dextromethorphan ved med mellemrum at udtage prøver og bestemme dextromethorphanindholdet. Når 10 mængden af ubundet dextromethorphan i opløsning er ubetydelig, frafiltreres dextromethorphan-harpiks-komplekset og tørres til konstant vægt ved 50°C i vakuum til opnåelse af resinat nr. 1, se tillige tabel I, eksempel 3.
15 Eksempel 2.
Fremgangsmåden i eksempel 1 gennemføres på samme måde og med samme materialer, idet dog mængden af dextromethorphan-hydrobromid ændres, hvorved de nedenfor anførte dextromethorphan-harpikskomplekser 2-4 fremstilles.
20 Kompleks nr. Dextromethorphan/harpiks 2 1:5 3 1:4 (sammenligningsstandard) 4 1:3 (sammenligningsstandard)
Eksempel 3.
25 Afgivelsesegenskaberne af dextromethorphan-harpikskom-plekserne 1-4 bedømmes ved "flow-cell"-metoden. En bestemt mængde af hvert kompleks indeholdende en ækvivalent mængde på 60 mg aktiv komponent anbringes i celler, og et elueringsmiddel pumpes derigennem med en konstant 30 hastighed på 16 ml/min. Den frie, aktive komponent i elueringsmidlet bestemmes derefter med forskellige mellemrum. Elueringsmidlet er i de første 60 minutter 10
DK 160601 B
kunstig mavesaft pufret til pH 1,2. Derefter er elueringsmidlet 0,9% natriumchloridopløsning.
Resultaterne fremgår af tabel I.
5 Tabel I
% afgivelse
Kompleks 1 time 2 timer 4 timer 5 timer 8 timer 1 13 38 65 74 88 2 16 44 71 78 91 10 3 24 48 74 81 93 (sml.) 4 30 60 81 90 97 (sml.)
Selv når de omhandlede komplekser 1-2 har været anbragt 5 timer i opløsningen, indeholder disse stadig 22-26% af deres oprindelige indhold af aktiv komponent, der er til 15 rådighed til efterfølgende afgivelse. Endnu senere, selv efter 8 timer, indeholder komplekserne 1-2 stadig 9-12% af den oprindelige dextromethorphan-hydrobromid-dosis, hvilket gør dem klart egnede til dosering én gang pr. 12 timer.
20 Eksempel 4.
Dextromethorphan-harpikskomplekset fremstilles ifølge eksempel 1. Komplekset sigtes derpå i tre partikelstørrelsesområder: (1) mindre end 40 μπι, (2) 40-60 μτα og (3) 60-100 μία. Hver størrelsesgruppe af komplekset underkastes 25 "flow-cell"-testmetoden under betingelser (hastighed, elueringsmiddel, tid), der er analoge med de i eksempel 3 beskrevne, men kun komplekser med et forhold dextromethorphan: harpiks på 1:6 anvendes. Af resultaterne fremgår det, at når partikelstørrelsen aftager, afgives initialt 30 en større mængde dextromethorphan pr. tidsenhed. Efter 2 timer er 50% af det totale dextromethorphandepot afgivet fra partiklerne, der er mindre end 40 μία, medens partiklerne mellem 40 og 60 μία kun har afgivet 40%. Efter 8
IX
DK 160601 B
timer har de mindste partikler (<40 /m) afgivet så godt som 100% af deres dextromethorphanindhold, medens partiklerne på 40-60 μνα. stadig indeholder ca. 15%.
5 Eksempel 5.
Hostestillende præparat.
2,10 g af dextromethorphan-harpikskomplekset fremstillet ifølge eksempel 1 blandes med følgende: traganth 1,00 g 10 sorbitol 40,00 g saccharinnatrium 0,10 g 1,2-propylenglycol 2,50 g methylparaoxybenzoat 0,12 g propylparaoxybenzoat 0,03 g 15 sorbinsyre 0,10 g vand op til 100 ml, ca. 64 g til opnåelse af en hostestillende formulering med et indhold, der svarer til 60,0 mg dextromethorphan-hydrobromid pr. 20 ml.
20 Eksempel 6.
Hostestillende tabletter.
Komponenter pr. tablet: dextromethorphan-harpikskompleks 187,5 mg lactose D 21 40,0 mg 25 polyvinylpyrrolidon XL 70,0 mg "Aerosil"® 10,0 mg cellulose HP-M 603 40,0 mg "Avicel"® PH-102 40,0 mg magnesiumstearat 2,5 mg 30 Dextromethorphan-harpikskomplekset, lactosen og en del af polyvinylpyrrolidon XL samt "Aerosil"® blandes og granuleres med vandig cellulose HP-M 603 som granuleringsvæske. Det fremstillede granulat komprimeres 12
DK 160601 B
til tabletter efter tilblanding af "Avicel"® og den resterende mængde polyvinylpyrrolidon XL, "Aerosil"® og magnesiumstearat.

