CN103073464B - 一种富马酸沃尼妙林的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种富马酸沃尼妙林的制备方法。与现有技术相比，本发明方法将产品收率由60.8%提高到92.9%，主成分含量由93.9%提高到99.4%，而杂质含量则由5.81%降至0.45%。本发明产品对光照、加热和湿度均具有良好的稳定性，因此易于储存、大大简化了产品的制剂的工艺；此外，本发明产品减小了粉末的刺激性气味，优化了产品极易飞散的特性，在适口性方面优于现有兽药盐酸沃尼妙林。因此本发明产品贮存稳定、易于制备、给药方便、减少人力物力、节约了养殖成本，如投入市场，将产生巨大的社会效益和经济效益。

Description

一种富马酸沃尼妙林的制备方法

【技术领域】

本发明属于兽药技术领域。更具体地，本发明涉及一种富马酸沃尼妙林的制备方法。

【背景技术】

沃尼妙林（Valnemulin）是20世纪90年代中期正式上市的一种动物专用抗生素，属第二代截短侧耳素类（Pleuromutilin）半合成抗生素，与泰妙菌素是同一类药物，是动物专用抗生素。它具有抗菌活性强、抗菌谱广、低残留、休药期短的特点，尤其对霉形体和螺旋体有很强的活性。由于沃尼妙林毒性低、副作用少、代谢快、不易导致体内药物蓄积残留、不易产生耐药菌株等优点，所以它主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。

1999年欧共体批准沃尼妙林用于预防与治疗猪痢疾钩端螺旋体感染所引起的与由肺炎支原体感染所引起的猪地方性肺炎。2004年1月欧共体批准预防由结肠菌毛样短螺旋体感染引起的猪结肠螺旋体病和治疗由细胞内劳森菌感染引起的猪增生性肠病。沃尼妙林在体内吸收迅速，分布广泛，生物利用度高，排泄速度较快。但沃尼妙林极不稳定，与空气接触易氧化变质，特别当配制饲料过程中，当与植物或动物来源的成分混合时，会导致主成分的重大损失。所以当前商品化的沃尼妙林以无定形盐酸盐形式存在，即沃尼妙林盐酸盐，其稳定性虽然优于游离态的沃尼妙林，但由于沃尼妙林盐酸盐原料有引湿性、对温度和光照比较敏感、与饲料等接触易发生分解、气味较大、粉末刺激性强且极易飞散，造成适口性差、影响动物采食、不利于达到高效的治疗效果等不足。于是促使兽药生产厂家在制备预混剂时先采用流化床技术将原料制成具有遮盖和保护性的包衣颗粒，再与其他辅料混合，以达到掩盖物料刺激性、提高药物的稳定性、利于动物服用的目的。

涉及合成盐酸沃尼妙林的专利或专利申请例如是US6852756B1、CN102225905A、CN102225906A。涉及其盐酸沃尼妙林制剂的专利或专利申请例如是CN1016907、US06284792B1、CN101812128A，和CN101756899A。这些发明产品存在着上述技术缺陷。

涉及合成富马酸沃尼妙林的专利或专利申请例如是CN 101107224A。该项专利申请公开了沃尼妙林有机酸盐的制备。

通过大量试验证明，CN 101107224A描述方法的存在下列不足之处：第一，成盐反应时间较长（反应过夜，且需冷却至0℃的条件），溶液中未反应完全的沃尼妙林游离碱极易被氧化产生副产物，该副产物会使杂质含量超标，目标组分含量下降；第二，沃尼妙林与结晶溶剂的重量比例不适宜，造成目标化合物不能完全析出结晶；第三，所用的洗涤溶剂对目标化合物溶解度较大，致使部分目标产物流失，大大降低了反应收率；第四，反应溶剂中需加晶种才能形成晶体。因此，CN 101107224A描述的方法副反应较多，使检测指标达不到兽药原料药规定的标准，影响产品的质量，另一方面产品收率也不高，即投入产出比较低，不适于大规模的工业化生产。

因此，当前兽药生产和兽医临床上急需长期贮存稳定的沃尼妙林结晶型化合物以保证制备出精确剂量的药物剂型，此外还要减小原料粉末的飞散性和刺激性气味，增加动物的适口性，达到确保临床疗效的目的。

