KR101354738B1 - 유기산과의 발네물린 염 - Google Patents

유기산과의 발네물린 염 Download PDF

Info

Publication number
KR101354738B1
KR101354738B1 KR1020077017122A KR20077017122A KR101354738B1 KR 101354738 B1 KR101354738 B1 KR 101354738B1 KR 1020077017122 A KR1020077017122 A KR 1020077017122A KR 20077017122 A KR20077017122 A KR 20077017122A KR 101354738 B1 KR101354738 B1 KR 101354738B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
base
balnemulin
solvent
valnemulin
Prior art date
Application number
KR1020077017122A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070101284A (ko
Inventor
인골프 마허
안네트 가이슬러
수잔 크리스틴 빌란트-베르크하우젠
우베 토마스 소테
페렌크 조제프 라콕찌
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20070101284A publication Critical patent/KR20070101284A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101354738B1 publication Critical patent/KR101354738B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/24—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
    • C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물인 발네물린의 신규 염 형태의 제조에 관한 것이고, 상기 염 형태는 높은 순도에서의 그의 높은 결정화도, 그의 더욱 간단한 기술적 사용 용이성 및 개선된 저장 안정성에서 주목할 만하다.
<화학식 I>
Figure 112007053828603-pct00004
발네물린, 저장 안정성

Description

유기산과의 발네물린 염 {VALNEMULIN SALTS WITH ORGANIC ACIDS}
본 발명은 발네물린 (valnemulin)의 신규 염 형태의 제법에 관한 것이고, 상기 염 형태는 높은 순도에서의 그의 높은 결정화도, 그의 더욱 간단한 기술적 용법, 및 순수한 활성 성분으로서 그리고 제제에 사용시에 개선된 저장 안정성에서 주목할 만하다.
화학식 I의 화합물인 발네물린은 EP 0153277로부터 공지되었고, 제제화된 제품으로서, 상표명 에코노르 (Econor, 등록상표)로 시판되었다.
Figure 112007053828603-pct00001
일반적으로 공지된 바와 같이, 상기 화합물은, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여시 항-박테리아 특성을 갖고, 이에 따라 동물 보건 분야에서 일련의 박테리아성 감염의 예방 또는 치료에 사용된다. 광범위한 활성 범위에는, 예를 들어 스트렙토콕쿠스 아론손 (Streptococcus aronson), 스타필로콕쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 미코플라스마 알트리티디스 (Mycoplasma arthritidis), 미코플라스마 보비게니탈리움 (Mycoplasma bovigenitalium), 미코플라스마 보비마스티티디스 (Mycoplasma bovimastitidis), 미코플라스마 보비리니스 (Mycoplasma bovirhinis), 미코플라스마 에스피. (Mycoplasma sp .), 미코플라스마 카니스 (Mycoplasma canis), 미코플라스마 펠리스 (Mycoplasma felis), 미코플라스마 페르멘탄스 (Mycoplasma fermentans), 미코플라스마 갈리나룸 (Mycoplasma gallinarum), 미코플라스마 갈리셉티쿰 (Mycoplasma gallisepticum), 에이. 그라눌라룸 (A. granularum), 미코플라스마 호미니스 (Mycoplasma hominis), 미코플라스마 히오리니스 (Mycoplasma hyorhinis), 악티노바실루스 라이들라위이 (Actinobacillus laidlawii), 미코플라스마 멜레아그리디스 (Mycoplasma meleagridis), 미코플라스마 뉴로리티쿰 (Mycoplasma neurolyticum), 미코플라스마 뉴모니아 (Mycoplasma pneumonia) 및 미코플라스마 히오뉴모니애 (Mycoplasma hyopneumoniae)가 포함된다.
추가적으로, WO 98/01127에는 동물이 집단을 이룬 상태 (예를 들어, 수송의 목적으로)에 있어야만 하기 때문에 엄청난 스트레스에 노출되는 조건 하에 발생하는 복합 질환에 대한 이들 화합물의 우수한 활성이 기재되어 있다. 이러한 조건 하에서 결정적인 역할을 하는 가장 빈번한 병원체는 미코플라스마 히오뉴모니애 (Mycoplasma hyopneumoniae), 브라키스피라 (이전에는 세르풀리나 (Serpulina) 또는 트레포네마 (Treponema)였음) 히오디센테리애 (Brachyspira hyodysenteriae), 브라키스피라 필로시콜리 (Brachyspira pilosicoli), 라우소니아 인트라셀룰라리스 (Lawsonia intracellularis), 미코플라스마 갈리셉티쿰 (Mycoplasma gallisepticum), 파스퇴렐라 물토시다 (Pasteurella multocida), 악티노바실루스 (헤모필루스) 프레우로모니애 (Actinobacillus (Haemophilus) pleuromoniae) 및 헤모필루스 파라수이스 (Haemophilus parasuis)이고, 이에 의해 기도 질환 및 여타 감염이 종종 함께 발병하여 복합적 임상 상태를 초래한다. 목축 동물 및 가축 동물 모두, 예를 들어 소, 양 및 돼지, 닭, 개 및 고양이가 영향을 받는다.
