FI87525B - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk hartskomposition med kontrollerad foerdroejd frigivning av dextrometorfanhydrobromid - Google Patents

Description

87525

Menetelmä dekstrometorfaanihydrobromidin ohjatusti hidasluo- vutteisen farmaseuttisen hartsikoostumuksen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee hidasluovutteisten ja ohjatusti vapautuvien farmaseuttisten koostumuksien valmistamiseksi. Monien hartsiperustaisten aineiden on tiedetty muodostavan komplekseja ionilääkeaineiden kanssa, jotka sittemmin vapautuvat mahasuolialueella ohjatulla nopeudella, joka on tavallisilla lääkeaineiden käyttösysteemeillä havaittua alhaisempi, kuten tableteilla, siirapeilla, liuoksilla, jne. Esimerkiksi US-patentti 2,990,332 käsittelee farmaseuttisia koostumuksia, jotka muodostuvat kationinvaihtohartsille adsorboiduista yhdisteistä, jossa kationinvaihtohartsi on sulfonoitu styree-ni-divinyylibentseeni-kopolymeeri, johon on lisätty erilaisia peruslääkeaineita, kuten amfetamiineja, atropiinia, sko-polamiinia, kodeiinia ja muita. Näiden koostumusten vapautu-misominaisuuksien on osoitettu olevan epätyydyttävät, koska niillä saadaan ainoastaan lyhyt viivästyminen lääkeaineen vapautumisessa maha-suolialueella.

US-patentissa 4,221,778 on esitetty, että selektiivinen, pidennetty ja jatkuva lääkeaineen vapautuminen fysiologisissa olosuhteissa, kuten sellaisissa, jotka vallitsevat mahasuolialueella, saavutetaan käyttämällä diffuusiosuojauspäällys-teitä ioninvaihtohartsilääkeainekompleksin partikkeleille. Esimerkiksi US-patentti 4,221,778 kuvaa Amberlite*XE-69 (=IRP 69) dekstrometorfaanikoostumusta, joka on päällystetty etyyliselluloosa-kasviöljykerroksella.

Kuitenkin sulfonoitujen hartsien päällystysprosessiin liittyy tiettyjä haittoja, koska geelityyppiset divinyylibent-seenisulfonihappohartsit turpoavat kun ne laitetaan veteen ja kutistuvat tilavuudestan kuivuessaan. Tämä ominaisuus on ei-toivottava valmistettaessa diffuusiosuojauspäällystys lääkeaine-hartsikompleksin partikkeleille.

Päällystys kuoriutuu partikkeleista heti kun ne suspendoi-daan liuottavaan väliaineeseen, koska ne absorboivat väliai- υ 7 ς η ι: 2 Ο / D /1 ^ netta ja turpoavat nopeasti. Yritykset päällystää partikkelit turvonneina epäonnistuvat, koska partikkelit eivät leiju tyydyttävästi päällystyslaitteessa. Ratkaisu tähän ongelmaan on ehdotettu julkaisussa J. Pharm. Se. Voi. 70, Nr. 4, 1981, sivut 379-384. Hartsi-lääkeainekompleksimatriisi täytetään ainakin osittain liukoiseksi tekevillä aineilla, kuten poly-etyleeniglykolilla, joka estää ioninvaihtohartsin turpoamisen.

Tämän keksinnön kohteena ovat hidastetusti ja ohjatusti vapautuvien dekstrometorfaanikoostumusten valmistus, joihin liittyy lääkeaineen vapautumisen kohtuullinen viivästyminen vesipitoisessa liuoksessa. Tämän keksinnön mukaisella valmistusmenetelmällä vältetään lisämenetelmävaiheet, kuten päällystäminen ja hartsimatriisin täyttäminen liukoiseksi tekevillä aineilla, kuten polyetyleeniglykolilla.

Yllättäen nämä seikat on voitu toteuttaa valmistamalla deks-trometorfaanikoostumus, joka sisältää geelityyppistä sulfo-noidusta polystyreeni-divinyylibentseenikopolymeerista muodostuvaa kationinvaihtohartsia määrässä, joka ylittää deks-: trometorfaanin painomäärän ainakin viisinkertaisesti.