为此，本发明人进行了大量实验研究，提出一种沃尼妙林有机酸盐——富马酸沃尼妙林的制备方法，这种方法可以得到更高纯度和更高收率的、满足兽药生产要求的沃尼妙林富马酸盐，大量的研究数据表明：相对于无定形的盐酸沃尼妙林而言，沃尼妙林富马酸盐晶体对光照、加热、潮湿均具备良好的稳定性，各项性能指标均可达到《兽用化学原料药注册指导原则》的要求，通过与辅料简单混合的方法就可制备成预混剂、可溶性粉等多种不同的实用剂型；另一方面减少了原料药物的刺激性气味和粉末的飞散性，增加了动物的适口性，因为对于现代化的养殖规模而言，动物自愿地服用添加的药物会大大降低人工给动物喂药的成本，因此增加口服方式的适口性不仅影响治疗成功或失败而且直接关系到企业的养殖成本。

【发明内容】

[要解决的技术问题]

本发明的目的是提供一种富马酸沃尼妙林的制备方法。

[技术方案]

本发明是通过下述技术方案实现的。

本发明提出了一种沃尼妙林有机酸盐，即富马酸沃尼妙林的制备方法，这种方法能够简便制备出高纯度的沃尼妙林富马酸盐。其沃尼妙林富马酸盐具有良好的结晶形态。

本发明涉及一种具有下述化学式（I）的富马酸沃尼妙林的制备方法。

该制备方法的步骤如下：

在室温条件下，将沃尼妙林溶于一种混合溶剂中，然后按照反丁烯二酸与沃尼妙林的摩尔比1.0：1.0再加入反丁烯二酸，于是得到一种反应混合物；所述的混合溶剂是由5.0~9.5体积份酯或醇溶剂与5.0~0.5体积份酮、腈或酰胺溶剂组成的；反丁烯二酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:3~1:40；然后，所述的反应混合物在温度10℃~60℃的条件下反应1.0~4.0小时，搅拌该混合物直至澄清。

本发明使用的沃尼妙林是防治鸡的慢性呼吸道病、猪气喘病、放线菌性胸膜肺炎、猪痢疾、猪结肠炎、猪增生性肠炎等疾病的一种非常敏感的动物专用抗生素，在兽医临床上具有广阔的应用前景。沃尼妙林是一种目前市场上广泛销售的产品，例如湖北大仝生物化工科技有限公司生产的产品。

反丁烯二酸，即延胡索酸、富马酸，也是一种目前市场上广泛销售的化工产品。

在本发明使用的混合溶剂中，所述的酯溶剂是乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。优选地，所述的酯溶剂是乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯。更优选地，所述的酯溶剂是乙酸乙酯或乙酸异丙酯。

所述的醇溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇。优选地，所述的醇溶剂是乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇。更优选地，所述的醇溶剂是乙醇、丙醇或丁醇。

所述的酮溶剂是丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮。优选地，所述的酮溶剂是丙酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮。更优选地，所述的酮溶剂是丙酮或甲基异丁基酮。

所述的腈溶剂是乙腈或丙腈。优选地，所述的腈溶剂是乙腈。

所述的酰胺溶剂是N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二乙基甲酰胺或N’N-二甲基乙酰胺。优选地，所述的酰胺溶剂是N’N-二甲基甲酰胺或N’N-二甲基乙酰胺。更优选地，所述的酰胺溶剂是N’N-二甲基甲酰胺。

本发明所使用的酯溶剂、醇溶剂、酮溶剂、腈溶剂与酰胺溶剂都是目前市场上销售的产品。

如果本发明使用的酯或醇溶剂为5.0~9.5体积份，而酮、腈或酰胺溶剂低于0.5体积份时，则会使参加反应的反丁基二酸溶解不完全；若酮、腈或酰胺溶剂大于5.0体积份时，则又会增大目标化合物的溶解度，使结晶难以析出。因此，本发明使用的酯或醇溶剂为5.0~9.5体积份时，酮、腈或酰胺溶剂为5.0~0.5体积份是合适的。