유리 염기로서의 발네물린은 상대적으로 저장시 불안정하고, 이에 따라 발네물린-시클로덱스트린 복합체의 형태 (EP-0,524,63)로 안정화되거나, 미세소구 (WO 03/45354)에 의해 안정화되거나, 동일계내에서 제조된 유리 염기의 형태 (WO 01/41758)로 사용되거나, 무정형 히드로클로라이드의 형태 (EP-0,153,277, WO 98/01127, WO 01/37828)로 주로 사용되었다. 현재까지 기재된 유일한 염 형태는 무정형 히드로클로라이드였고, 이는 순수한 물질 및 제제화된 제품 (에코노르, 등록상표)으로서 저장시 안정하다. 그러나, 상기 화합물은 하기에 보여질 바와 같이 여타 물질, 특히 사료와의 혼합물에서 매우 한정된 정도로만 적용된다.
유럽 특허 명세서 EP0524632로부터 특히 공지된 바와 같이, 프레우로무틸린 (pleuromutilin) 군으로부터의 항생제 (본원에서 명명된 발네물린 포함)는 수용성 히드로클로라이드 형태의 경우에 매우 간단하게 음료수에 첨가될 수 있다. 그러나, 이와는 반대로 이들 항생제가 사료 성분에 의해 매우 빠르게 파괴되고, 따라서 불활성화되기 때문에, 이들 항생제를 사료를 통해 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것이 어려운 것으로 입증되었다. 그러나, 사료와 의약의 혼합물을 제조하는 경우에, 특정 수준의 저장 안정성을 달성하는 것이 필수적인데, 그렇지 않으면 정확한 투여량을 공급하기가 불가능하기 때문이다. 이에 따라, 훨씬 이전에 분말 (meal) 사료 및 펠렛화된 사료에 있어서의 발네물린의 안정성을 개선하기 위한 다양한 노력들이 있었다.
항생제는 매우 다양한 투여형, 예컨대 정제, 피복정제, 에멀션, 주사액제 등으로 인간에게 투여될 수 있는 반면, 투여는 인간 환자에서의 회복을 위한 훈련 및 욕구에 따라 달라질 수 있기 때문에, 동물의 경우에서는 상당한 실시상의 문제점에 봉착한다.
소정의 동물은 의약 제제를 경구로 섭취하고자 하는 자연적인 자발성을 가져야 한다. 물론, 개별 동물 또는 몇몇 동물에게 항생제를 삼키도록 하거나 주사함으로써 강제로 항생제를 섭취하도록 할 수도 있다. 그러나, 강제력을 사용한 이들 방법은 큰 동물들에게는 허용될 수 없는데, 이는 상기 방법이 노동집약적이고 각 개별 경우에 있어서 수의사를 필요로 하여 높은 비용이 유발되기 때문이다. 이에 따라, 동물군의 관리에 있어서, 간단하고 안전한 투여형, 특히 동물에게 사려깊고 동물에 의해 자발적으로 섭취되거나, 또는 강제된 치료가 필요할 경우 수의사 (또는, 허락되는 경우 동물 사육자 자신, 또는 심지어 완전 자동화)에 의해 투여될 수 있으며, 허용 한계 내에서 비용을 유지하는 투여형이 발견되어야 한다.
이들 상황을 고려한 한 방법은 건조 동물 사료, 즉 분말 사료 또는 펠렛화된 사료에 포함되는 항생제를 올바른 투여량으로 투여하는 것이다.
오늘날, 사육 동물 및 가축, 예를 들어 돼지, 소, 양 및 가금류는 가장 현대적이고 완전 자동화된 급식 설비를 갖춘 동물 사육장에서 종종 사육된다. 여기서, 사료는 동물의 연령 및 체중에 따라 영양소 요구량에 적합한 양으로 여물통 내에서 완전 자동화되어 제공된다.
그러한 완전 자동화 설비에서는 충분히 논의된 사료 펠렛이 사용된다. 해당 사료는 첨가제, 예컨대 아미노산, 비타민 및 미네랄이 보강될 수 있는, 압축되고 에너지가 고도로 밀집된 식물성 및/또는 동물성 건조 사료이다. 이들 사료 펠렛은 제조 공정에 따라 달라지는, 동물의 연령 및 체중에 맞춘 균일 크기의, 몇 밀리미터 (가금류에 대해) 내지 약 1 센티미터 (성체 돼지 및 소에 대해)일 수 있는, 단지 인공의 자유-유동성인 원형 또는 장원형 곡물, 구체 또는 심지어 막대형 물체일 수 있다. 사료 펠렛은 상업적 사료 제분기에 의해 유기 출발 물질을 분쇄하고, 원하는 조성으로 성분들을 혼합하고, 최종적으로 펠렛으로 압축시킴으로써 제조되고, 이후에 상기 펠렛은 부대 (sack)에 채워지고, 동물 사육자에게 전달되고, 동물 사육자는 상기 펠렛을 배급 장치에 붓는다. 이들 펠렛의 중요한 이점은 그들의 균일성, 유동성 및 저장 안정성의 결과인 그들의 간단한 취급성이다. 상기 펠렛은 쉽게 채워지고, 분배되고, 컨베이어 벨트 또는 파이프라인을 통하여 운반되고, 각 동물에 정확하게 할당된 양으로 모두 완전 자동화로 투여된다. 또한, 펠렛은 생 사료 (fresh feed)보다 실질적으로 공간을 덜 차지하고, 동물에 의해 자발적으로 문제점 없이 섭취된다.
