CN104004055A

CN104004055A - 胸腺五肽的有机酸盐及其制剂

Info

Publication number: CN104004055A
Application number: CN201410246780.8A
Authority: CN
Inventors: 杨顶建; 姜月霞
Original assignee: HAINAN JIANBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HAINAN JIANBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2014-06-06
Filing date: 2014-06-06
Publication date: 2014-08-27

Abstract

本发明公布了胸腺五肽的一些新的有机酸盐，以及含有该有机酸盐的药物，该盐具有较长的半衰期，良好的稳定性，代谢活性和较低的毒性，也具有良好的保存和处理稳定性，是药品胸腺五肽的一个很好的延伸，更有利于在药物制剂中应用，用于病人自身的免疫调节或治疗与免疫有关的各类疾病。

Description

胸腺五肽的有机酸盐及其制剂

技术领域

本发明涉及胸腺五肽的有机酸盐，涉及制备它们的方法和它们作为活性成分的药物的应用。

背景技术

胸腺五肽是胸腺分泌物的一种胸腺生成素Ⅱ的有效部分。胸腺生成素Ⅱ是从胸腺激素中分离出来的单一多肽化合物，由49个氨基酸组成，而其中由5个氨基酸组成的肽链片段，却有着与胸腺生成素II相同的全部生理功能，所以就把这个五肽片段称为胸腺五肽。胸腺五肽由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸五种氨基酸组成。其化学名称为 N-〔N-〔N-〔NL-精氨酰-L-赖氨酰〕-L-α-天冬氨酰〕-L-缬氨酰〕-L-酪氨酸。分子式：C30H49N9O9 。分子量：679.77。

胸腺五肽的作用之一是诱导T细胞分化。它可选择性地诱导Thy-1-的前胸腺细胞转化为Thy-1+的T细胞。其T细胞分化作用由胞内cAMP水平升高介导。胸腺五肽的另一基本作用是对成熟外周血T细胞的特异受体结合，使胞内cAMP水平上升，从而诱发一系列胞内反应，这也是它免疫调节功能的基础。在正常机体状态下胸腺五肽显现免疫刺激作用，能显著增高脾淋巴细胞的E玫瑰花结形成率及转化率，对免疫应答的初次或再次反应的不同阶段都有增强作用，能增多IgM类型和IgG或IgA类型的抗体形成细胞。可用于恶性肿瘤病人经放化疗后，免疫功能损伤者；乙型肝炎的治疗；重大外科手术及严重感染；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，红斑狼疮；Ⅱ型糖尿病、更年期综合征；年老体衰免疫功能低下者。但由于胸腺五肽的生物半衰期很短（约为30秒），极易在血浆中由蛋白酶和氨肽酶降解为氨基酸而失去生物活性，所以，该药的半衰期很短，生物利用度较低，且临床使用时常常需要多次反复和长期注射（视病情不同，疗程常有不同），使用极为不便。研究表明，药物的不同盐对药物的吸收、分布、代谢有很大的影响。同一药物（注射剂）为何要制成不同的盐类，取决于药物本身的化学性质，例如，就左氧氟沙星而言属于喹诺酮类药物，由于左氧氟沙星分子结构具有羧基和哌嗪基团，使其有酸性和碱性，在水中的溶解度较小（微溶），可溶于碱性和酸性溶液中，故制成了不同的盐类后就增加了左氧氟沙星在水中的溶解度，从而提高了左氧氟沙星的生物利用度，有利于最大限度发挥药物的作用，增加其疗效。所使用的酸不同，就有不同的盐类，生产工艺难易不同等。再有，硫酸吗啡的药效强于盐酸吗啡，分析可能与硫酸根与受体的结合率（力）优于盐酸根，使其分布发生改变有关。红霉素改成乳酸盐，链霉素和新霉素改为大分子盐（聚丙烯酸盐、磺化和磷酸化多聚糖盐）后溶解度减小，其药效持续时间延长。枸橼酸美托洛尔释放缓慢可以作为缓释制剂疗效优于酒石酸美托洛尔。同样的道理甲磺酸帕罗西汀疗效优于盐酸帕罗西汀。

目前临床使用的胸腺五肽在制剂过程中通过添加醋酸或磷酸调酸度而成为醋酸或磷酸盐，这种盐在体内被的半衰期很短降低了它的疗效，找到合适的盐，延长其在体内的停留时间将有助于其药效的发挥。

发明内容

本发明的目的在于通过使胸腺五肽与不同的酸成盐，制成胸腺五肽的有机酸盐达到增加胸腺五肽的半衰期目的，以提高胸腺五肽的临床疗效。

1.胸腺五肽有机酸盐，其特征在于：胸腺五肽（N-[N-[Nα-[Nα-L-精氨酰-L-赖氨酰]-L-α-天门冬氨酰]-L-缬氨酰]-L-酪氨酰）（TP5）与不同的酸制成胸腺五肽的有机酸盐。