优选地，所述的混合溶剂是由6.0~8.0体积份酯或醇溶剂与1.0~3.0体积份酮、腈或酰胺溶剂组成的。

更优选地，所述的混合溶剂是由7.0~7.6体积份酯或醇溶剂与2.0~2.8体积份酮、腈或酰胺溶剂组成的。

在本发明中，反丁烯二酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:3~1:40，如果反丁烯二酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比低于其比例范围，则会使溶液过饱和，难以形成结晶体；如果反丁烯二酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比高于其比例范围，则会使溶液浓度过低，不能有效析出晶体。因此，反丁烯二酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:3~1:40是合适的。

优选地，反丁烯二酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比是1:9~1:30。

在这个步骤中，所述反应混合物进行反应的温度与反应时间是至关重要的。如果反应温度低于10℃，则其反应物不能有效地溶解；如果反应温度高于60℃，则其反应副产物增多。因此，选取反应温度10℃~60℃是恰当的。

如果在温度10℃~60℃的条件下反应时间低于1.0小时，则其沃尼妙林与有机酸不能完全结合；如果反应时间长于4.0小时，则其反应会生成过多的杂质。因此，选取反应时间1.0~4.0小时是恰当的。

优选地，所述的反应混合物在温度20℃~40℃的条件下反应1.5~2.0小时。

让得到的澄清溶液在搅拌条件下放置至室温，缓慢结晶，过滤得到的白色结晶体产物用由酯溶剂与酮溶剂按照体积比6~12:1~4组成的混合溶剂洗涤，其后在温度60℃与真空度0.01~0.10MPa的条件下干燥过夜，得到一种纯的富马酸沃尼妙林白色结晶体。

在富马酸沃尼妙林晶体结晶的过程中，一些反应副产物与其它杂质也会附着在其晶体上，因此，需要用溶剂洗涤，除去这些副产物与杂质。

所述洗涤用的混合溶剂是由酯溶剂与酮溶剂按照体积比6~12:1~4组成的。所述的酯溶剂是乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。所述的酮溶剂是丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮。

使用所述的混合溶剂洗涤时，混合溶剂的使用量通常是被洗涤晶体量的3~5倍，洗涤次数一般是3~4次。这样有利于提高洗涤效率，得到更纯的富马酸沃尼妙林晶体。

然后，将洗涤的富马酸沃尼妙林晶体，晾干后在温度60℃与真空度0.01~0.10MPa的条件下干燥过夜，得到一种纯的富马酸沃尼妙林白色结晶体。

在本发明的方法中，真空干燥时所使用的设备一般是目前市场上可以购买到的真空干燥箱，例如上海苏达实验仪器有限公司生产的真空干燥箱。

所得到的富马酸沃尼妙林白色结晶体进行了高效液相色谱分析、元素分析、红外光谱和核磁共振谱分析。

㈠高效液相色谱分析

A、富马酸沃尼妙林的杂质测定

根据欧洲药典6.0版《盐酸沃尼妙林的测定》的规定，检测杂质A、B、C，它们的化学名称分别是硫氧沃尼妙林、二甲基亚磺酰沃尼妙林、缬氨酰沃尼妙林；其它杂质D、E，它们的化学名称分别是缬氨酸和截短侧耳素；或其它未详细说明的物质，如果测定出存在足够的量，它们必须符合规定的限量值。在本发明方法中参照欧洲药典6.0版《盐酸沃尼妙林的测定》的规定执行。

本发明根据欧洲药典6.0版《盐酸沃尼妙林的测定》的规定，使用Waters公司以商品名2695销售的高效液相色谱仪在下述条件下对本发明得到的富马酸沃尼妙林白色结晶体中的杂质进行了色谱分析：

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂（150mm×4.6mm，3μm）；流动相A为磷酸盐缓冲液（pH2.5）（将3.0g磷酸二氢钾与8.0g磷酸氢二钠溶于1000ml水中，然后用磷酸将其pH值调节至2.5）–水（体积比25:75）；流动相B为磷酸盐缓冲液（pH2.5）–乙腈（体积比25:75）；流速为每分钟1.5ml；柱温为50℃；检测波长为200nm。

梯度洗脱条件如下：

时间（分）	流动相A（%v/v）	流动相B（%v/v）
			0-2	95→55	5→45
2-4.5	55→50	45→50
			4.5-5.5	50→35	50→65
5.5-6.85	35	65