이에 따라, 아미노산 및 여타 필수 물질, 예컨대 비타민 및 미네랄 뿐만 아니라, 요구될 경우 항생제도 이들 펠렛에 첨가하는 것이 가능하다. 이는 이미 실제로 수행되고 있으나, 발네물린의 경우에서는 기술된 바와 같은 특정 난점에 직면 하고, 이는 이러한 물질 군의 특성이고, 하기에서 보다 완전하게 설명될 것이다.
발네물린은 펠렛화된 사료를 제조하는 경우, 특히 사료 재료 (특히, 식물성 또는 동물성 구성 성분)와 접촉하는 경우에 다소 불안정하다는 것이 밝혀졌다. 그 결과, 제조 단계에서 이미 상당한 손실을 초래한다. 펠렛화된 사료의 제조에 있어서, 건조된 동물성 또는 식물성 유기 출발 물질을 분쇄하고, 혼합물, 비타민, 미량 원소 및 여타 첨가제와 친밀하게 혼합하고 (즉, 실질적으로 균질화시킴), 이후에 임의로 약 5 내지 10 중량％ 물로 습윤화시키고, 약 1 내지 100 kbar의 압력에서 약 60 내지 100℃ 범위의 승온에서 사료 펠렛으로 압축시킨다. 프레스에서의 단기적이고 국소적인 온도 피크 (소위 플래시(flash)라고 불림)는 짧은 시간 동안 심지어 200℃에 도달한다. 프레스에서의 덩어리 (mass)의 체류 시간은 일반적으로 약 5 내지 180초이고, 특히 펠렛의 크기에 따라 달라진다.
건조된 무정형 히드로클로라이드 염 형태의 발네물린은 유의한 분해 없이 짧은 시간 동안 이러한 온도를 견디고, 활성 성분의 측정가능한 손실 없이 심지어 수개월 동안 실온에서 저장될 수 있는데 반해서, 상기 활성 성분은 압력하에, 그리고 동물성 또는 식물성 사료 구성 성분과 친밀하게 접촉시에, 그리고 우세한 승온에서 상대적으로 빠르게 분해된다. 정확하게는, 사료의 구성 성분과의 접촉은 분해 공정을 촉매하는 것으로 보인다. 승압 및 승온을 수반하는 단계가 기술적으로 가능한만큼 짧게 유지되고, 최종 펠렛이 분해 공정 후에 바로 즉시 실온으로 냉각된다고 하더라도, 활성 성분 (즉, 발네물린)의 1/4 내지 1/3이 여전히 손실된다. 활성 성분의 손실은 의심할 바 없이 동물에 대해 올바른 투여량을 투여하여 치료에 성공 하는데 있어서 문제점을 유발하고, 또한 최종 생성물의 비용의 상당한 증가를 초래한다.
또한, 펠렛에서의 원형 (intact) 발네물린이, 예를 들어 건조된 무정형 히드로클로라이드보다 저장에 있어서 상당히 덜 안정적이라는 것이 밝혀졌다. 활성 성분의 파괴는 심지어 실온에서도 최종 펠렛에서 계속된다. 심지어 3개월 후에, 활성 성분의 함량이 60％ 미만으로 떨어진다. 또한, 이러한 상대적인 불안정성은 사료 펠렛 형태의 활성 성분의 정확한 투여량이 단지 펠렛 제조 후 약 3주 동안만 사전에 보장될 수 있다는 사실을 초래하였다. 이에 따라, 동물 사육자는 상대적으로 신선하게 제조된 펠렛만을 사용하도록 강제받는다. 그들은 유의한 장기 저장을 추구할 수 없고, 매 4 내지 6주마다 사료 제분업자에게 신규 제조 요청을 주문해야 하고, 그렇게 해야만 보장된 함량의 항생제를 갖는 신선한 사료가 그들에게 이용가능해질 것이다. 기술적으로 가능함에도 불구하고, 관련된 높은 수준의 로지스틱이 존재하고, 이는 사료 제분업자가 그들의 제조 프로그램에 반드시 적합할 필요가 없는 적은 주문량을 항상 제조해야만 한다는 것을 의미하며, 이로 인해 교차-오염을 회피하기 위하여 각 배치 사이에 막대한 청소를 위한 노력을 유발하고, 따라서 펠렛의 추가적인 비용을 초래한다.
이러한 이유로, 발네물린 및 프레우로무틸린 군의 여타 대표 물질이 펠렛의 제조 도중 활성 물질의 손실 없이 승온 및 승압을 견디고, 또한 제조된 펠렛의 형태에서 실질적인 장기 (long-term) 안정성을 갖도록 하기 위해 상기 물질을 안정화시키기 위한 수많은 노력들이 있었다.