Tämän keksinnön kohteena on siten menetelmä, joka on tunnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttän ka-tionisen, geelityyppisen, mikrohuokoisen ioninvaihtohartsin, joka muodostuu sulfonoidusta polystyreenikopolymee-rista, joka on ristiinkytketty noin 4-8 painoprosentin kanssa divinyylibentseeniä laskettuna kuivan hartsin painosta, ja jossa ainakin 95 % mainituista hartsipartikke-leista kuivana on keskimääräistä partikkelikokoa n. 40-100 μπι, kompleksi dekstrometorfaanihydrobromidin kanssa painosuhteessa 1:6 - 1:10, ilmaistuna dekstrometorfaanihydrobromidin ja hartsin Na-muodon painosuhteelle, ja tämä kompleksi muodostetaan farmaseuttiseksi koostumukseksi käyttäen ainakin yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää apuainetta .

3 37525

Farmaseuttiset koostumukset ovat käyttökelpoisia yskänlääke-valmisteina.

Yleiset määritelmät ja käsitteet, joita käytetään tämän keksinnön selityksessä, saavat mieluimmin seuraavat merkitykset:

Kationinen, mikrohuokoinen ioninvaihtohartsi, joka on sulfo-noitu polystyreeni-divinyylibentseeni-kopolymeeri, pystyy vaihtamaan vesipitoisessa liuoksessa yksi- tai kaksiarvoiset kationit, erityisesti natriumionit, kvaternääriseksi deks-trometorfaanihappoadditiosuolaksi.

Farmaseuttisessa koostumuksessa olevan hartsin keskimääräinen partikkelikoko on kuivana noin 35-150 ^um (100-500 mesh). Edullinen keskimääräinen partikkelikoko on 40 - 100 yum, vielä mieluimmin se on 40-80 ^um ja kaikkein edullisimmin on 50-70 yum ainakin 95 % ja kaikkein mieluimmin 98 % hartsipartikkeleista on edellä esitettyjen rajojen puitteissa. Toivottu partikkelikoko saadaan jauhamalla rakeet tavanomaisilla jauhatusmenetelmillä. Huokosen halkaisija kuivana on noin 0,5 - 1,5 nm.

Mikrohuokoiset ioninvaihtohartsit, joita käytetään tämän keksinnön mukaisissa farmaseuttisissa koostumuksissa, turpoavat vesipitoisessa liuoksessa. Hartsin ioninvaihtokapasi-teetti on ainakin 4,3 meq/g s ja se on vahvasti hapan.

Edellä mainitut olosuhteet tavataan tänä päivänä hartseilla, jotka tunnetaan sulfonoituina styreeni-divinyylibentseeni-kopolymeereina. Tällaiset kopolymeerit muodostuvat ristiin-kytketyistä styreenipolymeereista, jotka saadaan kopolyme-roimalla styreeni divinyylibentseenin kanssa, joka toimii polymerointiaineena. Ristiinkytkeytyvää ainetta on läsnä noin 4-81 % laakettuna kuivan hartsin painosta. Styreeni-divinyylibentseeni-kopolymeerimatriisin valmistaminen ja 4 87525 sulforyhmien liittäminen matriisiin suoritetaan alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä.

Ioninvaihtohartsit, jotka muodostuvat sulfonoiduista styree-ni-divinyylibentseeni-kopolymeereista, ovat hyvin tunnettuja ja kirjallisuudessa kuvattuja. Suppea katsaus on esitetty julkaisuissa Ullmanns Encyclopädie der Technischen Chemie, 4th Edition, Verlag Chemie, Voi. 13, sivun 279 alussa olevat kappaleet ja/tai Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, J. Wiley, Voi 13, sivun 678 alussa olevat kappaleet, ja lukuisissa viitteissä, joihin näissä julkaisuissa viitataan.

Edullisia ovat ioninvaihtohartsit, jotka muodostuvat sulfo-noiduista styreeni-divinyylibentseeni-kopolymeereista ja jotka ovat kaupallisesti saatavissa ja joiden on todettu sopivan farmaseuttiseen käyttöön lääkeaineiden valmistuksen yhteydessä, esimerkiksi tällä hetkellä Rohm & Haas Co.:lta saatavat hartsit kauppanimeltä Amberlite·IRP-69 ja IRP-69M.