6.85-10	35→0	65→100
			10-13	0	100
13-14	0→95	100→5
			14-20	95	5

测试溶液：取本发明产品适量，精密称定，加50体积%乙腈溶液溶解并稀释成每1ml含10mg富马酸沃尼妙林的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml其溶液置于100ml量瓶中，加50体积%乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液（a）。准确称取5mg沃尼妙林杂质E对照品和5mg单氢酒石酸沃尼妙林对照品置同一25ml量瓶中，加50体积%乙腈溶液溶解并稀释至刻度，作为对照溶液（b），用于系统适用性试验；取含杂质A、杂质B和杂质C的沃尼妙林峰鉴别对照品1瓶，加50体积%乙腈溶液1ml溶解，作为对照溶液（c）。

精密量取供试品溶液、对照溶液（a）、对照溶液（b）、对照溶液（c）各5μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图，见附图2、附图3、附图4、附图5，同时记录了50体积%乙腈水溶液的HPLC图，见附图1。按照下述公式计算出杂质含量：

杂质%=(A×CF×1%)/AV

式中：

A为供试品溶液中杂质峰面积；

CF为各杂质单峰的校正因子；

AV为对照溶液（a）中沃尼妙林的主峰面积；

沃尼妙林杂质的校正因子与限量值

杂质种类	校正因子	杂质限量值
			杂质A（硫氧沃尼妙林）	1.00	≤0.5%
杂质B（二甲基亚磺酰沃尼妙林）	3.2	≤2.0%
			杂质C（缬氨酰沃尼妙林）	1.00	≤1.0%
杂质D（D-缬氨酸）	1.00	≤0.2%

杂质E（截短侧耳素）	4.2	≤0.2%
			其他杂质	1.00	≤0.2%
总杂质	/	≤3.0%

0.1%以下杂质不参与计算。

与此同时，为了便于对比，将按CN 101107224A所描述方法制备的富马酸沃尼妙林与富马酸标准品进行了液相色谱分析。取采用该方法制备的产品适量，精密称定，加50体积%乙腈溶液溶解并稀释成每1ml含10mg富马酸沃尼妙林的溶液，作为现有技术供试品溶液；精密量取1ml其溶液置于100ml量瓶中，加50体积%乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，作为现有技术对照溶液（a）。现有技术供试品溶液与现有技术对照溶液（a）的HPLC图列于图7、图8中，富马酸标准品的HPLC图列于图6。

这些结果表明，本发明方法所得到富马酸沃尼妙林白色结晶体主要组成与原方法制备的富马酸沃尼妙林相同，但其杂质含量比现有的富马酸沃尼妙林低得多（见表4列出的结果）。

B.富马酸沃尼妙林的含量测定

富马酸沃尼妙林含量HPLC色谱测定与系统适用性试验如下：

HPLC色谱条件如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（125mm×4.6mm，3μm）；以乙腈-磷酸盐缓冲液（pH2.5）（将8.7g磷酸二氢钾与0.94g磷酸氢二钠溶于1000ml中，用磷酸将其pH值调节至2.5）（体积比43:57）为流动相；柱温为45℃；检测波长为210nm；流速为每分钟1.2ml。理论塔板数按富马酸沃尼妙林峰计算应不低于3000。

测定方法如下：根据欧洲药典6.0版，《盐酸沃尼妙林的测定》，精密称取本实施例制备的产品，用50体积％乙腈溶液溶解并稀释制成每1ml中含富马酸沃尼妙林0.8mg的溶液，精密量取5μl溶液进液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍；另精密称取酒石酸单氢沃尼妙林对照品适量，用50体积％乙腈溶液溶解并定量稀释制成每1ml含酒石酸单氢沃尼妙林1mg的溶液，然后进HPLC仪进行测定。按外标法以峰面积计算，再乘以系数0.9524（0.9524为富马酸沃尼妙林与单氢酒石酸沃尼妙林的换算系数：以富马酸沃尼妙林C₃₁H₅₂N₂O₅S·C₄H₄O₄的分子量680.89除以单氢酒石酸沃尼妙林C₃₁H₅₂N₂O₅S·C₄H₆O₆的分子量714.91)，即得到供试品中C₃₁H₅₂N₂O₅S·C₄H₄O₄的含量。