이러한 성공적이지 못한 시도에는, 예를 들어 (1) 시도된 매우 다양한 곡물 크기를 갖는 곡물로의 압축에 의한 활성 성분 표면적의 감소, (2) 매우 다양한 보호층, 예를 들어 젤라틴 또는 다양한 당 및 래커 (lacquer)로 상기 활성 성분의 곡물을 밀봉하는 것, (3) 다공성 물질, 예를 들어 보호층을 갖거나 갖지 않는 다양한 셀룰로스, 전분, 규산 또는 제올리스 (zeolith) 내에 활성 성분을 봉입하는 것, 또는 (4) 활성 성분의 매크로시클릭 기본 프레임워크의 화학적 변성이 있다. 몇몇 경우에서, 화학적 변성은 실제로 분자 그 자체의 개선된 안정성을 유발하지만, 동시에 효능의 손실을 유발한다.
EP0524632에서, 시클로덱스트린과의 복합체를 형성함으로써 건조 사료의 저장 안정성을 높이기 위한 시도가 있었고, 이는 또한 부분적으로 성공적이었다.
프레우로무틸린, 예컨대 상기 발네물린을 안정화하기 위한 또다른 보다 성공적인 시도가 WO 03/45354에 기재되어 있다. 여기에서, 활성 성분은 특정 절차에서 미세소구 내에 봉입된다. 이후에, 이들 미세소구는 건조 동물 사료에 첨가되고, 높은 압력 및 승온에서 펠렛화된 사료로 압축된다. 그러나, 이러한 절차는 기술적으로 매우 복잡하고, 펠렛화된 사료의 비용을 상당히 증가시킨다.
다른 특허 참고문헌, 예를 들어 WO 01/41758에는 주사액제의 제조 및 그와 관련된 기술적 난점들이 기재되어 있다. 주사의 경우에 있어서, 특히 원하지 않는 부작용이 경미한 피부 자극에서부터 괴사 난치까지의 범위로 관측되었다. 또한, 이것은 발네물린이 지금까지 주로 경구적으로 사용된 이유 중의 하나이다. 또한, 사용자들은 종종 수용액이 데포 (depot) 작용을 전혀 보여주지 못하는 것을 불평하 였다. 추가적인 문제점은 유리 형태의 발네물린 (소위 발네물린 염기로 불림)이 또한 매우 불안정하고, 이에 따라 무정형 히드로클로라이드 염으로서 제조되었고, 그 이후 바람직하게는 박테리아성 감염을 치료하기 위해 이러한 형태로 사용되었다는 것이다. 개선된 용인성을 갖는 주사형은 상기 WO 01/41758에 기재되어 있다. 단리된 경우에, 무정형 발네물린 히드로클로라이드를 갖는 제제는 그들이 경구적으로, 특히 액체 형태로 제공된 경우 감미성에 대한 문제점을 초래한다.
이에 따라, 상기와 같이, 간단하기 때문에 제조하는데 비용이 적게 들고, 식료품과의 그의 정확한 혼합능 덕분에 효율적이고 재생가능하게 나누어질 수 있고, 건조 동물 사료의 제조 및 저장 도중 원하는 안정성을 얻게하는 발네물린의 투여형에 대한 엄청난 요구가 있다는 것이 명백하다.
몇몇 특허 참고문헌에서, 유기산과의 발네물린 염이 이미 언급되어 있거나, 심지어 구체적으로 거명되었다. 예를 들어, EP-0,153,277에는 발네물린의 수소 푸마레이트, 푸마레이트 및 나프탈렌-1,5-술포네이트가 구체적으로 거명되었다. 그러나, 상기 참고문헌을 연구하는 경우, 이들의 제법 및 어떠한 종류의 화학적 또는 생물학적 데이터에 대한 보고도 없기 때문에 이들은 단지 가설적인 물질로 성립되었다. EP-0,153,277에 개시된 유일한 염은 무정형 히드로클로라이드이다. 결과적으로, 상기와 같이, 특히 결정질 형태의 유기산과의 발네물린 염은 신규하다. 심지어 결정질 히드로클로라이드도 어디에도 기재되어 있지 않다.
이제 놀랍게도, 본 발명자들은 상기 안정성 및 감미성의 이점을 함께 보유하고, 저비용으로 제조될 수 있는 유기산의 특정 염을 포함하는 발네물린의 투여형을 제조하는데 성공하였고, 이에 의해 본 발명에 있어서 무정형 염에 비한 유기산과의 결정질 염의 안정성이 상당히 증가되었고, 또한 경구 투여될 경우 결정질 염이 동물에 의해 훨씬 잘 받아들여지기 때문에, 유기산과의 결정질 염이 바람직하다. 동물 의약에서의 경구 투여형의 감미성은 치료의 성공 또는 실패에 있어서 결정적일 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 목적은 또한 개선된 감미성을 갖는 투여형을 제공하는 것이다.