Claims (5)

1. Farmaceutisk harpiksholdigt, sustained release præparat med kontrolleret afgivelse af et farmaceutisk 5 acceptabelt syreadditionssalt af dextromethorphan, kendetegnet ved, at det indeholder a) en farmaceutisk acceptabel mikroporøs kationbytterhar-piks af geltypen bestående af et sulfoneret polysty-ren-copolymerisat tværbundet med 4-8 vægt-% divinyl- 10 benzen, beregnet på basis af harpiksens tørvægt, hvor mindst 95% af harpikspartiklerne i tør tilstand har en gennemsnitspartikelstørrelse på fra ca. 40 til ca. 100 μτα, b) et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af 15 dextromethorphan i et vægtforhold på 1:5 til 1:10, udtrykt som vægtforholdet mellem dextromethorphan-hydrobromid og Na-formen af harpiksen, og c) mindst et farmaceutisk acceptabelt hjælpestof,
2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at dextromethorphan er til stede i form af hydro- bromidadditionssaltet.
3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at dextromethorphan-hydrobromidet og Na-formen af harpiksen er til stede i vægtforholdet 1:6.
4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hjælpestofferne er valgt blandt farmaceutisk acceptable opløsningsmidler, fortykningsmidler, sødemidler, smagsstoffer, farvestoffer og konserveringsmidler.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske 30 præparater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at komponenterne a) og b) i et vægtforhold 1:5 til 1:10 og c) blandes og formuleres til opløsninger eller tabletter.
DK589086A 1985-12-09 1986-12-08 Farmaceutisk harpiksholdigt, sustained release praeparat med kontrolleret afgivelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af dextromethorphan samt fremgangsmaade til fremstilling deraf DK160601C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80687985 1985-12-09
US06/806,879 US4788055A (en) 1985-12-09 1985-12-09 Resinate sustained release dextromethorphan composition

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK589086D0 DK589086D0 (da) 1986-12-08
DK589086A DK589086A (da) 1987-06-10
DK160601B true DK160601B (da) 1991-04-02
DK160601C DK160601C (da) 1991-09-02

Family

ID=25195036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK589086A DK160601C (da) 1985-12-09 1986-12-08 Farmaceutisk harpiksholdigt, sustained release praeparat med kontrolleret afgivelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af dextromethorphan samt fremgangsmaade til fremstilling deraf