本发明的胸腺五肽有机酸盐通式相应于下式（1）：

（1）：（TP5）n1(A)n2·n3H₂O

2.根据权利要求1所述的胸腺五肽有机酸盐，其特征在于式（1）中A可以是三氟乙酸、柠檬酸、枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、重酒石酸、水杨酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、乳酸中的任一种或几种或其一个或多个光学异构体。

3.根据权利要求1所述的胸腺五肽有机酸盐，其特征在于式（1）中n1为1-5，n2为1-6，随不同的酸变化。

4.根据权利要求1所述的胸腺五肽有机酸盐，其特征在于式（1）中结晶水n3在0-20之间。

5.任所述意一种胸腺五肽有机酸盐为活性成分的药物。

6.所述的胸腺五肽有机酸盐，其特征在于治疗或辅助治疗肿瘤病人；免疫功能损伤者；乙型肝炎；重大外科手术及严重感染；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，红斑狼疮；Ⅱ型糖尿病、更年期综合征；年老体衰免疫功能低下者。

本发明的制法为：

制法1：在温度C1下将胸腺五肽溶于溶剂中加相应的酸A或其溶液，搅拌T1，然后在温度C2在下惰性溶剂中经过时间T2析出，过滤得产物。

制法2：在温度C1下胸腺五肽溶于惰性溶剂中缓缓加入溶有酸A的另一溶剂中，保持温度在C2，搅拌时长T1，静置时长T2后，过滤得产物。

上述的溶解胸腺五肽的溶液可以是水、稀酸、惰性溶剂，优选水。

上述的惰性溶剂可以是甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、乙腈中的一种或几种混合物，优选甲醇、乙醇、丙酮、乙醚，最优乙醇、丙酮。

上述的温度C1在0-100℃，优选10-70℃，最优20-60℃。

上述的温度C2在-30-100℃，优选-10-70℃，最优10-60℃。

上述的搅拌时间T1在2 分钟 -10小时之间，优选10分钟-12小时分钟，最优15-500分钟。

上述的搅拌时间T2在2分钟-24小时之间，优选20分钟-12小时分钟，最优30-500分钟。

具体实施：

实例1：

胸腺五肽0.1mol溶于250ml水中，保持温度25℃，搅拌下逐滴加入0.33mol乳酸，继续搅拌3小时。将上步制得的水溶液逐滴滴加到5L，4℃的无水乙醇中，搅拌2小时，静置12小时后过滤，得乳酸胸腺五肽（产率98.5%）。

将上步制得的乳酸胸腺五肽测含量等以后，按比例制成含胸腺五肽10mg/ml的溶液，用乳酸，乳酸钠调pH。经无菌过滤后灌装即得乳酸胸腺五肽注射液，或者冻干得注射用乳酸胸腺五肽冻干粉。

实例2：

胸腺五肽0.1mol溶于250ml水中，保持温度20℃，搅拌下逐滴加入0.16mol枸橼酸，继续搅拌4小时。将上步制得的水溶液逐滴滴加到5L，4℃的无水丙酮中，搅拌4小时，静置24小时后过滤，得枸橼酸胸腺五肽（产率98.5%）。

将上步制得的枸橼酸胸腺五肽测含量等以后，按比例制成含胸腺五肽10mg/ml的溶液，用枸橼酸，枸橼酸钠调pH。经无菌过滤后灌装即得枸橼酸胸腺五肽注射液，或者冻干得注射用枸橼酸胸腺五肽冻干粉。

半衰期测定：

取外周血10ml加肝素钠抗凝，离心得血浆，将该血浆100ul与含有药物的100ul缓冲液混匀，在37℃孵育。分别在0.5分钟、1分钟、2 分钟、5 分钟、10 分钟加入酶抑制剂，并加热终止反应。提取出胸腺五肽后进行色谱测定。测得枸橼酸胸腺五肽的半衰期较胸腺五肽延长155%。

Claims

1. 胸腺五肽的有机酸盐，其特征在于：胸腺五肽（N-[N-[Nα-[Nα-L-精氨酰-L-赖氨酰]-L-α-天门冬氨酰]-L-缬氨酰]-L-酪氨酰）（TP5）与不同的酸制成胸腺五肽的有机酸盐。

2.本发明的胸腺五肽有机酸盐通式相应于下式（1）：

（1）：（TP5）n1(A)n2·n3H₂O

根据权利要求1所述的胸腺五肽有机酸盐，其特征在于式（1）中A可以是三氟乙酸、柠檬酸、枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、重酒石酸、水杨酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、乳酸中的任一种或几种或其一个或多个光学异构体。

5.根据权利要求1至4任意一种胸腺五肽有机酸盐为活性成分的药物。

6.根据权利要求1所述的胸腺五肽有机酸盐，可用于治疗或辅助治疗肿瘤病人；免疫功能损伤者；乙型肝炎；重大外科手术及严重感染；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎，红斑狼疮；Ⅱ型糖尿病、更年期综合征；年老体衰免疫功能低下者。