본 발명은 발네물린을 유기산과 반응시킴으로써 놀랍게도 높은 결정화도 및 저장 안정성을 갖는 산 부가염을 형성하는 최적 방법으로 이러한 문제점을 해결한다. 원칙적으로, 모든 생리학상 허용되는 유기산이 적합하다. 적합한 산의 예로는 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 피루브산 또는 만델산, 및 디카르복실산, 예컨대 옥살산, 말론산, 숙신산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 말레산, 푸마르산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 말산 또는 타르타르산, 또는 심지어 트리카르복실산, 예를 들어 시트르산이 있다. 일반적으로, 거울상이성질체-순수한 모노- 및 디카르복실산이 바람직하다. D-타르타르산 및 푸마르산이 특히 적합하고, 특히 D-타르타르산이 적합하다.
또한, 본 발명에 따라 제조된 산 부가염의 이점은 높은 결정화도에 있으며, 이는 높은 순도 및 이에 따라 그로부터 제조된 투여형 사용에 있어서의 안전성을 유도한다.
유기산과의 순수한 발네물린 염의 한 일반적인 제조 방법은, 예를 들어 a) 조질의 발네물린 히드로클로라이드를 염기와 반응시켜 유리 발네물린 염기를 형성하는 단계, b) 필요한 경우 유리 염기를 유기 용매로 추출하고, 통상적인 방법에 의해 단리시키는 단계, c) 발네물린 염기를 임의로 승온에서 유기 용매, 또는 유기 용매와 임의의 물의 혼합물 중에서 유기산과 반응시키는 단계, 및 d) 필요한 경우 시드 결정을 첨가한 후에, 필요한 경우 반응 용액을 서서히 냉각시킴으로써 발네물린 산 부가염이 결정화되도록 하는 단계로 이루어진다.
디- 또는 트리-염기성 유기산의 경우에, 등몰량 또는 등노르말량의 산이 발네물린 염기와 반응할 수 있고, 등몰량이 바람직하다.
발네물린 염기를 방출하기 위한 적합한 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 수화물, 아미드, 알카놀레이트, 아세테이트 또는 카르보네이트, 알킬아민, 알킬렌디아민, 임의로 N-알킬화되고 임의로 불포화된 시클로알킬아민, 암모늄 수산화물, 및 카르보시클릭 아민이다. 예시로서 언급될 수 있는 것들은 나트륨의 수산화물, 수소화물, 아미드, 메탄올레이트, 아세테이트, 카르보네이트, 칼륨의 tert-부탄올레이트, 수산화물, 카르보네이트, 수소화물, 칼슘 수소화물, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 시클로헥실아민, N-시클로헥실-N,N-디메틸-아민, 벤질트리메틸암모늄 수산화물, 및 1,5-디아자비시클로[5.4.0]운데크-5-엔 (DBU)이다. 알칼리 금속 수산화물, 특히 나트륨 수산화물이 바람직하다.
유리 발네물린 염기를 추출하기 위한 적합한 용매는 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에텐 또는 테트라클로로에텐; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트; 또는 에테르, 예컨대 디에틸에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, tert-부틸메틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜디메틸 에테르, 디메톡시디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 또는 그들의 혼합물이다. 에테르, 특히 tert-부틸메틸 에테르가 바람직하다.
발네물린 염기를 유기산과 반응시키기 위한 적합한 용매는 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 석유 에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에텐 또는 테트라클로로에텐; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜 또는 글리세롤; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드; 또는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴; 및 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드, 또는 이들의 물 첨가/미첨가된 혼합물이다.
에스테르 및 케톤, 및 그들의 물과의 혼합물이 바람직하고, 특히 에틸 아세테이트, 아세톤 및 물의 혼합물이 바람직하다. 약 70 부피％ 내지 약 90 부피％의 에틸 아세테이트, 약 5 부피％ 내지 약 25 부피％의 아세톤 및 약 0 내지 약 5 부피％의 물로 이루어진 용매 혼합물이 특히 바람직하고, 특히 약 75 부피％ 내지 약 80 부피％의 에틸 아세테이트, 약 20 부피％ 내지 25 부피％의 아세톤 및 약 1 내지 약 2 부피％의 물로 이루어진 혼합물이 바람직하다.
예를 들어, 하기에서는 유리 발네물린 또는 그의 히드로클로라이드를 유기산과 반응시킴으로써 형성된 발네물린 산 부가염에 대해 기재되어 있다. 모든 온도는 섭씨 온도로 주어진다.