㈡元素分析

采用Elementar Vario MICRO CUBE元素分析仪对所得到的富马酸沃尼妙林白色结晶体进行了元素分析，其分析结果列于表1中。

表1：本发明方法所得到富马酸沃尼妙林的元素分析结果

元素	测定值（%）	理论值（%）
			N	3.97	4.11
C	61.70	61.74
			H	8.31	8.29

这些结果表明，本发明方法所得到富马酸沃尼妙林白色结晶体的C、N、H含量与理论计算结果相符。

㈡红外光谱分析

使用美国Nicolet公司Magna 550 SeriesⅡ型红外光谱仪在扫描32次、分辨率4cm^-1、扫描波数范围600～4000cm^-1与溴化钾压片的条件下对本发明得到的富马酸沃尼妙林白色结晶体进行了红外光谱分析。

本发明方法所得到富马酸沃尼妙林白色结晶体的红外光谱分析结果列于附图9中，其红外光谱解析见表2。

表2：本发明方法所得到富马酸沃尼妙林的红外光谱解析

从红外光谱分析结果可以看到，附图9所示的吸收峰波数、吸收峰强度与振动类型与富马酸沃尼妙林相符。

㈣核磁共振氢谱分析

使用布鲁克公司以商品名Avance DRX 500销售的核磁共振仪在500HZ、脉冲zg30、扫描次数（ns）8、弛豫时间（D1)1s与DMSO溶剂的条件下测定了本发明得到的富马酸沃尼妙林白色结晶体的核磁共振氢谱。本发明方法所得到富马酸沃尼妙林白色结晶体的核磁共振分析结果列于附图10中，其核磁共振氢谱解析见表3。

表3：本发明方法所得到富马酸沃尼妙林的核磁共振氢谱解析

对本发明方法所得到富马酸沃尼妙林进行了红外、核磁和元素分析光谱的结构确证。从红外光谱图可以看到，图中显示的吸收波数及强弱及振动类型与富马酸沃尼妙林的化学官能团一致；核磁共振氢谱分析了样品分子的核磁共振信号、化学位移大小及原因、原子结构之间的连接方式及其构型；元素分析表明所测样品的C、N、H含量与理论计算结果相符。综合上述分析试验数据结果表明：富马酸沃尼妙林化学结构与波谱解析的数据相一致，因此可以确定本发明方法所得到的产品为富马酸沃尼妙林。

本发明对现有沃尼妙林有机酸盐制备方法进行了改进，与现有技术相比取得大幅度的进展。通过选择反应溶剂、反应介质溶剂配比、反应温度、反应时间、洗涤结晶体溶液的种类，最终制得符合欧洲药典规定的药物。与专利CN 101107224A相比，本发明实施例1的方法将产品收率由60.8%提高到92.9%，主成分含量由93.9%提高到99.4%，而总杂质含量则由5.81%降至0.45％。

[有益效果]

本发明的有益效果是：

与现有技术相比，本发明实施例1的方法将产品的平均收率由60.8%提高到92.9%，主成分含量由93.9%提高到99.4%，而总杂质含量则由5.81%降至0.45%，其余各项指标均符合欧洲药典规定的要求。

本发明富马酸沃尼妙林杂质显著降低，主成分含量提高，对光、热、湿度具备较高的稳定性，具备取代现有产品盐酸沃尼妙林的市场潜力，投入市场后将产生巨大的社会效益和经济效益前景。

