CN106365987A - 稳定同位素13c或d标记的对羟基苯甲酸酯类化合物的合成方法 - Google Patents

稳定同位素13c或d标记的对羟基苯甲酸酯类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种稳定同位素13C或D标记的对羟基苯甲酸酯类化合物的合成方法，该方法利用醇类化合物和稳定同位素13C或D标记的对羟基苯甲酸为原料，在酸催化剂对甲苯磺酸的作用下反应制得。与现有天然丰度对羟基苯甲酸酯类化合物的合成技术相比，该方法具有反应过程不造成同位素稀释、反应条件温和、同位素利用率高的优点，本发明制备的稳定同位素13C或D标记对羟基苯甲酸酯类化合物经分离纯化后，化学纯度达99％以上，同位素丰度达99atom％以上。

Description

稳定同位素13C或D标记的对羟基苯甲酸酯类化合物的合成 方法
技术领域
本发明属于稳定同位素标记化合物领域，尤其是涉及一种稳定同位素13C或D标记对羟基苯甲酸酯类化合物的合成方法。
背景技术
稳定同位素及其标记化合物作为一种独特的新兴材料，与放射性同位素相比，具有性质稳定、操作简便、不需要特殊防护等优点，作为一类具有高技术含量和高附加值的商品，自上世纪70年代以来广泛应用于农业、食品安全、生命科学、环境、临床医学、药学等领域。
对羟基苯甲酸酯类化合物是一类重要的防腐剂，俗称尼泊金酯，具有挥发性差、杀菌能力强和稳定性高等特点。由于它们具有低毒、高效的特性，广泛用于医药、食品、化妆品、农药等多种领域，可直接使用，也可作为杀菌剂、有机溶剂及有机合成的中间体。1924年被研究者发现具有抗菌活性，1932年首次被添加到食品中，作为防腐剂使用已近90年。近年来有研究报道对羟基苯甲酸酯类具有潜在的雌激素活性，有可能是环境内分泌干扰物，长期大量服用会有乳腺癌等症状。
食品和化妆品中防腐剂的过量使用会引起潜在的健康风险，世界各国对化妆品中使用的防腐剂都有明确规定，我国《食品添加剂使用卫生标准》(GB2760-2011)包含的条款中详细规定了食品中对羟基苯甲酸酯类及其钠盐的使用范围和使用限量；我国在2007年7月1日起施行的《化妆品卫生规范》(2007年版)中列出种化妆品组分中规定使用的防腐剂及最大允许使用浓度和使用范围，其中对羟基苯甲酸酯的使用种类和用量规定为：单一酯为0.4％(以酸计)，混合酯为0.8％。国际上最新的法规也发布了化妆品中防腐剂的限量或禁止使用规定。2013年12月欧洲化妆品个人护理用品协会发布了关于驻留类化妆品(包括化妆用湿巾)停止使用防腐剂的行业建议，并建议化妆品公司无须等待欧盟化妆品法规No1223/2009关于MIT使用产品类型的监管更新。2014年1月欧盟规定将三氯生从法规No1223/2009附录V中删除，并限制其作为化妆品防腐剂使用，同时还禁止了5种没有安全评估数据的防腐剂，它们为：对羟基苯甲酸异丙酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苯酯、对羟基苯甲酸苄酯和对羟基苯甲酸。
由于同位素内标试剂在食品、农兽药残留和非法添加剂检测中的独特作用，同位素内标试剂已经成为相关分析检测实验室必须采购的消耗品。在我国，同位素稀释质谱法已经成为食品中农药残留类和非法添加剂类物质分析方法的发展趋势，使用同位素标记的化合物作为内标，避免了由于食品复杂的基质效应、前处理和质谱检测器等因素对分析方法测定结果的影响，有效地校正方法中出现的误差，显著提高目标化合物的回收率和方法稳定性，可以使分析方法的定性、定量准确性大大提高。
目前国内尚未检索到有关稳定同位素13C或D标记对羟基苯甲酸酯的合成方法的专利报道。天然丰度对羟基苯甲酸酯的合成方法主要是酸法合成，现有合成技术中，所使用的催化剂有硫酸、硫酸盐、杂多酸盐、固体酸催化剂、硫酸镓、氯化高锡和磺酸类催化剂，而该反应体系中，硫酸盐、杂多酸盐、硫酸镓和氯化高锡中均含有结晶水，其中的氢原子取代产物上的氘原子，造成同位素丰度的降低。传统的硫酸催化剂用量大、产物分离复杂、腐蚀设备和废液污染大，将其制作成固体酸催化剂不仅工艺复杂，同时也增加了产品成本，磺酸类作为一类有机强酸，符合绿色化工生产要求，同时具有良好催化性能，但未见其用于高丰度对羟基苯甲酸酯的合成的报道。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种反应过程简单、同位素利用率高的稳定同位素13C或D标记对羟基苯甲酸酯的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种稳定同位素13C或D标记的对羟基苯甲酸酯类化合物的合成方法，该方法利用醇类化合物和稳定同位素13C或D标记的对羟基苯甲酸为原料，在酸催化剂的作用下反应制得。
所述的醇类化合物的分子式为CnH2n+1OH，所述的稳定同位素13C标记的对羟基苯甲酸的分子式为：
所述的稳定同位素D标记的对羟基苯甲酸的分子式为：
