KR101005970B1 - 혈장 또는 혈청 분리막, 및 혈장 또는 혈청 분리막을이용한 필터 장치 - Google Patents

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닛토보 메디컬 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 원심 분리를 생략할 수 있고, 적혈구의 파괴에 의한 용혈을 야기하지 않으며, 혈액으로부터 혈장 또는 혈청을 용이하면서 신속하게 분리하는 것을 가능하게 하는 혈장 또는 혈청 분리막 및 혈장 또는 혈청 분리막을 이용한 필터 장치를 제공한다. 혈액으로부터 혈장 또는 혈청을 분리하기 위한 막이며, 공극률이 30 ％ 이하인 혈장 또는 혈청 분리막, 및 혈구보다 혈장을 신속하게 이동시키는 필터 부재와, 필터 부재의 후단에 직렬로 접속되어 있는 혈장 또는 혈청 분리막을 구비하는 필터 장치이다.
혈장 또는 혈청 분리막, 필터 장치

Description

혈장 또는 혈청 분리막, 및 혈장 또는 혈청 분리막을 이용한 필터 장치 {PLASMA OR SERUM SEPARATION MEMBRANE AND FILTER APPARATUS INCLUDING THE PLASMA OR SERUM SEPARATION MEMBRANE}
본 발명은, 혈구 성분을 포함하는 혈액으로부터 혈장 또는 혈청 성분을 분리하기 위해서 이용되는 혈장 또는 혈청 분리막에 관한 것이고, 보다 상세하게는 적혈구의 파괴를 일으키지 않고, 혈장 또는 혈청 성분을 분리하는 것을 가능하게 하는 혈장 또는 혈청 분리막, 및 필터 장치에 관한 것이다.
종래, 혈액으로부터 혈구 성분을 제거하고, 임상 검사에 필요한 혈청 또는 혈장을 얻기 위해서 다양한 분리막이 제안되어 왔다.
예를 들면 일본 특허 공고 (평)2-23831호에는, 직경 0.05 내지 1 ㎛의 세공을 가지고, 외면 개구율이 40 ％ 이하이며, 내면 개구율이 60 ％ 이상인 중공 섬유를 이용하여, 혈액으로부터 혈장을 채취하는 방법이 개시되어 있다.
또한, 일본 특허 공고 (평)6-64054호에는, 평균 직경 0.2 내지 5.0 ㎛ 및 밀도 0.1 내지 0.5 g/cm3의 섬유층에 의해 혈장 또는 혈청을 분리하는 방법이 제안되어 있다.
한편, 일본 특허 공개 (평)11-285607호에는, 고분자 극세 섬유 집합체 또는 다공질 중합체를 이용하여, 혈구 성분과, 혈장 또는 혈청 성분과의 이동 속도차에 의해 분리를 행하는 방법이 개시되어 있다. 여기에서는, 섬유 표면에 친수성 중합체가 고정화되어 있고, 상기 친수성 중합체가 혈장 또는 혈청 분리 후에 팽윤하여, 필터를 폐색시킴으로써 여과가 자동 정지된다.
그러나, 일본 특허 공고 (평)2-23831호에 기재된 방법에서는, 중공 섬유를 이용하고 있기 때문에, 일회용 제품을 구성한 경우, 비용이 많이 들어 경제적이지 못하다는 문제가 있었다.
또한, 일본 특허 공고 (평)6-64054호에 기재된 방법에서는, 혈장 또는 혈청을 분리할 수 있지만, 여과 속도가 느렸다. 또한, 여과 속도를 높이기 위해서 압력을 가한 경우에는, 혈구가 파괴되고, 용혈되거나 또는 적혈구가 누출되어, 분리된 혈장 또는 혈청에 혼입되는 경우가 있었다. 또한, 피브린 등이 석출된 혈액에서는, 분리 과정에서 쉽게 클로깅(clogging)이 발생하기 때문에, 더욱 용혈이 생기기 쉬웠다.
일본 특허 공개 (평)11-285607호에 기재된 방법에서는, 헤마토크릿이나 점도 등이 다른 혈액에서는, 여과 속도가 변화하기 때문에, 혈장 또는 혈청의 여과가 종료된 시점에서 늘 여과를 확실하게 정지시킬 수는 없었다.
<발명의 개시>
본 발명의 목적은 상술한 종래 기술의 현실을 감안하여, 적혈구의 파괴를 야기하지 않고, 혈액으로부터 혈장 또는 혈청 성분을 확실하면서 신속하게 분리하는 것을 가능하게 하는 혈장 또는 혈청 분리막, 및 상기 혈장 또는 혈청 분리막을 이용한 필터 장치를 제공하는 것이다.
본원 발명자들은 혈액으로부터 혈장 또는 혈청 성분과 혈구 성분을 분리하기 위해서 여러가지 검토한 결과, 특정한 구조의 구멍을 갖는 분리막을 이용하면, 용혈을 야기하지 않고 혈구와 혈장 또는 혈청 성분을 분리할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 혈장 또는 혈청 분리막은, 혈액으로부터 혈장 또는 혈청을 분리하기 위한 막이고, 공극률이 30 ％ 이하로 되어 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 혈청 또는 혈청 분리막의 또 다른 특정한 국면에서는, 막의 한쪽 면에서 다른쪽 면으로 관통하는 복수개의 관통 구멍이 설치되어 있다.
본 발명의 보다 특정적인 국면에서는, 상기 관통 구멍의 직경은 0.05 내지 2.0 ㎛의 범위이다.
본 발명에 따른 혈장 또는 혈청 분리막의 또 다른 특정한 국면에서는, 평균의 표면 조도가 100 nm 이하로 되어 있다.
본 발명에 따른 혈장 또는 혈청 분리막의 또 다른 특정한 국면에서는, 상기 혈장 또는 혈청 분리막은 혈구의 혼입을 방지하는 혈구 성분 정지막으로서 이용된다.
또한, 본 발명에 따른 필터 장치는, 혈구보다 혈장을 신속하게 이동시키는 제1 필터 부재와, 상기 제1 필터 부재의 후단에 직렬로 접속된 본 발명의 혈장 또는 혈청 분리막을 구비하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 명세서에서 「직렬로 접속되어」란, 직접 연결되어 있는 구성으로 한정되지 않고, 그 사이에 다른 부재가 개재하고 있을 수도 있다.
본 발명에 따른 필터 장치의 어느 특정한 국면에서는, 상기 필터 부재가 제1 필터 부재이고, 상기 혈장 또는 혈청 분리막이 제2 필터 부재이며, 제1 필터 부재의 전단에, 평균 섬유 직경이 3.0 ㎛ 이상, 벌크 밀도가 0.3 g/cm3 이하인 섬유를 포함하는 제3 필터 부재가 설치된다.
본 발명에 따른 필터 장치의 또 다른 특정한 국면에서는, 상기 제1 필터 부재가 섬유를 포함하고, 평균 섬유 직경이 0.2 내지 3.0 ㎛이면서 충전 밀도가 0.1 내지 0.5 g/cm3이다.
본 발명에 따른 필터 장치의 다른 넓은 국면에서는, 한 말단에 개구를 갖는 용기 본체와, 상기 용기 본체의 개구에 액밀(液密)적으로 고정된 통형 부재와, 상기 통형 부재 내에 배치되어 있고, 혈구보다 혈장을 신속하게 이동시키는 제1 필터 부재와, 상기 통형 부재 내에서 제1 필터 부재의 후단에 직렬로 접속되어 있으며, 본 발명에 따라서 구성된 혈청 또는 혈청 분리막을 포함하는 제2 필터 부재를 구비하고, 제1, 제2 필터 부재가 필터 수용부에 배치되어 있으며, 필터 수용부의 전단에 혈액 수용부가, 필터 수용부의 하류측에 혈장 또는 혈청 수납부가 구성되어 있다.
본 발명에 따른 필터 장치의 또 다른 특정한 국면에서는, 상기 제1 필터 부재의 전단에 설치되어 있고, 평균 섬유 직경이 3.0 ㎛ 이상, 벌크 밀도가 0.3 g/cm3 이하인 섬유를 포함하는 제3 필터 부재가 더 구비된다.
본 발명에 따른 필터 장치의 또 다른 특정한 국면에서는, 상기 혈구 성분보다 혈장 성분을 신속하게 이동시키는 제1 필터 부재가, 혈액, 혈장 또는 피브리노겐 용액 중의 피브리노겐을 흡착하는 성질을 갖는다.
본 발명에 따른 필터 장치의 또 다른 특정한 국면에서는, 상기 필터 장치 내부의 적어도 일부에 항응고 성분이 수납되어 있다.
본 발명에 따른 필터 장치의 또 다른 특정한 국면에서는, 내부의 적어도 일부에 혈액의 응고를 촉진시키는 응고 촉진제가 수납되어 있다.
본 발명에 따른 필터 장치의 또 다른 특정한 국면에서는, 혈액 수용부에서 제1, 제2 필터 부재에 이르는 부분의 적어도 일부에, 침투압이 200 내지 300 mOsm/kg인 수용액이 첨가되어 있다. 바람직하게는, 이 수용액에는, 수용액에 의한 혈액 희석 배율을 확인하기 위한 내표준 물질이 함유된다.
본 발명에 따른 필터 장치의 또 다른 국면에서는, 혈액 수용부, 필터 수용부, 혈장 또는 혈청 수납부의 용적비가 0.5 내지 2:1:1 내지 10의 범위이다.
본 발명에 따른 혈액 검사용 용기의 또 다른 특정한 국면에서는, 혈액 검사용 용기 내에, 분리된 혈장 또는 혈청에 첨가되는 면역 크로마토 진단약 스트립이 수납되어 있다.
도 1은 본 발명의 필터 장치의 한 구조예를 나타내는 종단면도이다.
도 2는 본 발명에 따른 필터 장치의 다른 구조예를 나타내는 종단면도이다.
도 3은 본 발명에 따른 필터 장치의 또 다른 구조예를 나타내는 종단면도이다.
도 4는 본 발명의 다른 실시 양태에 따른 혈액 분리 필터가 수납된 필터 장치의 개요적(schematic) 정면 단면도이다.
도 5는 도 4에 나타낸 필터 장치에 있어서 혈장 또는 혈청을 분리하는 공정을 설명하기 위한 개요적 정면 단면도이다.
도 6은 본 발명의 또 다른 실시 양태에 따른 필터 장치를 나타내는 개요적 정면 단면도이다.
도 7은 본 발명의 또 다른 실시 양태에 따른 필터 장치를 이용한 혈액 검사용 시스템의 개요적 정면 단면도이다.
도 8은 도 7에 나타낸 혈액 검사용 시스템을 이용한 혈장 분리 방법을 설명하기 위한 개요적 정면 단면도이다.
도 9는 본 발명에 따른 혈액 검사용 용기의 개요적 정면 단면도이다.
도 10은 본 발명의 다른 실시 양태에 따른 혈액 검사용 용기를 나타내는 종단면도이다.