Dekstrometorfaani on rasemetorfaanin d-enantiomeeri, katso Merck Index Tenth Edition No. 8009 (3-metoksi-17-metyylimor-finaani) ja se on luokiteltu yskänlääkkeiden terapeuttiseen luokkaan. Farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola valmistetaan saattamalla dekstrometorfaaniemäs reagoimaan myrkyttömän hapon, kuten vesipitoisten halogeenivetyhappo-jen, esim. laimean kloorivedyn ja erityisesti bromivedyn kanssa.

Dekstrometorfaani-hartsikompleksi valmistetaan sekoittamalla komponentit, erityisesti esikäsittelemällä hartsi, esimerkiksi Amberlite IRP-69 hartsi, vesipitoisessa liuoksessa vesipitoisella NaOH-liuoksella hartsin sulfonihapporyhmien muuttamiseksi natriumsulfonaattiryhmiksi. Hartsi pestään useita kertoja deionisoidulla vedellä, jonka jälkeen se kuivataan vakiopainoon ja hartsi lisätään vesipitoiseen liuok- 5 87525 seen, joka sisältää dekstrometorfaani-hydrobromidisuolan. On mahdollista toimia myös käänteisessä järjestyksessä ja lisätä dekstrometorfaani-hydrobromidisuola vesipitoiseen liuokseen, joka sisältää ioninvaihtohartsin.

Dekstrometorfaani-hartsikompleksi (komponentit a) ja b)), joka näin muodostuu, voidaan valmistaa nestemäisiksi tai kiinteiksi koostumuksiksi, jotka sisältävät kantoaineita, kuten liuottimia, paksuntavia aineita, säilöntäaineita, väriaineita, aromiaineita, liukoiseksi tekeviä aineita, dis-pergoivia aineita ja muita alalla tunnettuja apuaineita, jotka kaikki ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä

Edullinen nestemäinen koostumus sisältää noin 0,3 g - noin 1,5 g mieluimmin noin 1,0 g paksuntavaa ainetta; noin 1 g -noin 10 g, mieluimmin noin 2,5 g 1,2-propyleeniglykolia liuottavana aineena; noin 0,12 g - noin 0,19 g, mieluimmin 0,15 g ainakin yhtä parabeenisäilöntäaineta, kuten metyyli-parabeenia; noin 0,05 g - noin 0,2 g, mieluimmin noin 0,1 g sorbiinihappoa; noin 30 g - noin 60 g, mieluimmin 40 g soke-rialkoholiliuosta; noin 0,05 g - noin 0,2 g, mieluimmin 0,1 g keinotekoista makeutusainetta; dekstrometorfaani-hartsi-kompleksia määrässä, jolla saadaan haluttu vahvuus, mieluimmin noin 2,10 g (l:6-kompleksia täytyy annostaa, jotta se vastaa 60 mg dekstrometorfaani-hydrobromidia, 20 ml aikuiselle 12 tunnin annoksena); ja riittävän määrän vettä, jolla tilavuus säädetään 100 ml:ksi.

Sopivia paksuntavia aineita ovat tragantti; bentoniitti, akaasia ja selluloosan alempialkyylieetterit (mukaan luettuna selluloosaeettereiden hydroksi- ja karboksijohdannaiset); edullinen on tragantti.

Esimerkkejä parabeeni-säilöntäaineista ovat C1-C4-alkyylipa-rabeeni, mieluimmin metyyli-, etyyli-, propyyli- ja butyyli-parabeeni. Metyyli- ja propyyliparabeeni ovat kaikkein 6 87525 edullisimmat. Koostumuksessa käytetään mieluimmin sekä metyyli- että propyyliparabeenia metyyliparabeenin suhteen propyyliparabeeniin ollessa noin 2,5:1 - noin 7,5:1, mieluimmin 4:1. Keinotekoinen makeutusaine on edullisesti sak-kariini tai aspartaami, mieluimmin natriumsakkariini; kuitenkin, haluttaessa, nämä voidaan korvata muiden, tunnettujen makeutusaineiden ekvivalenttisilla makeutusmäärillä. So-kerialkoholi on mieluimmin sorbitoli.