其中，式中的n表示整数。
稳定同位素13C或D标记的对羟基苯甲酸酯类化合物的合成工艺路线通式为：
所述的稳定同位素13C或D标记的对羟基苯甲酸与醇类化合物的摩尔比为1：4-8。
所述的酸催化剂为对甲苯磺酸，所述的稳定同位素13C或D标记的对羟基苯甲酸与对甲苯磺酸的质量比为1-2：1。
优选的，所述反应的温度为60-90℃，保温搅拌反应8-12h。
反应结束后，反应物冷却至室温后抽滤，在滤液中加入碱液，调节pH至7-8，再进行抽滤，将滤饼干燥后得到产品。
优选的，所述的碱液为NaOH，所述干燥采用真空干燥箱干燥，温度控制为50℃。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明制备方法操作过程简单，反应温度为60-90℃，反应条件温和，所选用的催化剂为有机酸对甲苯磺酸，较硫酸等其他酸性催化剂而言，纯度较高，对甲苯磺酸不会在反应中引入其他杂质，在反应中的不溶物可以通过过滤去除，中和后的盐水溶性好，水洗容易去除，直接与醇类接触不会使醇类发生脱水等副反应。此外，与传统的酸催化剂相比，用量小、产物分离简单、腐蚀和废液污染小，降低了产品成本，符合绿色化工生产要求，非常适用于稳定同位素标记试剂的合成，具有良好的经济性和实际应用价值；
(2)本发明在反应过程中不会造成产品同位素丰度的稀释，同位素利用率高，由于对甲苯磺酸所含有的活波氢较传统的催化剂稳定，在该条件下氘代对羟基苯甲酸苯环上的氘比较稳定，不会与对羟基苯甲酸的氘原子发生H-D交换从而造成同位素丰度的稀释，减少氘同位素的损失；同时反应条件温和，醇过量，不会发生对羟基苯甲酸聚合等副反应，反应所得均为产品，因此产品的同位素丰度利用率高，所得的稳定同位素产品化学纯度在99％以上，同位素丰度99atom％以上，且质量数差异均在3个以上，满足食品安全检测中应用同位素稀释质谱法检测食品中对羟基苯甲酸酯残留时对内标试剂的要求；
(3)本发明还可以通过选择不同的直链脂肪醇，合成相应的稳定同位素标记的对羟基苯甲酸酯类化合物，具有通用性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
稳定同位素标记对羟基苯甲酸甲酯-13C6的合成方法，该方法具体合成过程包括以下步骤：
在装有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的三口烧瓶中，加入7.2g的对羟基苯甲酸-13C6(0.05mol)、8.1mL甲醇、4.13g对甲苯磺酸，升温至60℃，搅拌状态下，保温反应9小时；反应结束后，冷却至室温，抽滤，用10％NaOH溶液将滤液调至pH＝7～8之间，抽滤，真空干燥箱50℃干燥至恒重，得到5.17g白色粉末，以对羟基苯甲酸-13C6计算收率为65.4％，对羟基苯甲酸甲酯-13C6的化学纯度99.11％，同位素丰度99.21atom％13C。
实施例2
稳定同位素标记对羟基苯甲酸乙酯-13C6的合成方法，该方法具体合成过程包括以下步骤：
在装有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的三口烧瓶中，加入7.2g的对羟基苯甲酸-13C6(0.05mol)、17.5mL乙醇、4.13g对甲苯磺酸，升温至90℃，搅拌状态下，保温反应8小时；反应结束后，冷却至室温，抽滤，用10％NaOH溶液将滤液调至pH＝7～8之间，抽滤，真空干燥箱50℃干燥至恒重，得到5.79g白色粉末，以对羟基苯甲酸-13C6计算收率为67.3％，对羟基苯甲酸乙酯-13C6的化学纯度99.05％，同位素丰度99.13atom％13C。
实施例3
稳定同位素标记对羟基苯甲酸丙酯-13C6的合成方法，该方法具体合成过程包括以下步骤：
在装有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的三口烧瓶中，加入7.2g的对羟基苯甲酸-13C6(0.05mol)、23.4mL正丙醇、4.13g对甲苯磺酸，升温至65℃，搅拌状态下，保温反应12小时；反应结束后，冷却至室温，抽滤，用10％NaOH溶液将滤液调至pH＝7～8之间，抽滤，真空干燥箱50℃干燥至恒重，得到6.53g白色粉末，以对羟基苯甲酸-13C6计算收率为70.2％，对羟基苯甲酸丙酯-13C6的化学纯度99.13％，同位素丰度99.15atom％13C。
实施例4
稳定同位素标记对羟基苯甲酸丁酯-13C6的合成方法，该方法具体合成过程包括以下步骤：
在装有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的三口烧瓶中，加入7.2g的对羟基苯甲酸-13C6(0.05mol)、35.6mL异丁醇、4.13g对甲苯磺酸，升温至70℃，搅拌状态下，保温反应10小时；反应结束后，冷却至室温，抽滤，用10％NaOH溶液将滤液调至pH＝7～8之间，抽滤，真空干燥箱50℃干燥至恒重，得到7.33g白色粉末，以对羟基苯甲酸-13C6计算收率为73.3％，对羟基苯甲酸丁酯-13C6的化学纯度99.20％，同位素丰度99.13atom％13C。