도 11은 본 발명의 또 다른 실시 양태에 따른 혈액 검사용 용기를 나타내는 종단면도이다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 혈장 또는 혈청 분리막은, 공극률이 30 ％ 이하, 바람직하게는 25 ％ 이하이다. 공극률이 30 ％를 초과하면, 적혈구에 부하가 걸리기 쉬워지고, 용혈을 야기하기 쉬워지는 경우가 있다.
본 발명에서 사용되는 혈장 또는 혈청 분리막은, 바람직하게는 막의 한쪽 면에서 다른쪽의 면으로 관통하는 복수개의 관통 구멍을 갖는 것을 특징으로 한다. 관통 구멍의 개구부 평면 형상 및 관통 구멍의 횡단면 형상은 특별히 한정되지 않지만, 예리한 모서리를 갖는 형상은 바람직하지 않다. 따라서, 관통 구멍의 개구부의 평면 형상 및 횡단면 형상은 원 또는 타원 등의 곡선상의 형상이 바람직하다.
또한, 관통 구멍의 연장되는 방향에 따른 종단면 형상에 대해서도 특별히 한정되지 않고, 상기 종단면에서 내벽은 직선상 또는 곡선상일 수도 있다. 또한, 관통 구멍의 연장되는 방향은 막 표면에 직교하는 방향일 수도 있고, 또는 상기 직교 방향에서 기울어진 방향일 수도 있다. 또한, 관통 구멍의 종단면은 절단 원뿔대 형상일 수도 있다.
또한, 상기 관통 구멍의 형성 방법에 대해서도 특별히 한정되지 않고, 막 제조 후에, 이온 빔 조사 등의 에너지선의 조사, 또는 알칼리 침식 등의 화학 처리에 의한 방법 등을 들 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 혈장 또는 혈청 분리막에서는, 막 제조 후에, 상기와 같은 적절한 수단에 의해 한쪽 면에서 다른쪽 면으로 관통하고 있는 관통 구멍이 형성된다.
상기 관통 구멍의 직경은, 0.05 내지 2.0 ㎛의 범위가 바람직하다. 0.05 ㎛ 미만이면, 혈액 중의 단백질이나 지질 등이 클로깅을 일으키기 쉬워지는 경우가 있고, 2.0 ㎛보다 크면, 적혈구가 그의 변형능에 의해 쉽게 막을 통과하는 경우가 있다. 보다 바람직하게는 0.1 내지 1.5 ㎛이다.
또한, 바람직하게는, 상기 혈장 또는 혈청 분리막에서는 표면의 평균 표면 조도가 100 nm 이하이다. 100 nm를 초과하면, 적혈구에 부하가 걸리기 쉬워지고, 용혈을 일으키기 쉬워지는 경향이 있기 때문이다.
상기 혈장 또는 혈청 분리막의 재질은 특별히 한정되지 않고, 합성 고분자 또는 천연 고분자 중 어느 것을 포함하는 막을 이용할 수 있다. 이러한 재료로서는, 예를 들면 셀룰로오스 혼합 에스테르, 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리카르보네이트, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 나일론, 유리, 알루미나 등을 들 수 있다.
본 발명에서 분리 작업의 대상이 되는 혈액은 전혈일 수도 있고, 희석된 혈액 시료일 수도 있다. 또한, 혈액은 사람의 혈액에 한정되지 않고, 동물의 혈액일 수도 있다. 또한, 혈액은 신선한 혈액일 수도 있고, 헤파린, 에틸렌 디아민 사아세트산염 또는 시트르산 등의 항응고제가 첨가된 혈액일 수도 있다.
상기 혈장 또는 혈청 분리막을 이용하여, 혈액으로부터 혈구 성분과 혈장 또는 혈청을 분리할 때에는, 막의 한쪽 면에 혈액이 공급되고, 여과에 의해 상기 분리가 이루어진다. 여과시의 혈액의 유동 방향과 여과 방향은 임의로 선택할 수 있다. 무엇보다, 전혈로부터 혈장 또는 혈청과 혈구 성분을 분리하는 경우에는, 혈액의 유동 방향과 여과 방향을 다르게 한 것이 바람직하고, 두 방향을 직교하는 방 향으로 하는 것이 보다 바람직하다. 이들 방향을 다르게 함으로써, 분리 효율을 높힐 수 있다.
또한, 혈액의 유동 방향과 여과 방향이 동일한 방향인 경우에는, 관통 구멍에 있어서 클로깅을 일으키는 경우가 있다. 무엇보다, 희석된 혈액으로부터 혈구를 분리하는 경우에는, 클로깅이 발생하기 어렵기 때문에, 혈액의 유동 방향과 여과 방향을 동일하게 한 경우에도, 클로깅을 야기하지 않고 확실하게 분리를 행할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 혈장 또는 혈청 분리막은 혈구 성분 정지막으로서도 기능하는 것이다.
상기 분리 작업시에는, 적혈구가 클로깅됨으로써 여과가 종료한다. 이 경우, 너무 큰 압력을 가하면, 용혈을 야기할 우려가 있다. 그러나, 통상적인 구멍을 갖는 분리막에서는, 약간의 압력을 가한 경우에도 용혈이 생기는 것에 대하여, 본 발명에 따른 혈장 또는 혈청 분리막을 이용한 경우에는, 보다 큰 압력을 가한 경우에도 용혈이 생기기 어렵다. 즉, 60 kPa 이하의 압력을 가하여 여과하였다고 해도, 용혈이 생기기 어렵다. 이것은, 혈장 또는 혈구 분리막의 형상이 관통 구멍이기 때문에, 또한 바람직하게는 공극률이 30 ％ 이하이며, 막 표면이 매끄럽기 때문에, 적혈구에 대한 손상이 작아지기 때문이다.
60 kPa보다 큰 압력을 가한 경우에는, 적혈구가 서서히 파괴되는 경우가 있다. 따라서, 바람직하게는 60 kPa 이하의 압력을 가하는 것이 바람직하고, 그것에 의해 얻어진 혈장 또는 혈청을 이용하여 정확한 검사치를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 필터 장치에서는, 상기 혈장 또는 혈청 분리막의 전단에, 혈 구보다 혈장을 신속하게 이동시키는 제1 필터 부재가 직렬로 접속되어 있다. 혈액 응고되지 않은 혈액이 공급되면, 우선 혈액이 상기 제1 필터 부재를 통과하지만, 그 때에 혈장이 신속하게 혈장 또는 혈청 분리막측을 향해 이동하여, 본 발명의 혈장 또는 혈청 분리막에 있어서 혈장이 신속하게 혈장 또는 혈청 분리막을 통과한다. 따라서, 혈구와 혈장을 양호한 효율로 분리할 수 있다. 이 필터 장치에 있어서는, 혈장이 여과된 후, 적혈구가 혈장 또는 혈청 분리막의 관통 구멍을 폐쇄한 시점에서 여과가 종료된다.
상기 혈구보다 혈장을 신속하게 이동시키는 성질의 제1 필터 부재에 대해서는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 가는 섬유 직경을 갖는 합성 고분자 또는 유리를 포함하는 섬유 또는 다공성 고분자 등을 사용할 수 있다. 무엇보다, 혈액 중의 측정 성분을 흡착해 버리는 경우에는, 제1 필터 부재를 구성하는 재료를 표면 처리해두는 것이 바람직하다. 표면 처리제로서는 특별히 한정되지 않지만, 폴리에테르계 또는 실리콘계 등의 윤활제, 폴리비닐알코올이나 폴리비닐피롤리돈 등의 친수성 고분자류 또는 천연의 친수성 고분자류, 또는 고분자 계면활성제 등을 사용할 수 있다.
상기 제1 필터 부재가 합성 고분자 또는 유리를 포함하는 섬유인 경우, 평균 섬유 직경은 0.2 내지 3.0 ㎛의 범위가 바람직하다. 0.2 ㎛ 미만이면 용혈이 생기기 쉬워지고, 3.0 ㎛를 초과하면, 혈구와 혈장 또는 혈청을 분리하기 위해서 섬유를 고밀도로 충전할 필요가 있고, 또한 필터 부재의 양이 많아지기 때문에, 비용이 많이 들어가는 경우가 있다. 보다 바람직하게는, 섬유 직경은 0.5 내지 2.5 ㎛의 범위이다.
또한, 제1 필터 부재는 섬유 직경 0.2 내지 3.0 ㎛, 충전 밀도 0.1 내지 0.5 g/cm의 범위 내에서 2단 이상의 복수단 구성으로 되어 있을 수도 있다. 그 경우에는, 상류측보다 하류측의 충전 밀도를 높게 하거나, 또는 상류측보다 하류측의 섬유 직경을 가늘게 하는 것이 바람직하다. 이에 의해서, 혈장 또는 혈청의 분리 효율을 더욱 높일 수 있다.
본 발명에 있어서는, 바람직하게는 상기 혈구보다 혈장을 신속하게 이동시키는 제1 필터 부재는, 피브리노겐을 흡착하는 성질을 갖는다. 피브리노겐 흡착성의 필터로서는, 재질은 특별히 한정되지 않지만, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 등의 폴리에스테르계 수지; 나일론 수지, 폴리우레탄 수지, 폴리스티렌계 수지, 폴리메타크릴산메틸 등의 폴리(메트)아크릴산 에스테르의 단독 중합체 또는 공중합체를 포함하는 수지, 폴리에틸렌과 아세트산비닐 또는 (메트)아크릴산 (에스테르) 등과의 공중합체를 포함하는 수지 등을 사용할 수 있다. 이들 수지는 복수종 이용될 수도 있다. 그 중에서도, 폴리에스테르계 수지는 피브리노겐 흡착 성능과, 검사치에 대한 영향의 균형에 있어서 우수하기 때문에, 바람직하게 사용된다.
피브리노겐을 흡착 제거함으로써 얻어진 검체는, 혈청과 동일하게 취급할 수 있기 때문에, 각종 임상 검사에 대한 범용성을 높힐 수 있다. 또한, 방치하였다고 해도, 검체가 응고하는 일이 없기 때문에, 자동 분석 장치에 안심하게 적용할 수 있다. 예를 들면 채혈관 내에 구성될 수도 있고, 그 경우에는 채혈관 내를 감압시 킴으로써, 채혈된 혈액을 그대로 분리하여 측정에 필요한 혈장 또는 혈청을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 필터 장치의 어느 특정한 국면에서는, 한 말단에 개구를 갖는 용기 본체와, 용기 본체의 개구에 액밀적으로 부착된 통형 부재가 구비되고, 통형 부재 내에, 혈구보다 혈장 또는 혈청을 신속하게 이동시키는 제1 필터 부재와, 필터 부재의 아래쪽으로 직렬로 접속된 상기 혈장 또는 혈청 분리막을 포함하는 제2 필터 부재가 구비된다. 이러한 필터 장치의 일례를 도 1 내지 도 3에 나타낸다.
