KR101376424B1

KR101376424B1 - 티아졸 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR101376424B1
Application number: KR1020087016473A
Authority: KR
Inventors: 나오유키 다카노; 모리오 야마모토; 신조 세코
Original assignee: 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2006-01-13
Filing date: 2008-07-07
Publication date: 2014-03-20
Also published as: US8304558B2; IL192616A0; EP1972621B1; KR20080083135A; CN101370795B; CN101370795A; US20100094022A1; BRPI0707111A2; JP5066808B2; WO2007080903A1; EP1972621A1; JP2007186453A; EP1972621A4

Abstract

티아졸 화합물을 제조하는 간단하고 유리한 방법으로서, 공업적 스케일 구현에 적합한 방법이 개시된다. 상기 방법에서, 티아졸 화합물은, 이의 수율의 감소가 억제되면서도, 다량의 열을 발생시키는 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트와 염화 설퍼릴 간의 반응에 의해 제조된다. 구체적으로는, 하기 식 (1) 로 표시되는 2-클로로-5-클로로메틸티아졸의 제조 방법이 개시된다. 상기 방법은, 반응액 내로 상기 반응에 불활성인 기체를 취입시키면서 염화 설퍼릴을 하기 식 (2) 로 표시되는 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트에 첨가하고 이와 반응시키는 것을 특징으로 한다:

{식 중 Hal 은 염소 또는 브롬을 나타낸다}

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티아졸 화합물, 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트, 염화 설퍼릴

Description

티아졸 화합물의 제조 방법 {METHOD FOR PRODUCING THIAZOLE COMPOUND}

본 발명은 티아졸 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

하기 식 (1) 로 표시되는 티아졸 화합물:

은, 약물 및 농약 제조의 중간체로서 유용하다(예를 들어 특허 문헌 1 참조). 상기와 같은 티아졸 화합물의 공지된 제조 방법으로서는, 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트와 염소를 반응시키는 것이 포함된다(특허 문헌 2 참조). 방향족 탄화수소 또는 그 유도체의 존재하에서 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트를 염화 설퍼릴 등으로 반응시켜 상기와 같은 티아졸 화합물을 제조하는 방법 (특허 문헌 3 참조) 도 알려져 있다. 그러나, 이들 방법들이 반드시 만족스러운 결과를 산출하는 것은 아니다. 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트를 염소화제와 반응시켜 식 (1) 의 티아졸 화합물을 제조하는 방법은 다량의 열을 발생시키는 것으로 알려져 있다. 상기와 같은 단점을 극복하기 위해, 연속 반응 방법 (특허 문헌 4, 단락 [0008] 참조) 이 제안되어 있다. 그러나, 상기 연속 반응 방법은 특수한 반응 장치를 필요로 하기 때문에 반드시 간편하다고 할 수 없다.

특허 문헌 1: JP-A 3-157308

특허 문헌 2: JP-A 4-234864

특허 문헌 3: JP-A 2002-255948

특허 문헌 4: JP-A 2004-506725

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

다량의 열을 발생시키는 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트와 염화 설퍼릴과의 반응의 공업적 스케일 구현을 위해서, 본 발명의 발명자들은 발생한 열의 점진적인 냉각을 용이하게 하기 위해 염화 설퍼릴의 적가 시간을 연장시키는 것을 포함하는 방법 등을 검토하였다. 그러나, 이 방법은, 수율이 저하하는 경향을 나타내어, 만족스럽지 못하였다. 본 발명은, 상기 티아졸 화합물의 수율의 저하를 억제하는, 간단하면서도 공업적으로 유리한 티아졸 화합물의 제조 방법을 제공한다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명은, 하기 식 (2) 로 표시되는 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트:

{식 중 Hal 은 염소 또는 브롬을 나타낸다} 에 염화 설퍼릴을 첨가하여, 상기 염화 설퍼릴을 상기 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트와 반응시키고, 이때 상기 반응액상 내로 상기 반응에 불활성인 가스를 취입하는 것을 포함하는, 하기 식 (1) 로 표시되는 2-클로로-5-클로로메틸티아졸의 제조 방법을 제공한다:

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발명의 효과

본 발명에 의하면, 약물 및 농약의 제조를 위한 중간체로서 유용한 티아졸 화합물을, 그의 수율의 저하를 억제할 수 있으면서도 공업적 스케일의 구현에 적절한 간단하고 유리한 방법으로 제조할 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

2-할로게노-알릴이소티오시아네이트의 식에서, Hal 은 염소 또는 브롬을 나 타낸다. 이러한 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트의 예로서는, 2-클로로-알릴이소티오시아네이트 및 2-브로모-알릴이소티오시아네이트를 들 수 있다.

상기 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트는 공지의 화합물이며, 공지된 방법에 따라 제조가능하다. 예를 들어, 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트는 2,3-디할로게노-1-프로펜과 하기 식 (3) 으로 표시되는 티오시아네이트:

M(SCN)_n (3)

{식 중, M 은 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 암모늄염을 나타내고, n 은 M 의 원자가를 나타낸다} 를 물의 존재하에서 가열함으로써 제조할 수 있다(JP-A 9-136874 참조).

염화 설퍼릴의 사용량은 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트 1 몰에 대해, 통상 0.8 내지 2 몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 몰, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.2 이다.

상기 반응은, 통상, 반응을 방해하지 않는 용매를 이용하여 액상 중에서 수행된다. 이러한 용매의 예로서는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 테트랄린, 나프탈렌 또는 페난트렌 등의 방향족 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 트리클로로메탄, 트리클로로에틸렌, 사염화탄소, 1-클로로부탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, o-클로로톨루엔 또는 p-클로로톨루엔 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 석유 에테르, 헥산 또는 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소계 용매; 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 에테르계 용매; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 디메틸 카르보네이트, 디에틸 카르보네이트, 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 에톡시에틸 아세테이트 또는 메톡시에틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤 등의 케톤계 용매; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등의 아미드 계 용매; 프로필니트릴 등의 니트릴계 용매; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드계 용매; 및 니트로메탄, 니트로에탄 또는 니트로벤젠 등의 방향족 니트로 화합물계 용매를 들 수 있다. 상기 용매는 단일 용매로 또는 용매들의 혼합물로 사용될 수 있다. 용매 회수 등의 관점에서 바람직한 용매는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소이다. 상기 용매의 사용량은, 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트 1 중량부에 대해, 통상 0.1 내지 20 중량부, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량부이다.

상기 본 발명의 반응은, 통상 -25℃ 내지 70℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃ 에서, 반응액상 내로 불활성 가스를 취입하면서 상기 반응액에 염화 설퍼릴을 첨가함으로써 행해진다. 염화 설퍼릴을 가능한 한 짧은 시간 내에 첨가하는 것이 바람직하다. 그러나, 공업적 스케일의 경우, 염화 설퍼릴은 통상 3 시간을 초과하는 기간에 걸쳐 첨가된다. 구체적으로는, 예를 들어, 8 m³ 의 유리 라이닝 반응기 내로 40℃ 에서 염화 설퍼릴을 적가하는 경우, 다량의 열이 발생하고(2-할로게노-알릴이소티오시아네이트 1몰당 28 kcal 발생), -20℃ 의 냉매를 사용하여 냉각을 실시하면, 염화 설퍼릴을 상기 반응기 내로 첨가하는 데 필요한 시간은 약 6 시간이다. 염화 설퍼릴의 첨가는 통상 연속적으로 행해지지만, 간헐적으로 수행될 수도 있다. 반응 시간은, 통상 3 시간 초과 내지 약 20 시간까지의 범위이다. 반응 시간은 바람직하게는 4 시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 6 시간 내지 약 8 시간이다.

