KR100977344B1

KR100977344B1 - 아자인돌

Info

Publication number: KR100977344B1
Application number: KR1020097006249A
Authority: KR
Inventors: 폴 죠셉 콕스; 타히르 나디임 마지드; 져스틴 옌 퀘이 레이; 앤드류 몰리; 쉘리 아멘돌라; 스테파니 다니엘르 드프레; 크리스 에들린; 챨스 제이 가드너; 도로시아 코미노스; 브라이언 레슬리 페드그리프트; 프랑크 할리; 티머시 앨런 길레스피; 마이클 에드워즈; 프랑스와 프레데릭 클레르크; 꽁셉시옹 네메첵; 올리비에 위일; 도미니끄 다무르; 헤르베 부카르; 다니엘 베자르; 샹딸 꺄레즈
Original assignee: 아벤티스 파마 리미티드
Priority date: 2001-06-21
Filing date: 2002-06-20
Publication date: 2010-08-20
Also published as: UA85660C2; RU2004101408A; US20050267304A1; TWI334417B; US7943616B2; KR20090035650A; CA2451678A1; EP2233486A1; AP2003002940A0; MY137099A; JO2327B1; HUP0400247A2; US6897207B2; ECSP034914A; NZ529205A; UY27350A1; HN2002000154A; BR0210507A; AP1739A; JP2004534826A

Abstract

본 발명은 화학식(I)의 약리학적 활성 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 조성물; 그의 전구약, 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 및 그의 전구약, 뿐 아니라 화학식(I)의 범주내의 신규 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물 및 조성물은 유용한 제약학적 효과, 특히 키나아제 저해 능력을 갖는다.

<화학식 I>

아자인돌, 키나아제 저해제, 암치료

Description

아자인돌{AZAINDOLES}

본 발명은 치환된 아자인돌, 이의 제조, 상기 화합물을 함유한 제약 조성물 및 단백질 키나아제의 억제로 조절될 수 있는 질병 상태의 치료에서의 제약적인 용도에 관한 것이다.

단백질 키나아제는 세포외 중개자 및 환경의 변화에 대한 반응으로 세포의 활성화, 성장 및 분화를 조절하는 신호에 관여한다. 일반적으로, 이 키나아제는 여러 군으로 나뉜다; 바람직하게는 포스포릴레이트 세린 및/또는 트레오닌 잔기 및 바람직하게는 포스포릴레이트 티로신 잔기들이다 [S. K. Hanks 및 T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, 576-596면]. 세린/트레오닌 키나아제는 예를 들어, 단백질 키나아제 C 이성구조(isoform)[A. C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, 28495-28498면] 및 cdc2와 같은 시클린 의존 키나아제 군을 포함한다 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, 195-197면]. 티로신 키나아제는 막에 걸쳐진 성장요인 수용기, 예를 들면, 표피 성장 요인 [S. Iwashita 및 M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, 123-132면], 및 세포질 비수용체 키나아제, 예를 들어 p56tck, p59fYn, ZAP-70 및 csk 키나아제 [C. Chan 등, Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592]를 포함한다.

부적절하게 높은 단백질 키나아제 활성은 비정상적 세포기능에 기인한 많은 질병에 관련되어왔다. 이는 직접적으로 또는 간접적으로, 예를 들어 효소의 돌연변이, 과대발현 또는 부적절한 활성화와 관련되어 예를 들어 키나아제에 대한 적당한 조절 기작의 실패에 의해 생기거나; 또는 키나아제의 상류(up stream) 또는 하류(down stream) 신호전달에 참여하는 시토킨의 과대-또는 과소생산 또는 성장 요인에 의해서도 일어날 수 있다. 이 모든 경우에서, 키나아제 작용의 선택적 억제는 유리한 효과를 지니고 있을 것이라 기대하고 있다.

비장 티로신 키나아제(Syk)는 72-킬로달톤의 세포질 단백질 티로신 키나아제로 다양한 조혈세포로 발현되고 세포반응의 항원수용기와 연결된 여러 연속반응에서 필수적인 요소이다. 따라서, Syk는 비반세포에서 고친화도의 IgE 수용기, FcsRI의 신호전달과 T 및 B 림프구에서 수용기 항원 신호전달에서 중추적인 역할을 한다. 비반세포, T 및 B 림프구에 존재하는 신호 변환 경로는 공통적 특징을 지닌다. 수용기의 리간드 결합 부위는 고유의 티로신 키나아제 활성이 없다. 그러나 그들은 면역수용기 티로신 기초 활성 모티프(ITAMS)를 함유한 변환 서브유니트와 반응한다 [M. Reth, Nature, 1989, 338, 383-384면]. 이 모티프는 FcsRI의 베타 및 감마 서브유니트 양쪽 모두, T 세포 수용기 (TCR)의 ξ서브유니트, 및 B 세포 수용기 (BCR)의 IgG 알파 및 IgG 베타에 존재한다 [N. S. van Oers 및 A. Weiss, Seminars in Immunology, 1995,7, 227-236면]. 항원이 결합하고 다중화되면, ITAM 잔기는 Src 계의 단백질 티로신 키나아제에 의해 인산화된다. Syk은 두개의 연결 된 Src 상동 2 (SH2)영역 및 C 말단 촉매 부위를 지닌 티로신 키나아제의 특이한 부류에 속한다. 이 SH2 부위는 ITAMs과 고친화도로 결합하고 Syk의 활성 수용기와의 SH2-매개 연합은 Syk 키나아제 활성을 자극하고 Syk를 원형칠 막에 위치시킨다.

Syk 결핍 쥐에서, 비반 세포 탈과립은 억제되는데, 이는 비반 세포 안정화제가 개발의 중요한 목표임을 시사한다 [P. S. Costello, Oncogene, 1996, 13, 2595-2605면]. 비슷한 연구들이 BCR 및 TCR 신호전달에서 Syk의 결정적인 역할을 논증하고 있다 [A. M. Cheng, Nature, 1995, 378, 303-306면, (1995) 및 D. H. Chu 등 Immunological Reviews, 1998, 165, 167-180면]. Syk는 또한 IL-5 및 GM-CSF에 반응하는 호산백혈구의 생존에도 관련된 듯 하다 [S. Yousefi 등, J. Exp. Med., 1996, 183, 1407-1414면]. 비반세포, BCR 및 T 세포 신호전달에서 Syk의 핵심적 역할에도 불구하고, Syk가 하류의 효과기에 전달하는 기작에 대해서는 알려진 바가 없다. 두개의 어댑터 단백질, BLNK (B 세포 연결 단백질, SLP-65)및 SLP-76 가 각각 B 세포 및 비반세포에서 Syk의 기질로 알려져있으며 Syk를 하류의 효과기와 결부시키는 것으로 가정되고 있다 [M. Ishiai 등, Immunity, 1999, 10, 117-125면 및 L. R. Hendricks-Taylor 등, J. Biol. Chem, 1997, 272, 1363-1367면]. 더구나, Syk는 B 세포 증식에서 중요한 역할을 하는 CD40 신호전달 경로에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다 [M. Faris 등, J. Exp. Med., 1994, 179, 1923-1931면].

Syk는 더 나아가 저친화도 IgG 수용기를 통해 또는 콜라겐에 의해 자극되는 혈소판의 활성화에 관련되어 있다 [F. Yanaga 등, 비ochem. J., 1995, 311, (Pt. 2)471-478면].

초점부착 키나아제 (FAK)는 인테그린 매개 신호 변환 경로에 관련된 비수용기 티로신 키나아제이다. FAK는 초점 접촉 부위에 인테그린과 함께 위치하며 FAK 활성 및 이의 티로신 인산화는 많은 세포 유형에서 그의 세포외 리간드의 인테그린 결합에 의존하고 있음을 보여주고 있다. 여러 연구들의 결과는 FAK 억제자가 암치료에 유용할 수 있다는 가설을 뒷받침한다. 예를 들어, FAK-결핍 세포는 화학 신호에 대한 반응 움직임이 저조하며 FAK의 C 말단 부위의 과대발현은 주화성 이동 뿐만 아니라 세포의 퍼짐을 막는다 [Sieg 등, J. Cell Science, 1999, 112, 2677-2691면; Richardson A. 및 Parsons T., Cell, 1997, 97, 221-231면]; 게다가, FAK 안티센스 올리고핵산으로 처리한 종양세포는 부착능을 상실하고 자사를 겪는다 [Xu 등, Cell Growth 디ffer. 1996,4,413-418]. FAK는 전립선, 유방, 갑상선, 대장 및 폐암에서 과대발현함이 보고되고 있다. FAK의 발현수위는 가장 공격적인 표현형을 나타내는 종양과 직접적으로 관련되어 있다.

혈관형성 또는 이미 있는 맥관구조로부터 성장한 신혈관의 형성은 배발생 및 조직형성에서 가장 중요하다. 비정상적으로 강화된 신맥관구조화는 류마티스성 관절염, 당뇨성 망막병증 및 종양 발생 동안에 관찰된다 [Folkman, Nat. Med., 1995, 1, 27-31면]. 혈관형성은 복잡한 다단계 과정으로 내피세포의 활성화, 이동, 증식 및 생존을 포함한다. 지난 20년간 종양 혈관형성학 분야의 광대한 연구들은 키나아제, 프로테아제 및 인테그린을 포함하는 몇몇 치료 목표를 밝혀내어, 키나아제 삽입부위 함유 수용기 (KDR, VEGFR-2(혈관 내피 성장 요인 수용기-2))로도 알려져있음)억제제를 포함하는 많은 새로운 항혈관형성 인자의 발견을 가져왔는데, 이중 일부는 현재 임상 평가중이다 [Jekunen 등, Cancer Treatment Rev. 1997, 23, 263-286면]. 혈관형성 억제제는 악성종양의 출현 또는 재생장에 대하여 본치료용(frontline), 보조 및 심지어 예방 세트로서 이용될 수 있다.

염색체 분리 및 방추체 결합에 관여된 여러 단백질이 효모 및 초파리에서 밝혀졌다. 이 단백질의 파괴는 염색체 미분리 및 단극 또는 파괴된 방추체의 결과를 낳는다. 이들 키나아제중 각각 효모 (에스. 세레비시에, S. cerevisiae)및 초파리로부터의 Ipll 및 오로라 키나아제는 중심체 분리 및 염색체 분리에 필요하다. 효모 Ipl l 의 사람 상동체 하나가 다른 실험실에 의해 최근에 클로닝이 되었고 특성이 규명되었다. 오로라2(Aurora2), STK15 또는 BTAK라 명명된 이 키나아제는 세린/트레오닌 키나아제 강에 속한다. 비스코프 등은 오로라2가 종양유전자이며 사람 직장암에서 증폭됨을 보였다 [EMBO J, 1998,. 17, 3052-3065면]. 그것은 또한 유방암과 같은 내피 종양을 포함하는 암에서 실증되었다.

유형 I 인슐린-유사 성장 요소 수용기(IGFIR)는 횡막 수용기 티로신 키나아제로서 IGF1에 우선적으로 또한 IGF2 및 인슐린에는 저친화도로 결합한다. IGF1의 수용기에 대한 결합은 수용기의 올리고화, 티로신 키나아제의 활성화, 분자간 수용기 자가인산화 및 세포 기질(이의 두가지 주된 기질은 IRS1 및 Shc)의 인산화를 유발한다. 리간드활성 IGF1R은 정상세포에서 세포분열촉진 활성을 유도한다. 여러 임상 보고는 사람 종양 발생에서 IGF-1 경로의 중요한 역할을 강조하는데; (i)IGF-1 과대발현은 다양한 종양에서 빈번하게 발견되며 (예를 들어 유방, 대장, 폐, 피부, 육종)공격적인 표현형과 종종 연관되어있고; (ii)고순환 IGF1 농도는 전립선, 폐 및 유방암 위험과 강하게 관려되어있고; (iii)역학연구는 IGF1 축을 유방 및 전립선 암의 발병에 이미 결정된 요소로 암시한다 [Baserga R. The IGF-1 receptor in cancer research, Exp Cell Res. (1999)253: 1-6면; Baserga R. The contradictions of the IGF 1-Receptor, Oncogene (2000)19: 5574-81; Khandwala HM. 등, The effects of IGFs on tumorigenesis 및 neoplastic growth, Endocrine Reviews (2000)21: 215-44; Adams TE 등. Structure 및 function of the IGF I R, CMLS (2000)57: 1050-93].

국제 출원 번호 PCT/US/00/15181 (2000년 6월 2일 출원)는 세포 사멸을 억제하는데 유용하다고 보고된 2-치환 벤즈이미다졸, 인돌, 벤즈옥사졸, 및 벤즈오티아졸 시리즈를 나타낸다.

우리는 지금 치환된 아자인돌의 신규한 군을 발견하였는데, 이것들은 가치있는 제약학적 성질, 특히 단백질 키나아제 억제 능력, 보다 특별히 Syk 키나아제, 오로라2, KDR, FAK 및 IGFIR 억제 능력을 가지고 있다.

본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 활성을 나타내며, 따라서, 제약 조성물에 포함되어 특정 의학적 질병으로 고통받는 환자의 치료에 사용될 수 있다.

따라서, 한 측면으로, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 및 그의 상응하는 N-옥시드, 및 그의 전구약, 및 그의 산 바이오이소스테어; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물(예를 들어 수화물) 및 그의 N-옥시드 및 그의 전구약 및 그의 산 바이오이소스테어를; 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다:

<화학식 I>

여기서:

R¹은 알킬렌디옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 아릴, 시아노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 니트로, R⁴, -C(=O)-R, -C(=O)-OR⁵, -C(=O)-NY¹Y², -NY¹Y², -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, -N(R⁶)-C(=O)-OR⁷, -N(R⁶)-SO₂-R⁷, -N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴, -SO₂-NY¹Y² 및 -Z²R로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고;

R²는 아릴, 시아노, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록시, -Z²R⁴, -C(=O)-NY¹Y², -C(=O)-R, -CO₂R⁸, -NY³Y⁴, -N(R⁶)-C(=O)-R, -N(R⁶)-C(=O)-NY¹Y², -N(R⁶)C(=O)-OR⁷, -N(R⁶)-SO₂-R⁷, -N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴, -SO₂NY¹Y² 및 하나 이상의 할로겐 원자로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환된 수소, 아실, 시아노, 할로, 저급 알케닐, -Z²R⁴, -SO₂NY³Y⁴, -NY¹Y² 또는 저급 알킬을 나타내고;

R³는 수소, 아릴, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 저급 알킬, -Z²R⁴, -C(=O)-OR⁵ 또는 -C(=O)-NY³Y⁴를 나타내고;

R⁴는 아릴, 시클로알킬, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -CHO (또는 그의 5-, 6-또는 7-원 시클릭 아세탈 유도체), -C(=O)-NY¹Y², -C(O)-OR⁵, -NY¹Y², -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, -N(R⁶)-SO₂-R⁷, -N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴, -Z³R⁷ 및 히드록시, 알콕시 및 카르복시로부터 선택된 하나 이상의 기로부터 선택된 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬을 나타내고;

R⁵는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;

R⁶은 수소 또는 저급 알킬을 나타내고;

R⁷은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬을 나타내고;

R⁸은 수소 또는 저급 알킬을 나타내고;

R은 아릴, 시클로알킬, 시아노, 할로, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -CHO (또는 그의 5-, 6-또는 7-원 시클릭 아세탈 유도체), -C(=O)-NY¹Y², -C(=O)-OR⁵, -NY¹Y², -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, -N(R⁶)-SO₂-R⁷, -N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴, -Z³R⁷ 및 히드록시, 알콕시 및 카르복시로부터 선택된 하나 이상의 기로부터 선택된 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 알케닐; 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬을 나타내고;

X¹은 아릴, 시아노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 니트로, -C(=O)-NY¹Y², -C(=O)-OR⁵,-NY¹Y², -N(R⁶)-C(=O)R⁷, -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, -N(R⁶)-C(=O)-OR⁷, -N(R⁶)-SO₂-R⁷, -N(R6)-S0₂-NY³Y⁴, -SO₂-NY¹Y² 및 -Z²R⁴에 의해 임의로 치환된 N, CH, C-아릴, C-헤테로아릴, C-헤테로시클로알킬, C-헤테로시클로알케닐, C-할로, C-CN, C-R⁴, C-NY¹Y², C-OH, C-Z²R, C-C(=O)-R, C-C(=O)-OR⁵, C-C(=O)-NY¹Y², C-N (R⁸)-C(=O)-R, C-N(R⁶)-C(=0)-OR⁷, C-N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, C-N(R⁶)-S0₂-NY³Y⁴, C-N(R⁶)-S0₂-R, C-S0₂-NY³Y⁴, C-NO₂ 또는 C-알케닐 또는 C-알키닐을 나타내고;

Y¹ 및 Y²는 독립적으로 아릴, 할로, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록시, -C(=O)-NY³Y⁴, -C(=O)-OR⁵, -NY³Y⁴, -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, -N(R⁶)-SO₂-R⁷, -N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴ 및 -OR⁷로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환된 수소, 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬이거나; 또는 기 -NY¹Y²는 시클릭 아민을 형성할수있고;

Y³ 및 Y⁴는 독립적으로 수소, 알케닐, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이거나; 또는 기-NY³Y⁴는 시클릭 아민을 형성할수있고;

Z¹은 O 또는 S를 나타내고;

Z²는 O 또는 S(O)_n을 나타내고;

Z³은 O, S(O)_n, NR⁶을 나타내고;

n은 0 또는 정수 1 또는 2이다.

다른 측면에서, 발명은 상기 정의된 화학식 (1)의 화합물과 관련된다. 그러나 화합물 2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2-(4-브로모-페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르, 2-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2-(4-메톡시-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 5-메틸-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 4-메틸-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3b]피리딘, 4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-벤조산, 2-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2-(4-메틸-페닐)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 4-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-벤조산 이소프로필 에스테르, 2-페닐-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 5-브로모-2-페 닐-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 6-클로로-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 6-클로로-4-메틸-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 4-메틸-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3일-카르복스알데히드, 2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일-아세토니트릴, 2-페닐-3-프로프-1-에닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 4-메틸-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일-카르복스알데히드, 디메틸-(2페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)-아민, 2,2'-디페닐-1H,1'H-[3,3']비[피롤로[2,3-b]피리디닐], 2-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세트아미드, 3-알릴-2-페닐-1H-피롤로[2,3b]피리딘, (2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-아세토니트릴, 2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르브알데히드, 3-모르폴린-4-일메틸-2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, N-[2-(2-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-에틸]-아세트아미드, 6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 6-(4-클로로-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 6-(2-클로로-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 3-메틸-6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진, 2-메틸-6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진 및 7-메틸-6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진은 제외한다.

본 명세서의 용어, "본 발명의 화합물", 및 동등한 표현은 이전에 기술한 바와 같이 일반적 화학식 (I)의 화합물을 내포하고 있음을 의미하는데, 표현은 문맥이 허용하는데서 전구약, 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함한다. 비슷하게 중간체에 대한 참고사항은, 스스로 청구되든 그렇지 않든, 문맥이 허용하는데서 그의 염 및 용매화물을 의미한다. 명쾌함을 위해, 문맥이 허용하는 특별한 경우는 때때로 본문에 지적되어있으나, 이 경우는 순전히 예증 이며 문맥이 허용하는 다른 경우를 배제시키려는 의도는 아니다.

앞서 사용한 것처럼, 본 발명의 명세서를 통해 다음의 용어는 달리 지적되지 않으면 다음의 의미를 가지고 있는 것으로 이해될 것이다:

"환자"는 사람 및 다른 포유동물 양쪽을 포함한다.

"산 바이오이소스테어"는 카르복시기와 광범위하게 비슷한 생물학적 특징을 생산하는 화학적 및 물리적 유사성을 지닌 기를 의미한다. (see Lipinski, Annual Reports Medicinal Chemistry, 1986,21, p283,"Bioisosterism In Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993,33, pages 576-579 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, pages 34-38 "Bioisosteric Replacement 및 Development Of Lead compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, pages 105-109" 약제 설계에 적용되는 이론적 연구: ab initio Electronic distributions In bioisosteres"). 적합한 산 바이오이소스테어의 예는 다음을 포함한다: -C(=O)-NHOH, -C(=O)-CH₂0H, -C(=O)-CH₂SH, -C(=O)-NH-CN, 설포, 포스포노, 알킬설포닐카르바모일, 테트라졸릴, 아릴설포닐카르바모일, 헤테로아릴설포닐카르바모일, N-메톡시카르바모일, 3-히드록시-3-시클로부텐-1,2-디온, 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리디닐 또는 헤테로시클릭 페놀, 예를 들어 3-히드록시이속사졸릴 및 3-히드록시-1-메틸피라졸릴.

"아실"은 H-CO- 또는 알킬기가 본원에 기술된 바와 같은 알킬-CO-기를 의미한다.

"아실아미노"는 아실-NH-기이며 아실은 여기서 정의된 바와 같다.

"알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 지니고 직선형 또는 분지형 사슬에 약 2개 내지 약 15개의 탄소 원자를 지닌 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알케닐기는 사슬에 2 내지 약 12개의 탄소원자를 가지고; 보다 바람직하게는 사슬에 2개 내지 약 6개의 탄소원자 (예를 들어 2개 내지 4개의 탄소원자)를 가진다. 여기서 및 본문을 통해 사용된 "분지형(Branched)"은 하나 이상의 저급 알킬기 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필이 직선 사슬에 붙어있음을 의미한다; 여기서는 직선 알케닐 사슬. "저급 알케닐"은 사슬내에 약 2개 내지 약 4개의 탄소원자가 있음을 의미하며 직선형 또는 가지형이다. 전형적인 알케닐기는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헵테닐, 옥테닐, 시클로헥세닐부테닐 및 데케닐을 포함한다.

"알케닐옥시"는 알케닐-O-기이며 알케닐은 앞서 정의된 바와 같다. 전형적인 알케닐옥시기는 알릴옥시를 포함한다.

"알콕시"는 알킬-O-기를 의미하며 알킬기는 본원에서 서술한바와 같다. 전형적인 알콕시기는 디플루오로메톡시, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함한다.

"알콕시카르보닐"은 알킬-O-CO-기를 의미하며 알킬기는 여기서 서술한 바와 같다. 전형적인 알콕시카르보닐기는 메톡시-및 에톡시카르보닐을 포함한다.

"알킬"은 달리 명기하지 않으면, 사슬에 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 약 1개 내지 약 15개의 탄소원자를 가진 직선형 또는 가지형의 탄화 수소이다. 특별한 알킬기는 1개 내지 약 6개의 탄소원자를 가진다. 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬설피닐 또는 저급 알킬설포닐의 그룹 또는 일부로서의 "저급 알킬"은 달리 명기하지 않으면, 사슬에 1개 내지 약 4개의 탄소원자를 가진 직선형 또는 가지형의 지방족 탄화수소를 의미한다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실을 포함한다. 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 전형적인 알킬기는 트리플루오르메틸을 포함한다.

"알킬렌"은 직선형 또는 가지형 알킬기에서 유래한 지방족 이가 라디칼을 의미하는데, 알킬기는 여기서 서술한 바와 같다. 전형적인 알킬렌 라디칼은 메틸렌, 에틸렌 및 트리메틸렌을 포함한다.

"알킬렌디옥시"는 O-알킬렌-O-기를 의미하며 여기서 알킬렌은 앞서 정의한 바와 같다. 전형적인 알킬렌디옥시기 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시를 포함한다.

"알킬설피닐"은 알킬-SO-기를 의미하며 여기서 알킬기는 앞서 서술한 바와 같다. 바람직한 알킬설피닐기는 알킬기가 C_l-4 알킬인 것이다.

"알킬설포닐"은 알킬-SO₂-기를 의미하며 여기서 알킬기는 앞서 서술한 바와 같다. 바람직한 알킬설포닐기는 알킬기가 C_l-4 알킬인 것이다.

"알킬설포닐카르바모일"은 알킬-S0₂-NH-C(=O)-기를 의미하며 여기서 알킬기는 앞서 서술한 바와 같다. 바람직한 알킬설포닐카르바모일기는 알킬기가 C_l-4알킬 인 것이다.

"알킬티오는" 알킬-S-기를 의미하며 여기서 알킬기는 앞서 서술한 바와 같다. 전형적인 알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 헵틸티오를 포함한다.

"알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 지니고 직선형 또는 가지형 사슬에 약 2개 내지 약 15개의 탄소 원자를 지닌 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알키닐기는 사슬에 2개 내지 약 12개의 탄소원자를 가지고; 보다 바람직하게는 사슬에 2개 내지 약 6개의 탄소원자 (예를 들어 2개 내지 4개의 탄소원자)를 가진다. 전형적인 알키닐기는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, i-부티닐, 3-메틸부트-2-이닐, 및 n-펜티닐을 포함한다.

"아로일"은 아릴-CO-기를 의미하며 아릴기는 여기서 서술한 바와 같다. 전형적인 아로일기 벤조일 및 1-및 2-나프토일을 포함한다.

"아로일아미노"는 아로일-NH-기이며 여기서 아로일은 앞서 정의한 바와 같다.

기 또는 기의 일부로서 "아릴" 은 다음을 표시한다: (i)임의로 치환된 약 6개 내지 14개의 탄소원자의 모노시클릭 또는 다중시클릭 방향족 카르보시클릭 부분, 예를 들어 페닐 또는 나프틸; 또는 (ii) 아릴 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐기가 함께 융합되어 시클릭 구조, 예를 들어 테트라히드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐 고리를 형성한, 임의로 치환된 부분적으로 포화된 다중시클릭 방향족 카르보시클릭 부분. 달리 정의된 경우를 제외하고, 아릴기는 동일하거나 다른 하나 이 상의 아릴기 치환기에 의해 치환되며, 여기서 "아릴기 치환기"는 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, OR -NY³Y⁴로 임의로 치환된, 예를 들어 아실, 아실아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬렌디옥시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 아로일, 아로일아미노, 아릴, 아릴알킬옥시, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬티오, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 카르복시 (또는 산 바이오이소스테어), 시아노, 할로, 헤테로아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아로일아미노, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 트리플루오르메틸, -NY³Y⁴, -CONY³Y⁴, -SO₂NY³Y⁴, -NY³-C(=O)알킬, -NY³SO₂알킬 또는 알킬을 포함한다.

"아릴알킬"은 아릴-알킬-기를 의미하며, 여기서 아릴 및 알킬 부분은 앞서 서술한 바와 같다. 바람직한 아릴알킬기는 C_l-4알킬 부분을 함유한다. 전형적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페네틸 및 나프탈렌메틸을 포함한다.

"아릴알킬옥시"은 아릴알킬-O-기를 의미하며 여기서 아릴알킬기는 앞서 서술한 바와 같다. 전형적인 아릴알킬옥시기 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다.

"아릴알킬옥시카르보닐"은 아릴알킬-O-CO-기를 의미하며 여기서 아릴알킬은 앞서 서술한 바와 같다. 전형적인 아릴알킬옥시카르보닐기는 벤질옥시카르보닐이다.

"아릴알킬티오"는 아릴알킬-S-기를 의미하며 여기서 아릴알킬기는 앞서 서술 한 바와 같다. 전형적인 아릴알킬티오기는 벤질티오이다.

"아릴옥시"는 아릴-O-기를 의미하며 여기서 아릴기는 앞서 서술한 바와 같다. 전형적인 아릴옥시기는 각각 임의로 치환된 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.

"아릴옥시카르보닐"은 아릴-O-C(=O)-기를 의미하며 여기서 아릴기는 앞서 서술한 바와 같다. 전형적인 아릴옥시카르보닐기는 페녹시카르보닐 및 나프톡시카르보닐을 포함한다.

"아릴설피닐"은 아릴-SO-기를 의미하며 여기서 아릴기는 앞서 서술한 바와 같다.

"아릴설포닐"은 아릴-SO₂-기를 의미하며 여기서 아릴기는 앞서 서술한 바와 같다.

"아릴설포닐카르바모일"은 아릴-SO₂-NH-C(=O)-기를 의미하며 여기서 아릴기는 앞서 서술한 바와 같다.

"아릴티오"는 아릴-S-기를 의미하며 여기서 아릴기는 앞서 서술한 바와 같다. 전형적인 아릴티오기는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다.

"아자헤테로아릴"은 약 5개 내지 약 10개의 고리 구성원의 방향족 카르보시클릭 부분을 의미하며 여기서 고리 구성원 하나는 질소이고 다른 고리 구성원은 탄소, 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 것이다. 아자헤테로아릴기의 예는 벤즈이미다졸릴, 이미다졸릴, 인다졸리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 및 테트라히드로인돌리지닐을 포함한다.

"시클릭 아민"은 3 내지 8 단위 모노시클릭 시클로알킬 고리 계를 의미하며 여기서 고리 탄소원자 하나는 질소로 대체되고 (i) 또한 O, S, SO₂, 또는 NY⁷(여기서 Y⁷은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, -C(=O)-R⁷, -C(=O)-OR⁷ 또는 -S0₂R⁷)로부터 선택된 그 이상의 헤테로원자-함유기를 함유할 수 있다; 및 (ii)부가적인 아릴 (예를 들어, 페닐), 헤테로아릴 (예를 들어. 피리딜), 헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬 고리와 융합하여 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리 계를 형성할 수도 있다. 전형적인 시클릭 아민은 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 인돌린, 피린돌린, 테트라히드로퀴놀린과 같은 기를 포함한다.

"시클로알케닐"은 비-방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 고리 계로 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 약 3개 내지 약 10개의 탄소원자를 가진다. 전형적인 모노시클릭 시클로알케닐 고리는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐을 포함한다.

"시클로알킬"은 약 3개 내지 약 10개의 탄소원자로 된 포화된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 의미하며, 옥소로 임의로 치환되어 있다. 전형적인 모노시클릭 시클로알킬 고리는 C_3-8시클로알킬 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.

"시클로알킬알킬"은 시클로알킬-알킬-기를 의미하며 여기서 시클로알킬 및 알킬 부분은 앞서 서술한 바와 같다. 전형적인 모노시클릭 시클로알킬알킬기는 시 클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헵틸메틸을 포함한다.

"할로"또는"할로겐"은 플루오르, 클로로, 브로모, 또는 요오드를 의미한다. 바람직하게는 플루오르 또는 클로로이다.

"헤테로아로일"은 헤테로아릴-C(=O)-기를 의미하며 헤테로아릴기는 여기서 서술한 바와 같다. 전형적인 헤테로아릴기는 피리딜카르보닐를 포함한다.

"헤테로아로일아미노"는 헤테로아로일-NH-기를 의미하며 여기서 헤테로아릴 부분 은 앞서 서술한 바와 같다.
기 또는 기의 일부로서 "헤테로아릴" 은 다음을 표시한다: (i) 고리 구성원의 하나 이상이 탄소가 아닌 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황인 약 5개 내지 약 10개의 고리 구성원의 임의로 치환된 방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 유기잔기(이러한 기의 예는 달리 정의되지 않으면 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴기 치환기로 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴기를 포함한다); (ii) 임의로 치환되고 부분적으로 포화된 다중시클릭 헤테로카르보시클릭 부분으로서 여기서 헤테로아릴 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐기가 함께 융합되어 시클릭 구조를 형성한다 (이러한 기의 예는 달리 정의되지 않으면 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴기 치환기로 임의로 치환된 피린다닐기를 포함한다). 임의적 치환기는 달리 정의되지 않으면 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 "아릴기 치환기"를 포함한다.

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"헤테로아릴알킬"는 헤테로아릴-알킬-기를 의미하며 여기서 헤테로아릴 및 알킬 부분은 앞서 서술한 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴알킬기는 C_1-4알킬 부분을 함유한다. 전형적인 헤테로아릴알킬기는 피리딜메틸을 포함한다.

"헤테로아릴알킬옥시"는 헤테로아릴알킬-O-기를 의미하며 여기서 헤테로아릴 및 알킬 부분은 앞서 서술한 바와 같다. 전형적인 헤테로아릴옥시기는 임의로 치환된 피리딜메톡시를 포함한다.

"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴-O-기를 의미하며 여기서 헤테로아릴 및 알킬 부분은 앞서 서술한 바와 같다. 전형적인 헤테로아릴옥시기는 임의로 치환된 피리딜옥시이다.

"헤테로아릴설포닐카르바모일"은 헤테로아릴-S0₂-NH-C(=O)-기를 의미하며 여기서 헤테로아릴기는 앞서 서술한 바와 같다.

"헤테로시클로알케닐"는 O, S 및 NY⁷로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유기를 함유한 시클로알케닐기를 의미한다.

"헤테로시클로알킬"은 다음을 의미한다: (i) O, S 및 NY⁷로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유기를 함유하고 옥소로 임의로 치환된 약 3개 내지 7개 고리 구성원의 시클로알킬기; (ii) 부분적으로 포화된 다중시클 릭 헤테로카르보시클릭 부분으로, 각각 하나 이상의 "아릴기 치환기"로 임의로 치환된 아릴 (또는 헤테로아릴)고리 및 헤테로시클로알킬기가 서로 융합되어 시클릭 구조(그러한 기의 실시예는 크로마닐, 디히드로벤조퓨라닐, 인돌리닐 및 피린돌리닐기를 포함한다)를 형성한다.

"헤테로시클로알킬알킬"은 헤테로시클로알킬-알킬-기를 의미하며 여기서 헤테로시클로알킬 및 알킬 부분은 앞서 서술한 바와 같다.

"전구약"은 대사수단(예, 가수분해)에 의해 생체내에서 화학식(I)화합물로 변환될수 있는 화합물을 의미하며 그의 N-옥시드를 포함한다. 예를 들어, 히드록시기를 함유한 화학식(I)화합물의 에스테르는 가수분해에 의해 생체내에서 선행분자로 변환될 수 있다. 별법으로, 카르복시기를 함유한 화학식(I)화합물의 에스테르는 가수분해에 의해 생체내에서 모(parent)분자로 변환될 수 있다.

히드록시기를 함유한 적합한 화학식(I)화합물의 에스테르는, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 메틸렌-비스-(β-히드록시나프토에트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-파라-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 파라-톨루엔설포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀸네이트이다.

카르복시기를 함유한 적합한 화학식(I)화합물의 에스테르는, 예를 들어 문헌C F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379] 에 서술된 것이다.

잔기-L¹-Y내에 카르복시기와 히드록시기 양쪽 모두를 함유한 적합한 화학식(I)화합물의 에스테르는 소위 카르복시 및 히드록시기 사이의 물 손실에 의해 형성된 락톤을 포함한다. 그러한 락톤의 실시예는 카프로락톤 및 부티로락톤을 포함한다.

히드록시기를 함유한 적합한 화학식(I)화합물의 특별히 유용한 에스테르 부류는 문헌 [Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989,32 , page 2503-2507]에 서술된 것들로부터 선택된 산 잔기로부터 형성되고, 치환된 (아미노메틸)-벤조에이트, 예를 들어 두개의 알킬기가 함께 연결되고/또는 산소원자 또는 임의로 치환된 질소 원자, 예를 들어 알킬화 질소 원자에 의해 방해받은 디알킬아미노-메틸벤조에이트, 보다 특별히는 (모르폴리노-메틸)벤조에이트, 예를 들어 3-또는 4-(모르폴리노메틸)-벤조에이트, 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들어 3-또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조산을 포함한다.

발명의 화합물이 카르복시기, 또는 충분히 산성화된 바이오이소스테어를 함유하는 경우 염기 부가염이 형성될 수 있으며 단순히 보다 이용에 편리한 형태이다; 실제로, 염형태의 사용은 본질적으로 자유 산형태의 사용량과 같다. 염기부가염의 제조에 사용될 수 있는 염기는 바람직하게는 자유 산과 결합할 때, 제약학적으로 허용가능한 염, 즉 염의 제약학적 용량에서 환자에 비독성이어서 자유 염기에 고유한 유리한 억제효과가 양이온이 원인인 부작용에 의해 손상되지 않는 염을 생산하는 것들을 포함한다. 알칼리 및 알칼리 토금속염에서 유래한 것들을 포함한 약제적 수용염은, 발명의 범위내에서 다음의 염기에서 유래한 것들을 포함한다: 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아염, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루코사민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 테트라메틸수산화암모니아 등.

본 발명의 화합물 중 일부는 염기성이고, 이러한 화합물은 자유 염기의 형태 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 산부가 염의 형태로 유용하다.

산부가염은 사용에 보다 편리한 형태이다; 실제로, 염 형태의 사용은 본질적으로 자유 산형태의 사용량과 같다. 산부가염의 제조에 사용될 수 있는 산은 바람직하게는 자유 염기와 결합할 때, 제약학적으로 허용가능한 염, 즉 음이온이 염의 제약학적 투여량에서 환자에 비독성이어서 자유 염기에 고유한 유리한 억제효과가 음이온이 원인인 부작용에 의해 손상되지 않는 염을 생산하는 것들을 포함한다. 상기 염기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염이 바람직하지만, 모든 산부가염은 예를 들어 염이 정제 및 규명의 목적으로만 형성될 때 또는 그것이 이온교환과정에 의한 제약학적 허용가능한염 제조의 중간물로 이용될 때와 같이 특정 염, 그것 자체가 단지 중간 산물로 필요한 경우 조차도 자유 염기 형태의 원료로 유용하다. 발명의 범위내에서 제약학적으로 허용가능한 염은 무기 산 및 또는 유기산으로부터 유래된 것을 포함하고, 히드로할라이드, 예를 들어 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드, 황산염, 인산염, 질산염, 술파만산염, 아세트산염, 시트르산염, 락트산 염, 타르타르산염, 말론산염, 옥살산염, 살리실산염, 프로피온산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말리에이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토네이트, 겐티스산염, 이세티온산염, 디-p-톨루오일타르타르산염, 메탄-설폰산염, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 시클로헥실술파만산 및 퀴네이트를 포함한다.

본 발명의 화합물 염은 그 자체로 활성 화합물로 유용할 뿐만 아니라, 예를 들어 염과 모 화합물간의 용해도 차이를 이용하여 화합물 및 당분야에 널리 알려진 기술에 의한 부산물 및/또는 출발물질의 정제목적에 유용하다.

상기 화학식(I)과 관련하여, 다음이 특별하고 바람직한 기이다.

R¹은 특히 임의로 치환된 헤테로아릴, 특별히 임의로 치환된 아자헤테로아릴을 나타낸다. 전형적인 임의로 치환된 아자헤테로아릴은 인돌릴, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 테트라히드로인돌리지닐 및 인다졸리닐을 포함한다. 임의적 치환기는 알킬렌디옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 아릴, 시아노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, R⁴, -C(=O)-R, -C(=O)-OR⁵, -C(=O)-NY¹Y², -NY¹Y² 및 -OR로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다. R¹은 보다 바람직하게는 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인돌리지닐 또는 임의로 치환된 피롤릴을 나타낸다. R¹은 더욱 더 보다 바람직하게는 임의로 치환된 인돌-3-일, 인돌리진-1-일, 임의로 치환된 피롤-3-일, 임의로 치환된 인돌-2-일 또는 임의로 치환된 피롤-2-일을 나타낸다.

R¹은 또한 특히 임의로 치환된 아릴, 특별히 임의로 치환된 페닐을 나타낼 수 있다. 임의적 치환기는 알킬렌디옥시, 할로, 헤테로아릴, 히드록시, R⁴, -NY¹ Y² 및 -OR로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다. R¹은 더욱 더 보다 바람직하게는 4-치환된 페닐, 보다 특별히 4-삼차부틸페닐을 나타낸다 .

R²는 특히 수소를 나타낼 수 있다.

R²는 또한 특히 아실을 나타낼 수 있다.

R²는 또한 특히 할로를 나타낼 수 있다.

R²는 또한 특히 시아노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, -C(=O)-NY¹Y², 테트라졸릴, -C(=O)-R, -CO₂R⁸, -NY³Y⁴, -N(R⁶)-C(=O)-R, -N(R⁶)-C(=O)-NY¹Y², -N(R⁶)-S0₂-R⁷, 또는 -N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴로 임의로 치환된 저급 알킬을 나타낼 수 있다.

R²는 또한 특히 저급 알케닐을 나타낼 수 있다.

R³은 특히 수소를 나타낼 수 있다.

R³는 또한 특히 임의로 치환된 아릴, 특별히 임의로 치환된 페닐을 나타내기도 한다 .

R³는 또한 특히 -C(=O)-OR⁵(예를 들어 -C(=O)-OH)을 나타낼 수 있다.

R³는 또한 특히 저급 알킬(예를 들어 메틸)을 나타낼 수 있다.

X는 특히 질소를 나타낼 수 있다.

X는 또한 특히 CH를 나타낼 수 있다.

X¹은 또한 특히 C-할로, 특별히 C-Cl을 나타낼 수 있다.

X¹은 또한 특히 C-CN을 나타낼 수 있다.

X¹은 또한 특히 C-OH를 나타낼 수 있다.

X¹은 또한 특히 C-아릴 (예를 들어 C-페닐)를 나타낼 수 있다.

X는 또한 특히 C-헤테로아릴, 특별히 C-아자헤테로아릴 (예를 들어 C-피리딜,

)을 나타낼 수 있다.

X¹은 또한 특히 C-Z²R, 특별히 C-저급 알콕시, 보다 특별히 C-OCH₃를 나타낼 수 있다.

X^l은 또한 특히 C-C(=O)-OR⁵, 특별히 C-C(=O)-OH 또는 C-C(=O)-O^tBu을 나타낼 수 있다.

X¹은 또한 특히 C-C(=O)-NY¹Y², 특별히

를 나타낼 수 있다

X¹은 또한 특히 C-NY¹Y²(예를 들어

특별히

을 나타낼 수 있다.

X¹은 또한 특히 C-헤테로시클로알케닐 (예를 들어

또는

을 나타낼 수 있다.

본 발명은 여기서 인용된 특별하고 바람직한 그룹화의 모든 적합한 조합을 다루고 있음을 이해할 것이다.

본 발명의 특별한 실시태양은 화학식(I)의 화합물; 또는 N-옥시드, 전구약, 산 바이오이소스테어, 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물; 또는 상기 염 또는 용매화물의 N-옥시드, 전구약, 또는 그 염의 산 바이오이소스테어 이다.

<화학식 I>

여기서:

R¹은 알킬렌디옥시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 아릴, 히드록시, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -C(=O)-R, -C(=O)-NY¹Y², -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, -N(R⁶)-C(=O)- NY³Y⁴, -N(R⁶)-C(=O)-OR⁷, -N(R⁶)-S0₂-R⁷, -N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴, 및 -SO₂-NY¹Y²로부터 선택된 하나 이상의 기로 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다

본 발명의 화합물의 특별히 바람직한 기는 화학식(Ia)의 화합물, 및 그의 상응하는 N-옥시드, 및 그의 전구약; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그의 N-옥시드 및 그의 전구약이다:

<화학식 Ia>

여기서 R², R³ 및 X^l은 상기 정의된 바와 같고; R⁹는 수소, 알케닐 또는 R⁴이고, R¹⁰은 알케닐옥시, 카르복시 (또는 산 바이오이소스테어), 시아노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, R⁴, -C(=O)-R, -C(=O)-NY¹Y², -OR⁴, -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, -N(R⁶)-SO₂-R⁷ 또는 -NY¹Y²이고; p는 0, 또는 정수 1 또는 2; 및 잔기

는 인돌 고리의 위치 2 또는 3에 연결된다.

R²가 수소를 나타내는 화학식(Ia)화합물이 바람직하다.

R³가 수소를 나타내는 화학식(Ia)화합물이 바람직하다.

X¹이:

(i) N;

(ii) CH;

(iii) C-아릴 (예를 들어 C-페닐);

(iv) C-헤테로아릴, 특별히 C-아자헤테로아릴 (예를 들어 C-피리딜 또는

);

(v) C-할로 (예를 들어 C-Cl);

(vi) C-CN;

(vii) C-Z²R, 특히 C-저급 알콕시 (예를 들어 C-OCH₃);

(viii) C-C(=O)-OR⁵, 특히 C-C(=O)-O^tBu;

(ix) C-C(=O)-NY¹Y² (예를 들어 C-C(=O)-NH-CH₃, C-C(=O)-NH-CH₂-CH₂0H, C-C(=O)-NH-CH₂-CH(CH₃)OH, C-C(=O)-NH-CH₂-C(CH₃)₂-OH, C-C(=O)-NH-C(CH₃)₂-CH₂0H, 또는 C-C(=O)-NH-CH₂CH₂0CH₃C)보다 특별히 C-C(=O)-NH-C(CH₃)₂-CH₂0H; 또는

(x) C-NY¹Y²(예를 들어

을 나타내는 화학식(Ia)화합물이 바람직하다. X¹이 N, C-H, C-CN,

,

, 또는 C-C(=O)-NH-C(CH₃)₂-CH₂0H를 나타내는 화학식(Ia)화합물이 특별히 바람직하다.

R⁹가

(i)수소;

(ii)C_1-4알킬 [예를 들어 -CH₃ 또는 -CH₂CH₃];

(iii)히드록시로 치환된 C_1-4알킬 [예를 들어 -CH₂OH, -CH₂CH₂OH 또는-CH₂CH₂CH₂OH];

(iv)N(R⁶)C(=O)-R⁷로 치환된 C_1-4알킬 [예를 들어 -CH₂CH₂CH₂NHC(=O)CH₃];

(v)-C(=O)-NY¹Y²로 치환된 C_1-4알킬 [예를 들어

또는

] 또는

(vi)히드록시로 치환된 시클로알킬알킬[예를 들어

];

을 나타내는 화학식(Ia)화합물이 바람직하다. R⁹가 수소, -CH₃ 또는 -CH₂CH₃을 나타내는 화학식 (Ia)화합물이 특별히 바람직하다.

R¹⁰이:

(i)카르복시 또는 산 바이오이소스테어 (예를 들어

);

(ii)히드록시;

(iii)카르복시로 치환된 알킬 [예를 들어 -CH₂CH₂CO₂H];

(iv)-N(R⁶)-SO₂-R⁷로 치환된 알킬[예를 들어

];

(v)-N(R⁶)-CO-NY³Y⁴로 치환된 알킬 [예를 들어

];

(vi)헤테로아릴 [예를 들어

,

또는 피리딜];

(vii)R⁴가 알킬인 -OR⁴[예를 들어-OCH₃];

(viii)R⁴가 하나 이상의 히드록시기로 치환된 알킬 또는 시클로알킬알킬

인 -OR⁴;

(ix)R⁴가 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알킬인 -OR⁴ [예를 들어-OCH(CH)CH₂OCH₃];

(x)R⁴가 하나 이상의 카르복시기로 치환된 알킬 또는 시클로알킬인 -OR⁴[예를 들어

;

(xi)R⁴가 -C(=O)-NY¹Y²로 치환된 시클로알킬인 -OR⁴[예를 들어

또는

];

(xii)R이 알킬인 -C(=O)-R [예를 들어 -C(=O)-CH₃];

(xiii)-C(=O)-NY¹Y² [예를 들어 ]; 또는

(xiv)-N(R⁶)-C(=O)-R⁷[예를 들어-NHC(=O)CH₃];

를 나타내는 화학식(Ia)화합물이 바람직하다. R^1O이 카르복시, 피리딜,

를 나타내는 화학식(Ia)화합물이 특별히 바람직하다.

p가 1일때, R¹⁰이 인돌릴 고리의 위치 5, 또는 위치 6에 바람직하게 연결된 다.

p가 2일때, R¹⁰이 인돌릴 고리의 위치 5 및 6에 바람직하게 연결된다.

본 발명의 화합물의 바람직한 군은, R²는 수소; R³은 수소; X¹은 CH, C-아릴 [예를 들어 C-페닐], C-헤테로아릴, [예를 들어 C-피리딜 또는

], C-할로 [예를 들어 C-Cl], C-CN, C-저급 알콕시 [예를 들어 C-OCH₃], C-C(=O)-OR⁵[예를 들어 C-C(=O)-O^tBu], C-C(=O)-NY¹Y²[특별히 C-C(=O)-NH-CH₃, C-C(=O)-NH-CH₂-CH₂OH, C-C(=O)-NH-CH₂-CH(CH₃)OH, C-C(=O)-NH-CH₂-C(CH₃)₂-OH, C-C(=O)-NH-C(CH₃)₂-CH₂0H 또는 C-C(=O)-NH-CH₂CH₂OCH₃, 보다 특별히 C-C(=O)-NH-C(CH₃)₂-CH₂0H], 또는 C-NY¹Y² [특별히

]이고; R⁹는 (i)수소, (ii)C_1-4알킬 [예를 들어 -CH₃ 또는 -CH₂CH₃], (iii)히드록시로 치환된 C_1-4알킬 [예를 들어 -CH₂OH, -CH₂CH₂OH 또는 -CH₂CH₂CH₂OH], (iv)-N(R⁶)C(=O)-R⁷로 치환된 C_1-4알킬 [예를 들어 -CH₂CH₂CH₂NHC(=O)CH₃], (v)-C(=O)- NY¹Y²로 치환된 C_1-4알킬[예를 들어

] 또는 (vi)히드록시로 치환된 시클로알킬알킬 [예를 들어]; R¹⁰은 (i)카르복시 또는 산 바이오이소스테어 [예를 들어

], (ii)히드록시, (iii)카르복시로 치환된 알킬[예를 들어 CH₂CH₂CO₂H]; (iv)-N(R⁶)-S0₂-R⁷로 치환된 알킬 [예를 들어

]; (v)-N(R⁶)-CO-NY³Y⁴로 치환된 알킬 [예를 들어

]; (vi)헤테로아릴 [예를 들어

,

또는 피리딜], (vii)R⁴가 알킬인 OR⁴[예를 들어 -OCH₃], (viii)R⁴가 하나 이상의 히드록시기로 치환된 알킬 또는 시클로알킬알킬인 OR⁴ [예를 들어

또는 -OCH₂CH(OH)CH₂OH], (ix)R⁴가 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알킬인 OR⁴ [예를 들어 -OCH(CH₃)CH₂OCH₃], (x)R⁴가 하나 이상의 카르복시기로 치환된 알킬 또는 시클로알킬인 OR⁴ [예를 들어

], (xi)R⁴가 -C(=O)-NY¹Y²로 치환된 시클로알킬인 OR⁴ [예를 들어

], (xii)R이 알킬인 -C(=O)-R [예를 들어 -C(=O)-CH₃], (xiii)-C(=O)-NY¹Y²[예를 들어 -CONH₂,

또는 (xiv) -N(R⁶)-C(=O)-R⁷ [예를 들어 -NHC(=O)CH₃]; p가 1일 때 R¹⁰기는 인돌릴 고리의 위치 5, 또는 위치 6에 연결되고, p가 2일 때 R¹⁰기는 인돌릴 고리의 위치 5 및 6에 연결되는, 화학식(Ia)화합물, 및 상응하는 N-옥시드, 및 그의 전구약; 및 상기화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그의 N-옥시드 및 전구약이다.

본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 군은, R²는 수소이고; R³은 수소이고; X¹ 은 N이고; R⁹는 (i)수소, (ii)C_1-4알킬 [예를 들어 -CH₃ 또는 -CH₂CH₃], (iii)히드록시로 치환된 C_1-4알킬 [예를 들어 -CH₂OH, -CH₂CH₂OH 또는 -CH₂CH₂CH₂OH], (iv)-N(R⁶)C(=O)-R⁷로 치환된 C_1-4알킬[예를 들어 -CH₂CH₂CH₂NHC(=O)CH₃], (v)-C(=O)-NY¹Y²로 치환된 C_1-4알킬[예를 들어

] 또는 (vi)히드록시로 치환된 시클로알킬알킬 [예를 들어

]이고; R¹⁰은 (i)카르복시 또는 산 바이오이소스테어 [예를 들어

], (ii)히드록시, (iii)카르복시로 치환된 알킬 [예를 들어 CH₂CH₂CO₂H]; (iv)-N(R⁶)-S0₂-R⁷로 치환된 알킬 [예를 들어

]; (v)-N(R⁶)-CO-NY³Y⁴로 치환된 알킬 [예를 들어

]; (vi)헤테로아릴 [예를 들어

또는 피리딜], (vii)R⁴가 알킬인 OR⁴[예를 들어 -OCH₃], (viii)R⁴가 하나 이상의 히드록 시기로 치환된 알킬 또는 시클로알킬알킬인 OR⁴ [예를 들어

], (ix)R⁴가 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알킬인 OR⁴ [예를 들어 -OCH(CH₃)CH₂OCH₃], (x)R⁴가 하나 이상의 카르복시기로 치환된 알킬 또는 시클로알킬인 OR⁴ [예를 들어

]; (xii)R이 알킬인 -C(=O)-R [예를 들어 -C(=O)-CH₃], (xiii)-C(=O)-NY¹Y²[예를 들어

], 또는 (xiv) -N(R⁶)-C(=O)-R⁷ [예를 들어 -NHC(=O)CH₃]이고; R¹⁰기는 p가 1일 때 인돌릴 고리의 위치 5, 또는 위치 6에 연결되고, p가 2일 때 R¹⁰기는 인돌릴 고리의 위치 5 및 6에 연결된다.

본 발명의 화합물의 또하나의 특별한 군은 화학식 (Ib)화합물; 및 상응하는 N-옥시드, 및 그의 전구약; 및 화학식(Ib)의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물)및 그의 N-옥시드 및 그의 전구약이다:

<화학식 Ib>

여기서 R², R³, R⁹, X^l및 p는 상기 정의된 바와 같다.

R²가 수소를 나타내는 화학식(Ib)화합물이 바람직하다.

R³가 수소를 나타내는 화학식(Ib)화합물이 바람직하다.

X¹이:

(i)N;

(ii)CH;

(iii)C-아릴 (예를 들어 C-페닐);

(iv)C-헤테로아릴, 특별히 C-아자헤테로아릴 (예를 들어 C-피리딜 또는

);

(v)C-할로 (예를 들어 C-Cl);

(vi)C-CN;

(vii)C-Z²R, 특히 C-저급 알콕시 (예를 들어 C-OCH₃);

(viii)C-C(=O)-OR⁵, 특히 C-C(=O)-O^tBu;

(ix)C-C(=O)-NY¹Y² (예를 들어 C-C(=O)-NH-CH₃, C-C(=O)-NH-CH₂-CH₂0H, C-C(=O)-NH-CH₂-CH(CH₃)OH, C-C(=O)-NH-CH₂-C(CH₃)₂-OH, C-C(=O)-NH-C(CH₃)₂-CH₂0H, 또는 C-C(=O)-NH-CH₂CH₂0CH₃)보다 특별히 C-C(=O)-NH-C(CH₃)₂-CH₂0H; 또는

(x)

)특별히

;

을 나타내는 화학식(Ib)의 화합물이 바람직하다. X¹이 N, C-H, C-CN,

,

또는 C-C(=O)-NH-C(CH₃)₂-CH₂0H를 나타내는 화학식(Ib)의 화합물이 특별히 바람직하다.

R⁹가 수소를 나타내는 화학식(Ib)화합물이 바람직하다.

R⁹가 C_1-4알킬 [예를 들어 -CH₃]을 나타내는 화학식(Ib)의 화합물이 또한 바람직하다.

p가 0인 화학식(Ib)의화합물이 또한 바람직하다.

본 발명의 화합물의 바람직한 군은, R²는 수소이고; R³은 수소이고; X¹은 CH, C-아릴 [예를 들어 C-페닐], C-헤테로아릴,[예를 들어 C-피리딜 또는

]이고; R⁹는 수소 또는 C_1-4알킬 [예를 들어 -CH₃]이고; p는 0인 화학식 (Ib)의 화합물 및 상응하는 N-옥시드 및 그의 전구약; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그의 N-옥시드 및 전구약이다,

본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 기는, R²는 수소이고; R³은 수소이고; X¹은 N이고; R⁹는 수소 또는 C_1-4알킬 [예를 들어 -CH₃]이고; p는 0인 화학식(Ib)의 화합물 및 상응하는 N-옥시드, 및 그의 전구약; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그의 N-옥시드 및 전구약이다.

본 발명의 화합물의 또하나의 특별한 기는 화학식 (Ic)화합물 및 그의 전구 약; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그의 N-옥시드 및 전구약이다.

<화학식 Ic>

여기서 R², R³, R⁹, R¹⁰, X^l및 p는 상기 정의된 바와 같고; 잔기

은 피롤고리의 위치 2 또는 3에 바람직하게 연결되고, 기 -(R¹⁰)_p는 피롤 고리의 위치 4 또는 5에 바람직하게 연결된다.

R²가 수소를 나타내는 화학식(Ic)의 화합물이 바람직하다.

R³가 수소를 나타내는 화학식(Ic)의 화합물이 바람직하다.

X¹이:

(i) N;

(ii) CH;

(iii) C-아릴 (예를 들어 C-페닐);

);

(v) C-할로 (예를 들어 C-Cl);

(vi) C-CN;

(vii) C-Z²R, 특히 C-저급 알콕시 (예를 들어 C-OCH₃);

(viii) C-C(=O)-OR⁵, 특히 C-C(=O)-O^tBu;

(ix) C-C(=O)-NY¹Y² (예를 들어 C-C(=O)-NH-CH₃, C-C(=O)-NH-CH₂-CH₂0H, C-C(=O)-NH-CH₂-CH(CH₃)OH, C-C(=O)-NH-CH₂-C(CH₃)₂-OH, C-C(=O)-NH-C(CH₃)₂-CH₂0H, 또는 C-C(=O)-NH-CH₂CH₂0CH₃) 보다 특별히 C-C(=O)-NH-C(CH₃)₂-CH₂0H; 또는

(x)C-NY¹Y²(예를 들어

) 특별히

;

을 나타내는 화학식(Ic)의 화합물이 바람직하다. X¹이 N, C-H, C-CN,

,

또는 C-C(=O)-NH-C(CH₃)₂-CH₂0H를 나타내는 화학식(Ic)의 화합물이 특별히 바람직하다.

R⁹가 C_1-4알킬 [예를 들어 -CH₃]을 나타내는 화학식(Ic)의 화합물이 바람직하다.

본 발명의 특별한 실시태양은 R⁹가 임의로 치환된 C_1-4알킬을 나타내는 화학식(Ic)의 화합물로 주어진다.

p가 1인 화학식(Ic)의 화합물이 바람직하다.

R¹⁰이 아릴[예를 들어 페닐]을 나타내는 화학식(Ic)의 화합물이 바람직하다.

본 발명의 특별한 실시태양은 R¹⁰이 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 화학식(Ic)의 화합물로 주어진다.

본 발명의 화합물의 바람직한 기는 R²는 수소; R³은 수소; X¹은 CH, C-아릴 [예를 들어 C-페닐], C-헤테로아릴,[예를 들어 C-피리딜 또는

], C-할로 [예를 들어 C-Cl], C-CN, C-저급 알콕시 [예를 들어 C-OCH₃], C-C(=O)-OR⁵[예를 들어 C-C(=O)-O^tBu], C-C(=O)-NY¹Y²[특별히 C-C(=O)-NH-CH₃, C-C(=O)-NH-CH₂-CH₂OH, C-C(=O)-NH-CH₂-CH(CH₃)OH, C-C(=O)-NH-CH₂-C(CH₃)₂-OH, C-C(=O)-NH-C(CH₃)₂-CH₂0H 또는 C-C(=O)-NH-CH₂CH₂OCH₃], 보다 특별히 C-C(=O)-NH-C(CH₃)₂-CH₂0H], 또는 C-NY¹Y² [특별히

]; R⁹는 C_1-4알킬 [예를 들어 -CH₃]; p는 1인 화학식(Ic)의 화합물; 및 상응하는 N-옥시드, 및 그의 전구약; 및 상기화합물의 제약학적으로 허용가능한염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그의 N-옥시드 및 전구약이다.

더욱 바람직한 본 발명의 화합물은 R²가 수소 R³가 수소; X¹이 N; R⁹가 C_1-4알 킬(예를 들어 -CH₃); p가 1; R¹⁰이 아릴인 화학식(Ic)의 화합물이다.

본 발명의 특별한 실시태양은 R⁹가 알콕시로 치환된 C_1-4알킬 또는 -NY¹Y²로 치환된 C_1-4알킬; R¹⁰이 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내는 화학식(Ic)의 화합물로 주어진다.

본 발명의 화합물의 또다른 특별한 기는 화학식 (Id)의 화합물 및 상응하는 N-옥시드, 및 그의 전구약; 및 화학식 (Id)의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그의 N-옥시드 및 그의 전구약이다:

<화학식 Id>

여기서 R², R³, R¹⁰, X^l및 p는 상기 정의한 바와 같다.

R²가:

(i)수소;

(ii)저급 알킬 (예를 들어 메틸);

(iii)-CONY¹Y²로 치환된 저급 알킬 (예를 들어 -CH₂CH₂CONH₂ 또는 -CH₂CH₂CONHCH₃);

(iv)카르복시로 치환된 저급 알킬 (예를 들어 -CH₂CH₂CO₂H);

(v)테트라졸릴로 치환된 저급 알킬 (예를 들어

);

(vi)히드록시로 치환된 저급 알킬 (예를 들어-CH₂CH₂CH₂OH 또는-CH₂CH₂C(CH₃)₂OH);

(vii)-N(R⁶)-S0₂-R⁷로 치환된 저급 알킬 (예를 들어 -CH₂CH₂CH₂NHS0₂CH₃);

(viii)-N(R⁶)-C(=O)-R로 치환된 저급 알킬 (예를 들어 -CH₂CH₂CH₂NHC(=O)CH₃); 또는

(ix)-C(=O)-R로 치환된 저급 알킬 (예를 들어-CH₂CH₂C(=O)CH₃);

을 나타내는 화학식(Id)화합물이 바람직하다.

R³가 수소를 나타내는 화학식(Id)화합물이 바람직하다.

X¹이 N을 나타내는 화학식(Id)화합물이 바람직하다.

p가 1인 화학식(Id)화합물이 바람직하다.
R¹⁰이 알킬[예를 들어 삼차아릴부틸]을 나타내는 화학식(Id)화합물이 바람직하다.

삭제

R¹⁰은 바람직하게 위치 4에 연결된다.

본 발명의 화합물의 바람직한 기는, R²는 (i)수소; (ii)저급 알킬 (예를 들어 메틸); (iii) -CONY¹Y²로 치환된 저급 알킬(예를 들어 -CH₂CH₂CONH₂ 또는 -CH₂CH₂CONHCH₃); (iv)카르복시로 치환된 저급 알킬 (예를 들어 -CH₂CH₂CO₂H); (v)테트라졸릴로 치환된 저급 알킬 (예를 들어

); (vi)히드록시로 치환된 저급 알킬 (예를 들어-CH₂CH₂CH₂OH 또는-CH₂CH₂C(CH₃)₂OH); (vii)-N(R⁶)-S0₂-R⁷로 치환된 저급 알킬 (예를 들어 -CH₂CH₂CH₂NHS0₂CH₃); (viii)-N(R⁶)-C(=O)-R로 치환된 저급 알킬 (예를 들어 -CH₂CH₂CH₂NHC(=O)CH₃); 또는 (ix)-C(=O)-R로 치환된 저급 알킬 (예를 들어-CH₂CH₂C(=O)CH₃); R³은 수소; X¹은 N; p는 1; R¹⁰은 알킬[예를 들어 삼차아릴부틸]이고; R¹⁰은 위치 4에 연결되는 화학식(Id)의 화합물 및 상응하는 N-옥시드, 및 그의 전구약; 및 상기화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그의 N-옥시드 및 전구약.

화학식(I)의 본 발명의 특별한 화합물은 표 1에 나타낸 아자인돌 단편 (Al 내지 A87)의 하나의 탄소원자 (C^*)와 표 2에서 보이는 단편 (B103 내지 B116)의 하나의 헤테로방향족 고리의 탄소원자(^*C)의 결합으로 형성된 화합물로부터 선택된다.

화학식(Ia)의 본 발명의 특별한 화합물은 표 1에서 보이는 아자인돌 단편 (Al 내지 A87)하나 중 탄소원자 (C^*)와 표 2에서 보이는 단편 (B1 내지 B39 또는 B117 내지 B123)하나 중 5원 고리중의 탄소원자(^*C)의 결합 및 표 2에서 보이는 단편 (B1내지 B39 또는 B117 내지 B123)하나 중 페닐 고리의 탄소 원자 (C^*)와 표 3에서 나타낸 단편 (C1 내지 C19 또는 C79 내지 C96)하나 중 산소원자(^*O)의 결합으로 형성된 화합물로부터 선택된다.

화학식(Ia)의 본 발명의 특별한 화합물은 표 1에서 보이는 아자인돌 단편 (Al 내지 A87)하나 중 탄소원자 (C^*)와 표 2에서 보이는 단편 (B1 내지 B39 또는 B117 내지 B123)하나 중 5원 고리의 탄소원자(^*C)의 결합 및 표 2에서 보이는 단편 (B1 내지 B39 또는 B117 내지 B123)하나 중 페닐 고리의 탄소 원자 (C^*)와 표 3에서 묘사된 단편 (C20 내지 C44, C47 내지 C61, C65 내지 C78 또는 C97)하나 중 탄소원자(^*O)의 결합으로 형성된 화합물로부터 선택된다.

화학식(Ia)의 본 발명의 특별한 화합물은 표 1에서 보이는 아자인돌 단편 (Al 내지 A87)하나 중 탄소원자 (C^*)와 표 2에서 보이는 단편 (B1 내지 B39 또는 B117 내지 B123)하나 중 5원 고리의 탄소원자(^*C)의 결합 및 표 2에서 보이는 단편 (B1 내지 B39)하나 중 페닐 고리의 탄소 원자 (C^*)와 표 3에서 묘사된 단편 (C45, C62 또는 C63)의 질소원자(^*N)중 하나와, 또는 단편 (C46)의 수소원자(^*H), 또는 단편 (C64)의 불소원자(^*F)의 결합으로 형성된 화합물로부터 선택된다.

화학식(Ib)의 본 발명의 특별한 화합물은 표 1에서 보이는 아자인돌 단편 (Al 내지 A87)하나 중 탄소원자 (C^*)와 표 2에서 보이는 인돌리진 단편 (B40 또는 B41)하나 중 5원 고리의 탄소원자(^*C)의 결합 및 표 2에서 보이는 인돌리진 단편 (B40 또는 B41)하나 중 6원 고리의 탄소원자(^*C)와 표 3에서 묘사된 (i)단편 (C1 내지 C19 또는 C79 내지 C96)중 하나의 산소원자(^*O), (ii)단편 (C20 내지 C44, C47 내지 C61, C65 내지 C78, 또는 C97)중 하나의 탄소원자(^*C), (iii)단편 (C45, C62 또는 C63)중 하나의 질소원자(^*N), (iv)단편 (C46)의 수소원자(^*H), 또는 (v)단편 (C64)의 불소원자(^*F)의 결합으로 형성된 화합물로부터 선택된다.

화학식(Ib)의 본 발명의 특별한 화합물은 표 1에서 보이는 아자인돌 단편 (A1 내지 A87)하나 중 탄소원자 (C^*)와 표 2에서 보이는 인돌리진 단편 (B42)의 탄 소원자(^*C)의 결합으로 형성된 화합물로부터 선택된다.

화학식(Ic)의 본 발명의 특별한 화합물은 표 1에서 보이는 아자인돌 단편 (A1내지 A87)하나 중 탄소원자 (C^*)와 표 2에서 보이는 피롤 단편 (B43 내지 B54)하나 중 탄소원자(^*C)의 결합으로 형성된 화합물로부터 선택된다.

화학식(Id)의 본 발명의 특별한 화합물은 표 1에서 보이는 아자인돌 단편 (A1 또는 A29, A61 또는 A64 내지 A66)하나 중 탄소원자 (C^*)와 표 2에서 보이는 단편 (B55 내지 B100)하나 중 헤테로방향족 고리의 탄소원자(^*C)의 결합으로 형성된 화합물로부터 선택된다.

특별한 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 표 1의 기 A1 내지 A87 각각 및 표 2의 기 B1 내지 B123 각각 및 표 3의 기 C1 내지 C97 각각의 모든 조합의 생성물을 표시할 수 있다. 더욱 특별한 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 또한 표 1의 기 A1 내지 A87 각각 및 표 2의 기 B1 내지 B123 각각의 모든 조합의 생성물을 표시할 수 있다.

그러므로, 예를 들어, A1-B1-C1으로 표시될 수 있는 조합은 표 1의 기 A1 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1, 즉 하기 실시예 1(a)의

이다.

본 발명으로 고려되는 특별한 화합물은 따라서, A1 내지 A87 -B1 내지 B123 -C1 내지 C97 각각의 조합, 및 A1 내지 A87 -B1 내지 B123 각각의 조합으로 구성된 모든 화합물을 포함한다.

발명의 특별한 화합물은 다음과 같다:

6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(3-브로모페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

7-이소-프로필-6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(4-브로모페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

2-(4-브로모페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(4-[1,3]디옥산-2-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(3-[1,3]디옥산-2-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

2-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-퀴놀린;

3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-이소퀴놀린;

6-[1-메틸-1H-인돌-5-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

3-메틸-6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(1-벤질-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-인돌리진-1-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(3-메틸-인돌리진-1-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(l-메틸-2-페닐-1H-피롤-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(5,6,7,8-테트라히드로-인돌리진-1-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-퓨란-3-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

디메틸-[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-아민;

6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(4-삼차-부틸페닐)-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(3,4-디메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(4-아미노페닐)-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-[4-(l-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(1H-1-메틸-2-(메틸티오)이미다졸-5-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-[4-(삼차-부틸)페닐]-7-(프로프-1-에닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(4-메틸티오페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(3-메톡실페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(3,4-디메틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(4-아미노페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(1-메틸-2-페닐-1H-피롤-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(1,5-디메틸-1H-피롤로-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(1,4-디메틸-1H-피롤로-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

2-(1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올;

3-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올;

2-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-에탄올;

6-(1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-에탄올;

3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필아민;

3-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필아민;

N-{3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필}-아세트아미드;

N-[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-아세트아미드;

6-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-인돌-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-[1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-{1-[3-(피리딘-3-일옥시)-프로필]-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-올;

6-(2-클로로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-벤즈알데히드;

4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-벤즈알데히드;

[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-메탄올;

[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-메탄올;

[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-메탄올;

6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에타논;

2-[5-메톡시-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴;

[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트산;

4-메톡시-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

4-메톡시-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

4-클로로-2-(4-삼차-부틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-2-올;

[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트산 :

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에타논;

1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산 아미드;

1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산 메틸아미드;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산메틸아미드;

1-메틸-3-H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)아미드;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-카르바모일-에틸)-아미드;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 비스-(2-히드록시-에틸)-아미드;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 아미드;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-비스-히드록시메틸-에틸)-아미드;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸 1-메틸-에틸)-아미드;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2,3-디히드록시-프로필)아미드;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-아미드;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸 에틸)-아미드;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (2-카르바모일-에틸)-아미드;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)아미드;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드;

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산(2-히드록시-1,1-디메틸 에틸)-아미드;

3-[6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸프로피온아미드;

3-[6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N,N-디메틸프로피온아미드;

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-메톡시에틸아미드;

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-티엔-2-일에틸아미드;

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-플루오로에틸아미드;

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-카르보에톡시에틸아미드;

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (히드록시메틸)카르보메톡시-메틸아미드;

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-히드록시에틸아미드;

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 메틸아미드;

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 디메틸아미드;

[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]모르폴린-4-일 케톤;

4-히드록시-[1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]카르보닐피페리딘;

3-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]카르보닐아미노프로피온산 메틸아미드;

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 3-히드록시프로필아미드;

3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일} 프로피온산 메틸아미드;

3-[6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산 메틸아미드;

3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일} 프로피온아미드;

3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일} 프로피온아미드;

3-[6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산 메틸아미드;

3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸릴-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;

3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸릴-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;

3-(4-시아노-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드;

3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸프로필)-아미드;

2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에타논;

[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-아세트산;

2-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로피온산;

1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-올;

1-{1-(시클로부탄카르복실산)-3-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}시클로부탄카르복실산;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산;

3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-프로피온산;

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산;

[2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]아세트산;

3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]프로피온산;

3-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]카르보닐아미노프로피온산;

3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산;

3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산;

4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

3-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산;

3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산;

3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산;

2-(5-메톡실-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산;

칼륨 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트;

2-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-에탄올;

2-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1-올;

{1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸}-메탄올;

2-(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-에탄올;

2-[2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]-에탄올;

3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-프로판-1-올;

3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일} 프로판올;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올;

3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1-올;

3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-2 올;

2-[1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

2-[1-메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

2-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-에타논;

2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

(S)-3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올;

(R)-3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올;

2-[5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

2-[1-메틸-5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

(R)-3-[6-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올;

6-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-올;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

2-[5-(피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴;

4-클로로-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

2-(1H-피롤-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

4-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-올;

2-(6-이소프로폭시-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일아민;

N-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-메탄설폰아미드;

N-[l-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-아세트아미드;

N-{1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]메틸}티엔-2-일-설폰아미드;

{1-[5-(1-히드록시메틸-시클로부톡시)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-시클로부틸}메탄올;

{1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸}-메탄올;

5-[6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]에틸-2H-테트라졸;

3-[6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피오니트릴;

3-[6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온아미드;

3-[6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산;

3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일} 프로피온산;

3-[6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산;

3-[6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산;

3-[6-(4-삼차-부틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로판-1-올;

[2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]아세트산 에틸 에스테르;

2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페놀;

3-플루오르-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일} 프로피온산;

에틸 3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일} 프로피오네이트;

2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴;

6-(4-메틸설피닐페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(4-메틸설포닐페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

3-(6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필아민;

N-{3-(6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필} 아세트아미드;

N-{3-(6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필} 시클로프로필카르복실산 아미드;

N-{3-(6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필} 부티르아미드;

N-{3-(6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필} 메톡시아세트아미드;

N-{3-(6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필} 티엔-2-일카르복실산 아미드;

N-3-(6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}-N'-프로필 우레아;

N-{3-(6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}-N'-카르보에톡시메틸 우레아;

N-{1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]메틸}-N'-테트라히드로피란-2-일우레아;

N-{3-(6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}-N',N'-디에틸 우레아;

N-{3-(6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필} 메탄설폰아미드;

N-{3-(6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필} 티엔-2-일설폰아미드;

N-{3-(6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필} 디메틸이속사졸-4-일설폰아미드;

N-{3-(6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필} 1-메틸이미다졸-4-일설폰아미드;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4 카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드;

3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드;

[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-모르폴린-4-일-메타논;

3-[6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸프로피온아미드;

2-(1-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-메톡시-에틸)아미드;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)아미드;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시프로필)아미드;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)아미드;

2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-메톡시-에틸)아미드;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4 카르복실산;

3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산;

2-(1-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산;

2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4 카르복사미드;

3-[6-(4-모르폴린-4-일페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸프로피온아미드;

6-(4-피롤리딘-1-일 페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(4-(푸란-2-일)페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

2-[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페닐]-프로판-2 올;

1-[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페닐]에타논;

6-[4-(4-{2-모르폴린-4-일에틸}-피페라진-1-일)페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

6-(4-피페라진-1-일페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진;

2-메틸-4-[6-(4-삼차-부틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-부탄-2-올;

[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일]-메틸아민;

2-{[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-(1-메틸피페라진)-4일}-에타논;

N-시클로부틸-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

N-(3-이미다졸-1-일-프로필)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

1-(2,5-디히드로-피롤-1-일)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-에타논;

N-시클로헥실-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

N-시클로펜틸-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

N-(3-디메틸-아미노-프로필)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

6-{2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세틸아미노}-헥산산 메틸 에스테르;

1-[1,4']비피페리딘일-1'-일-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-에타논;

N-(3,3-디메틸-부틸)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

N-(3-에톡시-프로필)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

1-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-에타논;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-(3-옥소-이속사졸리딘-4-일)-아세트아미드;

1-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일]-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-에타논;

1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-에타논;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-티아졸리딘-3-일-에타논;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-[4-(3-페닐-알릴)-피페라진-1-일]에타논;

N-푸란-2-일메틸-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일-인돌-1-일]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-아세트아미드;

N-시클로프로필메틸-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-프로필-아세트아미드;

N-(l-시클로헥실-에틸)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-메틸-N-피리딘-3-일메틸-아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-에타논;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-(2-페닐설파닐-에틸)-아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아세트아미드;

N-시클로프로필-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-(3-메틸-피페라진-1-일)-에타논;

N-(4-시클로헥실-페닐)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-(2-메틸-시클로헥실)-아세트아미드;

N-시클로헥실메틸-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-피롤리딘-1-일-에타논;

4-{2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세틸}-피페라진-2-온;

4-{2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세틸}-3,3-디메틸-피페라진-2-온;

4-{2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세틸}-1-메틸-피페라진-2-온;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-티오모르폴린-4-일-에타논;

N-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

1-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-에타논;

N-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

N-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-피리딘-2-일메틸-아세트아미드;

N-(1,2-디메틸-프로필)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

N-(3-벤질옥시-피리딘-2-일)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-퀴놀린-3-일-아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-퀴놀린-8-일-아세트아미드;

N-이소퀴놀린-5-일-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-(3-메틸-부틸)-아세트아미드;

N-이소퀴놀린-1-일-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-퀴놀린-2-일-아세트아미드;

1-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-에타논;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]아세트아미드;

N-(2-시클로헥스-1-에닐-에틸)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

N-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-[4-(테트라히드로-푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-에타논;

N-아다맨탄-1-일-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-메틸 아세트아미드;

1-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-피페라진-1-일)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]-에타논;

1-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]에타논;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-[4-(l-페닐-에틸)-피페라진-1-일]-에타논;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1 일]-에타논;

1-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-에타논;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필]아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-피페리딘-1-일-에타논;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아세트아미드;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-아세트아미드;

1-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-에타논;

1-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-에타논;

N-이소부틸-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

1-[4-(4-삼차-부틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-에타논;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-(1-메틸-3-페닐-프로필-아세트아미드;

N-(4-디에틸아미노-1-메틸-부틸)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]아세트아미드;

N-벤질-N-(2-히드록시-에틸)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

1-{4-[2-(2-히드록시-에톡시)-에틸]-피페라진-1-일}-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]-에타논;

N-(l-히드록시메틸-2-메틸-부틸)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]아세트아미드;

N-벤질-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-메틸-아세트아미드;

N-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

N-(3-히드록시-프로필)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

N-(3-메톡시-페닐)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-2-[5-메톡시-3-(1H-[피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-에타논;

1-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-에타논;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아세트아미드;

N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

1-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-에타논;

2-{2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세틸아미노}-3-메틸-펜탄산 메틸 에스테르;

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-(2-메틸-퀴놀린-4-일)-아세트아미드;

N-(2-벤질설파닐-1-히드록시메틸-에틸)-2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트아미드;

[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세트산;

2-{[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-1-시클로프로필아미노}-에타논;

N-(3-에톡시-프로필)-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세트아미드;

1-피롤리딘-1-일-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논;

1-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논;

1-메틸-4-{2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세틸}-피페라진-2-온;

2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-N-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아세트아미드;

1-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논;

2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-1-티오모르폴린-4-일-에타논;

1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논;

1-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일)-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논;

4-{2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세틸}-피페라진-2-온;

N-(l-메틸-부틸)-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세트아미드;

N-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세트아미드;

N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세트아미드;

1-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]에타논;

1-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논;

1-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논;

1-[4-(3-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논;

3-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-프로피온산;

3-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온;

3-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-페닐-프로피온아미드;

3-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-티오모르폴린-4-일-프로판-1-온;

3-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-온;

3-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)프로피온아미드;

N-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-3-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]프로피온아미드;

N-(2-히드록시-에틸)-3-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-프로피온아미드;

1-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-2-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)인돌-1-일]-에타논;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-피페리딘-1-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-(2-메톡시-페닐)-아민;

[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-o-톨릴-아민;

[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-(3-메톡시-페닐)-아민;

[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-m-톨릴-아민;

(4-플루오르-페닐)-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-아민;

[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-(4-메톡시-페닐)-아민;

[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-p-톨릴-아민;

벤질-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-아민;

(4-플루오르-벤질)-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-아민;

(4-메톡시-벤질)-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-아민;

(2-메톡시-에틸)-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-아민;

3-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일아미노]-벤조산 메틸 에스테르;

시클로프로필메틸-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-아민;

[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-페닐-아민;

부틸-[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-아민;

2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 메틸아미드;

2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, 삼차-부틸 에스테르; 및 상응하는 N-옥시드, 및 그들의 전구약; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그들의 N-옥시드 및 전구약.

SYK 저해를 위한 본 발명의 화학식(Ia)의 바람직한 화합물은 다음과 같다:

6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, (A1-B1-C1로 표시된 화합물), 실시예 1 (a);

6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, (A1-B1-C46로 표시된 화합물), 실시예 1(b);

3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올, (A1-B6-C46로 표시된 화합물), 실시예 2 (a);

3-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올, (A1-B6-C1로 표시된 화합물), 실시예 2 (b);

2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-에탄올, (A1-B5-C1로 표시된 화합물), 실시예 2 (d);

6-(1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, (Al-B2-C46로 표시된 화합물), 실시예 2 (e);

N-{3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필}-아세트아미드, (A1-B7-C46로 표시된 화합물), 실시예 4 (a);

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-올, (A1-B1-C10로 표시된 화합물), 실시예 7;

[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-메탄올, (A2-B4-C46으로 표시된 화합물), 실시예 9(c);

6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, (A1-B2-C1로 표시된 화합물), 실시예 11;

2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에타논, (A1-B8-C1로 표시된 화합물), 실시예 12 (a);

2-[5-메톡시-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴, (A3-B8-C1로 표시된 화합물), 실시예 12 (b)

4-메톡시-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (A5-B1-C1)로 표시된 화합물, 실시예 13 (b);

4-메톡시-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (A5-B2-C1로 표시된 화합물), 실시예 13 (c);

1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-2 올, (A2-B1-C5로 표시된 화합물), 실시예 13 (f);

1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산 아미드, (A2-B1-C15로 표시된 화합물), 실시예 14 (b);

1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산 메틸아미드, (A21-B1-C16으로 표시된 화합물), 실시예 14 (c);

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드, (A2-B1-C34로 표시된 화합물), 실시예 14 (e);

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-카르바모일-에틸)-아미드, (A2-B1-C24로 표시된 화합물), 실시예 14 (g);

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 아미드, (A2-B1-C29로 표시된 화합물), 실시예 14 (i);

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-아미드, (A2-B1-C31로 표시된 화합물), 실시예 14 (m);

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸에틸)-아미드, (A2-B5-C33으로 표시된 화합물), 실시예 14 (n);

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (2-카르바모일-에틸)-아미드, (A2-B18-C24로 표시된 화합물), 실시예 14 (o);

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (1H-[1,2,4] 트리아졸-3-일)-아미드, (A2-B1-C51로 표시된 화합물), 실시예 14 (q);

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-메톡시에틸아미드, (A1-B1-C25로 표시된 화합물), 실시예 14 (v);

1-메틸-3(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-히드록시에틸아미드, (A1-B1-C34로 표시된 화합물), 실시예 14 (aa);

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실 산 메틸아미드, (A1-B1-C23로 표시된 화합물), 실시예 14 (ab);

3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸릴-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드, (A83-B1-C25로 표시된 화합물), 실시예 14 (am);

3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸릴-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드, (A83-B2-C25로 표시된 화합물), 실시예 14 (an);

3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드, (A3-B1-C31로 표시된 화합물), 실시예 14 (ao);

3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸프로필)-아미드, (A3-B1-C97로 표시된 화합물), 실시예 14 (ap);

[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-아세트산, (A2-B1-C6로 표시된 화합물), 실시예 15 (a);

2-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로피온산, (A1-B1-C2로 표시된 화합물), 실시예 15 (b);

1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄-1-카르복실산, (A2-B1-C11로 표시된 화합물), 실시예 15 (c);

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-올, (A2-B1-C10로 표시된 화합물), 실시예 15 (e);

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산, (A2-B18-C28로 표시된 화합물), 실시예 15 (g);

3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-프로피온산, (A2-B1-C21로 표시된 화합물), 실시예 15 (h);

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산, (A1-B1-C28로 표시된 화합물, 실시예 15 (i);

3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, (A83-B1-C28로 표시된 화합물), 실시예 15 (m);

3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산, (A83-B2-C28로 표시된 화합물), 실시예 15 (n);

4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (A83-B1-C1로 표시된 화합물), 실시예 15 (o);

4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (A69-B2-C1로 표시된 화합물), 실시예 15 (p);

3-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, (A5-B1-C28로 표시된 화합물), 실시예 15 (q);

3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산, (A2-B2-C28로 표시된 화합물), 실시예 15 (s);

2-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-에탄올, (A2-B1-C3로 표시된 화합물), 실시예 16 (a);

2-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1-올, (A2-B1-C7로 표시된 화합물), 실시예 16 (b);

{1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸}-메탄올, (A2-B1-C 12로 표시된 화합물), 실시예 16 (c);

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (A2-B1-C1로 표시된 화합물), 실시예 17 (a);

3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시-프로판-1,2-디올, (A2-B1-C9로 표시된 화합물), 실시예 17 (b);

3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1-올, (A2-B1-C4로 표시된 화합물), 실시예 17 (c);

3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-2-올, (A2-B1-C5로 표시된 화합물), 실시예 17 (d);

2-[1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (A2-B1-C36로 표시된 화합물), 실시예 17 (e);

2-[1-메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (A2-B1-C35로 표시된 화합물), 실시예 17 (f);

1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-에타논, (A2-B1-C20로 표시된 화합물), 실시예 17 (h);

2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (화합물 A2-B17-C1로 표시된 화합물), 실시예 17 (i);

(R)-3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올, (A2-B1-C80로 표시된 화합물), 실시예 17 (j);

(A)-3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올, (A2-B1-C89로 표시된 화합물), 실시예 17 (k);

2-[5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (A2-B1-C17로 표시된 화합물), 실시예 17 (l);

2-[1-메틸-5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (A2-B1-C68로 표시된 화합물), 실시예 17 (m);

(R)-3-[6-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올, (A2-B17-C80으로 표시된 화합물), 실시예 17 (n);

6-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-올, (A2-B17-C10으로 표시된 화합물), 실시예 17 (o);

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (A13-B1-C1로 표시된 화합물), 실시예 17 (p);

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴, (A3-B1-C1로 표시된 화합물), 실시예 17 (r);

4-클로로-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (A28-B1-C1로 표시된 화합물), 실시예 17 (s);

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (A15-B1-C1로 표시된 화합물), 실시예 17 (t);

4-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (A28-B2-C1로 표시된 화합물), 실시예 17 (y);

N-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-아세트아미드, (A2-B1-C45로 표시된 화합물), 실시예 19 (b);

{1-[5-(1-히드록시메틸-시클로부톡시)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-시클로부틸}-메탄올, (A2-B13-C12로 표시된 화합물), 실시예 20 (a);

{1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸}-메탄올, (A1-B1-C13로 표시된 화합물), 실시예 20 (b);

2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴, (A3-B2-C1로 표시된 화합물), 실시예 32;

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드, (A68-B1-C1로 표시된 화합물), 실시예 40 (a);

3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)아미드, (A28-B1-C31로 표시된 화합물), 실시예 40 (b);

2-(1-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드, (A68-B3-C1로 표시된 화합물), 실시예 40 (e);

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필) 아미드, (A70-B1-C1으로 표시된 화합물), 실시예 40 (g);

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시프로필) 아미드, (A85-B1-C1로 표시된 화합물), 실시예 40 (h);

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸) 아미드, (A86-B1-C1), 실시예 40 (i);

2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-메톡시-에틸)아미드, (A69-B2-C1로 표시된 화합물), 실시예 40 (j);

2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 메틸아미드, (A9-B2-C1으로 표시된 화합물), 실시예 60;

2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, t-부틸 에스테르, 실시예 61; 및 상응하는 N-옥시드, 및 그들의 전구약; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그들의 N-옥시드 및 전구약.

SYK 저해를 위한 특별히 바람직한 본 발명의 화학식 (Ia)의 화합물은 다음과 같다:

6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (A1-B1-C1으로 표시된 화합물), 실시예 1 (a);

3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸릴-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드, (A83-B1-C25로 표시된 화합물), 실시예 14 (am);

3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, (A83-B1-C28로 표시된 화합물), 실시예 15m;

3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산, (A83-B2-C28로 표시된 화합물), 실시예 15(n);

2-[1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (A2-B1-C36로 표시된 화합물), 실시예 17 (e);

2-(1-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드, (A68-B3-C1로 표시된 화합물), 실시예 40 (e); 및 상응하는 N-옥시드, 및 그들의 전구약; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그들의 N-옥시드 및 전구약.

SYK 저해에 바람직한 본 발명의 화학식 (Ib)의 화합물은 다음과 같다:

6-인돌리진-1-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진, (A1-B40-C46으로 표시된 화합물), 실시예 1 (p);

6-(3-메틸-인돌리진-1-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, (A1-B41-C46으로 표시된 화합물), 실시예 1 (q); 및 상응하는 N-옥시드, 및 그들의 전구약; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그들의 N-옥시드 및 전구약.

SYK 저해에 바람직한 본 발명의 화학식 (Ic)의 화합물은 다음과 같다:

6-(1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, (A1-B43로 표시된 화합물), 실시예 1 (ad); 및 상응하는 N-옥시드, 및 그들의 전구약; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그들의 N-옥시드 및 전구약.

SYK 저해에 바람직한 본 발명의 화학식 (Id)의 화합물은 다음과 같다:

6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, (A1-B55로 표시된 화합물), 실시예 l (w);

6-(4-삼차-부틸페닐)-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진, (A29-B55로 표시된 화합물), 실시예 1 (x);

3-[6-(4-삼차-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸프로피온아미드, (A33-B33로 표시된 화합물), 실시예 14 (t);

5-[6-(4-삼차-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]에틸-2H-테트라졸, (A35-B55로 표시된 화합물), 실시예 22;

3-[6-(4-삼차-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온아미드, (A32-B55로 표시된 화합물), 실시예 24;

3-[6-(4-삼차-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산, (A31-B55로 표시된 화합물), 실시예 25 (a);

3-[6-(4-삼차-부틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로판-1-올, (A30-B55로 표시된 화합물), 실시예 26;

N-{3-(6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}아세트아미드, (A39-B55로 표시된 화합물), 실시예 36 (a);

N-{3-(6-(4-삼차-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}메탄설폰아미드, (A38-B55로 표시된 화합물), 실시예 39 (a);

2-메틸-4-[6-(4-삼차-부틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-부탄-2-올, (A59-B55로 표시된 화합물), 실시예 50;

4-[6-(4-삼차-부틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-부탄-2-온, (A58-B55로 표시된 화합물), 실시예 51; 및 상응하는 N-옥시드, 및 그들의 전구약; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그들의 N-옥시드 및 전구약.

Aurora2 저해에 바람직한 본 발명의 화학식 (Ia)의 화합물은 다음과 같다:

2-[1-메틸-5-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일]-4-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, (A2-B1-C37로 표시된 화합물), 실시예 17 (q);

N-{1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]메틸}티엔-2-일-설폰아미드, (A2-B1-C69로 표시된 화합물), 실시예 19 (c);

N-{1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]메틸}-N-테트라히드로피란-2-일우레아, (A2-B1-C74로 표시된 화합물), 실시예 37 (c);

2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-N-(2-메틸-퀴놀린-4-일)-아세트아미드, (A2-B123-C1로 표시된 화합물), 실시예 53 (cf);

[2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-(2-메톡시-페닐)-아민, (A87-B1-C1로 표시된 화합물), 실시예 59 (b); 및 상응하는 N-옥시드, 및 그들의 전구약; 및 그들의 전구약; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그들의 N-옥시드 및 전구약.

Aurora2 저해에 바람직한 본 발명의 화학식 (Ic)의 화합물은 6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, (A1-B53으로 표시된 화합물), 실시예 1(o); 및 상응하는 N-옥시드, 및 그들의 전구약; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그들의 N-옥시드 및 전구약.

잔기가 인돌 고리의 2 위치에 연결된 화학식 (Ia)의 화합물 및

잔기가 피롤고리의 2 위치에 연결된 화학식(Ic)의 화합물이 Aurora2에 대해 선택적인 저해를 나타낸다.

잔기 (여기서 R²는 수소이고, X¹은 CH이다)가 인돌 고리의 3 위치에 연결된 화학식 (Ia)의 화합물 및

잔기(여기서, R²는 수소이고, X¹은 CH 또는 N, 특별히 N이다)가 피롤고리의 3 위치에 연결된 화학식(Ic)의 화합물이 IGFIR의 저해에 바람직하다.

IGFIR의 저해에 바람직한 본 발명의 화학식 (Ia)의 화합물은 다음과 같다:

2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에타논, A2-B118-C1, 실시예 14 (aq);

2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A2-B122-Cl, 실시예 17 (ab);

2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 메탄설폰산, 실시예 21 (g); 및 상응하는 N-옥시드, 및 그들의 전구약; 및 상기 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어 수화물) 및 그들의 N-옥시드 및 전구약.

본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 활성을 나타내며, 따라서, 제약 조성물에 포함되어 특정 의학적 질병으로 고통받는 환자의 치료에 사용된다. 따라서, 본 발명은, 다른 측면에 따라서, 본 발명의 화합물, 및 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 범주에 속하는 화합물은 문헌에 기술된 시험 및 하기에 기술되는 시험관내 절차에 따라 키나아제 촉매 활성을 차단하며, 시험 결과는 인간 및 기타 포유류에서의 약리학적 활성과 상관관계가 있는 것으로 생각된다. 따라서, 추가의 실시태양에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물, 및 단백질 키나아제 저해제 (예를 들어 Syk, Aurora2, KDR, FAK 및 IGF1R)의 투여에 의해 개선될 수 있는 증상으로 고통받거나 영향을 받는 환자의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 염증성 질병, 예를 들어 천식: 염증성 피부염(예를 들어 건선, 포진피부염, 습진, 괴사혈관염, 피부 혈관염, 수포성 피부질환); 알러지성 비염 및 알러지성 결막염; 관절염, 류마티스성 관절염 및 류마티스양척추염, 통품 관절염, 외상 관절염, 풍진 관절염, 건선 관절염 및 골관절염과 같은 기타 관절염 증상을 비롯한 관절염증의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 만성폐쇄성혈전혈관염 (COPD), 급성 건초염, 자가 면역성 당뇨병, 자가 면역성 뇌척수염, 결장염, 죽상경화증, 말초혈관 질환, 심혈관 질환, 다발성 경화증, 혈관재협착, 심근염, B 세포 림프종, 전신성 홍반성 낭창, 이식편대숙주병(graft v host disease) 및 기타 이식관련 거부 반응, 암 및 종양(예컨데, 직장결장, 전립선, 유방, 갑상, 결장 및 페암) 및 염증성 장 질환의 치료에 유용하다. 추가로, 상기 화합물은 종양 신생혈관생성 억제제로서 유용하다.

본 발명의 치료 방법의 특정 실시태양은 천식의 치료이다.

본 발명의 치료 방법의 다른 특정 실시태양은 건선의 치료이다.

본 발명의 치료 방법의 다른 특정 실시태양은 관절염증의 치료이다.

본 발명의 치료 방법의 다른 특정 실시태양은 염증성 장 질환의 치료이다.

본 발명의 치료 방법의 다른 특정 실시태양은 암 및 종양의 치료이다.

본 발명의 다른 특징에 따라, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나아제 (예를 들어 Syk, Aurora2, KDR, FAK 및 IGF1R) 저해제의 투여에 의해 개선될 수 있는, 예를 들어 상기 및 하기 증상으로 고통받거나 영향을 받는 환자를 치료하기 위한 방법을 제공한다. "유효량(effective amount)"은 Syk, Aurora2, KDR, FAK 및 IGF1R와 같은 단백질 키나아제의 촉매활성을 저해함으로써 목적하는 치료 효과를 나타내는데 효과적인 본 발명 화합물의 양을 기술하는 것을 의미한다.

본원에서는 치료와 관련하여 기존의 증상을 치료하는 것 뿐 아니라 예방적인 치료도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명 또한 그 범주 내에 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 임의의 적절한 수단에 의해 투여될 수 있다. 실제에 있어, 본 발명의 화합물은 일반적으로, 비경구적으로, 국소적으로, 직장으로, 경구적으로 또는 흡입에 의해, 특별히 경구 투여에 의해 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 보조제 또는 부형제를 사용하여 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 보조제는 그 중에서도 희석제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매를 포함한다. 상기 조성물은 정제, 환제(pills), 과립, 분말, 수성 용액 또는 현탁액, 주사 용액, 엘릭시르 또는 시럽의 형태로 제공될 수도 있고, 제약학적으로 허용가능한 제제를 얻기 위하여 감미제, 향료, 착색제 또는 안정화제를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 화학물질을 함유할 수 있다. 비히클의 선택 및 상기 비히클 중의 활성성분 함량의 결정은 일반적으로 활성 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 특정한 투여 형태 및 제약학적인 실무에서 관찰되는 규정에 따라 결정된다. 예를 들어, 락토즈, 시트르산 나트륨, 탄산칼슘, 중탄산인산과 같은 부형제, 및 전분, 알긴산, 및 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제와 혼합된 특정 복합 실리케이트와 같은 붕해제가 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 캡슐을 제조하기 위해서는, 락토즈 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유리하다. 수성 현탁액이 사용되는 경우, 이들은 유화제 또는 현탁을 촉진시키는 화학물질을 함유할 수 있다. 슈크로즈, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 클로로포름 또는 이들의 혼합물과 같은 희석제도 사용될 수 있다.

비경구 투여를 위해서는, 본 발명에 따른 생성물의 제약학적으로 허용가능한 염의 멸균 수성 용액 뿐만 아니라 식물성유, 예를 들어 참기름, 낙화생유 또는 올리브유, 또는 수성-유기 용액 예컨데 물 및 프로필렌 글리콜, 주사가능한 유기 에스테르 예컨데 에틸 올리에이트 중의 유화액, 현탁액 또는 용액이 사용된다. 본 발명에 따른 생성물의 염의 용액은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여하기에 특히 유용하다. 또한 순수한 증류수 중의 염 용액을 포함하는 수성 용액도 정맥내 투여에 사용될 수 있다. 단, 이들의 pH가 적절하게 완충화되고 충분한 양의 글루코스 또는 염화나트륨으로 등장성이 되고, 가열, 조사 또는 미세여과에 의해 멸균되어야 한다.

국소 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물을 함유하는 겔 (물 또는 알콜 기재), 크림 또는 연고가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 경피 전달을 통하여 화합물이 제어 방출되도록 하는 패치 내에서 적용가능하도록 겔 또는 매트릭스 베이스에 혼입될 수도 있다.

흡입에 의한 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 현탁액 또는 용액 에어로졸 중에서 사용하기에 적합한 담체 내에 용해되거나 현탁화될 수 있고, 또는 건식 분말 흡입기 용으로 적절한 고체 담체 상에 흡수되거나 흡착될 수 있다.

직장 투여용 고체 조성물은 공지된 방법에 따라 제제화되고 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 좌약을 포함한다.

본 발명의 조성물 중의 활성 성분의 백분율은 변화될 수 있으며, 적절한 용량을 얻을 수 있도록 비율을 조절하는 것이 필요하다. 수개의 단위 용량 형태가 거의 동시에 투여될 수 있다는 것은 명백하다. 사용되는 용량은 의사에 의해 결정될 것이며, 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간, 및 환자의 증상에 따라 달라진다. 성인에서는, 투여량은 흡입에 의한 경우 일반적으로 약 0.001 내지 약 50, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 5, mg/kg 체중/일, 경구 투여에 의한 경우 약 0.01 내지 약 100, 바람직하게는 0.1 내지 70, 보다 특히 0.5 내지 10, mg/kg 체중/일, 및 정맥투여에 의한 경우 약 0.001 내지 약 10, 바람직하게는 0.01 내지 1, mg/kg 체중/일 이다. 각각의 특정 경우에 있어서, 용량은 치료되는 대상에 특정한 요인, 예컨데 연령, 체중, 일반적 건강 상태 및 의약 제품의 효율에 영향을 미칠 수 있는 기타 특성에 따라 결정될 것이다.

본 발명에 따른 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위하여 필요한 빈도로 투여될 수 있다. 어떤 환자들은 보다 높거나 낮은 용량에서 더 신속하게 반응할 수 있고, 휠씬 약한 유지 용량이 적절할 수도 있다. 다른 환자에게는, 각 특정 환자의 생리학적 요구에 따라 1일 1 내지 4 투여량의 비율로 장기간 치료하는 것이 필요할 수도 있다. 일반적으로, 활성물질은 경구적으로 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 물론, 어떤 환자들에세는 1일 1 또는 2 이하의 투여량으로 처방하는 것이 필요할 것이다.

본 발명의 화합물은 기존에 사용되던 방법 또는 문헌에 기재된 방법, 예컨데, 문헌[R. C. Larock in Comprehensive organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기재된 방법과 같은 공지의 방법을 적용하여 또는 변형시켜 제조할 수 있다.

이하에 기술된 반응에서, 최종 생성물에 반응성 작용기, 예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기가 존재하는 것을 원하는 경우, 반응성 작용기를 보호하여 이들의 원치 않게 반응에 참여하지 않도록 하는 것이 필요할 수 있다. 통상적인 보호기가 표준 절차에 따라 사용될 수 있다, 예를 들면 문헌[T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, "Protective group in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]를 참고할 것.

R¹, R² 및 R³가 상기 정의한 바와 같고, X¹이 N 또는 CH인 화학식(I)의 화합물은 문헌[Davis et al, Tetrahedron, 1992, 48, page 939-952]에 기재된 절차를 적용하거나 변형시켜서 제조할 수 있다, 예를 들어:

(i) R² 및 R³가 상기 정의한 바와 같고, X¹이 N 또는 CH인 화학식(III)의 화합물을 불활성 용매, 예컨데 테트라히드로퓨란 중에서, 약 -26℃ 이상의 온도에서 적절한 염기, 예컨데 리튬 디이소프로필아미드 (또는 부틸리튬)과 반응시키고;

<화학식 III>

(ii) 생성된 음이온을, 약 -15 ℃ 내지 약 실온의 온도에서 R¹이 상기 정의한 바와 같은 화학식 (IV)의 니트릴로 처리한다.

<화학식 IV>

상기 절차는 R¹이 임의로 치환된 N-메틸인돌-3-일이고, R² 및 R³가 수소이고, X¹가 N 또는 CH인 화학식(I)의 화합물의 제조에 특히 적절하다.

R¹, R², R³ 및 X¹이 상기 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물도 또한 문헌[Chang and Bag, J. Org. Chem., 1995, 21, pages 7030-7032]에 기재된 절차를 적용하거나 변형시켜서 제조할 수 있다, 예를 들어:

R¹, R², R³ 및 X¹이 상기 정의한 바와 같고, X²가 할로겐, 바람직하게는 요오드 원자 또는 트리플레이트기인 화학식(V)의 화합물을 R¹이 상기 정의한 바와 같은 화학식(VI)의 붕산과 반응시킨다:

<화학식 V>

<화학식 VI>

상기 커플링 반응은 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)과 같은 착물 금속 촉매 및 중탄산 나트륨의 존재하에, 수성 디메틸포름아미드 중에서 환류 온도 이하의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.

R², R³ 및 X¹가 상기 정의한 바와 같고, R¹이 -NR¹Y² 로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식(I)의 화합물은 R¹이 -OS0₂CF₃로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 상응하는 화합물을 화학식 HNY¹Y²의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 마이크로웨이브 오븐 중에서 약 200 ℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.

R², R³ 및 X¹이 상기 정의한 바와 같고 R¹이 헤테로아릴로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은 R¹이 -OS0₂CF₃로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 상응하는 화합물을 헤테로아릴 붕산과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 탄산 나트륨 용액 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 [0]의 존재하에서, 불활성 용매, 예컨데 디옥산 중에서, 마이크로웨이브 오븐 중에서 약 180 ℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.

본 발명의 화합물은 다른 본 발명의 화합물의 상호교환에 의해서도 제조할 수 있다.

따라서, 예를 들어, 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 상응하는 에스테르의 가수분해에 의해 제조할 수 있다. 가수분해는 알칼리성 가수분해 염기, 예컨데 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화 리튬, 또는 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산칼륨을 사용하여, 디옥산, 테트라히드로퓨란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용한 수성/유기 용매 혼합물의 존재하에, 약 주위 온도 내지 약 환류온도에서 알칼리성 가수분해에 의해 편리하게 수행될 수 있다. 에스테르의 가수분해는 또한 무기산, 예컨데 염산을 사용하여, 수성/불활성 유기 용매 혼합물의 존재하에, 유기 용매 예컨데 디옥산 또는 테트라히드로퓨란을 사용하여, 약 50 ℃ 내지 약 80 ℃의 온도에서 산 가수분해에 의해 수행될 수 있다.

다른 예로서, 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 약 실온의 온도에서 트리플루오르아세트산과 반응시키는 표준 반응 조건을 사용하여, 상응하는 t-부틸 에스테르의 t-부틸 기를 산 촉매화에 의해 제거하여 제조할 수 있다.

다른 예로서, 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 상응하는 벤질 에스테르의 수소화에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응은 암모늄 포르메이트 및 적절한 금속 촉매, 예를 들어 탄소와 같은 불활성 담체 상에 지지된 팔라듐의 존재하에, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 약 환류 온도에서 수행될 수 있다. 별법으로, 반응은 적절한 금속 촉매, 예를 들어 탄소와 같은 불활성 담체 상에 임의로 지지된 팔라듐 또는 백금의 존재하에 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, -C(=O)-NY¹Y² 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 표준 펩티드 커플링을 이용하여 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물을 화학식 HNY¹Y²의 아민과 커플링시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플루오르포스페이트 및 트리에틸아민 (또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 테트라히드로퓨란 (또는 디메틸포름아미드) 중에서 실온에서 커플링시킬 수 있다. 커플링은 또한 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물을 N-{(디메틸아미노)(1H-1,2,3-트리아졸로(triazaolo)[4,5-b]피리딘-1-일)메틸렌}-N-메틸메탄암모늄(aminium) 헥사플루오르포스페이트 N-옥시드와 적절한 염기, 예컨데 디이소프로필에틸아민의 존재하에, 불활성 용매, 예컨데 디메틸포름아미드 중에서 약 실온의 온도에서 반응시킨 후, 화학식 HNY¹Y² (-C(=O)-NH₂ 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물의 제조에 암모늄 클로라이드가 사용될 수 있다)의 아민과 반응시켜 수행될 수 있다. 커플링은 또한 카르복시기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물을 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로니움 헥사플루오르포스페이트와, 무수 디메틸포름아미드 중에서 반응시킨 후, 화학식 HNY¹Y²의 아민과 디이소프로필에틸아민의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, -CH₂OH 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 -CHO 또는-C0₂R⁷ (여기서 R⁷ 은 저급 알킬이다) 기를 함유하는 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 환원 반응은 불활성 용매, 예컨데 테트라히드로퓨란 중에서 약 실온 내지 약 환류 온도에서 리튬 알루미늄 히드리드와 반응시켜 편리하게 수행될 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, R¹이 -CO₂Me로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은,

(i) R¹이 히드록시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물을 N-페닐트리플루오르메탄설폰이미드와 적절한 염기, 예컨데 트리에틸아민 존재하에, 불활성 용매, 예컨데 디클로로메탄 중에서, 약 -78 ℃의 온도에서 처리하고;

(ii) 생성된 트리플레이트를 일산화탄소와 적절한 촉매 (예를 들어 팔라듐 아세트산), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 트리에틸아민 및 메탄올의 존재하에서, 불활성 용매, 예컨데 디메틸포름아미드 중에서 약 1 기압의 압력하에 약 실온의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 절차는 R¹이 5-카르복시메틸-N-메틸인돌-3-일인 화학식 (I)의 화합물의 제조에 특히 적합하다.

상호전환 공정의 다른 예로서, R¹이 -SO₂NY¹Y²로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물은,

(i) R¹이 히드록시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 (I)의 화합물을 N-페닐트리플루오르메탄설폰이미드와 상기한 바와 같이 처리하고;

(ii) 생성된 트리플레이트를 t-부틸머캅탄과 나트륨 t-부톡시드, 팔라듐 아세트산, 리튬 클로라이드 및 R(+)-2,2'비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 존재하에, 불활성 용매, 예컨데 톨루엔 중에서 약 110-120 ℃의 온도에서 반응시키고;

(iii) 생성된 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 -S^tBu로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)을 트리플루오르아세트산 및 아세트산 수은과, 불활성 용매, 예컨데 톨루엔 중에서, 약 실온의 온도에서 반응시킨 후, 황화 수소로 처리하고;

(iv) 생성된 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 -SH로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)을 수성 아세트산 중에서 약 실온의 온도에서 염소와 반응시키고;

(v) 생성된 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 -S0₂Cl로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)을 화학식 HNY¹Y²의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 아릴 (또는 헤테로아릴)로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)은, 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 히드록시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)을 N-페닐트리플루오르-메탄설폰이미드와 상기한 바와 같이 반응시킨 후, 생성된 트리플레이트를 아릴 (또는 헤테로아릴) 붕산 에스테르와 적절한 촉매 (예를 들어 팔라듐 테트라키스 (트리페닐포스핀) 및 수성 중탄산 나트륨의 존재하에, 불활성 용매, 예컨데 디메틸포름아미드 중에서, 약 120-150 ℃에서 반응시켜 제조할 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 -C(=O)CH₃으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)은, 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 히드록시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)을 N-페닐트리플루오르-메탄설폰이미드와 상기한 바와 같이 반응시킨 후, 생성된 트리플레이트를 n-부틸 비닐 에테르와 적절한 촉매 (예를 들어 팔라듐 아세트산), 1,3-비스(디페닐포스피노) 부탄 및 트리에틸아민 존재하에서, 불활성 용매, 예컨데 디메틸포름아미드 중에서 약 80 ℃의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, -C(OH)CH₃R¹² (여기서 R¹²는 알킬이다) 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은, -C(=O)CH₃ 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물을 그리나드 시약, 예컨데 R¹²가 메틸인 경우 메틸 마그네슘 요다이드와, 불활성 용매, 예컨데 테트라히드로퓨란 중에서, 약 실온의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 히드록시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)은, 상응하는 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 메톡시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)을 루이스산, 예컨데 보론 트리브로마이드와 불활성 용매, 예컨데 디클로로메탄 중에서 약 0 ℃ 내지 약 실온의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 히드록시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)은 상응하는 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 벤질옥시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)을 요오도트리메틸실란과, 불활성 용매, 예컨데 아세토니트릴 중에서 약 50 ℃의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 -OR(여기서, R은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다)로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)은, 상응하는 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 히드록시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)을 화학식 (VII)의 화합물과 표준 알킬화 조건을 사용하여 알킬화시켜 제조할 수 있다:

<화학식 VII>

R-X³

상기 식에서, R은 상기 정의한 바와 같고, X³는 할로겐, 바람직하게는 브로모, 원자 또는 토실기이다. 알킬화는 예를 들어 염기, 예컨데 알칼리 금속 탄산물 (예를 들어 탄산칼륨 또는 탄산세슘), 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어 칼륨 t-부톡시드) 또는 알칼리 금속 히드리드 (예를 들어 소듐 히드리드)의 존재하에, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭시드 중에서 약 0 ℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.

별법으로 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 -OR(여기서, R은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다)로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)은, 상응하는 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 히드록시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)을 화학식 (VII)의 적절한 알콜과, 트리아릴포스핀, 예컨데, 트리페닐포스핀, 및 디알킬 아세틸랜디카르복실레이트, 예컨데 디이소프로필아세틸렌디카르복실레이트 또는 디메틸아세틸렌디카르복실레이트의 존재하에, 불활성 용매, 예컨데 톨루엔 중에서 약 실온의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다:

<화학식 VIII>

R-OH

상기식에서, R은 상기 정의한 바와 같다.

상기 절차는 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 -OR(여기서 R은 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이다)로 치환된 헤테로아릴이다)의 제조에 특히 적합하다.

상호전환 공정의 다른 예로서, 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 -OR(여기서 R은 히드록시로 치환된 프로필이다)로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)은, 상응하는 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 -OR(여기서 R은 프로페닐이다)로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)을 보란과 반응시킨 후, 수산화나트륨 존재하에서 과산화수소와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 절차는 R¹이 -OCH₂CH(CH₃)OH 및 -OCH₂CH₂CH₂0H으로 치환된 인돌릴인 화학식(I)의 화합물의 제조에 특히 적합하다.

상호전환 공정의 다른 예로서, 화학식 (I)의 화합물(여기서 R¹은 -OR(여기서 R은 1,3-디히드록시알킬렌기이다)로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)은, 상응하는 화합물(여기서 R은 알케닐이다)을 4-메틸-1-모르폴린 N-옥시드의 존재하에서 오스뮴 테트라옥사이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 절차는 불활성 용매, 예컨데 아세톤 중에서 약 실온의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, 화학식 (Ia)의 화합물(여기서 R⁹은 -C(=O)NY¹Y², -OR⁷, -C(=O)-OR⁷, -NY¹Y²로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 알킬이다)은, 상응하는 화학식 (Ia)의 화합물(여기서 R⁹은 수소이다)을, 화학식 (IX)의 적절한 할라이드와 예를 들어 상기한 바와 같은 표준 알킬화 조건을 사용하여 알킬화시켜 제조할 수 있다:

<화학식 IX>

R⁹-X⁴

상기식에서, R⁹는 C(=O)NY¹Y², -OR⁷, -C(=O)-OR⁷, -NY¹Y²로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 알킬이고, X⁴는 할로겐, 바람직하게는 브롬, 원자이다.

상호전환 공정의 다른 예로서, -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴ 기(여기서 R⁶ 및 Y³는 모두 수소이고, Y⁴는 상기 정의한 바와 같다)를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은, 아미노기를 함유하는 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 화학식 O=C=NY⁴의 이소시아네이트와 불활성 용매, 예컨데 테트라히드로퓨란 중에서 약 실온의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, 설폭시드 연결기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은, -S-연결기를 함유하는 상응하는 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다, 예를 들어, 산화는, 바람직하게는 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서, 바람직하게는 실온에서 또는 그 근방의 온도에서 과산화산, 예를 들어 3-클로로퍼벤조산과 반응시켜 수행되거나, 또는 별법으로 약 pH 5로 완충화된 수성 메탄올과 같은 매질 중에서, 약 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 칼륨 수소 퍼옥소모노설페이트와 반응시켜 수행될 수 있다. 후자의 방법은 산-반응성기를 함유하는 화합물의 제조에 바람직하다.

상호전환 공정의 다른 예로서, 설폰 연결기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 상응하는 -S- 또는 설폭시드 연결기를 함유하는 화합물을 산화시켜 제조할 수 있다, 예를 들어, 산화는 바람직하게는 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서, 바람직하게는 실온에서 또는 그 근방의 온도에서 과산화산, 예를 들어 3-클로로퍼벤조산과 반응시켜 편리하게 수행될 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, 시아노기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 -C(=O)-NH₂ 기를 함유하는 화학식(I)의 상응하는 화합물을 5염화인과 트리에틸아민의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매, 예컨데 테트라히드로퓨란 중에서, 약 환류 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, -C(=O)-NH₂ 기를 함유하는 화학식(I)의 화합물은 시아노 기를 함유하는 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수산화나트륨 존재하에서 과산화수소와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 메탄올 중에서 약 실온에서 편리하게 수행될 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, 테트라졸릴 기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 시아노기를 함유하는 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 아지도트리부틸틴과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매, 예컨데 톨루엔 중에서 약 환류 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, 화학식 (I)의 화합물(여기서 R²는 플루오르이다)은, 상응하는 화학식 (I)의 화합물(여기서 R²는 수소이다)을 메틸 마그네슘 브로마이드와 (불활성 용매, 예컨데 테트라히드로퓨란 중에서, 약 0 ℃의 온도에서) 반응시킨 후, 1-클로로메틸-4-플루오르-1,4-디아조니아비시클로 [2,2,2] 옥탄 비스(테트라플루오르보레이트)와 약 0 ℃ 내지 약 환류 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, 화학식 (I)의 화합물(여기서 X¹은 C-NY¹Y² (여기서, Y¹ 및 Y²는 상기 정의한 바와 같고, Y¹ 및 Y² 중 하나 만이 수소를 나타낸다)이다)은, 상응하는 화학식 (I)의 화합물(여기서 X¹은 할로 (예를 들어 클로로)이다)을 화학식 HNY¹Y² (여기서, Y¹ 및 Y² 는 바로 위에서 정의한 바와 같다)의 아민과 탄산세슘 및 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0)의 존재하에, 불활성 용매, 예컨데 1,2-디메톡시에탄 중에서, 약 80 ℃의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, 화학식 (I)의 화합물(여기서 X¹은 C-CN이다)은, 화학식 (I)의 화합물(여기서 X¹은 C-할로, 바람직하게는 C-Cl이다)을 시안화아연과, 아연 분말, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 착체 및 디클로로메탄 (촉매량) 및 N,N-디메틸아세트아미드의 존재하에서 약 150 ℃의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.

상호전환 공정의 다른 예로서, -C(=O)-OR⁵ 기 (여기서 R⁵는 상기 정의한 바와 같다)를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은, -C(=O)-OH 기를 함유하는 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 화학식 R⁵-OH의 알콜과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, R⁵가 t-부틸인 경우, 반응은 1-1'-카르보닐디이미다졸 및 1,8-디아자비시클로[5. 4.0]운데크-7-엔의 존재하에 약 실온의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.

본 발명의 화합물이 비대칭 중심을 함유할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S 배위일 수 있다. 당분야의 숙련가에세는 본 발명의 화합물이 또한 기하이성질을 나타낼 수 있다는 것이 명백할 것이다. 본 발명이 상기 화학식 (I)의 화합물의 라세미 혼합물을 비롯하여 개별적 기하 이성체 및 입체이성체 및 그의 혼합물을 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 그러한 이성체는 공지의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 기법 및 재결정 기법을 적용하거나 변형시켜 그들의 혼합물로부터 분리할 수 있으며, 그 중간체의 적정한 이성체로 부터 개별적으로 제조될 수도 있다.

본 발명의 다른 태양에 따르면, 본 발명의 화합물의 산 부가 염은 공지의 방법을 적용하거나 변형시켜 유리 염기를 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명 화합물의 산 부가 염은 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 물 또는 수성 알콜 용액 또는 기타 적절한 용매에 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 분리하거나, 또는 유리 염기 및 산을 유기 용매 중에서 반응시켜 염이 직접적으로 분리되거나 용액을 농축시켜 염을 수득할 수 있다.

본 발명 화합물의 산 부가 염은 공지의 방법을 적용하거나 변형시켜 염으로부터 재생될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 모(parent) 화합물은 그들의 산 부가 염으로부터 알칼리, 예를 들어 수성 중탄산 나트륨 용액 또는 수성 암모니아 용액과 반응시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 그들의 염기 부가 염으로부터 공지의 방법을 적용하거나 변형시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 원래의 본 발명의 화합물은 그들의 염기 부가 염으로부터 산, 예를 들어 염산으로 처리하여 재생될 수 있다.

본 발명의 화합물은 본 발명의 공정 중에서 용매화물(예를 들어 수화물)로서 편리하게 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 유기 용매 예컨데 디옥산, 테트라히드로퓨란 또는 메탄올을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정하여 편리하게 제조할 수 있다.

본 발명의 다른 태양에 따르면, 본 발명의 화합물의 염기 부가 염은 공지의 방법을 적용하거나 변형시켜 유리 산을 적절한 염기로 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 염기 부가 염은 적절한 염기를 함유하는 물 또는 수성 알콜 용액 또는 기타 적절한 용매에 유리 산을 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 분리하거나, 또는 유리 산 및 염기를 유기 용매 중에서 반응시켜 염이 직접적으로 분리되거나 용액을 농축시켜 염을 수득할 수 있다.

출발물질 및 중간체는 예를 들어 참조 실시예에 기술된 방법 또는 그들의 명백한 화학적 균등물과 같은 공지의 방법을 적용하거나 변형시켜 제조할 수 있다.

화학식 (IV)의 화합물(여기서, R¹은 상기 정의한 바와 같다)은 상응하는 화학식 (1)의 화합물을 불활성 용매, 예컨데 디메틸포름아미드 중에서 약 150 ℃의 온도에서 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다:

<화학식 1>

R¹-CHO

상기 식에서, R¹는 상기 정의한 바와 같다.

R¹이 화학식 (II)인 화학식 (IV)의 화합물은, 상응하는 화학식(IV)의 1H-인돌(여기서, R¹은 화학식 (II)(여기서 R^1O 및 p는 상기 정의한 바와 같고 R⁹는 수소이다)이다)을 표준 알킬화 조건을 사용하여 적절한 (임의로 치환된) 알킬-, 알케닐- 또는 시클로알킬-할라이드와 알킬화시켜 제조할 수 있다:

<화학식 II>

상기 식에서, R¹⁰ 및 p는 상기 정의한 바와 같고, R⁹는 -C(=O)NY¹Y², -OR⁷, -C(=O)-OR⁷, -NY¹Y²로 치환된 알킬, 알케닐, 시클로알킬 또는 알킬이다.

알킬화는 예를 들어 염기, 예컨데 알칼리 금속 탄산물, 예를 들어 탄산칼륨, 또는 알칼리 금속 히드리드, 예를 들어 소듐 히드리드 존재하에, 불활성 용매, 예컨데 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭시드 중에서 약 실온 내지 약 100 ℃의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.

R¹이 5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-1-일인 화학식 (IV)의 화합물은,

(i) 피페리딘-2-카르복실산을 포름산 및 아세트산 무수물과 약 실온의 온도에서 반응시키고;

(ii) 생성된 나트륨-1-포르밀-피페리딘-2-카르복실레이트를 4-톨루엔설포닐 클로라이드와 불활성 용매, 예컨데 디클로로메탄 중에서 약 실온의 온도에서 처리하고;

(iii) 트리에틸아민 존재하에서 약 실온의 온도에서 아크릴로니트릴과 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 (1)의 화합물(여기서, R¹은 상기 정의한 바와 같다)은 화학식(2)의 화합물을 디메틸포름아미드 중에서 포스포러스 옥시클로라이드와 표준 반응 조건, 예를 들어 빌스마이어-하크(Vilsmeier-Haack) 포르밀화 반응을 이용하여 포르밀화시켜 제조할 수 있다:

<화학식 2>

R¹-H

상기식에서, R¹ 은 상기 정의한 바와 같다

상기 절차는 R¹이 임의로 치환된 N-메틸인돌-3-일인 화학식 (I)의 화합물의 제조에 특히 적합하다.

화학식 (V)의 화합물(여기서 R², R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같고, X² 는 요오드 원자이다)은 화학식(3)의 화합물의 요오드화에 의해 제조할 수 있다:

<화학식 3>

상기식에서 R², R³ 및 X¹는 상기 정의한 바와 같다.

요오드화 반응은 문헌[소울니어(Saulnier) 및 그리블(Gribble), J. Org. Chem., 1982, 47, 1982]에 의해 기술된 방법을 적용하거나 변형시켜, 예를 들어 화학식(3)의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드와 불활성 용매, 예컨데 테트라히드로퓨란 중에서, 약 -78 ℃의 온도에서 반응시킨 후, 생성된 음이온을 요오드와 반응시켜 편리하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 예를 들어 토실기로 NH 보호된 인돌을 사용하여 편리하게 수행될 수 있다.

화학식(3)의 화합물(여기서, R², R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같다)은 화학식(4)의 화합물을 고리화시켜 제조할 수 있다:

<화학식 4>

상기식에서 R², R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같다.

고리화 반응은 알칼리 금속 알콕시드, 예컨데 나트륨 에톡시드의 존재하에, 불활성 용매, 예컨데 에탄올 중에서 약 실온 내지 약 환류 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.

화학식 (3)의 화합물(여기서, R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같고, R²는 수소이다)은 화학식(5)의 화합물을 고리화시켜 제조할 수 있다:

<화학식 5>

상기식에서 R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같다.

고리화 반응은 소다미드(sodamide)의 존재하에, N-메틸아닐린 중에서 약 120 ℃ 내지 약 200 ℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.

화학식 (3)의 화합물(여기서, R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같고 R²는 메틸 (또는 -Z¹R⁴(여기서, Z¹ 및 R⁴는 상기 정의한 바와 같다)로 임의로 치환된 C_1-4알킬)이다)은 화학식 (6)의 화합물을 고리화시켜 제조할 수도 있다:

<화학식 6>

상기식에서 R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같고, R¹¹은 수소(또는 -Z¹R⁴(여기서, Z¹ 및 R⁴는 상기 정의한 바와 같다)로 임의로 치환된 C_1-3알킬)이고, X⁵는 할로겐, 바람직하게는 브롬, 원자, 또는 트리플레이트 기를 나타낸다. 고리화는 착체 금속 촉매, 예컨데 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0), 삼차 아민, 예컨데 트리에틸아민, 및 트리아릴포스핀, 예컨데 트리페닐포스핀의 존재하에, 불활성 용매, 예컨데 디메틸포름아미드 중에서 약 60 ℃ 내지 약 120 ℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 상기 절차는 화학식 (3)(여기서, R³ 및 X¹이 상기 정의한 바와 같고, X¹이 N이고, R²가 C-CH₃이다)의 제조에 특히 적합하다.

화학식 (3)의 화합물(여기서, R³, R² 및 X¹은 상기 정의한 바와 같다)은,

(i) 화학식 (7)의 화합물을 화학식 (8)의 아세틸렌과, 착체 금속 촉매 예컨데 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 클로라이드, 리튬 클로라이드 및 탄산 나트륨 존재하에서, 불활성 용매, 예컨데 디메틸포름아미드 중에서, 약 100 ℃의 온도에서 반응시키고;

(ii) 탈실릴화시켜 제조할 수 있다:

<화학식 7>

상기식에서 R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같고, X⁶는 할로겐, 바람직하게는 요오드, 원자이다.

<화학식 8>

R²-C≡C-SiMe₃

상기식에서 R²는 상기 정의한 바와 같다.

화학식 (4)의 화합물(여기서 R², R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같다)은 화학식 (9)의 화합물을 포름산 및 아세트산 무수물의 혼합물과 반응시켜 제조할 수 있다:

<화학식 9>

상기식에서 R², R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같다.

화학식 (5)의 화합물(여기서 R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같다)을 상응하는 화학식 (9)의 화합물(여기서 R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같고 R² 는 수소이다)을 트리에틸오르소포르메이트와, 산 촉매, 예컨데 염화수소의 존재하에, 에탄올 중에서 약 실온 내지 약 환류 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 (6)의 화합물(여기서 R³, R¹¹ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같고, X⁵는 할로겐 원자이다)은 화학식 (7)의 화합물(여기서, R³, X¹ 및 X⁶은 상기 정의한 바와 같다)을 화학식(10)의 적절한 알케닐 할라이드와 알킬화시켜 제조할 수 있다:

<화학식 10>

R¹¹CH=CH-CH²-X⁷ (10)

상기식에서 R¹¹은 상기 정의한 바와 같고, X⁷은 할로겐, 바람직하게는 브롬, 원자이다.

알킬화는 알칼리 금속 히드리드, 예컨데 소듐 히드리드 존재하에, 불활성 용매, 예컨데 테트라히드로퓨란 중에서, 약 실온에서 편리하게 수행될 수 있다

화학식 (7)의 화합물(상기식에서 R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같고 X⁶은 브롬 원자이다)은 화학식 (11)의 화합물을 디메틸설폭시드 중에서 브롬화시켜 제조할 수 있다:

<화학식 11>

상기식에서 R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같다.

화학식 (7)의 화합물(여기서 R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같고 X⁵는 요오드 원자이다)은 화학식 (11)의 화합물(여기서 R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같다)과 요오드화반응시켜서 제조할 수 있다. 요오드화는 문헌[W-W. Sy, Synth. Comm., 1992, 22, pages 3215-3219]에 기재된 방법을 적용하거나 변형시켜서 수행될 수 있다.

화학식 (V)의 화합물(여기서, R¹, R², R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같고, X⁵ 는 트리플레이트 기이다)은 화학식 (12)의 화합물을 트리플산 무수물과 휴니그(Hunigs) 염기 존재하에, 불활성 용매, 예컨데 디클로로메탄 중에서, 약 0 ℃의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다:

<화학식 12>

상기식에서 R², R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같다.

상기 반응은 예를 들어 토실기로 NH 보호된 인돌을 사용하여 편리하게 제조될 수 있다.

화학식 (12)의 화합물(상기식에서 R², R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같다)은 화학식 (13)의 화합물을 메타-클로로퍼벤조산과, 불활성 용매, 예컨데 디클로로메탄 중에서, 약 5 ℃의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다:

<화학식 13>

상기식에서 R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같다.

화학식 (13)의 화합물(상기식에서 R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같다)은 화학식 (14)의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드와, 불활성 용매, 예컨데 테트라히드로퓨란 존재하에서 반응시킨 후, 디메틸포름아미드와 약 -78 ℃의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다.

<화학식 14>

상기식에서 R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같다.

화학식 (14)의 화합물(상기식에서 R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같다)은 화학식 (7)의 화합물(상기식에서 R³ 및 X¹은 상기 정의한 바와 같고 X⁶은 요오도이다)을 트리메틸실릴아세틸렌과 착체 금속 촉매 예컨데 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센] 팔라듐 (II) 클로라이드의 존재하에 반응시킨 후, 탈실릴화시켜 제조할 수 있다.

화학식 (14)의 화합물(여기서 R³은 상기 정의한 바와 같고 X¹은 C-Z²R (여기서 Z²은 O이고, R은 알킬이다)이다)은, 화학식 (14)의 화합물(여기서 R³은 상기 정의한 바와 같고, X¹은 C-할로, 바람직하게는 C-Cl이다)을 화학식 R-OH의 알콜과 알칼리 금속 수산화물, 예컨데 수산화 나트륨 존재하에 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 가압하에 약 170 ℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.

화학식 (14)의 화합물(여기서 R³은 상기 정의한 바와 같고, X¹은 C-OH이다)은 화학식 (14)의 화합물(여기서 R³은 상기 정의한 바와 같고, X¹은 C-할로, 바람직하게는 C-Cl이다)을 수성 수산화 알칼리 금속 용액, 예컨데 수산화나트륨 용액으로 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 가압하에 약 180 ℃의 온도에서 반응시켜 편리하게 수행될 수 있다.

화학식 (14)의 화합물(여기서 R³은 상기 정의한 바와 같고, X¹은 C-Cl이다)은 화학식 (14)의 화합물(여기서 R³은 상기 정의한 바와 같고, X¹은 C-H이다)을 3-클로로퍼벤조산과, 불활성 용매, 예컨데 디클로로메탄 중에서 약 0 ℃의 온도에서 반응시킨후, 생성된 피롤로[2,3-b]피리딘 N-옥시드를 포스포러스 옥시클로라이드와 환류하에 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 (14)의 화합물(여기서 R³은 상기 정의한 바와 같고, X¹은 C-C(=O)-OR⁵ 기 (여기서 R⁵는 상기 정의한 바와 같다)은 -C(=O)-OH 기를 함유하는 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 화학식 R⁵-OH의 알콜과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들어 R⁵가 t-부틸인 경우, 1-1'-카르보닐디이미다졸 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔과 약 실온의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.

화학식 (14)의 화합물(여기서 R³은 상기 정의한 바와 같고, X¹은 C-헤테로아릴 (예를 들어

)이다)은 화학식(16)의 화합물을 적절한 헤테로아릴 붕산 (예를 들어 3,5-디메틸이속사졸-4-붕산)과 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) 및 수성 중탄산 나트륨의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다:

<화학식 16>

여기서 R³은 상기 정의한 바와 같다.

반응은 디메틸포름아미드 중에서 약 110 ℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.

화학식 (VI)의 화합물(여기서 R¹은 상기 정의한 바와 같다)은 화학식 (15)의 화합물을 트리부틸보레이트 존재하에 적절한 염기, 예컨데 부틸리튬과, 불활성 용매, 예컨데 테트라히드로퓨란 중에서 약 -100 ℃의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다:

<화학식 15>

R¹-X⁸

상기식에서 R¹은 상기 정의한 바와 같고, X⁸은 할로겐, 바람직하게는 브롬, 원자이다.

화학식 (VI)의 화합물(여기서 R¹은 상기 정의한 바와 같다)은 또한, 화학식(15)의 화합물(상기식에서 R¹은 상기 정의한 바와 같고, X⁸은 -HgOAc 기이다)을 보란과, 불활성 용매, 예컨데 테트라히드로퓨란 중에서 약 실온에서 반응시켜 제조될 수 있다.

화학식 (15)의 화합물(여기서, R¹은 임의로 치환된 인돌-3-일이고, X⁸은 브롬 원자이다)은 임의로 치환된 인돌을 브롬과 불활성 용매, 예컨데 디메틸포름아미드 중에서 약 실온에서 반응시켜 제조할 수 있다.

화학식 (13)의 화합물(여기서 R¹은 임의로 치환된 인돌-3-일이고 X⁸은 -HgOAc 기이다)은 임의로 치환된 인돌린을 아세트산 수은과 빙초산 중에서 약 실온에서 반응시켜 제조할 수 있다.

본 발명은 하기 예시적인 실시예 및 참조 실시예에 의하여 더욱 예시되나 이로 제한되는 것은 아니다.

400M Hz ¹H 핵자기 공명 스펙트라 (NMR)를 배리언 유티니(Varian Unity) INOVA 기계 상에 기록하였다. 핵자기 공명 스펙트라 (NMR)에서 화학 이동(δ)은 테트라메틸실란에 대하여 ppm으로 나타내었다. 약어는 다음의 의미를 갖는다: s = 단일선; d = 이중선 ; t = 삼중선; m = 다중선 ; q = 사중선; dd = 이중선의 이중선; ddd = 이중 이중선의 이중선.

체류 시간 (RT)을 결정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피-질량 스펙트로메트리 (LC-MS)의 조건은 다음과 같다:

방법 A: YMC ODS-A HPLC 컬럼 (50mm x 4mm)은 다음의 구배 용출 조건으로 작동되었다: 0.1 % 포름산을 함유하는 물 및 아세토니트릴의 혼합물, (A) 95:5 및 (B) 5:95를 이동상 구배로 함(0.00 분, 95% A:5% B; 2분 동안 100% B 까지 선형 구배; 이어서 3.4 분 까지 유지); 대략 200㎕/분 스플릿으로 2㎖/분의 유속으로 질량 스펙트로미터로 보냄; 주입 부피 10-40㎕; 인라인 다이오드 어레이(220-450nm), 인라인 증발성 광산란(Evaporative light scattering) (ELS) 검출 ELS-온도 50 ℃, 게인 8-1.8분; 광원 온도 150 ℃;

방법 B : 3 미크론 루나 C18 (2) HPLC 컬럼 (30mm x 4.6mm)은 다음의 구배 용출 조건으로 작동되었다: (A) 0.1% 트리플루오르아세트산을 함유하는 물 및 (B) 0.1% 트리플루오르아세트산을 함유하는 아세토니트릴의 혼합물을 이동상 구배로 사용: 0.00 분, 95% A:5% B; 0.50 분, 95% A:5% B; 4.50 분, 5% A:95% B; 5.00 분, 5% A: 95% B; 5.50 분, 95% : 5% B; 유속 2㎖/분 대략 200㎕/분 스플릿으로 2㎖/분의 유속으로 질량 스펙트로미터로 보냄; 주입 부피 10-40㎕; 인라인 다이오드 어레이(220-450nm), 인라인 증발성 광산란(Evaporative light scattering) (ELS) 검출 ELS-온도 50 ℃, 게인 8-1.8ml/분; 소스(source) 온도 150 ℃.

방법 C: LC-MS 분석은 HP 1100 모델 인스트루먼트와 연결된 미크로매스 인스트루먼트 모델 LCT 상에서 수행되었다. 화합물의 양은 200-600 nm 파장 범위에서 HP 모델 G 131 SA 포토다이오드 어레이 검출기 및 세덱스(Sedex) 모델 65 ELS(evaporative light scattering) 검출기를 사용하여 검출하였다. 질량 스펙트라는 180 내지 800 범위에서 얻었다. 데이터는 마이트로매스 매스링스 소프트웨어(Micromass MassLynx software)를 사용하여 분석되었다. 분리는 하이퍼실(Hypersil) BDS C18, 3㎛ 입도 컬럼 (50 x 4.6 mm)(1 ml/분의 유속에서 3.5 분 동안, 0.05% (v/v) 트리플루오르아세트산을 함유하는 물 중의 0.05% (v/v) 트리플루오르아세트산을 함유하는 아세토니트릴의 선형 구배 5 내지 90%으로 용출됨) 상에서 수행되었다. 컬럼 재평형화를 포함한 전체 작동 시간은 7 분이었다.

방법 D: 하이퍼실 BDS C-18 컬럼 (4.6 mm x 50 mm) 역상은 다음 조건으로 작동되었다. (A) 0.05% 트리플루오르아세트산 함유 물 및 (B) 0.05% 트리플루오르아세트산 함유 아세토니트릴의 혼합물을 이동상 구배로 사용(0.00 분, 100% A: 0% B; 2분 동안 100% B 까지 선형 구배; 이어서 3.5 분 까지 유지); 대략 0.25ml/분 스플릿으로 1㎖/분의 유속으로 질량 스펙트로미터로 보냄; 주입 부피 10㎕; 휴렛 팩커드 모델 HP1100 시리즈 UV 검출기 파장 200nm, 증발성 광산란(Evaporative light scattering) (ELS) 검출 ELS-온도 46 ℃, 질소압 4 바아.

고압 액체 크로마토그래피-질량 스펙트로메트리 (LC-MS)로 수행된 정제 조건은 다음과 같았다:

화합물은 워터스 모델 600 구배 펌프, 워터스 모델 515 재생 펌프, 워터스 시약 조절 메이크업(Reagent Manager makeup) 펌프, 워터스 모델 2700 자동주입기, 2개의 리오다인(Rheodyne) 모델 랩프로(LabPro) 스위치, 워터스 모델 996 포토다이오드로 구성된 워터스 프랙션링크스(FractionLynx) 시스템을 사용한 LC/MS에 의해 정제되었다. 유출물의 1/1000은 메탄올 (0.5 ml/분 유속)과 혼합되어 검출기로 보내지고, 상기 유출물은 이 유출물의 3/4에서 다시 스플릿되어 포토다이오드 어레이 검출기로 보내지고, 1/4는 질량 스펙트로미터로 보내진다. 컬럼 유출물의 나머지(999/1000)는 분획 콜렉터로 보내지고, 프랙션링크스 소프트웨어에 의해 질량 신호가 검출되지 않는 한 유출물은 일반적으로 폐기된다. 프랙션링크스 소프트웨어에는 예상되는 화합물의 분자식이 입력되고, [M+H]⁺ 및 [M+Na]⁺에 상응하는 질량 시그널이 검출되는 경우 화합물의 수집을 시작하였다. 어떤 경우는(분석 LC-MS 결과에 따라, [M+2H]⁺⁺이 강한 이온으로 검출되는 경우) 프랙션링크스 소프트웨어는 부가적으로 계산된 분자식의 1/2값이 입력되었다. 이 경우에는 [M+2H]⁺⁺ 및 [M+Na+H]⁺⁺에 상응하는 질량 신호가 검출된 때 수집을 시작하였다. 화합물은 타르(tarred) 유리관에 모았다. 수집된 후, 주안(Jouan) 모델 RC 10.10 원심분리 증발기 또는 제네백(Genevac) 모델 HT8 원심분리 증발기 중에서 용매를 증발시키고, 화합물의 양은 용매 증발 후 관을 칭량하여 결정하였다. 어레이 검출기, 워터스 모델 ZMD 질량 스펙트로미터 및 길슨(Gilson) 모델 204 분획 수집기. 프랙션링크스 소프트웨어는 기기를 제어하였다. 별법으로, 한 컬럼은 0.07% 트리플루오르아세트산 (v/v)을 함유하는 95/5 (v/v) 물/아세토니트릴 혼합물로 재생되고, 다른 하나는 분리되는 두개의 대칭 컬럼 (C₁₈, 5μM, 19 x 50 mm, 카탈로그 번호 186000210) 상에서 수행될 수 있다. 컬럼은 10 ml/분의 유속에서 8분 동안, 0.07% (v/v) 트리플루오르아세트산 함유 물 중의 0.07% (v/v) 트리플루오르아세트산 함유 아세토니트릴의 5 내지 95% (v/v) 선형 구배로 용출되었다. 분리 컬럼의 유출구에서 유출물은 LC 패킹 애큐레이트 스플리터를 사용하여 1/1000 비로 나뉘었다.

고압 액체 크로마토그래피 체류 시간 (HPLC: R_T 값)은 다음 방법에 의해 결정되었다. (i) 방법 A, C18 페노메넥스(Phenomenex) (150 x 4. 6mm) 컬럼, 0.1% 트리플루오르아세트산을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물의 구배 용출을 이동상으로 이용(0-1 분 5% 아세토니트릴; 1-12 분 95% 아세토니트릴로 증가; 12-14.95 분 95% 아세토니트릴; 14.95-15 분 0% 아세토니트릴); 또는 방법 B, YMC ODS-AQ (2 X 50mm) 컬럼, 0.1 % 포름산을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물의 구배를 이동상으로 이용[95/5/0.1% (A) 내지 5/95/0.1% (B)] 및 유속 0.4 mL/분); 또는 방법 C, 3 미크론 BDS C18 하이퍼실(50 x 4.6 mm), 0.1 % 포름산을 함유하는 아세토니트릴 및 물의 혼합물을 이동상으로 이용(1분 동안 95/5/0.1 %, 물/아세토니트릴/포름산, 2분 동안 5/95/0.1 %, 물/아세토니트릴/포름산으로 선형구배, 3.5 분까지 유지).

박막 크로마토그래피 (TLC) R_F 값은 머크(Merck) 실리카 판을 사용하여 결정하였다.

실시예 1 (a) 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B1-C1, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

테트라히드로퓨란 (1400 mL) 중의 디이소프로필아민 (59.9 mL)의 교반 용액을 -15 ℃에서 질소하에, 헥산 (131 mL, 1.6M) 중의 n-부틸리튬 용액을 25 분에 걸쳐 처리하면서, 온도를 -10 ℃로 유지하였다. 온도를 -10 ℃로 유지하면서, 30 분 교반 후, 혼합물을 메틸피라진 (26.8g)으로 15 분에 걸쳐 처리한 후, 1 시간 동안 더 교반하고, 테트라히드로퓨란 (600 mL) 중의 5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 [53g, 참조 실시예 1(a)]의 용액으로 1 시간에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2 시간 동안 가온시킨 후, 밤새 방치하고, 이어서, 물 (100 mL)로 처리하였다. 테트라히드로퓨란을 진공하에 제거하고, 결과 혼합물을 에틸 아세트산 (500 mL) 및 물 (200 mL) 사이에 분배시켰다. 두 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세트산 (200 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 물 (500 mL)로 세척한 후, 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올 (19:1, v/v)의 혼합물로 용출시켜 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다 (19.4g), m.p. 270~272 ℃. MS: 279 (MH⁺).

(b) 6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B1-C46, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C46기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-인돌-3-카르보니트릴[참조 실시예 2 (b)]을 사용하여, 6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 제조하였다. m.p. 264-266 ℃. [원소 분석: C, 72.34; H, 4.68; N, 22.28%. C₁₅H₁₂N₄에 대한 계산치: C, 72.56; H, 4.87; N, 22.57%].

(c) 6-(3-브로모페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B91, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B91 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-브로모벤조니트릴을 사용하여 6-(3-브로모페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 무색 고체로서, m.p. 247-249 ℃. MS: 276(MH⁺).

(d) 7-이소-프로필-6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A61-B100, 표 1의 A61 기 및 표 2의 B100 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 2-이소부틸피라진 및 벤조니트릴을 사용하여 7-이소-프로필-6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 무색 고체로서 수득하였다, m.p. 216-218 ℃. MS: 238 (MH⁺).

(e) 6-(4-브로모페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B90, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B90기의 조합의 생성물:

실시예 (a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-브로모벤조니트릴을 사용하여 6-(4-브로모페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 무색 고체로서 수득하였다. m.p. 326-329 ℃. MS: 276 (MH⁺).

(f) 6-(4-[1,3]디옥산-2-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B87, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B87기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 2-(4-시아노페닐)-1,3-디옥산 (미국특허출원 제5750723에 기재된 절차, 3a에 따라 제조됨)을 사용하여 6-(4-[1,3]디옥산-2-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 288-289 ℃. TLC: R_F = 0.34 (에틸 아세테이트/펜탄: 1/1).

(g) 6-(3-[1,3]디옥산-2-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B88, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B88 기의 조합의 생성물:

실시예 (a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 2-(3-시아노페닐)-1,3-디옥산 (미국특허출원 제5750723에 기재된 절차, 3a에 따라 제조됨)을 사용하여 6-(3-[1,3]디옥산-2-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 205-206 ℃. [원소 분석 :-C, 68.28; H, 5.46; N, 15.02%. C₁₆H₁₅N₃O₂ :-C, 68.31 ; H, 5.37; N, 14.94%].

(h) 2-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-퀴놀린, A1-B103, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B103 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 2-퀴놀린카르보니트릴을 사용하여 2-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-퀴놀린을 담황색 고체로서 수득하였다. m.p. 293-295 ℃. MS: 247 (MH⁺). [원소 분석 :- C, 72.76; H, 3.82; N, 22.56%. C₁₆H_l5N₃0₂에 대한 계산치:- C, 73.16; H, 4.09; N, 22.56%].

(i) 3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-이소퀴놀린, A1-B104, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B104 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-이소퀴놀린카르보니트릴을 사용하여 3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-이소퀴놀린을 녹색 고체로서 수득하였다. m.p. 281-285 ℃. MS: 247 (MH⁺).

(j) 6-[1-메틸-1H-인돌-5-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B65, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B65기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴 [참조 실시예 2 (c)]을 사용하여 6-[1-메틸-1H-인돌-5-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 260-265 ℃. MS: 249 (MH⁺).

(k) 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A64-B1-C1, 표 1의 A64 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 2,6-디메틸피라진을 사용하여 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 293 (MH⁺). ¹H NMR [(CD₃)₂SO] : δ 12.2-12.3 (1H, 넓은선 s) ; 8.54, 8.56 (각각 1H, s); 7.50 (1H, d, J=8.9 Hz); 7.47 (1H, d, J=2.4 Hz); 6.96 (1H, dd, J=8.9 및 2.4 Hz); 6.91 (1H, s); 3.91, 3.87 및 2.57 (각각 3H, s).

(l) 3-메틸-6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A66-B1-C1, 표 1의 A66 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 2,5-디메틸피라진 및 1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴 [참조 실시예 2 (c)]을 사용하여 3-메틸-6-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 170-175 ℃ MS: 263 (MH⁺).

(m) 6-(1-벤질-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B24-Cl, 표 1의 A1 기, 표 2의 B24 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-벤질-5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴 [참조 실시예 2 (g)]을 사용하여 6-(1-벤질-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 240-244 ℃. TLC: R_F = 0.5 (디클로로메탄/메탄올 : 19/1).

(n) 6-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B54, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B54 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴 [참조 실시예 2 (i)]을 사용하여 6-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 211-213 ℃. MS: 199 (MH⁺).

(o) 6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B53, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B53 기의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 [참조 실시예 2 (j)]을 사용하여 6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 208-209 ℃. MS: 199 (MH⁺).

(p) 6-인돌리진-1-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B40-C46, 표 1의 A1 기, 표 2의 B40 기, 및 표 3의 C46기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 인돌리진-1-카르보니트릴 [참조 실시예 5]을 사용하여 6-인돌리진-1-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 224-225 ℃ (분해 수반). MS: 235 (MH⁺).

(q) 6-(3-메틸-인돌리진-1-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B41-C46, 표 1의 A1 기, 표 2의 B41 기, 및 표 3의 C46기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-메틸-인돌리진-1-카르보니트릴 [참조 실시예 6]을 사용하여 6-(3-메틸-1H-피롤-1-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 황색 고체, m.p. 233-235 ℃ (분해 수반). MS: 249 (MH⁺).

(r) 6-(1-메틸-2-페닐-1H-피롤-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B52, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B52 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-5-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴 [참조 실시예 2 (k)]을 사용하여 6-(1-메틸-2-페닐-1H-피롤-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 221-222 ℃ (분해 수반). MS: 275 (MH⁺).

(s) 6-(5,6,7,8-테트라히드로-인돌리진-1-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B111, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B111 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 5,6,7,8-테트라히드로-인돌리진-1-카르보니트릴[참조 실시예 8]을 사용하여 6-(5,6,7,8-테트라히드로-인돌리진-1-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 236-238 ℃ (분해 수반). MS: 239 (MH⁺).

(t) 6-푸란-3-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B107, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B107 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-퓨로니트릴을 사용하여 6-푸란-3-일-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 주황색 고체로서 수득하였다. MS: 186.79 (MH⁺). TLC: R_F = 0.45 (디클로로메탄/메탄올 : 19/1).

(u) 디메틸-[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-아민, A1-B61, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B61 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-N,N-디메틸아미노벤조니트릴을 사용하여 디메틸-[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-아민을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 297-298 ℃. MS: 239 (MH⁺).

(v) 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A29-B1-C1, 표 1의 A29 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 에틸피라진을 사용하여 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p.243-244 ℃. HPLC (방법 A): R_T = 6.73 분.

(w) 6-(4-t-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B55, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B55 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-t-부틸벤조니트릴을 사용하여 6-(4-t-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 B: R_T = 3.29 분, 252 (MH⁺).

(x) 6-(4-t-부틸페닐)-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A29-B55, 표 1의 A29 기 및 표 2의 B55 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 2-에틸피라진 및 4-t-부틸벤조니트릴을 사용하여 6-(4-t-부틸페닐-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 213-214 ℃. MS: 266 (MH⁺).

(y) 6-(3,4-디메톡시페닐l-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B71, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B71 기의 생성물

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3,4-디메톡시-벤조니트릴을 사용하여 6-(3,4-디메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색/주황색 고체로서 수득한다, m.p. 212-214℃. MS: 256 (MH⁺).

(z) 6-(4-아미노페닐)-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A29-B79, 표 1의 A29 기 및 표 2의 B79 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 2-에틸피라진 및 4-아미노벤조니트릴을 사용하여 6-(4-아미노페닐)-7-메틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 갈색 고체로서 수득하였다. m.p. 330-332 ℃. MS: 225 (MH⁺).

(aa) 6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B63, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B63 기:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-(1-메틸)-에톡시벤조니트릴 [참조 실시예 51]을 사용하여 6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 254 (MH⁺). HPLC (방법 B): R_T = 1.64 분.

(ab) 6-(1H-1-메틸-2-(메틸티오)이미다졸-5-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B110, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B110 기의 조합의 생성물:

실시예 (a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1H-5-시아노-1-메틸-2(메틸티오) 이미다졸 [참조 실시예 52]을 사용하여 6-(1H-1-메틸-2-(메틸티오)이미다졸-5-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 230 ℃. MS: 246 (MH⁺).

(ac) 6-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B21, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B21 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-시아노-1-메틸-1H-인다졸 [참조 실시예 56 (a)]을 사용하여 6-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 250 (MH⁺), 248 (MH^-). ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12.5-12.6 (1H, 넓은선 s); 8.38 (1H, d, J=2.4 Hz); 8.24 (d, 1H, J=7.9 Hz); 8.21 (s, 1H, J=2.4 Hz); 7.76 (d, 1H, J=8.1Hz); 7.48 (t, 1H) ; 7. 32 (t, 1H) ; 7.29 (s, 1H); 4.18 (s, 3H).

(ad) 6-(1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B43, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B43 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-시아노-1-메틸-4-페닐-1H- 피롤 [참조 실시예 56 (b)]을 사용하여 6-(1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3 일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 고체로서 수득하였다. m.p. 195 ℃ (분해 수반). MS: 275 (MH⁺).

(ae) 6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B89, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B89 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-플루오르벤조니트릴을 사용하여 6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 회백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12.3 (s, 1H) 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.2 (s, 1H). MS: 213 (MH⁺).

(af) 6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B77, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B77 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-메톡시-벤조니트릴을 사용하여 6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 회백색 고체로서 수득하였다. m.p. 244-246 ℃. MS: 225 (MH⁺).

(ag) 6-[4-(t-부틸)페닐]-7-(프로프-1-에닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A43-B55, 표 1의 A43 기 및 표 2의 B55 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-(t-부틸) 벤조니트릴 및 4-(피라지닐)-1-부텐 [참조 실시예 59]을 사용하여 6-[4-(t-부틸)페닐]-7-(프로프-1-에닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 207-208 ℃. MS: 292 (MH⁺).

(ah) 6-(4-메틸티오페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B92, 표 1의 A1 기, 및 표 2의 B92 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-(메틸티오) 벤조니트릴을 사용하여 6-(4-메틸티오페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 242 (MH⁺).

¹H NMR [(CD₃)₂SO] : δ 12.48 (1H, s); 8.37 (1H, s); 8.18 (1H, s); 7.98 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.19 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.11 (1H, s); 2.52 (3H, s).

(ai) 6-(3-메톡실페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B62, 표 1의 A1 기, 및 표 2의 B62 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-메톡시벤조니트릴을 사용하여 6-(3-메톡실페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 주황색 고체로서 수득하였다. m.p. 194-196 ℃. MS: 226 (MH⁺).

(aj) 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B108, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B108 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-4-시아노피라졸 (문헌[Yoshida, J. Het. Chem., 1995, 32, p.701]에 기재된 절차에 따라 제조됨)을 사용하여 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 주황색 고체로서 수득하였다. m.p. 232-234 ℃. MS: 200 (MH⁺).

(ak) 6-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B109, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B109 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-시아노-5-페닐피라졸[참조 실시예 1(k)]을 사용하여 6-(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 주황색 고체로서 수득하였다. m.p. 222-223 ℃. HPLC R_T = 7.36 분.

(al) 6-(피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B101, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B101 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 2-시아노-피리딘을 사용하여 6-(피리딘-2-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 234-235 ℃. ¹H NMR [(CD₃)₂SO] : δ 8.71 (1H, d, J=4.1Hz); 8.38 (1H, s); 8.24 (1H, s); 8.17 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.93 (1H, t, J=8.2 Hz); 7.41 (1H, m) ; 7. 36 (1H, s).

(am) 6-(피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B102, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B102 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-시아노-피리딘을 사용하여 6-(피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 324-326 ℃. ¹H NMR [(CD₃)₂SO] : δ 8.69 (2H, d, J=7.1Hz); 8.45 (1H, s); 8.33 (1H, s); 8.00 (2H, d, J=7.1Hz); 7.47 (1H, s).

(an) 6-(3,4-디메틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B75, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B75 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3,4-디메틸벤조니트릴을 사용하여 6-(3,4-디메틸페닐)-5H-피롤로[2.3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 224 (MH⁺). HPLC: R_T = 2.4 분.

(ao) 6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B78, 표 1의 A1 기, 및 표 2의 B78기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-히드록시벤조니트릴을 사용하여 6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: 212 (MH⁺).

(ap) 6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B76, 표 1의 A1 기, 및 표 2의 B76 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-트리플루오로메톡시벤조니트릴을 사용하여 6-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 연한 주황색 고체로서 수득하였다. MS: 280 (MH⁺). RT = 2.64 분.

(aq) 6-(4-아미노페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B79, 표 1의 A1 기, 및 표 2의 B79 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-아미노벤조니트릴을 사용하고, 반응 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (처음에는 에틸 아세트산 및 펜탄의 혼합물로, 이어서는, 에틸 아세트산을 사용하여 용출시킴)하여 6-(4-아미노페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 211.1 (MH⁺). R_T = 2.12 분.

(ar) 6-(1-메틸-2-페닐-1H-피롤-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B112, 표 1의 A1 기, 표 2의 B112 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-2-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴 [참조 실시예 56 (c)]을 사용하여 6-(1-메틸-2-페닐-1H-피롤-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 210 ℃ (분해 수반). MS: EI(70eV) ; m/z = 274 M⁺.(100%).

(as) 6-(1,2-디메틸-1H-피롤-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B113, 표 1의 A1 기 및 표 2의 B113 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1,5-디메틸-1H-피롤-3카르보니트릴 [참조 실시예 56 (d)]을 사용하여 6-(1,2-디메틸-1H-피롤-4-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 253 ℃. [원소 분석 :- C, 67.60; H, 5.68 ; N, 26.22%. C₁₂H_l2N₄에 대한 계산치: C, 67.91; H, 5.70; N, 26.40%].