도 1에 나타내는 필터 장치(1)은, 상단에 개구(2a)를 갖는 용기 본체(2)와, 용기 본체(2)의 개구(2a)에 기밀(氣密)적으로 삽입된 통형 부재(3)을 갖는다. 용기 본체(2)는, 예를 들면 채혈관이나 시험관 등에 의해 구성할 수 있고, 상기 용기 본체(2)를 구성하는 재료로서는, 합성 수지나 유리 등을 적절하게 사용할 수 있다. 통형 부재(3)에 대해서도, 합성 수지 또는 플라스틱 등의 적절한 재료에 의해 구성될 수 있다. 통형 부재(3) 하단의 외주면에는 수(雄) 나사가 형성되어 있고, 한편, 용기 본체(2)의 개구 근방 내주면에는 암(雌)나사가 형성되어 있으며, 상기 암나사와 수나사에 의해 통형 부재(3)이 용기 본체(2)에 압입(壓入)되어 고정된다. 이 암나사와 수나사의 나사 결합 부분을 기밀 시일(seal)성을 갖도록 구성함으로써, 통형 부재(3)의 외주면이 용기 본체(2)의 내주면에 기밀적으로 고정된다.
통형 부재(3) 내에는, 상측에 필터 부재(4)가 수납되어 있고, 필터 부재(4)의 아래쪽에, 즉 필터 부재(4)의 후단에 직렬로 혈장 또는 혈청 분리막(5)가 배치되어 있다. 혈장 또는 혈청 분리막(5)의 외주 테두리는 통형 부재(3)의 내주 테두 리에 밀착되어 있다. 또한, 필터 부재(4)의 상측에서는 통형 부재(3)의 상단 개구에 마개(6)이 부착되어 있고, 이에 의해 통형 부재(3)의 상단 개구가 밀폐되어 있다.
상기 용기 본체(2) 내를 감압시킴으로써, 통형 부재(3) 내에 채집된 혈액이 여과되고, 이에 의하여 본 발명에 따라서 혈구 성분과 혈장 또는 혈청을 분리할 수 있다.
도 2에 나타내는 필터 장치(7)에서는, 고무 탄성을 갖는 링형 시일 부재(8)을 이용하여 통형 부재(9)가 용기 본체(2)에 기밀적으로 고정되어 있다. 통형 부재(9)에서는, 필터 부재(4) 및 혈장 또는 혈청 분리막(5)가 삽입되어 있는 부분보다 아래쪽에서 단차(9a)를 통해 소경부(9b)가 연결되어 있다. 이 단차(9a)가 용기 본체(2)의 상단(2b)에 대향되어 있고, 단차(9a)와 상단(2b) 사이에 O-링 등을 포함하는 링형 시일 부재(8)이 배치되어 있다. 한편, 통형 부재(9)의 소경부(9b)의 직경은 용기 본체(2)의 개구(2a)에 압입될 수 있는 크기로 되어 있다. 따라서, 통형 부재(9)를 용기 본체(2)에 압입하고, 단차(9a)와 용기 본체(2)의 상단(2b) 사이의 링형 시일 부재(8)을 압축하도록 하여, 통형 부재(9)의 외주면을 용기 본체(2)의 내주면에 대하여 기밀적으로 고정할 수 있다. 통형 부재(9)의 소경부(9b)보다 직경이 큰 대경(大徑)부(9c) 내에는, 필터 부재(4) 및 혈장 또는 혈청 분리막(5)가 배치되어 있다. 또한, 통형 부재(9)의 상단은 마개(6)에 의해 밀폐되어 있다.
도 3에 나타내는 필터 장치(10)에서는, 용기 본체(2) 내에 통형 부재(3)이 삽입되어 있고, 마개(11)에 의해 용기 본체(2)에 대하여 기밀적으로 고정되어 있 다. 즉, 마개(11)은, 파지(把持; gripping)부(11a)와, 파지부(1la)보다 직경이 작은 중간부(11b)와, 중간부(11b)보다 더 직경이 작은 소경부(11c)를 갖는다. 마개(11)은 합성 고무나 천연 고무 등의 고무 탄성을 갖는 재료로 구성되어 있다. 소경부(11c)는 통형 부재(3)의 상단 개구에 압입될 수 있는 직경으로 되어 있다. 또한, 중간부(11b)는 용기 본체(2)에 입입되는 직경으로 되어 있다. 파지부(11a)는 용기 본체(2)의 외부 직경보다 큰 직경을 갖도록 구성되어 있다.
따라서, 도 3에 나타낸 바와 같이, 소경부(11c)를 통형 부재(3)에 압입하고, 또한 중간부(11b)를 용기 본체(2)의 개구(2a)로부터 용기 본체(2)에 압입함으로써, 통형 부재(3)이 용기 본체(2) 내에서 고정적으로 배치되어 있다.
도 1 내지 도 3에 나타낸 필터 장치(1), (7), (10)에서 분명한 바와 같이, 본 발명에 있어서의 상기 필터 장치는 다양한 구조를 갖도록 구성될 수 있다. 또한, 용기 본체 및 통형 부재 등의 형상에 대해서는 도시된 것으로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 필터 장치에서는, 바람직하게는 혈구 성분보다 혈장 또는 혈청을 신속하게 이동시키는 상기 제1 필터 부재와, 혈장 또는 혈청 분리막을 포함하는 제2 필터 부재가 직렬로 접속되어 있고, 제1 필터 부재의 상류측에, 평균 섬유 직경이 3.0 ㎛ 이상, 벌크 밀도가 0.3 g/cm3 이하인 섬유를 포함하는 제3 필터 부재가 설치된다.
제3 필터 부재는, 평균 섬유 직경 3.0 ㎛ 이상 또한 벌크 밀도 0.3 g/cm3 이 하의 섬유를 포함하는 필터인 한, 특별히 한정되지 않는다. 평균 섬유 직경이 3.0 ㎛ 이상 또한 벌크 밀도 0.3 g/cm3 이하일 수 있지만, 평균 섬유 직경은 20 ㎛이하인 것이 바람직하다. 평균 섬유 직경이 20 ㎛를 초과하면, 혈액 중에 미량으로 석출된 피브린 등을 포착할 수 없는 경우가 있다. 평균 섬유 직경이 3.0 ㎛ 미만이면, 용혈이 생기기 쉬워진다. 또한, 벌크 밀도가 0.3 g/cm3 보다 커지면, 클로깅을 일으키기 쉬워진다.
상기 제1 내지 제3 필터 부재를 구비하는 경우, 제1 필터 부재와 제2 필터 부재에 대하여, 제2 필터 부재가 하류측이 되도록 직렬로 접속되어 있고, 제1 필터 부재의 상류측에 상기 제3 필터 부재가 설치된다.
따라서, 혈액으로부터 혈구 성분과, 혈장 또는 혈청을 분리할 때에는, 혈액이 제3 필터 부재 위에 공급된다. 제3 필터 부재에 공급된 혈액이, 제3 필터 부재, 제1 필터 부재를 순서대로 통과한다. 이 경우, 점도가 높은 혈액이나 피브린이 석출되기 쉬운 혈액을 공급한 경우에 있어서도, 제3 필터 부재에서 피브린 등이 포착되어, 제1 필터 부재에서의 클로깅이 발생하기 어려워진다. 따라서, 제1 필터 부재에 있어서, 적혈구에 과잉의 압력이 가해지기 어렵기 때문에, 용혈의 발생을 억제할 수 있다. 제1 필터 부재에서는, 혈구 성분보다 혈장 또는 혈청이 신속하게 이동한다. 따라서, 혈장 또는 혈청이 제2 필터 부재를 통과하여 혈액으로부터 분리된다. 또한, 제1 필터 부재를 통과해온 혈구는 제2 필터 부재에서 포착되어, 제2 필터 부재의 하류로는 누출되지 않는다.
상기와 같이, 제1, 제2 필터 부재를 직렬로 접속한 구성에 있어서, 제1 필터 부재의 상류측에 제3 필터 부재가 배치되어 있기 때문에, 본 발명에 따른 혈액 분리 필터에서는, 적혈구의 파괴를 억제하면서 혈액으로부터 혈장 또는 혈청을 확실하게 분리할 수 있다.
본 발명에 따른 필터 장치는, 상기 본 발명의 혈액 분리 필터를 수용하여 이루어지는 것을 특징으로 하고, 혈액 분리 필터를 수용하는 구체적인 구조에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
도 4는 본 발명의 다른 실시 양태에 따른 필터 장치를 나타내는 개요적 정면 단면도이다. 필터 장치(21)은 주사용 실린지(22)를 이용하여 구성되어 있다. 실린지(22) 내에, 제1 필터 부재(23), 제2 필터 부재(24)가, 제2 필터 부재(24)가 하류측이 되도록 배치되어 있다. 또한, 제1 필터 부재(23) 위에 제3 필터 부재(25)가 배치되어 있다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 필터 장치(21)의 사용시에는, 실린지(22)의 상부로부터 혈액을 공급하고, 실린지의 피스톤(26)을 압입한다. 이에 의하여 혈액에 압력이 가해지고, 실린지의 선단(22a)측에서 분리된 혈장 또는 혈청을 채취할 수 있다.
또한, 피스톤(26)을 이용하는 방법 대신에, 실린지(22)의 선단(22a)측에서 흡입함으로써 혈장 또는 혈청을 분리할 수도 있다. 예를 들면, 실린지(22)의 선단에 주사 바늘을 부착하고, 상기 주사 바늘을 도시하지 않은 진공 채혈관의 마개에 관통시킴으로써, 실린지의 선단측에서 흡입하여 혈장 또는 혈청을 상기 진공 채혈 관에 채취할 수 있다.
도 6은 또 다른 실시 양태의 필터 장치를 나타내는 정면 단면도이다. 필터 장치(31)은 케이스(32), (33)을 포함하는 카트리지를 갖는다. 케이스(32)와 케이스(33)은, 나사 잠금 등에 의해 착탈이 자유로우면서 액밀적으로 고정되어 있다. 상기 필터(31) 내에, 제1 내지 제3 필터 부재(23) 내지 (25)가 도 4에 나타낸 실시 양태와 동일하게 배치되어 있다. 필터(31)은, 혈액이 공급되는 입구 포트(32a)와, 분리된 혈장 또는 혈청이 배출되는 출구 포트(33a)를 갖는다.
사용시에는, 입구 포트(32a)를 실린지와 접속하고, 실린지에 채취된 혈액을 피스톤으로 가압함으로써, 혈장 또는 혈청을 제1 내지 제3 필터 부재(23) 내지 (25)에서 혈액으로부터 분리하여, 출구 포트(33a)로부터 채취할 수 있다. 필터 장치(31)에 있어서도, 출구 포트(33a)측을 흡입함으로써 혈장 또는 혈청의 분리를 행할 수도 있다.
상기 필터 장치(31)을 구성하고 있는 케이스(32), (33)으로서는, 시판되는 필터 카트리지를 이용하는 것도 가능하다.