제조예
실시예 1 : 염의 교환에 의한 발네물린 -D-수소 타르트레이트의 제법
a) 발네물린 히드로클로라이드 30.1 g을 교반하면서, 30 내지 35℃로 가열된 물 300 ml에 첨가하였다. 이후에, tert-부틸메틸 에테르 150 ml을 첨가하고, 10 N 수산화나트륨 용액 약 5 ml로 pH를 8 내지 9로 조정하였다. 30 내지 35℃에서 5분 동안 교반한 후에, 유기상을 분리시키고, 각각 물 100 ml로 2회 세척하였다. 후속 적으로, 유기 용매를 상압 하에 증류시켜 제거하였다.
b) 비-정제된 발네물린으로 이루어진 증발 잔류물을 약 40℃에서 에탄올 50 ml 및 D-타르타르산 7.5 g의 제조된 용액 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 메틸 에틸 케톤 350 ml과 함께 교반하였다. 온도가 35℃에 도달하였을 때, 완전하게 교반하면서 시드 결정을 첨가하여, 그 결과로 표제 화합물을 서서히 결정화시켰다. 현탁액을 수동적으로 냉각시키면서, 추가로 약 8시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 생성물을 여과시키고, 메틸 에틸 케톤으로 세척하고, 50℃에서 건조시켰다. 이에 따라, 130℃의 융점을 갖는 백색 결정으로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2: 유리 염기로부터의 발네물린 D-수소 타르트레이트의 제법
발네물린 23.5 g을 65℃에서 78％ 에틸 아세테이트, 20.5％ 아세톤 및 1.5％ 물로 이루어진 용매 혼합물 240 ml 중에 용해시킨 후에, D-타르타르산 6.9 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 교반을 계속하면서, 시드 결정 25 mg을 첨가하니, 약 10분 후에 결정화가 시작되었다. 현탁액을 비점에서 추가로 1시간 동안 교반한 후에, 2시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 침전된 생성물을 여과시키고, 50℃에서 밤새 진공에서 건조시켰다. 이에 따라, 172℃의 융점을 갖는 백색 결정으로서의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3: 유리 염기로부터의 발네물린 수소 푸마레이트의 제법
발네물린 59.3 g을 40℃에서 78％ 에틸 아세테이트, 20.5％ 아세톤 및 1.5％ 물로 이루어진 용매 혼합물 220 ml 중에 용해시킨 후에, 푸마르산 12.1 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 시드 결정 0.5 g을 교반하면서 첨가하였다. 후속적으로, 혼합물을 30℃에서 추가로 3시간 동안 교반한 후에, 밤새 실온으로 냉각되게 놔두었다. 이후에, 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 차가운 현탁액을 여과시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 50℃에서 밤새 진공에서 건조시켰다. 이에 따라, 132℃의 융점을 갖는 백색 결정으로서의 표제 화합물을 얻었다.
안정성 시험
동물 사료에 있어서의 발네물린 산 부가염의 안정성을 시험하기 위하여, 계산된 양의 산 부가염 (100 ppm의 표적 용량에 상응함)을 약 4 kg의 밀-기반 동물 사료에 첨가하고, 고속 실험실용 혼합기에서 60초 동안 혼합하여 제1 프리믹스 (PM1)를 형성하였다. 이후에, 약 4 kg의 프리믹스 PM1을 수평 혼합기로 옮기고, 추가로 6분 동안 21 kg의 동일한 사료와 혼합하여 추가의 프리믹스 (PM2)를 형성하였다. 약 25 kg의 프리믹스 PM2를 수직 혼합기로 옮기고, 8분 동안 추가의 175 kg의 동일한 동물 사료와 잘 혼합하여, 그 결과로 100 ppm의 표적 용량에 상응하는 발네물린 농도를 함유한 균질한 처리된 혼합물을 얻었다.
추가적인 가공에 앞서, 상기 물질의 균질성을 시험하기 위하여 의약 사료 혼합물의 상부, 중앙부 및 하부로부터 각각 약 100 g의 샘플을 취하였다. 또한, 안정성 시험에서의 사용을 위하여 무작위로 추가의 샘플을 취하였다.
완성된 처리된 의약 사료가 이제 펠렛화를 위하여 준비되었다. 이를 고려하면서, 펠렛화 온도를 75℃ 내지 85℃로 조정하기 위하여 상기 물질을 물 3 kg 및 포화 증기가 첨가된 최종 챔버로 운반하였다. 이후에, 최종 의약 사료 200 kg을 약 20분에 걸쳐 사료 밀 (mill)의 펠렛화 프레스 내로 연속적으로 공급하였다. 이후에, 펠렛을 연속적인 기류의 배치에서 건조시키고, 냉각시켰다.
펠렛화된 의약 사료의 균질성을 조사하기 위하여, 펠렛화 공정의 시작부, 중간부 및 후반부에서 각각 약 100 g의 여러 샘플들을 취하였다. 또한, 저장 안정성을 시험하기 위하여, 각 배치로부터 무작위로 샘플들을 취하였다.
하기 실시예에 대하여, 동물 사료 200 kg 당 활성 성분의 양은 사료에서의 발네물린 100 ppm에 상응하는 20 g의 발네물린 히드로클로라이드, 발네물린 D-수소 타르트레이트 또는 발네물린 수소 푸마레이트이다.
예를 들어, 하기 표 1에서 동물 사료에 대한 펠렛화 절차에서의 발네물린의 상이한 산 부가염의 안정성이 비교되었다.
Figure 112007053828603-pct00002
표 1 : 펠렛화 절차에서의 활성 물질의 손실 (75℃)
상기 데이터는 공지된 히드로클로라이드와 비교하여, 유기산과의 발네물린 부가 염의 매우 높은 안정성을 보여준다.