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4788055A (da)
EP (1) EP0225615A3 (da)
JP (1) JPS62138428A (da)
AU (1) AU597316B2 (da)
DK (1) DK160601C (da)
FI (1) FI87525C (da)
IE (1) IE863209L (da)
NO (1) NO864918L (da)
PT (1) PT83877B (da)
ZA (1) ZA869255B (da)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4894239A (en) * 1987-06-02 1990-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation and production thereof
US4892877A (en) * 1987-10-27 1990-01-09 Richardson-Vicks Inc. Antitussive liquid compositions containing phenol
US5219563A (en) * 1988-05-11 1993-06-15 Glaxo Group Limited Drug adsorbates
IL90245A (en) * 1988-05-11 1994-04-12 Glaxo Group Ltd Resin adsorbate comprising ranitidine together with a synthetic cation exchange resin, its preparation and pharmaceutical compositions containing it
IT1226800B (it) * 1988-09-16 1991-02-19 Prodotti Formenti Composizioni farmaceutiche orali contenenti sali di destrorfano.
US4996047A (en) * 1988-11-02 1991-02-26 Richardson-Vicks, Inc. Sustained release drug-resin complexes
CA2002492A1 (en) * 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5840293A (en) * 1988-11-16 1998-11-24 Advanced Polymer Systems, Inc. Ionic beads for controlled release and adsorption
GB9005498D0 (en) * 1990-03-12 1990-05-09 Beecham Group Plc Composition
JP3286315B2 (ja) * 1990-06-20 2002-05-27 アドバンスト ポリマー システムズ，インコーポレイティド 可溶性活性物質の調節された放出のための組成物及び方法
US5321012A (en) * 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
USRE39300E1 (en) 1993-01-28 2006-09-19 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance
CA2128296A1 (en) * 1993-12-22 1995-06-23 Peter John Degen Polyvinylidene fluoride membrane
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
AU736308B2 (en) * 1996-12-20 2001-07-26 Warner-Lambert Company Llc Antitussive drugs delivered by ion exchange resins
US5980882A (en) * 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
PT1200129E (pt) * 1999-07-14 2008-12-17 Schering Plough Ltd Máscara de sabor para preparações orais líquidas de quinolona com utilização de resinas de permuta iónica
US6514492B1 (en) 1999-07-14 2003-02-04 Schering-Plough Veterinary Corporation Taste masking of oral quinolone liquid preparations using ion exchange resins
US7067116B1 (en) * 2000-03-23 2006-06-27 Warner-Lambert Company Llc Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1
ATE318299T1 (de) * 2000-06-09 2006-03-15 Procter & Gamble Verfahren zur behandlung von gewebe mit einem waschmittelformkörper enthaltend ein ionenaustauscherharz
US6855721B1 (en) 2000-07-28 2005-02-15 Indevus Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for alleviating stuttering
US20030099711A1 (en) * 2001-08-29 2003-05-29 David Meadows Sustained release preparations
US20030060422A1 (en) 2001-08-31 2003-03-27 Balaji Venkataraman Tannate compositions and methods of treatment
US20030180249A1 (en) * 2002-03-18 2003-09-25 Khanna Satish Chandra Dosage forms for hygroscopic active ingredients
US8906413B2 (en) 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
US20050142097A1 (en) * 2003-12-29 2005-06-30 Deepak Thassu Multiple active drug resin conjugate
US20050238695A1 (en) * 2004-04-27 2005-10-27 Atma Chaudhari Lozenge for delivery of dextromethorphan
CN101014331A (zh) * 2004-04-27 2007-08-08 美迪诺亚公司 苯氧烷羧酸衍生物在治疗炎症中的应用
WO2005110412A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-24 Green Cross Corp. Neuroprotective properties of dextrorotatory morphinans
US20050265955A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
WO2006044805A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Less abusable pharmaceutical preparations
EP1898913A1 (en) * 2005-06-28 2008-03-19 Ucb, S.A. Multiple active drug-resin conjugate
AU2006292946B2 (en) * 2005-09-21 2009-12-10 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel resinate complex of s-clopidogrel and production method thereof
US20070286903A1 (en) * 2006-06-13 2007-12-13 Becicka Brian T Composition and method for taste masking
EP2813144A1 (en) 2006-10-09 2014-12-17 Charleston Laboratories, Inc. Analgesic compositions comprising an antihistamine
MX2009005339A (es) * 2006-11-21 2009-06-01 Mcneil Ppc Inc Suspensiones analgesicas de liberacion modificada.
US9833510B2 (en) 2007-06-12 2017-12-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Modified release solid or semi-solid dosage forms
EP3090743A1 (en) 2008-01-09 2016-11-09 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating headache and eliminating nausea
US20100273822A1 (en) * 2009-04-22 2010-10-28 William Wayne Howard Immediate release compositions and methods for delivering drug formulations using strong acid ion exchange resins
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
CN102138915A (zh) * 2011-03-28 2011-08-03 于晓勇 一种口服药物制剂及其制备方法
WO2013070656A1 (en) * 2011-11-07 2013-05-16 Navinta Llc Sustained release suspension preparation for dextromethorphan
US8962687B2 (en) 2012-12-05 2015-02-24 Medicinova, Inc. Method of treating liver disorders
JP2013119550A (ja) 2011-12-08 2013-06-17 Medicinova Inc 非アルコール性脂肪性肝疾患及び非アルコール性脂肪性肝炎の処置方法
KR102352728B1 (ko) 2013-07-25 2022-01-18 메디시노바, 인크. 트리글리세라이드, 총 콜레스테롤, 및 저밀도 지단백질의 혈중농도를 감소시키는 방법
US9346754B2 (en) 2014-05-08 2016-05-24 Medicinova, Inc. Method of treating advanced non-alcoholic steatohepatitis
US20150321989A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Medicinova, Inc. Method of treating idiopathic pulmonary fibrosis
US9498458B2 (en) 2014-06-02 2016-11-22 Medicinova, Inc. Method of inhibiting or treating fibrosis
KR102462638B1 (ko) 2014-11-26 2022-11-03 메디시노바, 인크. 이부딜라스트와 릴루졸의 배합물 및 이의 사용방법
US11103499B2 (en) 2016-08-26 2021-08-31 EXCIVA (UG) (haftungsbeschränkt) Compositions and methods thereof
US10745540B2 (en) * 2017-08-01 2020-08-18 Carefusion 2200, Inc. Protection and selective release of colorant
EP4346783A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 MediciNova, Inc. Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and their use in lowering triglyceride levels