또한, 제1, 제2 실시 양태에서는, 제1, 제2 필터 부재가 직접 접촉하도록 하여, 제1, 제2 필터 부재가 직렬로 접속되어 있지만, 제1 필터 부재와 제2 필터 부재는, 상류측에서 하류측을 향해 직렬로 접속되는 한, 반드시 직접 접촉될 필요는 없다. 도 7은, 이와 같이 제1, 제2 필터 부재가 떨어져서 배치되어 있는 본 발명의 또 다른 실시 양태의 필터 장치를 구비한 혈액 검사용 시스템을 나타내는 개요적 정면 단면도이다.
혈액 검사용 시스템(41)에서는, 실린지(42) 및 필터 홀더(43)에 의해 필터 장치(44)가 구성되어 있다. 실린지(42) 내에, 제1, 제3 필터 부재(23), (25)가, 제3 필터 부재(25)가 상류측이 되도록 수납되어 있다. 또한, 실린지(42)의 선단(42a)에, 필터 홀더(43)의 입구 포트(43a)가 액밀적으로 연결되어 있다. 필터 홀더(43) 내에는, 제2 필터 부재(24)가 셋팅되어 있다. 필터 홀더(43) 내에 이동해 온 혈액 중의 혈구가 제2 필터 부재(24)에 의해 포착된다. 따라서, 필터 홀더(43)의 출구 포트(43b)에서, 분리된 혈장 또는 혈청이 채취된다.
혈액 검사용 시스템(41)에서는, 필터 홀더(43)의 출구 포트(43b)에 주사 바늘(45)가 부착되어 있다. 또한, 주사 바늘(45)의 바늘 선단이, 혈장 또는 혈청 수납 용기(46)에 부착된 마개(47)을 관통하고 있다. 마개(47)은 탄성 재료를 포함하고, 수납 용기(46)의 상단 개구를 기밀 밀봉하도록 부착되어 있다.
한편, 마개(47)에는, 정압(定壓) 흡입 펌프(48)에 접속된 유로(49)가 삽입되어 있다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 혈액(A)가 실린지(42) 내에 공급된 후에, 정압 흡입 펌프(48)을 구동함으로써, 수납 용기(46) 내가 감압되고, 이 감압에 의해 혈액이 흡입되어, 제3 필터 부재(25), 제1 필터 부재(23) 및 제2 필터 부재(24)를 순서대로 통과하며, 분리된 혈장 또는 혈청이 수납 용기(45) 내에 채취된다.
따라서, 수납 용기(46)으로부터 주사 바늘(45) 및 유로(49)를 제거함으로써, 수납 용기(46) 내에 분리된 혈장 또는 혈청을 얻을 수 있다.
도 9는 본 발명에 따른 혈액 검사용 용기의 한 실시 양태의 개요적 정면 단면도이다. 혈액 검사용 용기(51)은 외관(52)와, 외관(52)에 삽입된 통형 부재(53) 을 갖는다. 외관(52)는 바닥이 있고, 상단에 개구(52a)를 갖는 통형 용기에 의해 구성되어 있다. 통형 부재(53)은 원통상의 형상을 가지고, 상단에 개구(53a)를 갖는다. 또한, 통형 부재(53)의 하단에는, 통형 부재(53)과 착탈이 자유롭게 고정된 하측 돌출부(53b)가 설치되어 있다. 통형 부재(53) 내에는, 본 발명의 혈액 분리 필터를 구성하는, 제3 필터 부재(25), 제1 필터 부재(23) 및 제2 필터 부재(24)가 상측에서 아래쪽으로 순서대로 배치되어 있다. 이에 의하여, 통형 부재(53) 내에, 본 발명에 의해 구성된 혈액 분리 필터가 수납되어 있다. 또한, 제2 필터 부재(24)의 아래쪽에는, 여과된 혈청 또는 혈장을 유지하는 혈청 또는 혈장 유지부(53c)가 형성되어 있다. 혈액 검사용 용기(51) 내는 감압되어 있고, 또한 외관(5) 및 통형 부재(53)의 상단 개구(52a), (53a)가 마개(54)에 의해 기밀 밀봉되어 있다.
따라서, 혈액 검사용 용기(51)에서는, 마개(54)를 진공 채혈 바늘 등으로 관통시킴으로써, 혈액 분리 필터의 상측의 혈액 수납부(56)에 혈액이 채취된다. 또한, 진공 채혈 바늘을 제거한 후에, 마개(54)에 채혈 바늘을 삽입하거나, 마개(54)를 관통하는 구멍을 설치함으로써, 통형 부재(53) 내와 대기를 연통(連通)시키면, 채취된 혈액의 혈액 분리 필터에 의한 여과가 진행된다. 또한, 여과된 혈장 또는 혈청이, 혈장 또는 혈청 유지부(53c)를 통해 하측의 혈장 또는 혈청 수납부(57)로 유하(流下; flow down)된다.
또한, 본 발명에 따른 혈액 검사용 용기는, 상술한 혈액 분리 필터를 갖는 한, 그의 구체적인 구조에 대해서는 도 9에 나타낸 구조로 한정되지 않는다. 즉, 분리된 혈장 또는 혈청이 수납되는 수납 용기 내에, 상기 제1 내지 제3 필터 부재(23) 내지 (25)가 배치된 것일 수도 있고, 또한 제1 내지 제3 필터 부재가 수납된 용기를, 분리된 혈장 또는 혈청을 수납하는 용기 내에 삽입된 2중 구조의 혈액 검사용 용기 등, 다양한 구조로 만들 수 있다.
도 10은 본 발명의 한 실시 양태에 따른 혈액 검사용 용기를 나타내는 종단면도이다. 혈액 검사용 용기(61)은 용기 본체(62)와 통형 부재(63)을 갖는 채혈 용기를 이용하여 구성되어 있다. 용기 본체(62)는 상단에 개구부(62a)를 갖는 유저(有底) 관상 용기로 구성되어 있다.
한편, 용기 본체(62)의 상단 개구부(62a)의 근방에서는, 내주면에 암나사(62b)가 형성되어 있다.
통형 부재(63)은 용기 본체(62)의 개구부(62a)에 끼워 넣어, 용기 본체(62)에 기밀적으로 고정되어 있다. 이 고정을 확실하게 하기 위해서, 통형 부재(63)의 하측 외주면 부분에는 암나사(62b)에 맞물리는 수나사(63a)가 형성되어 있다.
통형 부재(63)은 상단에 개구(63b)를 갖는다. 또한, 통형 부재(63)의 아래쪽에는, 혈장 또는 혈청 유하부(63c)가 아래쪽으로 돌출하도록 형성되어 있다. 혈장 또는 혈청 유하부(63c)는, 선단이 용기 본체(62)의 내벽을 향하도록 굴곡되어 있다. 혈장 또는 혈청 유하부(63c)의 선단은, 용기 본체(62) 내에 배치된 혈액 검사용 시약 스트립(64)의 검체 공급부(64a) 근방에 위치한다.
또한, 상기 용기 본체(62) 및 통형 부재(63)을 구성하는 재료로서는 특별히 한정되지 않고, 합성 수지나 유리 등을 사용할 수 있다. 무엇보다, 검사 결과를 육안 관찰에 의해 외부에서 확인하는 것을 용이하게 하기 위해서, 적어도 용기 본체(62)가 투명한 재료로 형성되어 있는 것이 바람직하고, 혈액 분리 과정을 육안으로 확인하기 위해서는, 통형 부재(63)도 투명한 재료로 구성되어 있는 것이 바람직하다.
통형 부재(63)의 개구(63b)를 기밀 밀봉하도록, 마개(65)가 개구(63b)에 부착되어 있다.
마개(65)는, 예를 들면 고무나 엘라스토머 등의 탄성 재료로 구성되어 있다. 사용할 수 있는 탄성 재료는, 개구(63b)를 기밀 밀봉하면서, 또한 용기 본체(62) 및 통형 부재(63)으로 구성되는 채혈 용기 내의 감압을 유지할 수 있는 한, 적절한 탄성 재료를 사용할 수 있다.
통형 부재(63) 내에는 필터 장치(56)이 배치되어 있다. 필터 장치(56)은 상술한 제1 필터 부재(23) 및 제2 필터 부재(24)를 직렬로 접속한 구조를 갖는다.
본 실시 형태에서는, 상기 용기 본체(62)와 통형 부재(63)에 의해 채혈 용기가 구성되어 있다. 또한, 이 채혈 용기 내가 감압되어 있다. 감압도는, 마개(65)를 진공 채혈 바늘로 관통하여, 내외의 압력차에 의해 혈액을 채취하는 정도의 크기이다. 구체적으로는 1 내지 90 kPa 정도이다.
또한, 본 실시 형태에서는, 용기 본체(62)와 통형 부재(63)으로 구성되는 채혈 용기는, 내부에 제1 내부 공간(A)와 제2 내부 공간(B)를 갖는다. 즉, 제1 내부 공간(A)와 제2 내부 공간(B)와의 경계에, 상술한 제1, 제2 필터 부재(23), (24)를 포함하는 필터(66)이 배치되어 있다. 또한, 제2 공간(B) 내에는, 혈액 검사용 시 약 스트립(64)가 배치되어 있다. 본 실시 형태에서는, 혈액 검사용 시약 스트립(64)는 용기 본체(62) 내에서 상하 방향으로 연장되고, 또한 상단측에 검체 공급부(64a)가 위치하도록 배치되어 있다.
상기 혈액 검사용 시약 스트립(64)로서는, 혈장 또는 혈청 중의 성분이나 혈장 또는 혈청에 포함되어 있는 물질 등의 검출에 이용될 수 있는 적절한 혈액 검사용 시약 스트립을 사용할 수 있다.
본 실시 형태에서는, 상기 혈액 검사용 시약 스트립으로서, 면역 크로마토 진단약 스트립이 이용되고 있다. 따라서, 면역 크로마토그래피에 의해, 혈장 또는 혈청 중의 특정한 성분이 혈액 검사용 시약 스트립(64)를 이용하여 검출될 수 있다.
또한, 본 실시 형태에서는 혈액 검사용 시약 스트립(64)가 이용되고 있지만, 혈액 검사용 시약 스트립(64) 대신에, 다른 형태의 혈액 검사용 시약이 제2 공간(B)에 배치되어 있을 수도 있다.
다음으로, 본 실시 형태의 혈액 검사용 용기(61)을 이용한 혈액 검사 방법을 설명한다.
혈액 검사에 있어서는, 마개(65)를 진공 채혈 바늘로 관통한다. 이 경우, 혈액 검사용 용기(61) 내가 감압되어 있기 때문에, 진공 채혈 바늘을 통해 혈액이 혈액 검사용 용기(61)의 제1 공간(A)로 유도된다. 또한, 채혈 후에는, 혈액이 제1 필터 부재(23)에 공급되면, 혈구 성분에 비해 혈장 또는 혈청이 신속하게 이동하기 때문에, 혈장 또는 혈청이 신속하게 제2 필터 부재(24)로 유도된다. 또한, 제2 필 터 부재(24)에서는, 혈장 또는 혈청은 상술한 관통 구멍을 통과하여, 혈장 또는 혈청 유하부(63c)를 통해 혈액 검사용 시약 스트립(64)의 검체 공급부(64a)에 공급된다. 이 혈액의 여과는 제1, 제2 내부 공간(A), (B) 사이의 압력차에 의해 신속하게 행해진다.