Edullinen kiinteä koostumus, joka puristetaan tableteiksi, sisältää lisäaineita, kuten sokereita, esim. laktoosia, mieluimmin noin 30-40 mg, sideaineita, kuten selluloosaa, mieluimmin noin 30 - 40 mg, juoksevuutta sääteleviä aineita, kuten piidioksidia (Aerosil ), mieluimmin noin 5-10 mg, ha-jottavia aineita, kuten ristiinkytkettyä polyvinyylipolypyr-rolidonia, mieluimmin noin 60-100 mg.

Yleisiä kiinteitä koostumuksia ovat tabletit, rakeet tai ge-latiinikapselit, jotka sisältävät dekstrometorfaanin sekoitettuna lisäaineiden, kuten laimennusaineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan, kalsiumfosfaatin ja/tai glysiinin, b) voiteluaineiden, esim. piidioksidin, talkin, steariinihapon, erityisesti sen magnesium- tai kalsiumsuolojen ja/tai polyetylee-niglykolin kanssa; c) sideaineiden, esim. magnesium-alumini-umsilikaatin, tärkkelystahnan, gelatiinin, tragantin, metyy-liselluloosan, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja/tai po-lyvinyylipyrrolidonin kanssa; haluttaessa d) hajottavien aineiden, esim. tärkkelysten, agarin, alginiinihapon tai sen natriumsuolan, ja/tai e) absorbenttien, väriaineiden, aromiaineiden ja makeutusaineiden kanssa. Rae- tai tablettiytimet voidaan varustaa sopivilla päällysteillä, jotka ovat enemmän tai vähemmän mahanesteitä kestäviä. Päällystysliuoksia ovat esimerkiksi konsentroidut, vesipitoiset sokeriliuokset, jotka voivat sisältää arabikumia, polyvinyylipyrrolidonia, po-lyetyleeniglykolia, talkkia ja/tai titaanidioksia. Kestäviä 7 B7525 päällysteitä saadaan lakkaliuoksilla orgaanisissa liuotti-missä, kuten käyttäen shellakkaa, asetyyliselluloosaftalaat-tia tai hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia etanolissa ja vastaavissa. Väriaineita tai pigmenttejä voidaan lisätä tavaramerkin ja annoksen identifioimiseksi. Kapselit valmistetaan joko kovagelatiinista tai ne ovat pehmeitä, suljettuja kapseleita, jotka valmistetaan gelatiinista ja pehmittimestä, esim. glyserolista tai sorbitolista. Kovakap-selit sisältävät joko puristamattomia jauheseoksia, esim. kohdissa a) ja b) mainittuja, tai ne sisältävät granulaatte-ja, jotka ovat samanlaisia, joita tabletteihin käytetään. Pehmeissä kapseleissa mainitut aktiiviaineet ovat mieluimmin liuotettu tai suspendoitu sopiviin nesteisiin, kuten rasva-öljyihin, parafiiniin tai polyetyleeniglykoleihin.

Resinaatin määrä koostumuksessa on riittävä aikaansaamaan, annostettaessa yksi annos joka 12. tunti, dekstrometorfäänin antitussiivinen vaikutus noin 12 tunnin ajanjaksolle tällaista, annostusta tarvitsevalla potilaalla. Aikaihmisen tyypillinen annos on 20 ml, sisältäen noin 420 mg resinaat-tia luovuttamaan 60 mg dekstrometorfaani-hydrobromidia, kun lääke:hartsi-suhde on 1:6, ja 2,10 g resinaattia per 100 ml koostumusta. Annostusta voidaan muuttaa vastaavasti kuin mitä tiedetään sellaisen dekstrometorfäänin annostuksesta joka ei ole kompleksina hartsin kanssa.

Resinaatin lisäksi muita aktiiviaineita voidaan haluttaessa yhdistää antitussiiviseen koostumukseen. Tyypillisiä tällaisia ovat antihistamiinit, verentungosta vähentävät aineet, ärsytystä lievittävät aineet ja muut antitussiiviset aineet. Näitä voidaan käyttää sellaisenaan tai yhtä hyvin muunnettuina hidasluovutteisiksi.