实施例5
稳定同位素标记对羟基苯甲酸甲酯-D4的合成方法，该方法具体合成过程包括以下步骤：
在装有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的三口烧瓶中，加入7.1g的对羟基苯甲酸-D4(0.05mol)、8.1mL甲醇、4.13g对甲苯磺酸，升温至70℃，搅拌状态下，保温反应8小时；反应结束后，冷却至室温，抽滤，用10％NaOH溶液将滤液调至pH＝7～8之间，抽滤，真空干燥箱50℃干燥至恒重，得到5.37g白色粉末，以对羟基苯甲酸-D4计算收率为68.8％，对羟基苯甲酸甲酯-D4的化学纯度99.09％，同位素丰度99.07atom％D。
实施例6
稳定同位素标记对羟基苯甲酸乙酯-D4的合成方法，该方法具体合成过程包括以下步骤：
在装有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的三口烧瓶中，加入7.1g的对羟基苯甲酸-D4(0.05mol)、17.5mL乙醇、4.13g对甲苯磺酸，升温至65℃，搅拌状态下，保温反应10小时；反应结束后，冷却至室温，抽滤，用10％NaOH溶液将滤液调至pH＝7～8之间，抽滤，真空干燥箱50℃干燥至恒重，得到5.89g白色粉末，以对羟基苯甲酸-D4计算收率为69.3％，对羟基苯甲酸甲酯-D4的化学纯度99.13％，同位素丰度99.14atom％D。
实施例7
稳定同位素标记对羟基苯甲酸丙酯-D4的合成方法，该方法具体合成过程包括以下步骤：
在装有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的三口烧瓶中，加入7.1g的对羟基苯甲酸-D4(0.05mol)、23.4mL异丙醇、4.13g对甲苯磺酸，升温至80℃，搅拌状态下，保温反应12小时；反应结束后，冷却至室温，抽滤，用10％NaOH溶液将滤液调至pH＝7～8之间，抽滤，真空干燥箱50℃干燥至恒重，得到6.63g白色粉末，以对羟基苯甲酸-D4计算收率为72.1％，对羟基苯甲酸甲酯-D4的化学纯度99.05％，同位素丰度99.20atom％D。
实施例8
稳定同位素标记对羟基苯甲酸丁酯-D4的合成方法，该方法具体合成过程包括以下步骤：
在装有磁力搅拌、温度计和回流冷凝器的三口烧瓶中，加入7.1g的对羟基苯甲酸-D4(0.05mol)、35.6mL正丁醇、4.13g对甲苯磺酸，升温至90℃，搅拌状态下，保温反应11小时；反应结束后，冷却至室温，抽滤，用10％NaOH溶液将滤液调至pH＝7～8之间，抽滤，真空干燥箱50℃干燥至恒重，得到6.98g白色粉末，以对羟基苯甲酸-D4计算收率为70.5％，对羟基苯甲酸甲酯-D4的化学纯度99.07％，同位素丰度99.16atom％D。

Claims (8)

1.一种稳定同位素13C或D标记的对羟基苯甲酸酯类化合物的合成方法，其特征在于，该方法利用醇类化合物和稳定同位素13C或D标记的对羟基苯甲酸为原料，在酸催化剂的作用下反应制得。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的醇类化合物的分子式为CnH2n+ 1OH，所述的稳定同位素13C标记的对羟基苯甲酸的分子式为：
所述的稳定同位素D标记的对羟基苯甲酸的分子式为：
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，稳定同位素13C或D标记的对羟基苯甲酸酯类化合物的合成工艺路线通式为：
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的稳定同位素13C或D标记的对羟基苯甲酸与醇类化合物的摩尔比为1：4-8。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的酸催化剂为对甲苯磺酸，所述的稳定同位素13C或D标记的对羟基苯甲酸与对甲苯磺酸的质量比为1-2：1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为60-90℃，保温搅拌反应8-12h。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，反应结束后，冷却至室温后抽滤，在滤液中加入碱液，调节pH至7-8，再进行抽滤，将滤饼干燥后得到产品。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述的碱液为NaOH，所述干燥采用真空干燥箱干燥，温度控制为50℃。
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