반응액상 내로 취입하는 불활성 가스의 예로서는, 질소 가스, 헬륨 가스, 네온 가스, 아르곤 가스, 이산화탄소 가스 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 바람직한 것은 질소 가스이다. 취입되는 불활성 가스의 유량은, 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트 1 kg (순 중량) 에 대해 2 L/hr 이상이며, 상기 반응을 방해하지 않는 한은 특별한 상한은 없다. 상기 불활성 가스의 유량은 바람직하게는 5 L/hr 내지 50 L/hr 범위이며, 더욱 바람직하게는 8 L/hr 내지 28 L/hr 범위이다. 상기 불활성 가스는 통상, 반응액의 액상 내로 취입되며, 액상의 기저부로가 바람직하다. 취입되는 가스는 미세한 기포를 형성시키는 것이 바람직하다. 취입구의 크기는 작은 것이 바람직하다. 속도를 증가시키면서 교반함으로써 상기 취입된 가스의 기포는 미세하게 분산된다. 따라서, 교반이 양호하게 실시되는 경우에는, 취입구의 크기에 관계없이 목적물을 양호한 수율로 수득할 수 있다.

반응 동안, 반응기 내의 기상의 압력은, 상기 반응에 불활성인 가스의 취입을 방해하지 않는 압력 범위 내에서 적절히 조정된다. 상기 반응은 대기압하, 감압하 또는 가압하에서 실시될 수 있다.

상기 반응에 불활성인 가스의 취입은 바람직하게는 염화 설퍼릴의 첨가 동안 계속된다. 나아가, 염화 설퍼릴의 첨가 종료 후에도 반응의 숙성 기간인 약 1 시간 동안은 상기 반응에 불활성인 가스의 취입을 계속하는 것이 바람직하다.

반응 종료 후, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸은 이하에 기재된 공지의 방법에 의해 단리 및 정제된다. 반응 혼합물에는 2-클로로-5-클로로메틸티아졸과 동등 몰량의 염산 가스가 함유되어 있기 때문에, 예를 들어, 이를 적절한 양의 알칼리수로 세정해, 분리된 유층을 수득하고, 그 후, 용매를 감압 하에서 농축하여 제거할 수 있다.

다르게는, 반응 숙성 후에 반응 혼합물을 대기압하 또는 감압하, 바람직하게는 감압하에서 서서히 가열하여 반응 혼합물 중에 잔존하는 염산 가스 및 아황산 가스를 증류 제거한 후, 용매를 감압하에서 농축하여 제거할 수도 있다.

이렇게 수득된 2-클로로-5-클로로메틸티아졸을 추가로 감압하에서의 증류 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 단리 및 정제 할 수도 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다. 분석에는 내부 표준 기체 크로마토그래피 (GC-IS) 방법을 사용하였다.

실시예 1

교반기, 온도계, 응축기 및 질소 취입구를 장착한 반응기에 2-클로로-알릴이소티오시아네이트 (함량: 91.5%) 185.0 중량부 및 톨루엔 197 중량부를 채워넣었다. 여기에 2-클로로-알릴이소티오시아네이트 1 kg (순 중량) 에 대해 교반 하에 13.8 L/hr 의 속도로 반응액 내로 질소를 취입하면서 40℃에서 염화 설퍼릴 190.0 중량부를 8 시간에 걸쳐 적가하였다. 적가 종료 후, 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. GC 분석으로 2-클로로-알릴이소티오시아네이트의 소모 및 반응의 완결을 확인하였다. 그 후, 40℃에서 물 60 중량부를 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 나아가, 38% 탄산칼륨 수용액 155 중량부를 적가하여 수층의 pH 를 5 로 조정하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 정치 분리되도록 방치하여 2-클로로-5-클로로메틸티아졸의 톨루엔 용액 435.9 중량부를 수득하였다(함량: 42.0%; 수율: 2-클로로-알릴이소티오시아네이트를 기준으로 86.0%).