【附图说明】

图1是50%乙腈水溶液的HPLC图；

图2是采用本发明方法制备的富马酸沃尼妙林供试品溶液HPLC图；

图3是采用本发明方法制备的富马酸沃尼妙林对照溶液（a）的HPLC图；

图4是对照溶液（b）的HPLC图；

图5是对照溶液（c）的HPLC图；

图6是富马酸标准品的HPLC图；

图7是采用CN 101107224A所描述方法制备的富马酸沃尼妙林供试品溶液HPLC图；

图8是采用CN 101107224A所描述方法制备的富马酸沃尼妙林对照溶液（a）的HPLC图；

图9是采用本发明方法制备的富马酸沃尼妙林的红外光谱图。

图10是采用本发明方法制备的富马酸沃尼妙林的核磁共振氢谱图。

【具体实施方式】

通过下述实施例将能够更好地理解本发明。

实施例1：制备富马酸沃尼妙林

该实施例的实施步骤如下：

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种混合溶剂中，然后按照反丁烯二酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0再加入反丁烯二酸，于是得到一种反应混合物；所述的混合溶剂是由5.0体积份乙酸乙酯与0.5体积份丙酮组成的；反丁烯二酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:3；然后，所述的反应混合物在温度60℃的条件下反应1.0小时，搅拌该混合物直至澄清；

让得到的澄清溶液在搅拌的条件下放置至室温，缓慢结晶，过滤得到的白色结晶体产物，用由乙酸乙酯溶剂与丙酮溶剂按照体积比8:1组成的混合溶剂洗涤，其后在温度60℃与真空度0.01MPa的条件下干燥过夜，得到一种纯的富马酸沃尼妙林白色结晶体。按照本说明书中描述的方法进行了高效液相色谱分析、元素分析、红外光谱和核磁共振谱分析，其结果如附图1-10所示。

根据这些测定结果计算出本实施例制备富马酸沃尼妙林产物收率、含量和杂质含量，其测定结果列于表4中。

实施例2：制备富马酸沃尼妙林

该实施例的实施步骤如下：

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种混合溶剂中，然后按照反丁烯二酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0再加入反丁烯二酸，于是得到一种反应混合物；所述的混合溶剂是由7.0体积份乙酸甲酯溶剂与2.0体积份甲基异丙基酮溶剂组成的；反丁烯二酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:20；然后，所述的反应混合物在温度10℃的条件下反应4.0小时，搅拌该混合物直至澄清；

让得到的澄清溶液在搅拌的条件下放置至室温，缓慢结晶，过滤得到的白色结晶体产物，用由乙酸甲酯与甲基异丙基酮按照体积比10:2组成的混合溶剂洗涤，其后在温度60℃与真空度0.06MPa的条件下干燥过夜，得到一种纯的富马酸沃尼妙林白色结晶体。按照实施例1说明的方法得到该实施例制备产品收率、含量和杂质含量，其测定结果列于表4中。

实施例3：制备富马酸沃尼妙林

该实施例的实施步骤如下：

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种混合溶剂中，然后按照反丁烯二酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0再加入反丁烯二酸，于是得到一种反应混合物；所述的混合溶剂是由7.6体积份乙酸丁酯与5.0体积份乙腈组成的；反丁烯二酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:40；然后，所述的反应混合物在温度20℃的条件下反应1.5小时，搅拌该混合物直至澄清；

让得到的澄清溶液在搅拌的条件下放置至室温，缓慢结晶，过滤得到的白色结晶体产物，用由乙酸异丙酯与甲基异丁基酮按照体积比6:3组成的混合溶剂洗涤，其后在温度60℃与真空度0.02MPa的条件下干燥过夜，得到一种纯的富马酸沃尼妙林白色结晶体。按照实施例1说明的方法得到该实施例制备产品收率、含量和杂质含量，其测定结果列于表4中。

实施例4：制备富马酸沃尼妙林

该实施例的实施步骤如下：

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种混合溶剂中，然后按照反丁烯二酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0再加入反丁烯二酸，于是得到一种反应混合物；所述的混合溶剂是由9.5体积份乙醇与2.8体积份丙腈组成的；反丁烯二酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:9；然后，所述的反应混合物在温度40℃的条件下反应2.0小时，搅拌该混合物直至澄清；

让得到的澄清溶液在搅拌的条件下放置至室温，缓慢结晶，过滤得到的白色结晶体产物，用由乙酸丁酯与甲基乙基酮按照体积比8:4组成的混合溶剂洗涤，其后在温度60℃与真空度0.08MPa的条件下干燥过夜，得到一种纯的富马酸沃尼妙林白色结晶体。按照实施例1说明的方法得到该实施例制备产品收率、含量和杂质含量，其测定结果列于表4中。