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1413851A (fr) * 1957-05-06 1965-10-15 Clinical Products Ltd Procédé de fabrication de composés destinés à dégager lentement et uniformément une substance active dans un milieu soit acide, soit basique
US2990332A (en) * 1958-04-02 1961-06-27 Wallace & Tiernan Inc Pharmaceutical preparations comprising cation exchange resin adsorption compounds and treatment therewith
US3085942A (en) * 1960-12-28 1963-04-16 Hoffmann La Roche Antitussive compositions and preparation
FR7759M (da) * 1967-10-31 1970-03-16
GB1348642A (en) * 1970-10-15 1974-03-20 Howard A N Hypocholesterolaemic compositions
US4221778A (en) * 1979-01-08 1980-09-09 Pennwalt Corporation Prolonged release pharmaceutical preparations
US4427681A (en) * 1982-09-16 1984-01-24 Richardson-Vicks, Inc. Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids
US4694010A (en) * 1985-08-16 1987-09-15 New York University Anticonvulsant compositions and method

Also Published As

Publication number Publication date
ZA869255B (en) 1987-07-29
FI864975L (fi) 1987-06-10
US4788055A (en) 1988-11-29
EP0225615A3 (en) 1988-04-20
EP0225615A2 (en) 1987-06-16
FI87525B (fi) 1992-10-15
NO864918L (no) 1987-06-10
DK160601C (da) 1991-09-02
PT83877A (en) 1987-01-01
AU6618186A (en) 1987-06-11
FI864975A0 (fi) 1986-12-05
NO864918D0 (no) 1986-12-08
IE863209L (en) 1987-06-09
PT83877B (pt) 1989-06-30
DK589086A (da) 1987-06-10
AU597316B2 (en) 1990-05-31
FI87525C (fi) 1993-01-25
DK589086D0 (da) 1986-12-08
JPS62138428A (ja) 1987-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160601B (da) Farmaceutisk harpiksholdigt, sustained release praeparat med kontrolleret afgivelse af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt af dextromethorphan samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
US4221778A (en) Prolonged release pharmaceutical preparations
EP0367746B1 (en) Sustained release drug-resin complexes
EP0368682B1 (en) Pharmaceutical ion exchange resin composition
KR950015054B1 (ko) 서방성 제제 및 그의 제조방법
US6001392A (en) Antitussive drugs delivered by ion exchange resins
US5188825A (en) Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same
EP2645996B1 (de) Verfahren zur herstellung einer ppi-haltigen pharmazeutischen zubereitung
US5302399A (en) Slow-releasing pharmaceuticals prepared with alginic acid
PT85105B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas com libertacao controlada da substancia activa
WO2011107855A2 (en) Sustained release oral liquid suspension dosage form
SE457959B (sv) Resinat av en substituerad karbonsyra, foerfarande foer framstaellning daerav, anvaendning daerav och farmaceutiska preparat, som innehaaller detta
EP1204406A2 (en) Opioid sustained-released formulation
NO140526B (no) Vernevisiranording for sikkerhetshjelm
KR20000076475A (ko) 약제학적 활성 성분의 함량이 90중량% 이하인 펠렛의제조방법
AU669664B2 (en) Colestipol hydrochloride high-content tablets
EP3452002A1 (en) Dual-chamber pack for pharmaceutical compositions
DK166758B1 (da) Fremgangsmaade til fremstilling af laegemiddelformer, som taales godt i maven, indeholdende xanthinderivater
Vijay et al. Ion exchange resins and their applications
CA1086226A (en) Ion exchange resin prolonged release pharmaceutical preparations
PT99912A (pt) Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica oral compreendendo particulas de resina de permuta cationica que contem uma droga de poliamina farmacologicamente activa ligada a referida resina
CA1283497C (en) Polymer-treated ion exchange resins
US3035979A (en) Pharmaceutical composition containing a resin-narcotic compound and a resinantihistamine compound
Sriwongjanya Pharmaceutical applications of ion exchange resins
JP2003104892A (ja) イトラコナゾール経口用固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed