JPS62138428A - 持続放出型医薬組成物 - Google Patents
持続放出型医薬組成物Info
- Publication number
- JPS62138428A JPS62138428A JP61289068A JP28906886A JPS62138428A JP S62138428 A JPS62138428 A JP S62138428A JP 61289068 A JP61289068 A JP 61289068A JP 28906886 A JP28906886 A JP 28906886A JP S62138428 A JPS62138428 A JP S62138428A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- resin
- dextromethorphan
- pharmaceutically acceptable
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
- A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、持続および調節型の医薬組成物に関する。通
常の薬剤放出系、例えば、錠剤、シロップ剤または水剤
等について見い出されている放出速度より遅い調節され
た速度で胃腸管中で逐次的に放出されるイオン性薬物と
複合体を形成する多くの樹脂材料が知られている。例え
ば、ＵＳＰ２．９９０．３３２は陽イオン交換樹脂吸着
化合物を含む医薬製剤を開示しており、この陽イオン交
換樹脂は種々の塩基性薬剤、例えば、アンフェタミン、
アトロビン、スコポラミン、コディンおよびその他が添
加されたスルホン化スチレンジビニルヘンゼン共重合体
である。これらの組成物の放出特性は不十分であること
が証明された。なぜならば、これらの組成物は、胃腸部
分において薬剤放出の短い遅延しか提供しないからであ
る。
常の薬剤放出系、例えば、錠剤、シロップ剤または水剤
等について見い出されている放出速度より遅い調節され
た速度で胃腸管中で逐次的に放出されるイオン性薬物と
複合体を形成する多くの樹脂材料が知られている。例え
ば、ＵＳＰ２．９９０．３３２は陽イオン交換樹脂吸着
化合物を含む医薬製剤を開示しており、この陽イオン交
換樹脂は種々の塩基性薬剤、例えば、アンフェタミン、
アトロビン、スコポラミン、コディンおよびその他が添
加されたスルホン化スチレンジビニルヘンゼン共重合体
である。これらの組成物の放出特性は不十分であること
が証明された。なぜならば、これらの組成物は、胃腸部
分において薬剤放出の短い遅延しか提供しないからであ
る。
ＵＳＰ ４，２２１，７７８において、生理学的条件、
例えば、胃腸管内の条件下での選択的で延長されたかつ
連続的な薬剤放出は、イオン交換樹脂薬剤複合体粒子へ
の拡散バリヤーコーチングの適用によって達成されるこ
とが提案された。例えば、ＵＳ１１４，２２１，７７８
は、エチルセルロース−植物油層が：１−トされた７ン
バーライトＱ（ＡｍｂｅｒｌｉＬｅＯ） Ｘ Ｅ −６
９（＝ ＩＩ？Ｐ ６９）デキストロメトルファン組成
物を開示している。
例えば、胃腸管内の条件下での選択的で延長されたかつ
連続的な薬剤放出は、イオン交換樹脂薬剤複合体粒子へ
の拡散バリヤーコーチングの適用によって達成されるこ
とが提案された。例えば、ＵＳ１１４，２２１，７７８
は、エチルセルロース−植物油層が：１−トされた７ン
バーライトＱ（ＡｍｂｅｒｌｉＬｅＯ） Ｘ Ｅ −６
９（＝ ＩＩ？Ｐ ６９）デキストロメトルファン組成
物を開示している。
しかしながら、スルホン化樹脂をコーチングする方法は
ある種の不都合を有している。なぜならば、ゲルタイプ
のジビニルヘンゼンスルホン１１脂は水中に置かれると
膨潤しそして乾燥時に容積が収縮するからである。この
性質は、下剤−樹脂複合体粒子に拡散バリヤーコーチン
グを得る場合に望ましくない。コーチングは粒子力９容
解媒体中でＱ ＱＦｆｉされるやいなや粒子からはげ落
らてしまう。
ある種の不都合を有している。なぜならば、ゲルタイプ
のジビニルヘンゼンスルホン１１脂は水中に置かれると
膨潤しそして乾燥時に容積が収縮するからである。この
性質は、下剤−樹脂複合体粒子に拡散バリヤーコーチン
グを得る場合に望ましくない。コーチングは粒子力９容
解媒体中でＱ ＱＦｆｉされるやいなや粒子からはげ落
らてしまう。
なせならば、粒子は媒体によって吸収されそし°ζ迅速
に膨潤するからである。膨潤した形の粒子をコーチング
しようとする試みは失敗に終わった。
に膨潤するからである。膨潤した形の粒子をコーチング
しようとする試みは失敗に終わった。
なぜならば、粒子はコーチング装置内で十分に流動しな
いからである。ごの問題に対する解決は、シニイ、ファ
ー １． 、 スフ、 （Ｊ 、 Ｐｈａｒｍ、
Ｓｃ、）Ｖｏｌ、７０、Ｎｏ、 ４．１９８１年、３７
９〜３８４ ｊ＠に提案されている。樹脂−薬剤複合体
７１−リノクスを、イオン交換樹脂が膨潤しないように
するポリエチレングリコールのような可溶化剤で少なく
とも部分的に満たすというものである。
いからである。ごの問題に対する解決は、シニイ、ファ
ー １． 、 スフ、 （Ｊ 、 Ｐｈａｒｍ、
Ｓｃ、）Ｖｏｌ、７０、Ｎｏ、 ４．１９８１年、３７
９〜３８４ ｊ＠に提案されている。樹脂−薬剤複合体
７１−リノクスを、イオン交換樹脂が膨潤しないように
するポリエチレングリコールのような可溶化剤で少なく
とも部分的に満たすというものである。
本発明の１］的は、水溶液中で薬剤放出の適度の遅延を
有する持続および調節放出型のデキストウメ１〜ルフフ
フ組成物である。樹脂マトリックスを可溶化剤、例えば
、ポリエチレングリコールでコーチングし満たすような
追加のプロセスエ（Ｖを避ける製造方法によって持続お
よび調節放出型のデキストロメトルファン組成物を製造
することも本発明の目的である。
有する持続および調節放出型のデキストウメ１〜ルフフ
フ組成物である。樹脂マトリックスを可溶化剤、例えば
、ポリエチレングリコールでコーチングし満たすような
追加のプロセスエ（Ｖを避ける製造方法によって持続お
よび調節放出型のデキストロメトルファン組成物を製造
することも本発明の目的である。
驚くべきことに、これらの［」的は、重上で少なくとも
５倍まで組成物中のデキストロメトルファンの呈を越え
る星のスルホン化ポリスチレンーシヒニルベンゼン共重
合体からなるゲルタイプの陽イオン交換樹脂を含んでい
るデキストロメトルファン組成物を製造することによっ
て実現された。
５倍まで組成物中のデキストロメトルファンの呈を越え
る星のスルホン化ポリスチレンーシヒニルベンゼン共重
合体からなるゲルタイプの陽イオン交換樹脂を含んでい
るデキストロメトルファン組成物を製造することによっ
て実現された。
本発明の対象物は、聯噛ヰ≠≠製薬上許容されｊｉする
デキストロメトルファンの酸付力１１塩のｊｉ、１節さ
れ維持された放出に通した医薬組成物である。この医薬
組成物は、 ａ）スルホン化ポリスチレンージビニルヘンゼン共重合
体からなるゲルタイプの倣孔質陽イオン交換樹脂、 ｂ）デキス）−ロメトルファンーヒトロブロミドとＮａ
型の樹脂との重量比として表わされる１：５〜１：１０
の重量比の製薬上許容され得るデギストロメＩ・ルファ
ンの酸付加塩、およびＣ）少なくとも１種の製薬上許容
され得る佐剤を含んでいる。
デキストロメトルファンの酸付力１１塩のｊｉ、１節さ
れ維持された放出に通した医薬組成物である。この医薬
組成物は、 ａ）スルホン化ポリスチレンージビニルヘンゼン共重合
体からなるゲルタイプの倣孔質陽イオン交換樹脂、 ｂ）デキス）−ロメトルファンーヒトロブロミドとＮａ
型の樹脂との重量比として表わされる１：５〜１：１０
の重量比の製薬上許容され得るデギストロメＩ・ルファ
ンの酸付加塩、およびＣ）少なくとも１種の製薬上許容
され得る佐剤を含んでいる。
この医薬３■成物は鎮咳製剤として有用である。
本発明の記載において用いられる一般的定義および用語
は好ましくは以下の意味を有している：スルホン化ポリ
スチレンージビニルベンゼン共重合体からなる陽イオン
性微孔質イオン交換樹脂は、第四デキストロメトルファ
ン酸付加塩に対して、水溶液中で一価または二価の陽イ
オン、とりわけナトリウムイオンを交換する容量を有し
ている。
は好ましくは以下の意味を有している：スルホン化ポリ
スチレンージビニルベンゼン共重合体からなる陽イオン
性微孔質イオン交換樹脂は、第四デキストロメトルファ
ン酸付加塩に対して、水溶液中で一価または二価の陽イ
オン、とりわけナトリウムイオンを交換する容量を有し
ている。
本医薬組成物中に存在する樹脂は、乾燥状態で約３５〜
１５０μｍ（１００〜５００メソシユ）の平均粒度を有
している。４０〜１００μｍの平均粒度が好ましく、４
０〜８０μｍの平均粒度がより好ましく、５０〜７０μ
ｍの平均粒度が最も好ましい。
１５０μｍ（１００〜５００メソシユ）の平均粒度を有
している。４０〜１００μｍの平均粒度が好ましく、４
０〜８０μｍの平均粒度がより好ましく、５０〜７０μ
ｍの平均粒度が最も好ましい。
樹脂粒子の約８５％、好ましくは９５％、Ｉｄも好まし
くは９８％が上記した範囲内の粒度を有していることが
望ましい。所望の粒度は通常の磨砕法を用いて１：１粒
を磨砕することによってｌｊられる。
くは９８％が上記した範囲内の粒度を有していることが
望ましい。所望の粒度は通常の磨砕法を用いて１：１粒
を磨砕することによってｌｊられる。
細孔の直径は乾燥状態で約０．５〜１．５ ｎｍで、ｂ
る。
る。
本発明に従って医薬組成物中に用いられる微孔質イオン
交換樹脂は水溶液中で膨潤する。この樹脂は、少なくと
も４．３ｍｇ当品（ｍｅヤ）／ｇ・ｓｅｃのイオン交換
容量を有しており、強酸性である。
交換樹脂は水溶液中で膨潤する。この樹脂は、少なくと
も４．３ｍｇ当品（ｍｅヤ）／ｇ・ｓｅｃのイオン交換
容量を有しており、強酸性である。
上記した条件は、現在、スルホン化スチレン−ジビニル
ベンゼン共重合体として知られる樹脂によって満たされ
る。このような共重合体は、重合剤として作用するジビ
ニルヘンゼンを用いたスチレンの共重合によって得られ
る架橋スチレン１Ｆ合体からなる。架橋剤は、乾燥樹脂
の重量に基づいて約２〜１２％、好ましくは６〜１０％
、最も好ましくは７〜９％の程度まで存在している。ス
チレンージビニルヘンゼン共重合体マトリックスの製造
およびこのマトリックスへのスルホ基のｍ人は当業者に
公知の方法によって実施される。
ベンゼン共重合体として知られる樹脂によって満たされ
る。このような共重合体は、重合剤として作用するジビ
ニルヘンゼンを用いたスチレンの共重合によって得られ
る架橋スチレン１Ｆ合体からなる。架橋剤は、乾燥樹脂
の重量に基づいて約２〜１２％、好ましくは６〜１０％
、最も好ましくは７〜９％の程度まで存在している。ス
チレンージビニルヘンゼン共重合体マトリックスの製造
およびこのマトリックスへのスルホ基のｍ人は当業者に
公知の方法によって実施される。
スルボン化スチレンージビニルヘンゼン共重合体からな
るイオン交換樹脂はよく知られており文献に示されてい
る。簡潔なレビュウはウルマンズ（Ｕ ｌｌｍａｎｎｓ
）エンサイクロペディア・デル・チクニジエン・ケミ−
（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｉｄｉｅ ｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｉ−
ｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉ（り、第４版、ヴエルラグ・ケ
ミ−（Ｖ ｅｒｌａｇ Ｃｈｃｍｉｅ）のＶｏｌ、 １
３．２７９頁に始まる章および／またはキルクーオスマ
ー（Ｋｉｒｋ−ＯＬ−ｈｍｅｒ） 、エンサイクロペデ
ィア・オヴ・ケミカル・テクノロジー（ｌＥｎｃｙｃｌ
ｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ＝ｌ’ｅｃｈ
ｎｏｌｏＨｙ）、ジェイ６ ウィリー（、Ｊ 、Ｗｉｌ
ｅｙ）、Ｖｏｌ、１３．６７８頁に始まる章、およびこ
れらのレヒュウに引用されている多数の文献に見い出さ
れる。
るイオン交換樹脂はよく知られており文献に示されてい
る。簡潔なレビュウはウルマンズ（Ｕ ｌｌｍａｎｎｓ
）エンサイクロペディア・デル・チクニジエン・ケミ−
（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｉｄｉｅ ｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｉ−
ｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉ（り、第４版、ヴエルラグ・ケ
ミ−（Ｖ ｅｒｌａｇ Ｃｈｃｍｉｅ）のＶｏｌ、 １
３．２７９頁に始まる章および／またはキルクーオスマ
ー（Ｋｉｒｋ−ＯＬ−ｈｍｅｒ） 、エンサイクロペデ
ィア・オヴ・ケミカル・テクノロジー（ｌＥｎｃｙｃｌ
ｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ＝ｌ’ｅｃｈ
ｎｏｌｏＨｙ）、ジェイ６ ウィリー（、Ｊ 、Ｗｉｌ
ｅｙ）、Ｖｏｌ、１３．６７８頁に始まる章、およびこ
れらのレヒュウに引用されている多数の文献に見い出さ
れる。
市販され入手可能でありかつ薬剤と配合するだめの製薬
上の目的に対して認可されているスルホン化スチレン−
ジビニルベンゼン共重合体カラなるイオン交換樹脂、例
えば、商品名アンバーライト○（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（
）） ［ＩＩＰ−６９および１１７Ｐ−６９Ｍの下にロ
ーム・アンド−ハース社（Ｒｏｈｍ ＆ １１ ａｘｉ
ｓＣｏ、）から現在入手可能な樹脂が好ましい。
上の目的に対して認可されているスルホン化スチレン−
ジビニルベンゼン共重合体カラなるイオン交換樹脂、例
えば、商品名アンバーライト○（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（
）） ［ＩＩＰ−６９および１１７Ｐ−６９Ｍの下にロ
ーム・アンド−ハース社（Ｒｏｈｍ ＆ １１ ａｘｉ
ｓＣｏ、）から現在入手可能な樹脂が好ましい。
デキストロメトルファンは、ラセメ１〜ルファン〔メル
ク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ ｌ ｎ’ｄｅｘ）第
１０版Ｎｏ、８００９ （３−メトキノ−１７−メチル
モルフィナン）を参照されたい〕のｄ−エナンチオマー
（鏡像異性体）であり、治療上のカテゴリーで鎮咳薬に
分類される。製薬上許容され得る酸付加塩は、デキスＩ
・ロメトルファン塩ノにと無毒性の酸、例えば、水性ヒ
ドロハロゲン酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃａｃｉｄ） 、
例えば、稀塩化水素、そりわけ臭化水素との反応によっ
て生成される。
ク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ ｌ ｎ’ｄｅｘ）第
１０版Ｎｏ、８００９ （３−メトキノ−１７−メチル
モルフィナン）を参照されたい〕のｄ−エナンチオマー
（鏡像異性体）であり、治療上のカテゴリーで鎮咳薬に
分類される。製薬上許容され得る酸付加塩は、デキスＩ
・ロメトルファン塩ノにと無毒性の酸、例えば、水性ヒ
ドロハロゲン酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃａｃｉｄ） 、
例えば、稀塩化水素、そりわけ臭化水素との反応によっ
て生成される。
デキストロメトルフアン−樹脂複合体は、成分を混合す
ることによって、とりわけ樹脂、例えば、アンバーライ
ト（ＡｍｂｅｒｌｉＬｅ） ＩｆンＰ−６９キ＾・１）
指を水ン容液中でＮ ａ Ｏ１ｌ水溶液を用いて前処理
して樹脂中のスルホン酸基をスルホン酸ナトリウム基に
転化することによって製造される。樹脂を脱イオン水で
数回洗浄し恒星まで乾燥した後、樹脂を、デー１−スト
ロメトルファン−ヒドロプロミド塩を含有する水溶液に
添加する。逆の順序で進めることおよびデキストロメト
ルファンーヒＦロブロミド塩をイオン交換樹脂含有水溶
液に）イカ加することも可能である。
ることによって、とりわけ樹脂、例えば、アンバーライ
ト（ＡｍｂｅｒｌｉＬｅ） ＩｆンＰ−６９キ＾・１）
指を水ン容液中でＮ ａ Ｏ１ｌ水溶液を用いて前処理
して樹脂中のスルホン酸基をスルホン酸ナトリウム基に
転化することによって製造される。樹脂を脱イオン水で
数回洗浄し恒星まで乾燥した後、樹脂を、デー１−スト
ロメトルファン−ヒドロプロミド塩を含有する水溶液に
添加する。逆の順序で進めることおよびデキストロメト
ルファンーヒＦロブロミド塩をイオン交換樹脂含有水溶
液に）イカ加することも可能である。
このようにして形成されたデー）−スト［Ｉメトルファ
ン−樹脂複合体〔成分Ａ）およびＢ））を、担体、例え
ば、溶剤、増粘剤、防腐剤、着色剤、香味剤、可溶化剤
、分子ｆＩｉ、剤および当業者に公知の他の佐剤（これ
らはすべて製薬上許容されている）を含む液体または固
体組成物に製剤化することができる。
ン−樹脂複合体〔成分Ａ）およびＢ））を、担体、例え
ば、溶剤、増粘剤、防腐剤、着色剤、香味剤、可溶化剤
、分子ｆＩｉ、剤および当業者に公知の他の佐剤（これ
らはすべて製薬上許容されている）を含む液体または固
体組成物に製剤化することができる。
好ましい液体組成物は、約０，３ｇ〜約１．５ｇ、好ま
しくは約１．０ｇの増粘剤；溶解剤として約１ｇ〜約１
０ｇ、好ましくは約２．５ｇの１．２−プロピレングリ
コール；約０．１２ ｇ〜約０．１９ ｇ、好ましくは
０．１５ ｇの少なくとも１種のパラベン（バラヒト′
ロキシ安息香酸の商品名）防腐剤、例えば、メチルパラ
ヘン；約０．０５ｇ〜約０．２ｇ、好ましくは約０．１
ｇ（７）ソルビン酸；約３０ｇ〜約６０ｇ、好ましくは
４０［の糖アルコール溶液；約０．０５ ｇ〜約０．２
ｇ、好ましくは０．１ｇの人工甘味料；所望の７．７７
度を生ずるｈｆ（２０ｍｌ成人１２時間用呈中６０ｍｇ
相当ｈｆのデキストロメ１−ルファンーヒドロブロミド
を放出するのに必要な１：６複合体の鼠）好ましくは３
、勺２．１０ ｇのデシ１−ストロメトルフアン−樹脂
複合体；および容星を１００ｍ４２ ３Ｆでにするのに
十分な星の水を含んでいる。
しくは約１．０ｇの増粘剤；溶解剤として約１ｇ〜約１
０ｇ、好ましくは約２．５ｇの１．２−プロピレングリ
コール；約０．１２ ｇ〜約０．１９ ｇ、好ましくは
０．１５ ｇの少なくとも１種のパラベン（バラヒト′
ロキシ安息香酸の商品名）防腐剤、例えば、メチルパラ
ヘン；約０．０５ｇ〜約０．２ｇ、好ましくは約０．１
ｇ（７）ソルビン酸；約３０ｇ〜約６０ｇ、好ましくは
４０［の糖アルコール溶液；約０．０５ ｇ〜約０．２
ｇ、好ましくは０．１ｇの人工甘味料；所望の７．７７
度を生ずるｈｆ（２０ｍｌ成人１２時間用呈中６０ｍｇ
相当ｈｆのデキストロメ１−ルファンーヒドロブロミド
を放出するのに必要な１：６複合体の鼠）好ましくは３
、勺２．１０ ｇのデシ１−ストロメトルフアン−樹脂
複合体；および容星を１００ｍ４２ ３Ｆでにするのに
十分な星の水を含んでいる。
適当な増粘剤は、トラガカント、ヘントナイト、アラビ
アゴムおよびセルロースの低級アルキルエーテル（セル
ロースエーテルのヒドロキシおよびカルボキシＳＡ’を
体を含む）を含んでおり、好ましくはトラガカン１−で
ある。パラベン防腐剤の例はＣ １％．４アルキルパラ
ベン、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびブチ
ルパラベンである。メチルおよびプロピルパラヘンが最
も好ましい。好マシくは、メチルパラヘンおよびプロピ
ルパラヘンの双方が組成物中に約２．５；１〜約７．５
＝１、好ましくは４：ｌのメチルパラヘン：プロピルバ
ラベンの比で存在している。人工甘味料は好都合にはサ
ッカリンまたはアスパルテーム（アスパルチルフェニル
アラニンメチルエステル）、好ましくはサッカリンナト
リウムの形であるが、所望ならば、これらの代わりに等
しいせ味琺の他の公知の甘味料を用いることができる。
アゴムおよびセルロースの低級アルキルエーテル（セル
ロースエーテルのヒドロキシおよびカルボキシＳＡ’を
体を含む）を含んでおり、好ましくはトラガカン１−で
ある。パラベン防腐剤の例はＣ １％．４アルキルパラ
ベン、好ましくはメチル、エチル、プロピルおよびブチ
ルパラベンである。メチルおよびプロピルパラヘンが最
も好ましい。好マシくは、メチルパラヘンおよびプロピ
ルパラヘンの双方が組成物中に約２．５；１〜約７．５
＝１、好ましくは４：ｌのメチルパラヘン：プロピルバ
ラベンの比で存在している。人工甘味料は好都合にはサ
ッカリンまたはアスパルテーム（アスパルチルフェニル
アラニンメチルエステル）、好ましくはサッカリンナト
リウムの形であるが、所望ならば、これらの代わりに等
しいせ味琺の他の公知の甘味料を用いることができる。
糖アルコールは好ましくはソルビトールである。
錠剤に圧縮するのに好ましい固体組成物は添加剤例えば
琺例えばラクトースを好ましくは約３０〜４０■、結合
剤例えばセルロースを好ましくは約３０〜４０■、流動
性調節剤例えば二酸化ケイ素〔エアロシル（）（八ｅｒ
ｏｓｉｌ■）〕を好ましくは杓５〜ｌＱｕｙ、崩壊剤例
えば架橋ポリビニル−ポリピロリドンを好ましくは６０
〜１００１■の星で含んでいる。
琺例えばラクトースを好ましくは約３０〜４０■、結合
剤例えばセルロースを好ましくは約３０〜４０■、流動
性調節剤例えば二酸化ケイ素〔エアロシル（）（八ｅｒ
ｏｓｉｌ■）〕を好ましくは杓５〜ｌＱｕｙ、崩壊剤例
えば架橋ポリビニル−ポリピロリドンを好ましくは６０
〜１００１■の星で含んでいる。
一般に、固体組成物は、ａ）添加剤、例えば、稀釈剤、
例えば、ラフ１ーース、ブドウ糖（ｄｅｘ ｔｒｏｓｅ
）、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース
、リン酸カルシウムおよび／またはグリシン；ｂ）潤滑
剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、とりわけ
そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／または
ポリエチレングリコール；Ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸
アルミニウムマグネシウム、澱粉糊、セラチン、トラガ
カント、メチルセルロース、ナトリウムカルポー１−ジ
メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン
；所望ならば、ｄ）崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アル
ギン酸またはそのナトリウム塩、および／または、ｅ）
吸収剤、着色剤、香味剤および１１味料と混合されたデ
キストロメトルファンを含む錠剤、ネＪＭ剤およびゼラ
チンカプセル剤である。溶剤または錠剤のコアーは、多
少とも胃液に耐性である適当なコーチングを有している
こと力（できる。コーチング溶嵌は、例えば、アラビア
ゴム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール
、タルクおよび／または二酸化チタンを含んでいること
ができる？Ｈ’Ｊな糖水溶液である。耐性のあるコーチ
ングは、有機溶剤中ラッカー溶液、例えば、エタノール
環中シェラツク、アセチルセルロースフタレートまたは
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを用い
て得られる。商標名および用量を特定するために色素ま
たはｒｎ料を加えることができる。カプセル剤は硬ゼラ
チンから製造されるか、またはゼラチンおよび軟化剤、
例えば、グリセリンまたはソルビトールからつくられた
軟質の閉しられたカプセルである。硬カプセルは圧縮さ
れていない粉末混合物、例えば、ａ）およびｂ）に記載
されているもの、または錠剤に用いられる４）のと同様
な顆粒を含んでいる。軟カプセルにおいて、ｉ：ｊ記活
性成分は好ましくは適当な液体、例えば、脂肪油、パラ
フィン類またはポリエチレングリコール中に溶解または
懸濁している。
例えば、ラフ１ーース、ブドウ糖（ｄｅｘ ｔｒｏｓｅ
）、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース
、リン酸カルシウムおよび／またはグリシン；ｂ）潤滑
剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、とりわけ
そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／または
ポリエチレングリコール；Ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸
アルミニウムマグネシウム、澱粉糊、セラチン、トラガ
カント、メチルセルロース、ナトリウムカルポー１−ジ
メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン
；所望ならば、ｄ）崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アル
ギン酸またはそのナトリウム塩、および／または、ｅ）
吸収剤、着色剤、香味剤および１１味料と混合されたデ
キストロメトルファンを含む錠剤、ネＪＭ剤およびゼラ
チンカプセル剤である。溶剤または錠剤のコアーは、多
少とも胃液に耐性である適当なコーチングを有している
こと力（できる。コーチング溶嵌は、例えば、アラビア
ゴム、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール
、タルクおよび／または二酸化チタンを含んでいること
ができる？Ｈ’Ｊな糖水溶液である。耐性のあるコーチ
ングは、有機溶剤中ラッカー溶液、例えば、エタノール
環中シェラツク、アセチルセルロースフタレートまたは
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを用い
て得られる。商標名および用量を特定するために色素ま
たはｒｎ料を加えることができる。カプセル剤は硬ゼラ
チンから製造されるか、またはゼラチンおよび軟化剤、
例えば、グリセリンまたはソルビトールからつくられた
軟質の閉しられたカプセルである。硬カプセルは圧縮さ
れていない粉末混合物、例えば、ａ）およびｂ）に記載
されているもの、または錠剤に用いられる４）のと同様
な顆粒を含んでいる。軟カプセルにおいて、ｉ：ｊ記活
性成分は好ましくは適当な液体、例えば、脂肪油、パラ
フィン類またはポリエチレングリコール中に溶解または
懸濁している。
組成物中のレジネートの晴は、１２時間毎に１回の用量
で投与された場合、鎮咳有効＋ｄのデキストし１メトル
フアンを約１２時間にわたってかかる投与が必要な患者
に放出するのに十分な量である。
で投与された場合、鎮咳有効＋ｄのデキストし１メトル
フアンを約１２時間にわたってかかる投与が必要な患者
に放出するのに十分な量である。
２０ｍ１の典型的な成人用量は、薬剤：樹脂の比がｌ二
６でありそして組成物１００ｍ１当りレジネート２．１
０ｇが存在している場合、６０■相当量のデキストロメ
トルファン−ヒドロブロミドを放出するように約４２０
１■のレジ第一）・を含んでいる。この星は、樹脂と複
合されなかったデキストロメトルファンの投与について
知られている場合と同様にして変えることができる。
６でありそして組成物１００ｍ１当りレジネート２．１
０ｇが存在している場合、６０■相当量のデキストロメ
トルファン−ヒドロブロミドを放出するように約４２０
１■のレジ第一）・を含んでいる。この星は、樹脂と複
合されなかったデキストロメトルファンの投与について
知られている場合と同様にして変えることができる。
レジ第−ｌ〜の他に、所望により他の活性成分を鎮咳薬
ｆｊＬ成物中に含めることができる。これらの・活性成
分は典型的には、抗ヒスタミン薬、・）っ血除去薬、粘
滑薬および他の鎮咳薬を含んでいる。
ｆｊＬ成物中に含めることができる。これらの・活性成
分は典型的には、抗ヒスタミン薬、・）っ血除去薬、粘
滑薬および他の鎮咳薬を含んでいる。
これらはそのままでまたは同様に持続放出のために変形
して用いることができろ。
して用いることができろ。
本発明を、以ドに示す本発明を限定しない例によってさ
らに説明して、本発明の一層の理解に（Ｊ（する。
らに説明して、本発明の一層の理解に（Ｊ（する。
ＬＬ ＝ 元ビニ）−≦乙−上」ニー２−−Ｆ□〃イニ
２ニコニー？−二二）巳１１旨−杉ＬＭす４トエシΣ翌
遣 ８重量％のジビニルベンゼン架橋結合を有するスルホン
化ポリスチレン樹脂〔アンバーライ１−０（Ａ ｍｂｅ
ｒ ｌ ｉ Ｌｅ Ｏ） ＩＲＰ６９−ローム・アンド
・ハース（Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ））を２ＮのＮ ａ
Ｏ１１温溶液用いて５０℃で４時間処理して有効なス
ルホン酸基をそのナトリウム型に転化する。上澄をデカ
ントし、樹脂を脱イオン水で３〜４回洗浄する。洗浄し
た樹脂ゲルを濾過し真空下５０℃で恒星まで乾燥する。
２ニコニー？−二二）巳１１旨−杉ＬＭす４トエシΣ翌
遣 ８重量％のジビニルベンゼン架橋結合を有するスルホン
化ポリスチレン樹脂〔アンバーライ１−０（Ａ ｍｂｅ
ｒ ｌ ｉ Ｌｅ Ｏ） ＩＲＰ６９−ローム・アンド
・ハース（Ｒｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ））を２ＮのＮ ａ
Ｏ１１温溶液用いて５０℃で４時間処理して有効なス
ルホン酸基をそのナトリウム型に転化する。上澄をデカ
ントし、樹脂を脱イオン水で３〜４回洗浄する。洗浄し
た樹脂ゲルを濾過し真空下５０℃で恒星まで乾燥する。
１０ｇのデキストロメトルファンヒドロプロミドおよび
（湿分のない条件に基づいて計算して）６０［の乾燥樹
脂を脱イオン水中に分散させ５０°Ｃで約２４時間攪拌
して樹脂へのデキストロメトルファンの本質的な全結合
を１１）る。残っている遊離のデキストロメトルファン
を、試料を一定間隔で採取してデキストロメトルファン
含量を測定することによって調べる。溶液中の非結合デ
ートストロメトルファンの量が無視し得る程度である場
合、レジヱートをｉ！！Ｓ過し真空下５０°Ｃで 恒星
まで乾燥してレジネートＮｏ、１を得る（第１表、例３
も参１ｔ＜ｌ（されたい）。
（湿分のない条件に基づいて計算して）６０［の乾燥樹
脂を脱イオン水中に分散させ５０°Ｃで約２４時間攪拌
して樹脂へのデキストロメトルファンの本質的な全結合
を１１）る。残っている遊離のデキストロメトルファン
を、試料を一定間隔で採取してデキストロメトルファン
含量を測定することによって調べる。溶液中の非結合デ
ートストロメトルファンの量が無視し得る程度である場
合、レジヱートをｉ！！Ｓ過し真空下５０°Ｃで 恒星
まで乾燥してレジネートＮｏ、１を得る（第１表、例３
も参１ｔ＜ｌ（されたい）。
！ｉニレシネーｔ・Ｎｏ、２〜４ （下記参照）全製
造するためにデキストロメトルファンヒドロプロミドの
量を変えるという相違点を除いては例１の方法に従う。
造するためにデキストロメトルファンヒドロプロミドの
量を変えるという相違点を除いては例１の方法に従う。
以下金白
レジ第一１〜ＮＯ０１眉Ａ皿皿
２ ｌ ： ５
３ １ ： ４
４ ｌ ： ３
劃」メレジネー）Ｎｏ、１〜４の放出特性をフにＪ−セ
ル法によって評価する。６０＋■相当量の活性成分を含
有する各レジネートの量をセル内に入れ、溶離剤を１６
ｍｌ！ ／ｍｉｎの定常速度でポンプ輸送してそこを
通す。次いで溶１文１１剤中の遊勇１１活性成分を種々
の間隔でＵｌ１１定する。溶〜１剤は、最初の６０分間
は（ｐＨ１，２に緩衝された）人工胃液である。
ル法によって評価する。６０＋■相当量の活性成分を含
有する各レジネートの量をセル内に入れ、溶離剤を１６
ｍｌ！ ／ｍｉｎの定常速度でポンプ輸送してそこを
通す。次いで溶１文１１剤中の遊勇１１活性成分を種々
の間隔でＵｌ１１定する。溶〜１剤は、最初の６０分間
は（ｐＨ１，２に緩衝された）人工胃液である。
その後、流出液は０．９％の塩水である。
結果を第１表に示す。
本発明のレジネートは、７８液中に５時装置いた場合で
さえ、引きｂｌコきの放出に有効な活性成分をその最初
の星のｌＯ〜２６％有している。さらに、３３時間後で
さえ、レシ不−１〜１〜４はｆＵ初のデキスト【−１メ
トルフγンーヒトロブロミドの量の３〜１２％を保Ｗｌ
シており、ごのことは本発明のレジネートを１２時間に
１回の投与に対して極めて適当なものにしている。
さえ、引きｂｌコきの放出に有効な活性成分をその最初
の星のｌＯ〜２６％有している。さらに、３３時間後で
さえ、レシ不−１〜１〜４はｆＵ初のデキスト【−１メ
トルフγンーヒトロブロミドの量の３〜１２％を保Ｗｌ
シており、ごのことは本発明のレジネートを１２時間に
１回の投与に対して極めて適当なものにしている。
剖」罎デキス）・ロメトルファンーレジヌー］・を例１
に従って製造する。次いで、このレジネートを次の３つ
の粒度範囲に篩分けする： （１）４０μｍ未満、（
２）４０μｍ〜６０μｍおよび（３）６０〜１００μｍ
０各レジネートの粒度グループを例３と同様な条件（速
度、溶離剤、時間）下でのセル通過フローテストに付す
が、ｌ二６の薬剤：樹脂比を有するレジネートだけを用
いる。この結果、粒度が減少するにつれ、より多量の薬
剤が単位時間当り初ｊｔｌｌに放出されることが示され
る。２時間後、全薬剤レザバーの５０％が４０μｍより
小さい粒子から放出されるが、一方、４０〜６０μｍの
粒子は４０％だけを放出する。８時間後、小さい（４０
ＩＩｍ未満の）粒子はその薬剤レザバーの木質的に１０
０％を放出するが、４０μｍ〜６Ｑ 、ｕ ｍの粒子は
まだレリ′バーのほぼ１５％を有している。
に従って製造する。次いで、このレジネートを次の３つ
の粒度範囲に篩分けする： （１）４０μｍ未満、（
２）４０μｍ〜６０μｍおよび（３）６０〜１００μｍ
０各レジネートの粒度グループを例３と同様な条件（速
度、溶離剤、時間）下でのセル通過フローテストに付す
が、ｌ二６の薬剤：樹脂比を有するレジネートだけを用
いる。この結果、粒度が減少するにつれ、より多量の薬
剤が単位時間当り初ｊｔｌｌに放出されることが示され
る。２時間後、全薬剤レザバーの５０％が４０μｍより
小さい粒子から放出されるが、一方、４０〜６０μｍの
粒子は４０％だけを放出する。８時間後、小さい（４０
ＩＩｍ未満の）粒子はその薬剤レザバーの木質的に１０
０％を放出するが、４０μｍ〜６Ｑ 、ｕ ｍの粒子は
まだレリ′バーのほぼ１５％を有している。
例ｊ−：鎮咳製剤
例■のレジネー１２．ｌＯｇを以下の成分：トラガカン
ト １．００ ｇソルビト−
ル ４０．００ ｇサッカリンナト
リウム ０．１０ｇ１．２−プロピレング
リコール ２．５０ ｇメチルパラベン
０．１２ ｇプロピルパラベン
０．０３ ｇソルビン酸
０．１０ ｇｌｏｏ ｍｌｌにするのに十分量の水
（約６４ｇ）とｌ昆合して２０ｍ７！当り６０．０ｗ
Ｆｌｌ当量のデキストロメトルファン−ヒドロブロミド
を有する鎮咳３」■酸物に達する。
ト １．００ ｇソルビト−
ル ４０．００ ｇサッカリンナト
リウム ０．１０ｇ１．２−プロピレング
リコール ２．５０ ｇメチルパラベン
０．１２ ｇプロピルパラベン
０．０３ ｇソルビン酸
０．１０ ｇｌｏｏ ｍｌｌにするのに十分量の水
（約６４ｇ）とｌ昆合して２０ｍ７！当り６０．０ｗ
Ｆｌｌ当量のデキストロメトルファン−ヒドロブロミド
を有する鎮咳３」■酸物に達する。
１：’ｊＡ咳錠剤
１錠剤当りの成分：
ラクト−ス Ｄ２１ ４０．０＋ｏｇボ
リヒニルボリピロリドンＸＬ ７０．０１■エア
ロシル■（Ａｅｒｏｓｉｌ■） １０．０＋ｎ
ｒセルロース Ｉ−ｉ Ｐ −Ｍ ６０３ ４０
．０曙ステアリン故マグネシウム ２，５■デ
キス（〜コメ１−ルフγンーレジ、；、−１・、ラクト
−ス、およびポリヒニルボリピロリトンＸ１、およびエ
アロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ）の一部を混合し、水性セル
ロース−１１ＰＭ ６０３顆粒化液を用いて顆粒化する
。形成された顆粒をアウィセル（Ａｖｉｃｃｌ）および
残りのポリヒニルボリピロリトンＸ １．、エアロシル
（Ａ ｅｒｏｓ ｉ ｌ ）およびステアリン６変マグ
ネシウムと混合した後錠剤にプレスする。
リヒニルボリピロリドンＸＬ ７０．０１■エア
ロシル■（Ａｅｒｏｓｉｌ■） １０．０＋ｎ
ｒセルロース Ｉ−ｉ Ｐ −Ｍ ６０３ ４０
．０曙ステアリン故マグネシウム ２，５■デ
キス（〜コメ１−ルフγンーレジ、；、−１・、ラクト
−ス、およびポリヒニルボリピロリトンＸ１、およびエ
アロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ）の一部を混合し、水性セル
ロース−１１ＰＭ ６０３顆粒化液を用いて顆粒化する
。形成された顆粒をアウィセル（Ａｖｉｃｃｌ）および
残りのポリヒニルボリピロリトンＸ １．、エアロシル
（Ａ ｅｒｏｓ ｉ ｌ ）およびステアリン６変マグ
ネシウムと混合した後錠剤にプレスする。
以下余白
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、デキストロメトルファンの製薬上許容され得る酸付
加塩の調節された持続放出に 通した医薬組成物であって、下記成分： ａ）スルホン化ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合
体からなるゲルタイプの微孔質陽イオン交換樹脂、 ｂ）デキストロメトルファン−ヒドロブロミドとＮａ型
の樹脂との重量比として表わされる１：５〜１：１０の
重量比の製薬上許容され得るデキストロメトルファンの
酸付加塩、および ｃ）少なくとも１種の製薬上許容され得る佐剤を含む医
薬組成物。 ２、前記樹脂が乾燥樹脂の重量に基づいて約４〜８重量
％のジビニルベンゼンで架橋されている、特許請求の範
囲第１項記載の医薬組成物。 ３、前記樹脂が市販され入手可能なものでありかつ薬剤
との配合のための製薬上の目的に対して認可されている
ものである、特許請求の範囲第１項または第２項記載の
医薬組成物。 ４、前記樹脂が商品名アンバーライト■（Ａｍ−ｂｅｒ
ｌｉｔｅ■）ＩＲＰ６９の下に市販され入手可能なもの
である、特許請求の範囲第３項記載の医薬組成物。 ５、前記樹脂の乾燥状態における平均粒度が約４０μｍ
〜約８０μｍである、特許請求の範囲第１項記載の医薬
組成物。 ６、前記平均粒度が約５０μｍ〜約７０μｍである、特
許請求の範囲第５項記載の医薬組成物。 ７、前記樹脂粒子の少なくとも９５％が前記平均粒度の
ものである、特許請求の範囲第５項または第６項記載の
医薬組成物。 ８、前記デキストロメトルファンが臭化水素酸の付加塩
の形で存在している、特許請求の範囲第１項記載の医薬
組成物。 ９、デキストロメトルファン−ヒドロブロミドおよびＮ
ａ型の樹脂が１：６の重量化で存在している、特許請求
の範囲第１項記載の医薬組成物。 １０、前記佐剤が製薬上許容され得る溶剤、増粘剤、甘
味料、香味剤、着色剤および防腐剤から選ばれる、特許
請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 １１、前記成分ａ）、ｂ）およびｃ）を混合して水剤ま
たは錠剤に製造することを特徴とする、特許請求の範囲
第１項記載の医薬組成物の製造方法。 １２、ヒトの治療において鎮咳薬として使用するための
医薬組成物。 １３、ヒトの治療において鎮咳活性剤として適している
医薬組成物の製造のための、スルホン化ポリスチレン−
ジビニルベンゼン共重合体からなる陽イオン性微孔質イ
オン交換樹脂および製薬上許容され得るデキストロメト
ルファンの酸付加塩の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US806879 | 1985-12-09 | ||
| US06/806,879 US4788055A (en) | 1985-12-09 | 1985-12-09 | Resinate sustained release dextromethorphan composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62138428A true JPS62138428A (ja) | 1987-06-22 |
Family
ID=25195036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61289068A Pending JPS62138428A (ja) | 1985-12-09 | 1986-12-05 | 持続放出型医薬組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4788055A (ja) |
| EP (1) | EP0225615A3 (ja) |
| JP (1) | JPS62138428A (ja) |
| AU (1) | AU597316B2 (ja) |
| DK (1) | DK160601C (ja) |
| FI (1) | FI87525C (ja) |
| IE (1) | IE863209L (ja) |
| NO (1) | NO864918L (ja) |
| PT (1) | PT83877B (ja) |
| ZA (1) | ZA869255B (ja) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| IL90245A (en) * | 1988-05-11 | 1994-04-12 | Glaxo Group Ltd | Resin adsorption containing ranitidine together with synthetic resin replaces cations, its preparation and pharmaceutical preparations containing it |
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| US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
| PT946145E (pt) * | 1996-12-20 | 2008-10-17 | Mcneil Ppc Inc | Fármacos antitússicos libertados por resinas de troca iónica |
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