실시예 2

교반기, 온도계, 응축기 및 질소 취입구를 장착한 반응기에 2-클로로-알릴이소티오시아네이트 (함량: 91.5%) 403 중량부 및 톨루엔 429 중량부를 채워넣었다. 여기에 2-클로로-알릴이소티오시아네이트 1 kg (순 중량) 에 대해 교반하에서 13.8 L/hr 의 속도로 반응액 내로 질소를 취입하면서 40℃에서 염화 설퍼릴 426 중량부를 8 시간에 걸쳐 적가하였다. 적가 종료 후 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 유지시켰다. GC 분석으로 2-클로로-알릴이소티오시아네이트의 소모 및 반응의 완결을 확인하였다. 그 후, 압력을 66.5 kPa 로 조정하고, 내부 온도를 1 시간에 걸쳐 80℃까지 승온시킨 후 30 분간 유지시켜, 반응액 중에 잔존하는 산성 가스를 제거하였다. 그 후, 상기 반응액을 실온으로 냉각시켜 2-클로로-5-클로로메틸티아졸의 톨루엔 용액 898 중량부를 수득하였다(함량: 43.7%, 수율: 2-클로로-알릴이소티오시아네이트를 기준으로, 84.5%).

비교예 1

교반기, 온도계 및 응축기를 장착한 반응기에 2-클로로-알릴이소티오시아네이트 (함량: 91.5%) 403 중량부 및 톨루엔 429 중량부를 채워넣었다. 여기에 40℃에서 염화 설퍼릴 426 중량부를 8 시간에 걸쳐 적가하였다. 적가 종료 후, 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. GC 분석으로 2-클로로-알릴이소티오시아네이트의 소모 및 반응의 완결을 확인하였다. 그 후, 압력을 66.5 kPa 로 조정하고, 내부 온도를 1 시간에 걸쳐 80℃까지 승온시킨 후 30 분간 유지시켜, 반응액 중에 잔존하는 산성 가스를 제거하였다. 그 후, 상기 반응액을 실온으로 냉각시켜 2-클로로-5-클로로메틸티아졸의 톨루엔 용액 934 중량부를 수득하였다(함량: 33.9%, 수율: 2-클로로-알릴이소티오시아네이트를 기준으로, 68.3%).

비교예 2

교반기, 온도계 및 응축기를 장착한 반응기에 2-클로로-알릴이소티오시아네이트 (함량: 91.5%) 403 중량부 및 톨루엔 429 중량부를 채워넣었다. 여기에 40℃에서 염화 설퍼릴 426 중량부를 3 시간에 걸쳐 적가하였다. 적가 종료 후, 반응 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 유지시켰다. 그 후, 압력을 66.5 kPa 로 조정하고, 내부 온도를 1 시간에 걸쳐 80℃까지 승온시킨 후 30 분간 유지시켰다. 그 후, 상기 반응액을 실온으로 냉각시켜 2-클로로-5-클로로메틸티아졸의 톨루엔 용액 934 중량부를 수득하였다(함량: 44.6%, 수율: 2-클로로-알릴이소티오시아네이트를 기준으로, 86.0%).

실시예 3

교반기, 온도계, 응축기 및 질소 취입구를 장착한 반응기에 2-클로로-알릴이소티오시아네이트 (함량: 91.2%) 10.1 중량부 및 톨루엔 10.7 중량부를 채워넣었다. 여기에 2-클로로-알릴이소티오시아네이트 1 kg (순 중량) 에 대해 교반하에서 13.8 L/hr 의 속도로 반응액 내로 질소를 취입하면서 40℃에서 염화 설퍼릴 10.7 중량부를 7 시간에 걸쳐 적가하였다. 적가 종료 후 반응 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. GC 분석으로 2-클로로-알릴이소티오시아네이트의 소모 및 반응의 완결을 확인하였다. 그 후, 반응기 내부의 압력을 66.5 kPa 로 조정하고, 내부 온도를 2 시간에 걸쳐 80℃까지 승온시킨 후 30 분간 유지시켜, 반 응액 중에 잔존하는 산성 가스를 제거하였다. 상기 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 톨루엔을 제거하여 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 13.2 중량부를 수득하였다(함량: 76.4%, 수율: 2-클로로-알릴이소티오시아네이트를 기준으로, 86.5%).