즉, 제1 내부 공간(A)는, 진공 채혈 바늘에 의해 채혈을 행한 후, 채혈 바늘 등을 마개에 관통하여 외부와 내부 공간(A)를 연통시키면, 그의 감압도가 저하하기 때문에, 제1 내부 공간(A)와 제2 내부 공간(B)와의 압력차가 생기고, 상기 압력차, 즉 제2 내부 공간(B)의 잔압에 의해 여과가 신속하게 행해진다. 또한, 적혈구가 제2 필터 부재(24)의 관통 구멍을 폐쇄한 시점에서 여과는 종료한다.
상기와 같이, 본 실시 형태의 혈액 검사 방법에서는, 혈액 검사용 용기(61)의 제1 내부 공간(A)에 진공 채혈 바늘 등을 이용하여 혈액을 채취한 후, 원심 분리 등의 번잡한 작업을 필요로 하지 않고, 혈액으로부터 혈장 또는 혈청이 신속하게 여과되며, 또한 상기 혈장 또는 혈청이 제2 내부 공간(B)에 배치된 혈액 검사용 시약 스트립(64)에 공급된다. 따라서, 감염의 우려를 일으키지 않고, 혈액의 채취로부터 혈액 검사의 종료까지를 자동적으로 또한 안전하게 행할 수 있다.
도 11은 본 발명의 또 다른 실시 양태에 따른 혈액 검사용 용기를 나타내는 종단면도이다. 도 10에 나타낸 혈액 검사용 용기(61)에서는, 통형 부재(63)이 용기 본체(62)의 상측에 연결되어 있었지만, 본 실시 형태의 혈액 검사용 용기(80)에서는, 통형 부재(83)이 용기 본체(82) 내에 삽입되어 있다. 또한, 통형 부재(83)의 개구를 폐쇄하는 마개(81)이 통형 부재(83)의 개구(83b)를 폐쇄하고 있을 뿐만 아니라, 용기 본체(82)의 개구부(82a)도 폐쇄하고 있다.
마개(81)은 파지부(81a)와 파지부(81a)의 아래쪽으로 돌출되어 있고, 파지부(81a)보다 직경이 작은 대경부(81b)와 대경부(81b)의 하면에서 아랫쪽으로 돌출되어 있으며, 대경부(81b)보다 작은 직경의 소경부(81c)를 갖도록 구성되어 있다. 대경부(81b)가 개구부(82a)에 삽입되고, 소경부(81c)가 통형 부재(83)의 개구(83b)에 압입되어 있다. 이와 같이 하여, 통형 부재(83)과 용기 본체(82)를 포함하는 채혈 용기 내가 소정의 감압도를 유지할 수 있도록 기밀 밀봉되어 있다.
그 밖의 구성에 대해서는, 도 10에 나타낸 실시 양태의 혈액 검사용 용기(61)과 동일하기 때문에, 동일한 부분에 대해서는 동일한 참조 번호를 붙임으로써 그의 상세한 설명은 생략한다.
제2 혈액 검사용 용기(80)에 있어서도, 내부가 미리 감압되어 있기 때문에, 혈액 검사용 용기(61)과 동일하게 진공 채혈 바늘을 마개에 관통하여 혈액을 채취한 후, 도통(導通) 지그를 마개에 관통함으로써 자동적으로 혈액의 여과가 진행되고, 또한 혈액 검사용 시약 스트립(64)에 검체로서의 혈장 또는 혈청이 공급된다. 따라서, 혈액 검사용 용기(61)과 동일하게, 원심 분리 장치나 원심 분리 작업을 필요로 하지 않고, 안전하게 혈액의 채취로부터 혈액 검사까지의 작업을 완료할 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 혈액 검사용 용기는 다양한 형태로 만들 수 있다. 이 경우, 혈액 검사용 용기의, 개구를 가지며, 채취된 혈액이 수용되는 부분인 혈액 수용부와, 상술한 제1, 제2 필터 부재 또는 제1 내지 제3 필터 부재가 수용되어 있는 필터 수용부와, 필터 수용부의 후단에 배치되어 있고, 혈장 또는 혈청이 수용되는 혈장 또는 혈청 수용부를 갖는 경우, 바람직하게는 혈액 수용부, 필터 수용부 및 혈장 또는 혈청 수납부의 용적 비율은 0.5 내지 2:1:1 내지 10의 범위이다. 혈액 수용부와 필터 수용부의 용적비가 0.5:2.0:1인 것이 바람직한 것은, 혈액 수용부의 비율이 0.5 미만이면, 필터의 양에 대하여 혈액량이 부족하여, 분리 후의 검체량이 적어지거나, 또는 전혀 얻어지지 않을 우려가 있기 때문이다. 또한, 혈액 수용부의 용적이 상기 비율에서 2.0보다 커지면, 필터에 의한 혈액 분리 능력 이상의 혈액이 공급되어, 피험자에의 부담이 커질 우려가 있기 때문이다.
또한, 본 발명에 따른 혈액 검사용 용기에서는, 상술한 바와 같이, 혈액을 압력차를 이용하여 분리할 수 있다. 이 경우, 혈액을 필터에 유입시켜 분리가 행해지지만, 그의 구동력은 혈액 수용부와, 혈장 또는 혈청 수용부와의 압력차에 의존한다. 혈액의 분리가 진행됨에 따라서, 혈장 또는 혈청 수용부의 내압은 상승하고, 즉 여과의 구동력은 저하된다. 상기 압력차는 혈장 또는 혈청 수용부의 용적에 의해서 결정된다. 혈장 또는 혈청 수용부의 용적이 상기 비율에서 1 미만인 경우에는, 혈액 분리에 있어서의 구동력이 부족하여, 분리 후의 검체량이 적어지거나, 또는 전혀 얻어지지 않을 우려가 있다. 반대로, 혈장 또는 혈청 수용부의 용적 비율이 10보다 커지면, 혈액 분리시의 구동력은 충분한 크기이지만, 필요 이상으로 치수가 커져, 비용이 높아지거나, 사용 후의 폐기물량이 많아지거나 하기 때문에 바람직하지 않다.
또한, 본 발명에 따른 혈액 검사용 용기에서는, 채취된 혈액이 공급되는 혈 액 수용부에서 필터 수용부에 이르는 하나 이상의 부분에, 침투압 200 내지 350 mOsm/kg의 수용액이 첨가되어 있는 것이 바람직하다. 이 경우에는, 채취된 혈액이, 혈액 분리의 종료까지의 과정에서 상기 수용액과 혼화되어 혈액의 혈구 성분 농도가 작아진다. 즉, 헤마토크릿값이 작아진다. 필터 장치를 이용하여 혈액을 분리할 때, 헤마토크릿이 작을수록 분리 효율은 높아져, 분리 후에 얻어지는 검체량은 비약적으로 증가한다. 그러나, 임상 검사에서는, 혈장 또는 혈청을 희석함으로써, 검사치가 희석 배율대로 변화하지 않는 경우가 있다. 따라서, 희석에는 주의를 요한다.
본 발명에 있어서는, 채혈하는 혈액량을 1이라 하면, 상기 수용액의 첨가량은 0.2 내지 5로 하는 것이 바람직하다. 첨가하는 수용액의 비율이 0.2 미만이면, 얻어지는 검체량의 증가를 거의 기대할 수 없고, 첨가하는 수용액량의 비율이 5 보다 많아지면, 혈액이 지나치게 희석되기 때문에, 임상 검사치에 이상을 초래하는 경우가 있기 때문이다. 보다 바람직하게는, 채취하는 혈액량을 1이라 한 경우, 상기 수용액의 첨가량은 0.5 내지 3의 범위로 하는 것이 바람직하다.
또한, 첨가하는 수용액은, 혈액과 혼화될 때에 혈구 성분, 특히 적혈구를 파괴하는 일이 없도록, 혈액의 침투압과 동등한 것이 바람직하다. 따라서, 상기 수용액의 침투압은 200 내지 350 mOsm/kg으로 하는 것이 바람직하다. 200 mOsm/kg 미만에서는, 침투압에 의해 적혈구가 팽창하여 파괴될 우려가 있고, 350 mOsm/kg보다 커지면, 침투압에 의해 적혈구의 내용물이 용출하여, 임상 검사치에 이상을 초래하는 경우가 있다. 보다 바람직하게는 250 내지 300 mOsm/kg이다.
상기 수용액 중의 용질은 특별히 한정되지 않지만, 수용액이 강한 산성 또는 알칼리성를 나타내는 것, 또는 혈액 중의 성분과 반응하는 것은 바람직하지 않다. pH를 안정화시키기 위해서는, 완충 작용을 갖는 무기물의 조합이 바람직하다. 특별히 한정되는 것은 아니지만, 시트르산-인산 수소 이나트륨, 이미다졸-염산, 트리메틸피리딘-염산, 트리에탄올아민-염산, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄-염산 등의 조합을 사용할 수 있지만, pH가 6 내지 8에서 완충 작용을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 또한, pH에 영향이 없는 식염 등의 염류도 바람직하게 이용된다.
또한, 채혈 후의 혈액이 상기 수용액과 혼화되었을 때에, 그의 용량비가 명확해지도록 수용액 내에 내표준 물질을 첨가할 수도 있다. 내표준 물질은 혈액을 분리하여 혈장 또는 혈청이 얻어졌을 때에, 그의 희석 배율을 정확하게 산출할 때에 유용해진다. 이에 의해서, 임상 검사치를 정확하게 산출하는 것이 가능해진다. 내표준 물질로서는 특별히 한정되지 않지만, 혈액 중에 존재하지 않는 성분인 것, 수용성인 것, 특정한 자외 가시 흡수, 적외선 흡수, 근적외 흡수, 형광 파장 등의 특성을 가지고, 일반적인 측정 방법으로 혈장 또는 혈청 중의 농도를 측정 가능한 것이 필요하다. 이러한 내표준 물질로서는 벤조트리아졸계 화합물, p-디메틸벤조산메틸, p-디메틸아미노벤조산옥틸 등의 벤조산계 화합물, 옥소벤젠, 벤조산, 살리실산 등의 자외 가시 흡수를 갖는 물질, 〔Co(H2O)6〕2+, 〔Co(NH3)5〕2+, 〔Fe(η-C5H5)2〕등의 수용성 금속 착체도 사용할 수 있다. 또한, 인디고, 에오신, β-카로 틴, 말라카이트 그린, 메틸렌 블루 등의 색소류도 사용 가능하다. 또한, 형광 물질로서는 에리트로신, 황산 로다민, 로다민 B, 피나시아놀 등을 예로 들 수 있다. 그러나, 생체 내에 존재하지 않고, 측정 물질과 뒤섞이지 않는다면, 어떤 물질을 사용하더라도 문제는 없고, 상기에 기재된 내표준 물질로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 필터 장치에 있어서는, 상기 필터 장치의 적어도 일부에 바람직하게는 항응고 성분이 첨가된다. 이 경우, 항응고 성분은 혈액의 응고를 방지하기 위해서 부가된다. 따라서, 바람직하게는, 필터 장치에서 항응고 성분은, 필터 부재가 수용되어 있는 부분, 예를 들면 상술한 필터 장치의 제1, 제2 필터 부재나 제1 내지 제3 필터 부재가 수용되어 있는 부분, 또는 상기 필터 부재가 수용되어 있는 부분보다 상류측의 혈액 수용부에 첨가된다. 혈액 수용부에 항응고 성분이 첨가되어 있는 경우에는, 필터 장치나 상기 필터 장치를 갖는 혈액 검사용 용기에 있어서, 우선 검체로서의 혈액이 수용되는 부분에 항응고 성분이 첨가되어 있다. 따라서, 검체로서의 혈액의 응고를 즉시 방지할 수 있다. 무엇보다, 혈액 수용부에 연결되어 있는 필터 수용부에 항응고 성분이 첨가되어 있더라도 동일하게 혈액의 응고를 효과적으로 방지할 수 있다. 또한, 필터 부재에 의한 여과가 신속하게 행해지는 경우에는, 항응고 성분은 필터 수용부보다 후단에 첨가되어 있을 수도 있다.
상기 항응고 성분으로서는, 실질적으로 혈액의 응고를 억제하는 기능을 갖는 것인 한 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 항트롬빈 작용을 갖는 항응고
성분으로서, 헤파린 나트륨, 헤파린 리튬 등의 헤파린 금속염을 들 수 있다. 또한, 탈칼슘 작용을 갖는 항응고 성분으로서, 시트르산 나트륨, 에틸렌 디아민 사아세트산염, 브롬산염, 불화나트륨 등을 예로 들 수 있다.
항응고 성분의 첨가량은 그의 종류에 따라서도 다르지만, 헤파린 금속염의 경우, 채혈량 1 mL에 대하여 0.5 내지 50 단위를 첨가하는 것이 바람직하다. 또한, 시트르산 나트륨, 에틸렌 디아민 사아세트산염, 브롬산염, 불화나트륨 등에서는, 채혈량 1 mL에 대하여 0.5 내지 20 mg 정도 첨가하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 필터 장치나 혈액 검사용 용기에서는, 항응고 성분이과는 반대로, 적어도 일부에 혈액의 응고를 촉진시키는 응고 촉진제를 첨가해둘 수도 있다. 응고 촉진제를 첨가함으로써, 혈액을 응고시킬 수 있고, 혈청을 시료로서 채취할 수 있다. 응고 촉진제를 첨가함으로써, 필터 장치에서 혈액으로부터 혈청을 분리하는 과정에서 제거할 수 없었던 피브리노겐이 필터를 통과하여 혈장 또는 혈청 수납부에 유하하는 것을 방지할 수 있다. 따라서, 피브리노겐이 제거된 혈청을 확실하게 얻을 수 있어, 검체가 나중에 응고한다는 결점을 없앨 수 있다.
응고 촉진제로서는 특별히 한정되지 않고, 실리카 등의 흡착성 무기물, 트롬빈 및 뱀 독, 파파인 등의 트로빈형 효소 등을 들 수 있다.
또한, 트롬빈 등의 효소계의 응고 촉진제를 첨가하는 경우에는, 응고 촉진제는 필터의 하류측에서 첨가하는 것이 바람직하다. 필터의 상류측에 응고 촉진제를 첨가한 경우, 혈액의 응고가 급속히 진행되고, 응고된 혈액에 의해 필터가 폐색하여, 혈액의 분리를 정지시킬 우려가 있다. 이에 대하여, 필터 수용부 내의 하류측부근에서 응고 촉진제를 첨가한 경우에는, 필터로 제거할 수 없었던 피브리노겐만 을 응고 촉진제의 작용에 의해 응고시킬 수 있어, 필터 부재 내부에서 확실하게 피브리노겐을 제거할 수 있다.
이하, 본 발명의 구체적인 실시예를 설명함으로써 본 발명을 명확하게 한다. 또한, 본 발명이 이하의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
막 두께 10 ㎛의 폴리카르보네이트제 분리막(밀리포어사 제조, 품번: GTTP04700, 공경 0.2 ㎛의 횡단면 형상이 원형인 다수의 관통 구멍을 갖는 분리막)을 준비하였다. 상기 분리막을 직경 13 mm로 절단하여, 시판되는 필터 카트리지(밀리포어사 제조, 품명: 스피넥스 필터 홀더 S×0130000)에 셋팅하였다.
(실시예 2)
관통 구멍의 직경을 0.6 ㎛로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 하여 평가 샘플을 준비하였다.
(실시예 3)
관통 구멍의 직경을 2.0 ㎛로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 하여 평가 샘플을 준비하였다.
(실시예 4)
내경 14.5 mm의 10 mL용 실린지(JMS사 제조, 재질: 폴리프로필렌) 안에 공경 0.2 ㎛의 다수의 관통 구멍을 갖는 실시예 1에서 이용한 폴리카르보네이트제 분리막을 셋팅하고, 또한 상기 분리막 위에 평균 섬유 직경 1.8 ㎛의 폴리에스테르 섬 유 1.0 g을 충전하며, 4.0 cm3의 체적으로 압축하여 필터 부재를 구성하였다. 이와 같이 하여 준비된 실린지를 평가용 샘플로 사용하였다.
(실시예 5)
관통 구멍의 직경을 0.8 ㎛로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 4와 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다.
(비교예 1)
공경 0.22 ㎛의 연속 통기공을 다수 갖는 폴리비닐리덴 디플루오라이드제 분리막(밀리포어사 제조, 품명: 듀라포어, 막 두께 125 ㎛)을 직경 13 mm로 컷팅하고, 실시예 1과 동일하게 하여, 필터 카트리지에 셋팅하여 평가용 샘플을 얻었다.
(비교예 2)
공경을 0.65 ㎛로 변경한 것을 제외하고는, 비교예 1과 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다.
(비교예 3)
공경을 3.0 ㎛로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다.
(비교예 4)
내경 14.5 mm의 10 mL용 실린지(JMS사 제조, 재질: 폴리프로필렌)에 공경 0.22 ㎛의 연속 통기공을 갖는 비교예 1에서 이용한 분리막을 셋팅하고, 또한 평균 섬유 직경 1.8 ㎛의 폴리에스테르 섬유 1.0 g을 충전하며, 4.0 cm3의 체적으로 압축 된 필터 부재를 분리막 위에 셋팅하여 평가용 샘플로 사용하였다.
(비교예 5)
비교예 3에서 이용한 공경 3.0 ㎛의 관통 구멍을 갖는 분리막을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 4와 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다.
〔실험예 1〕
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3의 각 평가용 샘플을 이용하였다. 헤마토크릿이 10 ％인 희석 혈액 100 μL를 이용하여, 하기 표 1에 나타내는 압력을 걸어 여과를 행하였다. 얻어진 혈장의 상태를, 상기 희석 혈액을 원심 분리(3000 rpm×10 분의 원심 분리)하여 얻어진 혈장과 비교하여, 용혈의 유무를 확인하였다.
결과를 하기 표 1에 나타낸다.
구멍 형상 공경 여과 압력 혈장의 분리 상태
실시예 1 관통 구멍 0.2 ㎛ 60 kPa 용혈 없음
실시예 2 관통 구멍 0.6 ㎛ 60 kPa 용혈 없음
실시예 3 관통 구멍 2.0 ㎛ 20 kPa 용혈 없음
비교예 1
 연속 통기 구멍 0.22 ㎛ 60 kPa 용혈됨
연속 통기 구멍 0.22 ㎛ 20 kPa 용혈됨
비교예 2 연속 통기 구멍 0.65 ㎛ 20 kPa 용혈됨
비교예 3 관통 구멍 3.0 ㎛ 20 kPa 적혈구가 누출됨
〔실험예 2〕
실시예 4, 5 및 비교예 4, 5의 평가용 샘플을 이용하고, 헤마토크릿 46.7 ％의 사람 혈액 4 mL를 공급하여, 하기의 표 2에 나타내는 압력으로 여과를 행하였다. 이와 같이 하여 얻어진 혈장을, 원심 분리(3000 rpm×1O 분)에 의해 동일한 혈액으로부터 얻어진 혈장과 비교하여, 용혈의 유무를 육안 관찰에 의해 확인하였다. 결과를 하기의 표 2에 나타낸다.
구멍 형상 공경 여과 압력 혈장의 분리 상태
실시예 4 관통 구멍 0.2 ㎛ 60 kPa 용혈 없음
실시예 5 관통 구멍 0.8 ㎛ 60 kPa 용혈 없음
비교예 4 연속 통기 구멍 0.65 ㎛ 20 kPa 용혈됨
비교예 5 관통 구멍 3.0 ㎛ 20 kPa 적혈구가 누출됨
(실시예 6)
관통 구멍의 공경이 0.2 ㎛이고, 공극률 14 ％의 폴리카르보네이트제 혈구 성분 정지막을 준비하였다. 이 혈구 성분 정지막은 밀리포어사 제조, 품명: 아이소포어 GTTP이고, 막 두께는 10 ㎛이다. 상기 혈구 성분 정지막을 직경 13 mm로 절단하고, 시판되는 필터 홀더(밀리포어사 제조, 스피넥스 필터 홀더, 유효 여과 면적 약 0.7 cm2)에 셋팅한 것을 평가용 샘플로 사용하였다.
(실시예 7)
공경을 0.8 ㎛ 및 공극률을 15 ％로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다. 사용한 혈구 성분 정지막은 밀리포어사 제조, 품명: 아이소포어 ATTP였다.
(실시예 8)
공경을 1.2 ㎛ 및 공극률을 23 ％로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다. 사용한 혈구 성분 정지막은 밀리포어사 제조, 품명: 아이소포어 RTTP였다.
(실시예 9)
공경을 2.0 ㎛ 및 공극률을 8 ％로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다. 사용한 혈구 성분 정지막은 밀리포어사 제조, 품명: 아이소포어 TTTP였다.
(실시예 10)
내경 14.5 mm의 10 mL 실린지에, 공경 0.2 ㎛ 및 공극률 14 ％의 실시예 6에서 이용한 혈구 성분 정지막을 14.5 mm 직경으로 절단한 것을 셋팅하고, 또한 평균 섬유 직경 1.8 ㎛의 폴리에스테르제 섬유 1.0 g을 충전하며, 4.0 cm3의 체적으로 압축하여 필터 부재를 셋팅한 것을 평가용 샘플로 사용하였다.
(실시예 11)
공경 0.8 ㎛ 및 공극률 16 ％로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다.
(실시예 12)
공경을 2.0 ㎛ 및 공극률을 8 ％로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다.
(비교예 6)
복수개의 구멍을 갖는 막 두께 125 ㎛의 폴리비닐리덴 디플루오라이드 막(밀리포어사 제조, 품명: 듀라포어 GVWP, 공경이 0.22 ㎛ 및 공극률 70 ％)을 혈구 성분 정지막을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다.