Keksinnön edelleen selventämiseksi, esitämme seuraavat esimerkit, jotka kuvaavat keksintöä mutta eivät rajoita sitä.

8 37525

Esimerkki 1: Dekstrometorfaani-hartsi-kompleksin valmistaminen

Sulfonoitu polystyreenihartsi, jossa on 8 paino-% divinyyli-« · · · · bentseenin ristisidoksia (Amberlite IRP 69- Rohm & Haas), käsitellään 2 N NaOH-liuoksella 4 tuntia 50°C:ssa käytettävissä olevien sulfonihapporyhmien muuttamiseksi niiden natriuramuotoon. Supernatantti dekantoidaan ja hartsi pestään 3-4 kertaa deionisoidulla vedellä. Pesty hartsigeeli suodatetaan ja kuivataan vakiopainoon 50°C:ssa tyhjössä.

10 mg dekstrometorfaani-hydrobromidia ja 60 g kuivaa hartsia (laskettuna kosteusvapaana) dispergoidaan deionisoituun veteen ja hämmennetään 50°C:ssa noin 24 tuntia, jotta dekstro-metorfaanin sitoutuminen hartsiin oleellisesti tapahtuu kokonaan. Jäljellä oleva vapaa dekstrometorfaani tarkastetaan ottamalla tietyin aikavälein näytteitä ja määrittämällä dekstrometorfaanipitoisuus. Kun sitoutumattoman dekstrome-torfaanin määrä liuoksessa on mitätön, hartsi suodatetaan ja kuivataan vakiopainoon 50°C:ssa tyhjössä, jolloin saadaan resinaatti nro 1 (katso myös taulukko I, esimerkki 3).

Esimerkki 2:

Esimerkin l menetelmä toistetaan, paitsi että dekstrometor-faani-hydrobromidin määrää muutetaan niin, että valmistetaan resinaatit 2-4 (katso seuraava taulukko): resinaatti nro lääkeaine/hartsi 2 1:5 3 1:4 4 1:3 9 87525

Esimerkki 3:

Resinaattien 1-4 vapautumisominaisuudet arvioidaan virtaus-kyvetti-menetelmällä. Kyvettyihin laitetaan jokaista resi-naattia määrä, joka vastaa 60 mg aktiiviainetta, ja eluentti pumpataan niistä läpi vakionopeudella 16 ml/min. Sen jälkeen vapaa aktiiviaine määritetään eri aikaväleillä. Eluentti 60 ensimmäisen minuutin aikana, on keinotekoinen mahaneste (puskuroitu pH-arvoon 1,2). Sen jälkeen eluentti on 0,9 %:nen suolaliuos. Tulokset on esitetty taulukossa I.

Taulukko I

vapautumisprosentti resinaatti 1 h 2 h 4 h 5 h 8 h 1 13 38 65 74 88 2 16 44 71 78 91 3 24 48 74 81 93 4 30 60 81 90 97 Tämän keksinnön mukaisilla resinaateilla, niiden oltua jopa 5 tuntia liuoksessa, on yhä 10-26 % niiden aktiiviaineen alkuperäisestä annoksesta käytettävänä myöhempää vapautumista varten. Yhä edelleen jopa 8 tunnin jälkeen, resinaateilla 1-4 on 3-12 % alkuperäisestä dekstrometorfaani-hydrobromian noksesta jäljellä, tehden ne erityisen sopiviksi kerran 12 tunnissa tapahtuvaan annostukseen.

. . Esimerkki 4:

Dekstrometorfaani-resinaatti valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti. Sen jälkeen resinaatti seulotaan kolmeen partikkelikokoon: (1) vähemmän kuin 40^um, (2) 40^um-60^um, ja (3) 60^um-100/um. Jokainen resinaattikokoryhmä testataan läpivirtaus-kyvettitestillä olosuhteissa (nopeus, eluentti, aika), jotka ovat samat kuin esimerkissä 3; kuitenkin käyte- 10 87525 tään vain resinaattia, jossa lääkeaineen suhde hartsiin on 1:6. Tulokset osoittavat, että kun partikkelikoko pienenee, suurempi määrä lääkeainetta vapautuu välittömästi aikayksikköä kohti. Kahden tunnin kuluttua 50 % kokonaislääkevarasto-sa on vapautunut partikkeleista, jotka ovat pienempiä kuin 40 yum, kun taas partikkelit, jotka ovat 40-60 ^um vapauttavat ainoastaan 40 %. Kahdeksan tunnin kuluttua pienemmät partikkelit (pienemmät kuin 40 yum) vapauttavat pääasiallisesti 100 % risesti niiden lääkeainevarastot, kun taas 40 yum - 60 yum:n partikkeleilla yhä on lähes 15 %:n varasto.

Esimerkki 5: Yskänlääke (antitussiivinen) valmiste 2,10 g esimerkin 1 resinaattia sekoitetaan seuraavien aineiden kanssa: tragantti 1,00 g sorbitoli 40,00 g natriumsakkaridi 0,10 g 1,2-propyleeniglykoli 2,50 g metyyliparabeeni 0,12 g propyyliparabeeni 0,03 g sorbiinihappo 0,10 g vettä riittävästi säätämään tilavuus 100 ml:ksi (noin 64 g), jolloin saadaan yskänlääkevalmiste, jossa on 60,0 mg deks-trometorfaani-hydrobromidia per 20 ml.

Esimerkki 6: Yskänlääketabletit

Aineet tablettia kohden: dekstrometorfaani-resinaatti 187,5 mg laktoosi D 21 40,0 mg polyvinyylipyrrolidoni XL 70,0 mg

Aerosil* 10,0 mg selluloosa HP-M 603 40,0 mg

Avicel* PH-102 40,0 mg magnesiumstearaatti 2,5 mg 11 87525

Dekstrometorfaani-resinaatti, laktoosi ja osa polyvinyyli XL:stä sekä Aerosil sekoitetaan ja granuloidaan vesipitoisella selluloosa HPM 603-granulointinesteellä. Muodostuu granulaatti, joka puristetaan tableteiksi sen jälkeen kun se on sekoitettu Avicel'in ja lopun polyvinyylipyrrolidoni XL:n, Aerosil'in ja magnesiumstearaatin kanssa.

Claims (1)

12 87525 Patenttivaatimus : Menetelmä dekstrometorfaanihydrobromidin ohjatusti hidas-luovutteisen farmaseuttisen hartsikoostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttisesti hyväksyttävän kationisen, geelityyppisen, mik-rohuokoisen ioninvaihtohartsin, joka muodostuu sulfonoi-dusta polystyreenikopolymeerista, joka on ristiinkytketty noin 4-8 painoprosentin kanssa divinyylibentseeniä laskettuna kuivan hartsin painosta, ja jossa ainakin 95 % mainituista hartsipartikkeleista kuivana on keskimääräistä partikkelikokoa n. 40-100 μηη, kompleksi dekstrometorfaanihydrobromidin kanssa painosuhteessa 1:6 - 1:10, ilmaistuna dekstrometorfaanihydrobromidin ja hartsin Na-muodon paino-suhteelle, ja tämä kompleksi muodostetaan farmaseuttiseksi koostumukseksi käyttäen ainakin yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää apuainetta. 13 87525 Förfarande för framstälining av en farmaceutisk hartskom-position som lämpar sig för kontrollerad fördröjd frigiv-ning av dextrometorfanhydrobromid, känneteck-n a t av att ett komplex av farmaceutiskt godtagbart katjoniskt, mikroporöst jonbytarharts av geltyp, vilket bestäs av en sulfonerad polystyrenkopolymer, vilken är tvärbunden med cirka 4-8 viktprocent av divinylbensen räknat frän pä torra hartsens vikt, och i vilken ätmins-tone 95 % av nämnda hartspartiklar i torrt tillständ har en medelpartikelstorlek av ca 40-100 μιη, framställs med dextrometorfanhydromid i viktförhällandet 1:6 - 1:10, uttryckt som viktförhällandet av dextrometorfanhydrobro-miden och hartsens Na-form, och att detta komplex bildas tili en farmaceutisk komposition under användning av kt-minstone ett farmaceutiskt godtagbart hjälpmedel.