Claims (20)

  1. 염이 결정질 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 발네물린 (valnemulin), 및 D-타르타르산 및 푸마르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기산으로 이루어진 염.
    <화학식 I>
    Figure 112012097946653-pct00003
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 유기산이 D-타르타르산인 것을 특징으로 하는 염.
  7. a) 조질의 발네물린 히드로클로라이드를 염기와 반응시켜 유리 발네물린 염기를 형성하는 단계,
    b) 필요한 경우 유리 염기를 유기 용매로 추출하고, 통상적인 방법에 의해 단리시키는 단계,
    c) 발네물린 염기를 유기 용매, 또는 유기 용매와 임의의 물의 혼합물 중에서 유기산과 반응시키는 단계, 및
    d) 필요한 경우 시드 결정을 첨가한 후에, 필요한 경우 반응 용액을 서서히 냉각시킴으로써, 발네물린 산 부가염이 결정화되도록 하는 단계
    를 특징으로 하는, 제1항 또는 제6항에 따른 염의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서, 발네물린 염기의 추출이 에테르 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 발네물린 염기의 추출이 tert-부틸 메틸 에테르 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제7항에 있어서, 발네물린 염기와 유기산과의 반응이 알콜 및 케톤의 군으로부터의 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 용매가 에탄올 및 메틸 에틸 케톤인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제7항에 있어서, 발네물린 염기와 유기산과의 반응이 에스테르의 군, 및 케톤 및 물의 군으로부터의 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 용매 혼합물이 에틸 아세테이트, 아세톤 및 물로 이루어진 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제1항 또는 제6항에 따른 염을 포함하는, 온혈 동물에서의 박테리아성 감염 치료용 의약.
  17. 제1항 또는 제6항에 따른 염을 포함하는 동물 사료 첨가제.
  18. 제1항 또는 제6항에 따른 하나 이상의 염을 활성량으로 함유하는 것을 특징으로 하는 동물 사료 펠렛.
  19. 제1항 또는 제6항에 따른 염을 포함하는 음료수 첨가제.
  20. 삭제
KR1020077017122A 2005-01-26 2006-01-26 유기산과의 발네물린 염 KR101354738B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05001498.4 2005-01-26
EP05001498A EP1686115A1 (de) 2005-01-26 2005-01-26 Organische Säureadditionssalze von Valnemulin
PCT/EP2006/000680 WO2006079535A1 (en) 2005-01-26 2006-01-26 Valnemulin salts with organic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070101284A KR20070101284A (ko) 2007-10-16
KR101354738B1 true KR101354738B1 (ko) 2014-01-22

Family

ID=34933446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077017122A KR101354738B1 (ko) 2005-01-26 2006-01-26 유기산과의 발네물린 염

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20090156674A1 (ko)
EP (2) EP1686115A1 (ko)
JP (1) JP4922948B2 (ko)
KR (1) KR101354738B1 (ko)
CN (1) CN101107224B (ko)
AR (1) AR052468A1 (ko)
AT (1) ATE476415T1 (ko)
AU (1) AU2006208642B2 (ko)
BR (1) BRPI0607271A2 (ko)
CA (1) CA2594582C (ko)
DE (1) DE602006015909D1 (ko)
DK (1) DK1844008T3 (ko)
ES (1) ES2349757T3 (ko)
MX (1) MX2007008975A (ko)
NZ (1) NZ555895A (ko)
PL (1) PL1844008T3 (ko)
PT (1) PT1844008E (ko)
RU (1) RU2401256C2 (ko)
TW (1) TWI370115B (ko)
WO (1) WO2006079535A1 (ko)
ZA (1) ZA200704733B (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2411747C2 (ru) * 2008-12-25 2011-02-20 Сергей Петрович Воронин Биодоступная форма микроэлементных добавок в кормовые смеси для животных и птиц
CN101874785A (zh) * 2010-04-30 2010-11-03 广东大华农动物食品保健品股份有限公司 盐酸沃尼妙林肠溶微丸的配方及其制备方法
CN102180818A (zh) * 2011-03-10 2011-09-14 青岛科技大学 一种延胡索酸沃尼妙林的制备方法
CN102225906B (zh) * 2011-05-12 2014-07-30 浙江国邦药业有限公司 一种沃尼妙林盐酸盐的结晶方法
CN102344397B (zh) * 2011-08-23 2013-09-04 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的提纯方法
CN102813644A (zh) * 2012-08-07 2012-12-12 湖北龙翔药业有限公司 一种酒石酸沃尼妙林在兽药中的用途
CN102813629A (zh) * 2012-08-29 2012-12-12 湖北龙翔药业有限公司 一种酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法
CN102813625A (zh) * 2012-08-29 2012-12-12 湖北龙翔药业有限公司 一种酒石酸沃尼妙林预混剂的制备方法
CN103073464B (zh) * 2013-02-04 2014-11-26 中国兽医药品监察所 一种富马酸沃尼妙林的制备方法
CN103483232B (zh) * 2013-09-25 2015-05-13 宁夏泰瑞制药股份有限公司 一种盐酸沃尼妙林的精制方法
CN103755609B (zh) * 2014-01-17 2016-01-20 天津大学 酒石酸沃尼妙林的晶型及其制备方法
CN104004055A (zh) * 2014-06-06 2014-08-27 海南建邦制药科技有限公司 胸腺五肽的有机酸盐及其制剂
CN104130168B (zh) * 2014-07-08 2016-01-20 天津大学 一种草酸沃尼妙林晶体及其制备方法