(비교예 7)
복수개의 구멍을 갖는 막 두께 150 ㎛의 셀룰로오스 혼합 에스테르 필름(밀리포어사 제조, 품명: MF-밀리포어 DAWP, 공경이 0.65 ㎛ 및 공극률 81 ％)을 혈구 성분 정지막을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다.
(비교예 8)
공경을 5.0 ㎛ 및 공극률을 70 ％로 변경한 것을 제외하고는, 비교예 6과 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다.
(비교예 9)
공경을 3.0 ㎛ 및 공극률을 14 ％로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다.
(비교예 10)
공경 0.22 ㎛, 공극률 70 ％ 및 막 두께 125 ㎛의 폴리비닐리덴 디플루오라이드제 혈구 성분 정지막, 즉 비교예 6에서 이용한 혈구 성분 정지막을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다.
(비교예 11)
공경 0.65 ㎛, 공극률 81 ％ 및 막 두께 150 ㎛의 셀룰로오스 혼합 에스테르제 혈구 성분 정지막, 즉 비교예 7에서 이용한 혈구 성분 정지막을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다.
(비교예 12)
복수개의 구멍을 갖는 막 두께 9 ㎛의 폴리카르보네이트 필름(밀리포어사 제조, 품명: 아이소포어 TSTP, 공경 3.0 ㎛ 및 공극률 1.4 ％)을 혈구 성분 정지막으로서 이용한 것을 제외하고는, 실시예 10과 동일하게 하여 평가용 샘플을 얻었다.
〔실험예 3〕
정상 건강인으로부터 채혈하여 얻은 혈액을 원심 분리하여, 혈장과 혈구 성분으로 분리하였다. 실시예 6 내지 9 및 비교예 6 내지 8의 혈구 성분 정지막을 이용하여, 원심 분리로 얻어진 혈장 성분 200 μL를 가해서, 하기의 표 3에 기재된 압력으로 여과를 행하였다. 여과가 종료하기까지, 원심 분리되지 않은 새로운 혈액을 200 μL 추가하여 여과를 계속하였다. 10 분 후에 여과된 혈장의 상태를, 원심 분리된 혈장과 비교하여 용혈의 유무를 확인하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
공경 공극률 여과 압력 혈장의 분리 상태
실시예 6 0.2 ㎛ 14 ％ 60 kPa 용혈 없음
실시예 7 0.8 ㎛ 16 ％ 60 kPa 용혈 없음
실시예 8 1.2 ㎛ 23 ％ 60 kPa 용혈 없음
실시예 9
 2.0 ㎛
 8 ％
 60 kPa 약간 용혈됨
40 kPa 용혈 없음
비교예 6 0.22 ㎛ 70 ％ 20 kPa 용혈됨
비교예 7 0.65 ㎛ 81 ％ 20 kPa 용혈됨
비교예 8 5.0 ㎛ 70 ％ 20 kPa 적혈구가 누출됨
비교예 9 3.0 ㎛ 14 ％ 20 kPa 적혈구가 누출됨
표 3으로부터 분명한 바와 같이, 실시예 5 내지 9에서는 60 kPa 또는 40 kPa의 압력을 가한 경우에도 용혈이 생기지 않은 혈장이 얻어진 것에 대하여, 비교예 6 내지 8에서는, 압력이 20 kPa에도 용혈 또는 적혈구의 누출을 볼 수 있었다.
〔실험예 4〕
실시예 10 내지 12 및 비교예 10 내지 12의 혈구 성분 정지막을 내장한 필터 장치를 이용하여, 헤마토크릿 46.7 ％의 사람 혈액 4 mL를 하기의 표 4에 나타내는 압력으로 여과하였다. 10 분간 방치 후, 얻어진 혈장의 상태를, 원심 분리(3000 rpm×10 분)된 혈장과 비교하여 용혈의 유무를 확인하였다.
공경 공극률 여과 압력 혈장의 분리 상태
실시예 10 0.2 ㎛ 14 ％ 60 kPa 용혈 없음
실시예 11 0.8 ㎛ 16 ％ 60 kPa 용혈 없음
실시예 12 2.0 ㎛ 8 ％ 60 kPa 용혈 없음
비교예 10 0.22 ㎛ 70 ％ 20 kPa 용혈됨
비교예 11 0.65 ㎛ 81 ％ 20 kPa 용혈됨
비교예 12 3.0 ㎛ 14 ％ 20 kPa 적혈구가 누출됨
또한, 실시예 10 내지 12에서는 용혈이 발생하지 않고, 혈장이 여과된 후 자동적으로 여과가 정지된 것에 대하여, 비교예 10 내지 12에서는 혈장이 여과된 후, 서서히 용혈된 혈장이 여과되거나, 또는 적혈구가 그대로 여과되었다.
다음으로, 구체적인 실시예에 대하여 설명한다.
(실시예 13)
도 7에 나타낸 혈액 검사용 시스템(41)을 구성하였다. 실린지(42) 내에, 제1 필터 부재용 재료로서 평균 섬유 직경 1.8 ㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 섬유를 1.0 g과, 제3 필터 부재를 구성하는 재료로서, 그 위에 평균 섬유 직경 3.5 ㎛, 벌크 밀도 0.1 g/cm3의 폴리에틸렌 테레프탈레이트를 포함하는 섬유 0.02 g을 충전하고, 상기 두 재료의 합계 체적이 4 cm3가 되도록 압축하여 제1, 제3 필터 부재(23), (25)를 제조하였다.
또한, 필터 홀더(43)으로서, 밀리포어사 제조, 상품명: 스피넥스 필터 홀더를 이용하고, 제2 필터로서, 공경 0.4 ㎛ 및 공극률 13 ％의 필터(밀리포어사 제조, 상품명: 아이소포어 HTTP)를 직경 13 mm으로 펀칭 셋팅하였다. 상기 실린지(42)와 필터 홀더(43)을 도 7에 나타낸 바와 같이 연결하여, 필터 장치를 구성하였다.
(실시예 14)
제3 필터 부재를 구성하는 재료로서, 평균 섬유 직경 6.0 ㎛이면서 벌크 밀도 0.1 g/cm3의 섬유 0.02 g을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 13와 동일하게 하여 필터 장치를 구성하였다.
(실시예 15)
제3 필터 부재를 구성하는 재료로서, 평균 섬유 직경 10.0 ㎛이면서 벌크 밀도 0.1 g/cm3의 섬유 0.05 g을 이용한 것을 제외하고는, 실시예 13와 동일하게 하여 필터 장치를 구성하였다.
(비교예 13)
제3 필터 부재를 구성하지 않은 것을 제외하고는, 실시예 13와 동일하게 하여 필터 장치를 제조하였다.
〔실험예 5〕
실시예 13 내지 15 및 비교예 13의 각 필터 장치를 이용하여, 도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같이 혈장 또는 혈청 수납 용기(46) 및 흡입 펌프(48)을 연결하여, 헤마토크릿 약 40 ％의 혈액 4 mL를 실린지(42) 내에 첨가하고, 50 kPa의 압력으로 흡입 여과하였다. 이와 같이 하여 얻어진 혈장, 동일한 혈액을 원심 분리하여 얻어진 혈장과 비교하여 용혈의 유무를 확인하였다.
〔실험예 6〕
실시예 13 내지 15 및 비교예 13의 필터 장치를 이용하여, 헤마토크릿 약 40 ％의 혈액을 유리 용기에 넣고, 2 분간 방치하여 응고 반응을 촉진시킨 후, 응고 반응이 촉진된 혈액을 각 필터 장치에 4 mL 첨가하여, 실험예 5와 동일하게 50 kPa의 압력으로 흡입 여과하였다. 이와 같이 하여 얻어진 혈장, 동일한 혈액을 원심 분리함으로써 얻어진 혈장과 비교하여 용혈의 유무를 확인하였다.
결과를 하기의 표 5에 나타내었다. 또한, 용혈의 유무의 판정은 이하와 같이 하였다.
용혈 없음: 원심 분리에 의해 얻어진 혈장과 비교하여 차이가 확인되지 않았다.
미량 용혈: 원심 분리에 의해 얻어진 혈장보다 약간 혈장이 붉은 빛을 띠고 있었다.
약간 용혈: 원심 분리에 의해 얻어진 혈장에 비교하여 혈장이 명료하게 붉은 빛을 띠고 있었다.
실시예 5의 결과 실시예 6의 결과
실시예 13 용혈 없음 미량 용혈
실시예 14 용혈 없음 용혈 없음
실시예 15 용혈 없음 용혈 없음
비교예 13 용혈 없음 약간 용혈
다음에 서술하는 실시예 16 내지 실시예 21 및 비교예 14, 15에서는, 이하의 요령으로 혈장 또는 혈청 분리막의 표면 조도를 측정하였다.
즉, 주사형 프로브 현미경을 이용하여, AFM 및 DFM에 의한 필터 표면의 형상으로서 평균 면 조도 Ra값을 측정하였다. 여기서의 평균 면 조도 Ra는, JIS B 0601의 규격에 기초하는 중심선 평균 면 조도 Ra를 측정면에 대하여 적용할 수 있도록 3차원으로 확장한 것이며, 기준면에서 지정면까지의 편차의 절대치를 평균한 값으로 하였다. 사용된 장치는, SII사 제조, SPI3800N 및 SPA400. 프로브는 이하와 같다.
탐침 선단 직경 재질 캔틸레버 길이 스프링 상수
AFM 10 nm 질화 실리콘 100 ㎛ 0.09 N/m
DFM 10 nm 실리콘 100 ㎛ 20.0 N/m
또한, 측정시의 주사 주파수는 1 Hz, 취득 데이터수 X/Y는 256/256으로 하였다.
(실시예 16)
공경 0.4 ㎛, 공극률 18 ％, 평균 면 조도 58.62 nm의 폴리카르보네이트제 필터를 직경 13 mm로 컷팅하여, 이것을 시판되는 필터 카트리지에 셋팅한 것을 평가 샘플로 사용하였다.
(실시예 17)
공경 0.4 ㎛, 공극률 15 ％, 평균 면 조도 24.63 nm의 폴리카르보네이트제 필터를 직경 13 mm로 컷팅하여, 이것을 시판되는 필터 카트리지에 셋팅한 것을 평가 샘플로 사용하였다.
(실시예 18)
공경 0.4 ㎛, 공극률 15 ％, 평균 면 조도 27.53 nm의 폴리에틸렌 테레프탈레이트제의 필터를 직경 13 mm로 컷팅하여, 이것을 시판되는 필터 카트리지에 셋팅한 것을 평가 샘플로 사용하였다.
(실시예 19)
10 mL의 시판되는 플라스틱제 실린지에, 섬유 직경 1.8 ㎛의 폴리에스테르제 섬유 1.0 g을 체적 4 mL가 되도록 압축하여 충전하고, 그의 하류측에 실시예 16의 필터 샘플을 셋팅하여 평가용 샘플로 사용하였다.