实施例5：制备富马酸沃尼妙林

该实施例的实施步骤如下：

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种混合溶剂中，然后按照反丁烯二酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0再加入反丁烯二酸，于是得到一种反应混合物；所述的混合溶剂是由6.0体积份是甲醇与1.0体积份N’N-二甲基甲酰胺组成的；反丁烯二酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:30；然后，所述的反应混合物在温度32℃的条件下反应3.0小时，搅拌该混合物直至澄清；

让得到的澄清溶液在搅拌的条件下放置至室温，缓慢结晶，过滤得到的白色结晶体产物，用由乙酸乙酯与丙酮按照体积比10:2组成的混合溶剂洗涤，其后在温度60℃与真空度0.05MPa的条件下干燥过夜，得到一种纯的富马酸沃尼妙林白色结晶体。按照实施例1说明的方法得到该实施例制备产品收率、含量和杂质含量，其测定结果列于表4中。

实施例6：制备富马酸沃尼妙林

该实施例的实施步骤如下：

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种混合溶剂中，然后按照反丁烯二酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0再加入反丁烯二酸，于是得到一种反应混合物；所述的混合溶剂是由8.0体积份异丙醇与3.0体积份N’N-二乙基甲酰胺组成的；反丁烯二酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:20；然后，所述的反应混合物在温度38℃的条件下反应3.6小时，搅拌该混合物直至澄清；

让得到的澄清溶液在搅拌的条件下放置至室温，缓慢结晶，过滤得到的白色结晶体产物，用由乙酸丁酯与甲基异丙基酮按照体积比12:3组成的混合溶剂洗涤，其后在温度60℃与真空度0.10MPa的条件下干燥过夜，得到一种纯的富马酸沃尼妙林白色结晶体。按照实施例1说明的方法得到该实施例制备产品收率、含量和杂质含量，其测定结果列于表4中。

使用与实施例1相同的原料，但按照现有方法实施，其制备产品收率、含量和杂质含量结果也列于表4中。

表4：富马酸沃尼妙林收率及其含量和杂质含量（以干品计）测定结果

上述结果表明，与现有方法相比，采用本发明方法制备的富马酸沃尼妙林在产品收率、富马酸沃尼妙林含量与杂质含量都明显优于现有技术制备的产品，本发明实施例1方法能够将产品收率由现有技术的60.8%提高到92.9％，富马酸沃尼妙林含量由93.9%提高到99.4％，而其它杂质的含量由5.81%降至0.45%。因此，本发明的方法具有产率高、产物纯的特点，因此非常适用于规模化医药工业生产。

Claims (4)

1.一种具有下述化学式(I)的富马酸沃尼妙林的制备方法，其特征在于该方法的步骤如下：

在室温的条件下，将沃尼妙林溶于一种混合溶剂中，然后按照反丁烯二酸与沃尼妙林的摩尔比1.0:1.0再加入反丁烯二酸，于是得到一种反应混合物；所述的混合溶剂是由5.0～9.5体积份酯溶剂与5.0～0.5体积份酮或腈溶剂、或5.0～9.5体积份醇溶剂与5.0～0.5体积份腈溶剂组成的；反丁烯二酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:3～1:40；然后，所述的反应混合物在温度10℃～60℃的条件下反应1.0～4.0小时，搅拌该混合物直至澄清；

所述的酯溶剂是乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯；所述的醇溶剂是甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；所述的酮溶剂是丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮；所述的腈溶剂是乙腈或丙腈；

让得到的澄清溶液在搅拌的条件下放置至室温，缓慢结晶，过滤得到的白色结晶体产物，用由酯溶剂与酮溶剂按照体积比6～12:1～4组成的混合溶剂洗涤，所述的酮是丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮或甲基乙基酮；所述的酯是乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯；

其后在温度60℃与真空度0.01～0.10MPa的条件下干燥过夜，得到一种纯的富马酸沃尼妙林白色结晶体。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的混合溶剂是由5.0～9.5体积份甲醇与5.0～0.5体积份的N’N-二甲基甲酰胺组成的。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在沃尼妙林成盐反应中，所述的反应混合物在温度20℃～40℃的条件下反应1.5～2.0小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在沃尼妙林成盐反应中，反丁烯二酸与沃尼妙林重量之和与所述混合溶剂重量的比为1:9～1:30。