실시예 4

교반기, 온도계, 응축기 및 질소 취입구를 장착한 반응기에 2-클로로-알릴이소티오시아네이트 (함량: 91.2%) 10.1 중량부 및 톨루엔 10.7 중량부를 채워넣었다. 여기에 2-클로로-알릴이소티오시아네이트 1 kg (순 중량) 에 대해 교반 하에 8.3 L/hr 의 속도로 반응액 내로 질소를 취입하면서 40℃에서 염화 설퍼릴 10.7 중량부를 7 시간에 걸쳐 적가하였다. 적가 종료 후, 반응 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. GC 분석으로 2-클로로-알릴이소티오시아네이트의 소모 및 반응의 완결을 확인하였다. 그 후, 압력을 66.5 kPa 로 조정하고, 내부 온도를 2 시간에 걸쳐 80℃까지 승온시킨 후 30 분간 유지시켜, 반응액 중에 잔존하는 산성 가스를 제거하였다. 상기 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 톨루엔을 제거하여 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 13.1 중량부를 수득하였다(함량: 76.5%, 수율: 2-클로로-알릴이소티오시아네이트를 기준으로, 86.3%).

비교예 3

교반기, 온도계 및 응축기를 장착한 반응기에 2-클로로-알릴이소티오시아네이트 (함량: 92.4%) 10.0 중량부 및 톨루엔 10.7 중량부를 채워넣었다. 여기에 40℃에서 염화 설퍼릴 10.7 중량부를 6 시간에 걸쳐 적가하였다. 적가 종료 후 반응 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 그 후, 압력을 2.7 kPa 로 점차 감소시키고, 감압하에서 산성 가스 및 톨루엔을 제거하여 2-클로로-5-클로로메틸티아졸 13.8 중량부를 수득하였다(함량: 55.9%, 수율: 2-클로로-알릴이소티오시아네이트를 기준으로, 66.3%).

실시예 5

교반기, 온도계, 응축기 및 질소 취입구를 장착한 반응기에 2-클로로-알릴이소티오시아네이트 (함량: 89.1%) 190 중량부 및 톨루엔 197 중량부를 채워넣었다. 여기에 2-클로로-알릴이소티오시아네이트 1 kg (순 중량) 에 대해 교반 하에 20.9 L/hr 의 속도로 반응액 내로 질소를 취입하면서 40℃에서 염화 설퍼릴 195 중량부를 8 시간에 걸쳐 적가하였다. 적가 종료 후, 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. GC 분석으로 2-클로로-알릴이소티오시아네이트의 소모를 확인하였다. 그 후, 압력을 66.5 kPa 로 조정하고, 내부 온도를 1 시간에 걸쳐 80℃까지 승온시킨 후 30 분간 유지시켜, 반응액 중에 잔존하는 산성 가스를 제거하였다. 상기 반응액을 실온으로 냉각시켜, 2-클로로-5-클로로메틸티아졸의 톨루엔 용액 433 중량부를 수득하였다(함량: 43.5%, 수율: 2-클로로-알릴이소티오시아네이트를 기준으로, 86.8%).

본 발명에 따르면, 다량의 열이 발생하는 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트와 염화 설퍼릴과의 반응에 의한 티아졸 화합물의 제조에 있어서, 티아졸 화합물의 수율 감소를 저하시킬 수 있으면서도 간단하고 유리하게 공업적 스케일로 티아 졸 화합물을 제조할 수 있다.

Claims

하기 식 (2) 로 표시되는 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트:

{식 중 Hal 은 염소 또는 브롬을 나타낸다} 에 염화 설퍼릴을 첨가하여, 상기 염화 설퍼릴을 상기 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트와 반응시키고, 이때 상기 반응액상 내로 상기 반응에 불활성인 가스를 취입하는 것을 포함하고, 염화 설퍼릴을 첨가하는 시간은 6 시간 이상인, 하기 식 (1) 로 표시되는 2-클로로-5-클로로메틸티아졸의 제조 방법:

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제 1 항에 있어서, 상기 반응에 불활성인 가스를 상기 식 (2) 로 표시되는 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트 1 kg 에 대해 5 L/hr 이상의 유량으로 취입시키는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 반응에 불활성인 가스가 질소인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 식 (2) 로 표시되는 2-할로게노-알릴이소티오시아네이트가 2-클로로-알릴이소티오시아네이트인 방법.