(실시예 20)
10 mL의 시판되는 플라스틱제 실린지에, 섬유 직경 1.8 ㎛의 폴리에스테르제 섬유 1.0 g을 체적 4 mL가 되도록 압축하여 충전하고, 그의 하류측에 실시예 17의 필터 샘플을 셋팅하여 평가용 샘플로 사용하였다.
(실시예 21)
10 mL의 시판되는 플라스틱제 실린지에, 섬유 직경 1.8 ㎛의 폴리에스테르제 섬유 1.0 g을 체적 4 mL가 되도록 압축하여 충전하고, 그의 하류측에 실시예 18의 필터 샘플을 셋팅하여 평가용 샘플로 사용하였다.
(비교예 14)
공경 0.45 ㎛, 공극률 70 ％, 평균 면 조도 147.70 nm의 폴리비닐리덴 디플루오라이드제의 필터를 직경 13 mm로 컷팅하여, 이것을 시판되는 필터 카트리지에 셋팅한 것을 평가 샘플로 사용하였다.
(비교예 15)
10 mL의 시판되는 플라스틱제 실린지에, 섬유 직경 1.8 ㎛의 폴리에스테르제 섬유 1.0 g을 체적 4 mL가 되도록 압축하여 충전하고, 그의 하류측에 비교예 14의 필터 샘플을 셋팅하여 평가용 샘플로 사용하였다.
〔실험예 7〕
실시예 16 내지 18, 비교예 14의 분리막을 이용하여, 헤마토크릿을 10 ％의 혈액 500 μL를 분리막 위에 전개하고, 각각 이하의 표 7 및 표 8에 기재한 압력으로 여과를 행하였다. 이 때 얻어진 혈장의 상태를 원심 분리한 혈장과 비교하여 용혈을 확인하였다.
평균 면 조도 공경 여과 압력 혈장의 분리 상태
실시예 16 58.62 nm 0.4 ㎛ 60 kPa 용혈 없음
실시예 17 24.63 nm 0.4 ㎛ 60 kPa 용혈 없음
실시예 18 27.53 nm 0.4 ㎛ 60 kPa 용혈 없음
비교예 14 147.70 nm 0.45 ㎛ 60 kPa 용혈됨
〔실험예 8〕
실시예 19 내지 21, 비교예 15의 분리 필터를 이용하여, 건강한 정상인 민간 봉사자로부터 채혈한 혈액 4 ml를 각각 분리 필터 위에 전개하고, 각각 표 8에 기재한 압력으로 여과를 행하였다. 이 때 얻어진 혈장의 상태를 원심 분리한 혈장과 비교하여 용혈을 확인하였다.
평균 면 조도 공경 여과 압력 혈장의 분리 상태 검체량 잔존 피브리노겐량*
실시예 19 58.62 nm 0.4 ㎛ 60 kPa 용혈 없음 0.52 ml 정량 한계 이하
실시예 20 24.63 nm 0.4 ㎛ 60 kPa 용혈 없음 0.53 ml 정량 한계 이하
실시예 21 27.53 nm 0.4 ㎛ 60 kPa 용혈 없음 0.52 ml 정량 한계 이하
비교예 15 147.70 nm 0.45 ㎛ 60 kPa 용혈됨 0.52 ml 정량 한계 이하
*) 피브리노겐 정량 한계: 10 mg/dL
(실시예 22)
10 mL의 시판되는 플라스틱제 실린지에, 실시예 16의 필터 샘플을 셋팅하고, 상류측에 섬유 직경 1.0 ㎛, 공극률 90.5 ％의 유리 섬유, 또한 상류측에, 섬유 직경 1.8 ㎛의 폴리에스테르제 섬유 1.0 g을 체적 4 mL가 되도록 압축하여 충전하고, 평가용 샘플로 사용하였다.
(실시예 23)
10 mL의 시판되는 플라스틱제 실린지에, 실시예 16의 필터 샘플을 셋팅하고, 그의 상류측에 섬유 직경 0.6 ㎛, 공극률 90.4 ％의 유리 섬유, 또한 그의 상류측에 섬유 직경 1.8 ㎛의 폴리에스테르제 섬유 1.0 g을 체적 4 mL가 되도록 압축하여 충전하고, 평가용 샘플로 사용하였다.
(실시예 24)
10 mL의 시판되는 플라스틱제 실린지에, 실시예 16의 필터 샘플을 셋팅하고, 그의 상류측에 섬유 직경 1.8 ㎛의 섬유 0.2 g을 0.4 mL의 체적으로 압축한 것을 충전하며, 또한 그의 상류측에 섬유 직경 1.8 ㎛의 폴리에스테르제 섬유 1.0 g을 체적 4 mL가 되도록 압축하여 충전하고, 평가용 샘플로 사용하였다.
평균 면 조도 공경 여과 압력 혈장의 분리 상태 검체량 잔존 피브리노겐량*
실시예 22 58.62 nm 0.4 ㎛ 60 kPa 용혈 없음 0.74 ml 정량 한계 이하
실시예 23 58.63 nm 0.4 ㎛ 60 kPa 0.79 ml 정량 한계 이하
실시예 24 58.64 nm 0.4 ㎛ 60 kPa 0.76 ml 정량 한계 이하
*) 피브리노겐 정량 한계: 10 mg/dL
본 발명에 따른 혈장 또는 혈청 분리막에서는, 막의 한쪽 면에서 다른쪽 면으로 관통하는 복수개의 관통 구멍이 설치되기 때문에, 적혈구의 용혈을 야기하지 않으며 혈장 또는 혈청을 혈액으로부터 용이하면서도 확실하게 분리할 수 있다. 특히, 60 kPa 이하의 압력을 가한 경우에도, 적혈구의 파괴를 야기하지 않으며 혈장 또는 혈청을 확실하게 분리할 수 있다. 따라서, 혈장 또는 혈청 분리 작업의 효율을 높이는 것도 가능해진다.
본 발명에 따른 필터 장치는, 본 발명에 따라 구성된 혈장 또는 혈청 분리막의 전단에 혈장을 신속하게 이동시키는 필터 부재를 구비하기 때문에, 혈액으로부터 우선 혈장이 혈장 또는 혈청 분리막측으로 신속하게 이동하기 때문에, 분리 작업의 효율을 보다 한층 높일 수 있다. 또한, 헤마토크릿값이 높은 전혈 시료를 이 용한 경우에도, 상기 필터 부재에서 혈장이 신속하게 이동되기 때문에, 혈장의 분리를 확실하면서 신속하게 행할 수 있다.
또한, 원심 분리할 필요가 없기 때문에, 본 발명에 따른 혈장 또는 혈청 분리막 또는 필터 장치를 이용함으로써, 검체를 신속하게 얻을 수 있으므로, 본 발명은 긴급을 요하는 검사에 매우 유용하다.

Claims (18)

  1. 혈액으로부터 혈장 또는 혈청을 분리하기 위한 막이며, 공극률이 30 ％ 이하로 되어 있는 것을 특징으로 하는 혈장 또는 혈청 분리막.
  2. 제1항에 있어서, 막의 한쪽 면에서 다른쪽 면으로 관통하는 복수개의 관통 구멍이 설치된 혈장 또는 혈청 분리막.
  3. 제2항에 있어서, 상기 관통 구멍의 직경이 0.05 내지 2.0 ㎛의 범위인 혈장 또는 혈청 분리막.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 표면의 평균 조도가 100 nm 이하로 되어 있는 혈장 또는 혈청 분리막.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 혈구의 혼입을 방지하는 혈구 성분 정지막에 이용되는 혈장 또는 혈청 분리막.
  6. 혈구보다 혈장을 신속하게 이동시키는 제1 필터 부재와, 상기 제1 필터 부재의 후단에 직렬로 접속되어 있고, 또한 제1항에 기재된 혈장 또는 혈청 분리막을 구비하는 것을 특징으로 하는 필터 장치.
  7. 제6항에 있어서, 상기 필터 부재가 제1 필터 부재이고, 상기 혈장 또는 혈청 분리막이 제2 필터 부재이며, 상기 제1 필터 부재의 전단에, 평균 섬유 직경이 3.0 ㎛ 이상, 벌크 밀도가 0.3 g/cm3 이하인 섬유를 포함하는 제3 필터 부재가 설치되어 있는 필터 장치.
  8. 제6항에 있어서, 상기 제1 필터 부재가 섬유를 포함하고, 평균 섬유 직경이 0.2 내지 3.0 ㎛이면서 충전 밀도가 0.1 내지 0.5 g/cm3인 필터 장치.
  9. 한 말단에 개구를 갖는 용기 본체와, 상기 용기 본체의 개구에 액밀(液密)적으로 고정된 통형 부재와, 상기 통형 부재 내에 배치되어 있고, 혈구보다 혈장을 신속하게 이동시키는 제1 필터 부재와, 상기 통형 부재 내에서 제1 필터 부재의 후단에 직렬로 접속되어 있으며, 제1항에 기재된 혈장 또는 혈청 분리막을 포함하는 제2 필터 부재를 구비하고, 제1, 제2 필터 부재가 필터 수용부에 배치되어 있으며, 필터 수용부의 전단에 혈액 수용부가, 필터 수용부의 하류측에 혈장 또는 혈청 수납부가 구성되어 있는 필터 장치.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제1 필터 부재의 전단에 설치되어 있고, 평균 섬유 직경이 3.0 ㎛ 이상, 벌크 밀도가 0.3 g/cm3 이하인 섬유를 포함하는 제3 필터 부재를 더 구비하는 필터 장치.
  11. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈구 성분보다 혈장 성분을 신속하게 이동시키는 제1 필터 부재가, 혈액, 혈장 또는 피브리노겐 용액 중의 피브리노겐을 흡착하는 성질을 갖는 필터 장치.
  12. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 필터 장치 내부의 적어도 일부에 항응고 성분이 수납되어 있는 필터 장치.
  13. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 내부의 적어도 일부에 혈액의 응고를 촉진시키는 응고 촉진제가 수납되어 있는 필터 장치.
  14. 제9항 또는 제10항에 있어서, 혈액 수용부에서 제1, 제2 필터 부재에 이르는 부분의 적어도 일부에, 침투압이 200 내지 300 mOsm/kg인 수용액이 첨가되어 있는 필터 장치.
  15. 제14항에 있어서, 상기 수용액이 내표준 물질을 함유하고 있는 필터 장치.
  16. 제9항 또는 제10항에 있어서, 혈액 수용부, 필터 수용부, 혈장 또는 혈청 수납부의 용적비가 0.5 내지 2:1:1 내지 10의 범위인 필터 장치.
  17. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 필터 장치를 포함하는 혈액 검사용 용기이며, 상기 혈액 검사용 용기 내에, 분리된 혈장 또는 혈청에 첨가되는 면역 크로마토 진단약 스트립이 수납되어 있는 혈액 검사용 용기.
  18. 제11항에 있어서, 상기 필터 장치 내부의 적어도 일부에 항응고 성분이 수납되어 있는 필터 장치.
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