CN104230774B (zh) * 2014-08-26 2016-08-17 浙江汇能生物股份有限公司 一种沃尼妙林盐的纯化方法
CN105061273B (zh) * 2015-07-20 2017-04-26 中国兽医药品监察所 酒石酸沃尼妙林多晶型及其制备方法
CN105878228B (zh) * 2016-06-27 2018-05-18 河北天元药业有限公司 一种延胡索酸泰妙菌素可溶性粉及其制备方法
KR101978364B1 (ko) * 2017-06-15 2019-05-14 크리스탈지노믹스(주) 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 또는 그 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그 제조방법
KR102098289B1 (ko) * 2018-04-11 2020-04-07 경북대학교 산학협력단 발네물린을 유효성분으로 함유하는 골 질환 예방 또는 치료용 조성물
KR20200047996A (ko) * 2018-10-29 2020-05-08 크리스탈지노믹스(주) 알킬카바모일 나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 인산염, 타르타르산염 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법
CN115645390A (zh) * 2022-11-04 2023-01-31 中国兽医药品监察所 沃尼妙林有机酸盐类兽药的制备及其在制备治疗家禽气囊炎及猪胸膜肺炎药物中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR920001990B1 (ko) * 1984-02-17 1992-03-09 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 플루로뮤터린 유도체의 제조방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032530A (en) * 1971-10-05 1977-06-28 Sandoz Ltd. Certain pleuromutilins
US3919290A (en) * 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
US4086359A (en) * 1975-09-30 1978-04-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pleuromutilin and compositions
AT400674B (de) * 1991-07-24 1996-02-26 Biochemie Gmbh Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung
AT397654B (de) * 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0207495D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0218578D0 (en) * 2002-08-09 2002-09-18 Glaxo Group Ltd Novel method

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR920001990B1 (ko) * 1984-02-17 1992-03-09 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 플루로뮤터린 유도체의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0607271A2 (pt) 2009-08-25
PL1844008T3 (pl) 2011-01-31
TW200637811A (en) 2006-11-01
RU2007132258A (ru) 2009-03-10
AU2006208642B2 (en) 2009-11-26
DK1844008T3 (da) 2010-11-15
ZA200704733B (en) 2008-09-25
DE602006015909D1 (de) 2010-09-16
ES2349757T3 (es) 2011-01-11
US20090156674A1 (en) 2009-06-18
NZ555895A (en) 2010-11-26
CN101107224B (zh) 2011-12-28
AU2006208642A1 (en) 2006-08-03
CA2594582C (en) 2013-10-08
EP1686115A1 (de) 2006-08-02
PT1844008E (pt) 2010-08-31
JP4922948B2 (ja) 2012-04-25
EP1844008A1 (en) 2007-10-17
AR052468A1 (es) 2007-03-21
CN101107224A (zh) 2008-01-16
RU2401256C2 (ru) 2010-10-10
WO2006079535A1 (en) 2006-08-03
KR20070101284A (ko) 2007-10-16
TWI370115B (en) 2012-08-11
EP1844008B1 (en) 2010-08-04
ATE476415T1 (de) 2010-08-15
JP2008528530A (ja) 2008-07-31
CA2594582A1 (en) 2006-08-03
MX2007008975A (es) 2007-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101354738B1 (ko) 유기산과의 발네물린 염
RU2284183C2 (ru) Композиция для регуляции роста животного, способ ее получения и использования
JP3296847B2 (ja) プルロムチリン複合体
AU2002219348B2 (en) Autoinducer compounds and their uses
DE102007002924A1 (de) ß-Lactam-haltige Formulierungen mit erhöhter Stabilität in wässriger Lösung
EP1435929B1 (en) Composition comprising cysteamine for improving lactation in dairy animals
JPH0427816B2 (ko)
CN100348185C (zh) 含有截短侧耳素衍生物的微球
WO2022179539A1 (zh) 一种植物精油氨基酸组合物及其制备方法
AU2002333863A1 (en) Composition comprising cysteamine for improving lactation in dairy animals
CN111903701A (zh) 一种兽用灭蝇预混剂及其制备方法和应用
CN108218739B (zh) 丁酰谷氨酸衍生物及其组合物和应用
CN116172960A (zh) 一种乳酸环丙沙星可溶性粉末及其制备方法
KR20100136594A (ko) 펜벤다졸 경구용 정제 복합 조성물 및 그 제조방법
BE564356A (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161229

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171228

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181227

Year of fee payment: 6