(at) 6-(1,4-디메틸-1H-피롤-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B114, 표 1의 A1 기, 및 표 2의 B114 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1,4-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴 [참조 실시예 56 (e)]을 사용하여 6-(1,4-디메틸-1H-피롤-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 210 ℃. MS: EI (70eV); m/z= 212 M⁺(100%).

(au) 2-(1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A2-B43, 표 1의 A2 기, 및 표 2의 B43 기의 조합의 생성물:

실시예 1(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-메틸피리딘 및 3-시아노-1-메틸-4-페닐-1H-피롤 [참조 실시예 56 (b)]을 사용하여 2-(1-메틸-4-페닐-1H-피롤- 3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 갈색 고체로서 수득하였다. m.p. 140 ℃ (분해 수반). MS: EI (70eV); m/z = 273 M⁺.(100%).

실시예 2

(a) 3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올, A1-B6-C46, 표 1의 A1 기, 표 2의 B6 기, 및 표 3의 C46기의 조합의 생성물:

질소하에 테트라히드로퓨란 (500 mL) 중의 6-{1-[3-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [29g, 참조 실시예 3 (a)]의 용액을 테트라히드로퓨란 (144 mL, 1.0M) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하였다. 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 진공하에 농축시켰다. 잔사를 물로 처리하여 고체를 얻고, 이를 여과한 후 물로 세척하고, 이어서 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다. m.p. 220-221 ℃. MS: 293 (MH⁺).

(b) 3-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)인돌-1-일]-프로판-1-올, A1-B6-C1, 표 1의 A1 기, 표 2의 B6 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

실시예 2(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 6-{1-[3-(t-부틸-디메틸실라닐옥시)-프로필]-5-메톡시-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [참조 실시예 3 (b)]을 사용하여 3-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일] -프로판-1-올을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 225-228 ℃ MS: 323 (MH⁺).

TLC: R_F = 0.16 (디클로로메탄/메탄올 : 19/1, v/v).

(c) 2-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-에탄올, A1-B5-C46, 표 1의 A1 기, 표 2의 B5 기, 및 표 3의 C46기의 조합의 생성물:

실시예 2(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 6-{1-[2-(t-부틸-디메틸실라닐옥시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [참조 실시예 3 (c)]을 사용하여 2-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-에탄올을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 272-273 ℃. MS: 279 (MH⁺).

(d) 2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-에탄올, A1-B5-C1, 표 1의 A1 기, 표 2의 B5 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

실시예 2(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 6-{1-[2-(t-부틸-디메틸실라닐옥시)-에틸]-5-메톡시-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [참조 실시예 3 (d)]을 사용하여 2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-에탄올을 회색 고체로서 수득하였다. m.p. 270-273 ℃. MS: 309.43 (MH⁺).

(e) 6-(1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B2-C46, 표 1의 A1 기, 표 2의 B2 기, 및 표 3의 C46기의 조합의 생성물:

실시예 2(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 6-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인돌-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [참조 실시예 3 (f)]을 사용하여 6-(1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 주황색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO] : δ 12.54 (1H, br s); 8.32 (1H, d, J = 2.8 Hz); 8. 27 (1H, s); 8.19 (1H, d, J =2. 8 Hz); 8.12 (1H, m); 7.71 (1H, m); 7.30 (2H, m); 7.03 (1H, d, J = 2.0 Hz).

실시예 3

(a) 3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]프로필아민, A1-B23-C46, 표 1의 A1 기, 표 2의 B23 기, 및 표 3의 C46기의 조합의 생성물:

주위 온도 에서 디클로로메탄 (300 mL) 중의 3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올 [12g, 실시예 2 (a)] 및 탄소 테트라브로마이드 (19.1 g)의 용액을 디클로로메탄 (100 mL) 중의 트리페닐포스핀 (12. 9g) 용액으로 5 분에 걸쳐서 처리하였다. 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 소량의 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액 및 세척액을 증발시켜 갈색 검을 수득하고, 밀봉된 압력 베셀 중에서 이를 액체 암모니아 (ca 80 mL)와 혼합하고, 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 베셀을 -78 ℃로 냉각시킨 후, 조심스럽게 배기시켰다. 암모니아를 증발시켜 잔사를 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아의 혼합물 (900: 100:7, v/v/v)로 용출시킴)하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(3g), m.p. 170 ℃. ¹H NMR [(CD₃)₂SO] : δ8.28 (1H, d, J=2.7 Hz); 8.18 (1H, s); 8.10, 7.64 (각각 1H, d, J=7.7 Hz); 8.09 (1H, d, J=2.7 Hz); 7.29,7.23 (각각 1H, td, J=7.1 및 1.0 Hz); 6.97 (1H, s); 4.32 (2H, t, J=7.0 Hz); 2.57 (2H, t, J=6.5Hz); 1.89 (2H, 5중선 J=6.4 Hz).

(b) 3-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필아민, A1-B23-C1, 표 1의 A1 기, 표 2의 B23 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

실시예 3(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올 [실시예 2 (b)]을 사용하여 3-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2.3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필아민을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 95-100 ℃ 및 150-160 ℃. MS: 322 (MH⁺). TLC: R_F = 0.2 (디클로로메탄/메탄올/진한 암모니아: 900/100/7, v/v/v).

실시예 4

(a) N-{3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필}-아세트아미드, A1-B7-C46, 표 1의 A1 기, 표 2의 B7 기, 및 표 3의 C46기의 조합의 생성물:

질소 대기 하에 주위 온도에서, 아세틸 클로라이드 (31㎕)를 3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필아민 [100mg, 실시예 3(a)] 및 트리에틸아민 (52.2㎕) 및 디클로로메탄 (20 mL)의 용액에 적가하였다. 주위 온도에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (9:1, v/v)로 용출)하여 표제 화합물(82mg)을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 260 ℃. MS: 334 (MH⁺).

(b) N-[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-아세트아미드, A1-B80, 표 1의 A1 기, 및 표 2의 B80 기의 조합의 생성물:

실시예 4(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 6-(4-아미노페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [실시예 1 (aq), 참조 실시예 1 (aq)가 아님]을 사용하여 N-[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-아세트아미드를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 253.1 (MH⁺). R_T = 2.3 분.

실시예 5

(a) 6-[1-(3-모르폴린-4-일-프로필)-1H-인돌-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B27-C46, 표 1의 A1 기, 표 2의 B27 기, 및 표 3의 C46기의 조합의 생성물:

삭제

에틸 메틸 케톤 중의 3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로필브로마이드 [250mg, 참조 실시예 4], 모르폴린 (0.5 mL), 탄산칼륨 (lOOmg) 및 칼륨 요다이드 (2 결정)을 2 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 16시간 동안 주위 온도로 냉각시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(9:1, v/v)로 용출)하여 황색 유리질 물질을 수득하였으며, 이를 에틸 아세트산 및 펜탄으로 연마하여 표제 화합물(40mg)을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 180-185 ℃. MS: 362 (MH⁺).

(b) 6-[1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B26, 표 1의 A1 기, 및 표 2의 B26 기의 조합의 생성물:

실시예 5(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 피페리딘을 사용하여 6-[1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-인돌-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 240 ℃ MS: 360 (MH⁺).

실시예 6

6-{1-[3-(피리딘-3-일옥시)-프로필]-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B22-C46, 표 1의 A1 기, 표 2의 B22 기, 및 표 3의 C46기의 조합의 생성물:

0 ℃에서 질소 대기하에, 테트라히드로퓨란 (0.5 mL) 중의 디이소프로필아조디카르복실레이트 (269, μM)를 2 분에 걸쳐 테트라히드로퓨란 (2.5 mL) 중의 트리페닐포스핀 (359mg)의 용액에 가하였다. 상기 온도에서 20 분 동안 교반하고, 혼합물을 테트라히드로퓨란 (1 mL) 중의 3-히드록시피리딘 (65mg) 용액으로 1 분 동안 처리한 후, 테트라히드로퓨란 (2 mL) 중의 3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올 [200mg, 실시예 2 (a)]의 현탁액으로 처리하였다. 혼합물을 18 시간 동안 주위 온도로 가온시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세트산 및 메탄올 (9:1, v/v)의 혼합물로 용출)하여 표제 화합물(110mg)을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 208-209 ℃. MS: 370 (MH⁺).

실시예 7

1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일]-1H-인돌-5-올, A1-B1-C10, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C10기의 조합의 생성물:

6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [200mg, 실시예 1 (a)] 브롬산 (48%, 500㎕) 및 빙초산(3 mL)을 환류하에 14 시간 동안 가열하였다. 냉각후, 포화된 중탄산 나트륨 용액을 가하여 혼합물을 중화시켰다. 생성된 진한색 고체를 여과하고, 이어서 건조시켜 표제 화합물(180mg) 검은색 고체로서 수득하였다. m.p. 289-290 ℃. MS: 264 (MH⁺).

실시예 8

6-(2-클로로-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B15-Cl, 표 1의 A1 기, 표 2의 B15 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

-78℃로 냉각된 디메톡시 에탄올 (25 mL) 중의 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [100mg, 실시예 1(a)]을 헥산 (172㎕, 2.5M) 중의 n-부틸리튬의 용액으로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (82mg)로 처리하고, 이어서, 서서히 주위 온도로 가온시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(19:1, v/v)로 용출)하여 표제 화합물(45mg)을 검은색 고체로서 수득하였다. MS: 313 (MH⁺). ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ12.20 (1H, s); 8.39 (1H, d, J=3 Hz); 8. 21 (1H, d, J=3 Hz); 7.54 (1H, d, J=9 Hz); 7.30 (1H, d, J=2 Hz); 6.96 (1H, dd, J=9 및 2 Hz); 6.84 (1H, d, J=2 Hz); 3.82 (3H, s); 3.81 (3H, s).

실시예 9

(a) 3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-벤즈알데히드, A1-B96, 표 1의 A1 기, 및 표 2의 B96 기의 조합의 생성물:

디클로로메탄 (50 mL) 중의 6-(3-[1,3] 디옥산-2-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [1.6g, 실시예 1(g)]의 용액을 트리플루오르아세트산 (5 mL)으로 처리하였다. 결과 혼합물을 6 시간 동안 가열환류시키고, 밤새 냉각시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 연마하여 황색 고체를 수득하여, 이를 에틸 아세트산으로 재결정시켜 표제 화합물(0.6g)을 황색 결정성 고체로 수득하였다. m.p. 268-270 ℃. [원소 분석:- C, 69.96; H, 3.92; N, 18.69%. C₁₃H₉N₃₀O에 대한 계산치 :- C, 69.95; H, 4.06; N, 18.82%].

(b) 4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-벤즈알데히드 수화물, A1-B95, 표 1의 A1 기, 및 표 2의 B95기의 조합의 생성물:

실시예 9(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 6-(4-[1,3]디옥산-2-일-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [실시예 1(f)]을 사용하여 4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일-벤즈알데히드 수화물을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. > 295 ℃ [원소 분석 :- C, 67.57; H, 4.33 ; N, 18.04%. C₁₃H₉N₃O·H₂0 :- C, 67.23; H, 4.34 ; N, 18.09%].

(c) [3-(5H-피롤로-[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-메탄올, A1-B4-C46, 표 1의 A1 기, 표 2의 B4 기, 및 표 3의 C46기의 조합의 생성물:

실시예 9(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 6-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인돌-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [참조 실시예 3(f)]을 사용하여 [3-(5H-피롤로-[2,3-b]피라진-6-일-인돌-1-일]-메탄올을 갈색 고체로서 수득하였다. m.p. > 320 ℃. ¹H NMR [(CO₃)₂SO] : δ8.13(1H, s); 7.90 (2H, s), 7.75 (1H, d) ; 7.50 (1H, d); 7.15-7.25 (2H, m), 6.85 (1H, s); 5.60 (2H, s).

실시예 10

(a) [3-(5H-피롤로-[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-메탄올, A1-B98, 표 1의 A1 기, 및 표 2의 B98 기의 조합의 생성물:

에탄올 (50 mL) 중의 3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-벤즈알데히드 [0.4g, 실시예 9 (a)]의 현탁액을 나트륨 보로히드리드 (200mg)로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반시키고, 이어서, 물 (10 mL)로 처리한 후, 증발시켰다. 잔여 고체를 물 (50 mL)로 연마하여 연한 황색 고체를 수득하고, 이를 물로 세척하고, 메탄올에서 재결정하여 표제 화합물 (0.35g)을 황색 결정성 고체로서 수득하였다. m.p. 225-226 ℃. [원소 분석 :-C, 68.72; H, 4.73 ; N, 18.44%. C₁₃H₁₁N₃O에 대한 계산치:-C, 69.32; H, 4.92; N, 18.65%].

(b) [4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-메탄올, A1-B97, 표 1의 A1 기, 및 표 2의 B97 기의 조합의 생성물:

실시예 10(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6일)-벤즈알데히드 [실시예 9 (b)]을 사용하여 [4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일-페닐]-메탄올을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 284-285 ℃. [원소 분석 :- C, 68.61; H, 4.65; N, 18.28. C₁₃H₁₁N₃O에 대한 계산치 :-C, 69.32; H, 4.92; N, 18.65%].

실시예 11

6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B2-C1, 표 1의 A1 기, 표 2의 B2 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

테트라히드로퓨란 (20 mL) 중의 6-(1-벤질-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [50mg, 실시예 1 (m)]의 냉각된 (-78 ℃) 용액을 액체 암모니아 (20 mL)로 처리한 후, 나트륨 (100mg)으로 처리하였다. -78 ℃에서 30 분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 서서히 주위 온도로 가온시키고, 이어서, 물 (50 mL)로 처리하고, 에틸 아세트산 (50 mL)으로 3회 추출하였다. 추출물을 합하여 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르 중에서 연마하여 표제 화합물(14mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. m.p. 268-271 ℃. MS: 265.24 (MH⁺).

실시예 12

(a) 2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일에타논, A1-B8-C1, 표 1의 A1 기, 표 2의 B8 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

무수 디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 6-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로-[2,3-b]피라진 [70mg, 실시예 11]의 교반용액을 소듐 히드리드 (21.6mg, 광유 중의 60% 분산액)로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 4-(2클로로아세틸)모르폴린 (44.1mg)으로 처리하고, 3 시간 동안 추가로 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 에틸 아세트산 (30 mL)으로 3회 추출하였다. 추출액을 합하여 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르 중에서 연마하여 표제 화합물(55mg)을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 263-267 ℃. MS: 392.21 (MH⁺).

(b) 2-[5-메톡시-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-인돌-3-일]- 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴, A3-B8-C1, 표 1의 A3 기, 표 2의 B8 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

실시예 12(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)- 1H-피롤로[2,3,-b]피리딘-4-카르보니트릴 [실시예 32]을 사용하여 2-[5-메톡시-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 D: R_T = 3.55 분, 416 (MH⁺).

실시예 13

(a) [5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트산, A2-B25-C1, 표 1의 A2 기, 표 2의 B25 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

{5-메톡시-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스테르 [4.67g, 참조 실시예 13 (a)], 메탄올 (250 mL) 및 수성 수산화칼륨 (5M, 25 mL)의 혼합물을 7 시간 동안 가열환류시켰다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔사를 물 (20 mL)로 처리하고, 진한 염산을 가하여 상기 용액의 pH를 7로 조정하였다. 생성된 황색 고체를 여과하고, 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세트산 및 메탄올의 혼합물(7:3, v/v)을 이용하여 용출)하여 표제 화합물(1.69g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 320 (M-H⁺). HPLC (방법 A): R_T = 6.67 분.

(b) 4-메톡시-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A5-B1-C1, 표 1의 A5 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

실시예 13(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-메톡시-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참조 실시예 2 (I)]을 사용하여 4-메톡시-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황갈색 고체로서 수득하였다. m.p. 288-289 ℃. MS: 307 (MH⁺).

(c) 4-메톡시-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A5-B2-C 1, 표 1의 A5 기, 표 2의 B2 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

실시예 13(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-메톡시-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(참조 실시예 39)을 사용하여 4-메톡시-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황갈색 고체로서 수득하였다. m.p. 294-295 ℃. MS: 294 (MH⁺).

(d) 4-클로로-2-(4-t-부틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A28-B55, 표 1의 A28 기, 및 표 2의 B55 기의 조합의 생성물:

실시예 13(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 4-클로로-2-(4-t-부틸페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참조 실시예 12 (j)]을 사용하여 4-클로로-2-(4-t-부틸페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 크림색 고체로서 수득하였다. TLC: R_F = 0. 71 (에틸 아세트산/헵탄 1:1). ¹H NMR [(CD₃)₂SO] : δ 12. 52 (1H, s); 8.16 (1H, d, J=6.1Hz); 7.93 (2H, d, J=8.1Hz); 7.50 (2H, d, J=8.1Hz); 7.21 (1H, d, J=6.1Hz); 6.96 (1H, s); 1.30 (9H, s).

(e) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A65-B1-C1, 표 1의 A65 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

실시예 13(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H- 인돌-3-일)-5-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참조 실시예 13(j)]을 사용하여 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 크림색 고체로서 수득하였다. m.p. 240-242 ℃. MS: 354 (MH⁺).

(f) 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-2-올, A2-B1-C5, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C5기의 조합의 생성물:

실시예 13(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-{1-메틸-3-[1-톨루엔-4- 설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-2-올 [참조 실시예 79]을 사용하여 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)- 1H-인돌-5-일옥시]-프로판-2-올을 크림색 고체로서 수득하였다. m.p. 198-199 ℃. HPLC (방법 A): R_T = 6.69 분.

(g) [5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트산, A2-B121-C1, 표 1의 A2 기, 표 2의 B121 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

실시예 13(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, {5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-인돌-1-일}-아세트산 t-부틸 에스테르 [참조 실시예 13 (q)]을 사용하여 [5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트산을 카키색 고체로서 수득하였다. [원소 분석 :- C, 60.28 ; H, 5.16; N, 10.85%. C₁₉H₁₇N₃O₄·1.5H₂O에 대한 계산치 :- C, 60.31; H, 5.33; N, 11.11%]. MS: EI(70eV); m/z = 351M⁺(100%).

실시예 14

(a) 2-{[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일}-에타논, A2-B8-C1, 표 1의 A2 기, 표 2의 B8 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

무수 디메틸포름아미드 (7 mL) 중의 [5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트산 [60mg, 실시예 13 (a)]의 현탁액을 N-{(디메틸아미노) (1H-1,2,3,-트리아졸로[4,5,-b]피리딘-1-일)메틸렌}-N-메틸메탄암모늄 헥사플루오르포스페이트 N-옥시드 (71mg) 및 디이소프로필에틸아민 (45㎕)으로 처리하였다. 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후, 모르폴린 (18㎕)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12 시간 동안 더 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 포화된 중탄산 나트륨 용액 중에 현탁화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 이어서, 건조시켜 표제 화합물(lOmg)을 보라색 고체로서 수득하였다. m.p. 243-247 ℃. MS: 391 (MH⁺).

(b) 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산 아미드, A2-B1-C15, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C15기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산 [실시예 15 (c)] 및 암모늄 클로라이드를 사용하여 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]시클로부탄카르복실산 아미드를 연한 라일락색 고체로서 수득하였다. m.p. 267-268 ℃ MS: 361 (MH⁺).

(c) 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산 메틸아미드, A2-B1-C16, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C16기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산 [실시예 15 (c)] 및 메틸아민을 사용하여 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄카르복실산 메틸아미드를 연락 라일락색 고체로서 수득하였다. m.p. 249-250 ℃의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다 MS: 375 (MH⁺).

(d) 1-메틸-3-H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 메틸아미드, A2-B1-C23, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C23기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (d)] 및 메틸아민을 사용하여 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 메틸아미드를 연한 주황색 고체로 수득하였다. m.p. 186 ℃. MS: 304 (MH⁺).

(e) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 A2-B1-C34, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C34기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (d)] 및 에탄올아민을 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 256-257 ℃. MS: 335 (MH⁺).

(f) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드, A2-B1-C47, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C47기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (d)] 및 2-아미노에틸 모르폴린을 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸-아미드를 무색 고체로서 수득하였다. m.p. 268-270 ℃. MS: 404 (MH⁺).

(g) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-카르바모일-에틸)아미드, A2-B1-C24, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C24기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (d)] 및 β-알라닌-아미드를 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-카바모일-에틸)-아미드를 무색 고체로서 수득하였다. m.p. 286-288 ℃. MS: 362 (MH⁺).

(h) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 비스-(2-히드록시-에틸) 아미드, A2-B1-C48, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C48기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (d)] 및 디에탄올아민을 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 비스 (2-히드록시-에틸)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 230-232 ℃. MS: 379 (MH⁺).

(i) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 아미드, A2-B1-C29, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C29기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (d)] 및 암모늄 클로라이드를 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 아미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 330-332 ℃. MS: 291 (MH⁺).

(j) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산(2-히드록시-1,1-비스-히드록시메틸-에틸)-아미드, A2-B1-C49, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C49기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (d)] 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-비스-히드록시메틸-에틸)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 205-206 ℃. MS: 395 (MH⁺).

(k) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드, A2-B1-C30, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C30기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (d)] 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올을 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸-에틸)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 180-182 ℃. MS: 379 (MH⁺).

(l) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2,3-디히드록시-프로필)-아미드, A2-B1-C50, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C50기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (d)] 및 3-아미노-1,2-프로판디올을 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2,3-디히드록시-프로필)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 171-172 ℃. MS: 365 (MH⁺).

(m) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드, A2-B1-C31, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C31기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (d)] 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 161-162 ℃. MS: 365 (MH⁺).

(n) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드, A2-B1-C33, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C33기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (d)] 및 세리놀을 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)아미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 178-179 ℃. MS: 365.41 (MH⁺).

(o) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 2-카르바모일-에틸)아미드, A2-B18-C24, 표 1의 A2 기, 표 2의 B18 기, 및 표 3의 C24기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 [실시예 15 (g)] 및 3-아미노-프로피온아미드 히드로클로라이드를 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실 산 (2-카르바모일-에틸)-아미드를 담황색 고체로서 수득하였다. m.p. 277-280 ℃. MS: 362 (MH⁺).

(p) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸) 아미드, A2-B18-C34, 표 1의 A2 기, 표 2의 B18 기, 및 표 3의 C34기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실 산 [실시예 15 (g)] 및 에탄올아민을 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 갈색 고체로서 수득하였다. m.p. 264-267 ℃. MS: 335 (MH⁺).

(q) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미드, A2-B18-C51, 표 1의 A2 기, 표 2의 B18 기, 및 표 3의 C51기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-l)-1H-인돌-6-카르복실산 [실시예 15 (g)] 및 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일아민을 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 343-345 ℃. MS: 358 (MH⁺).

(r) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)-아미드, A2-B18-C33, 표 1의 A2 기, 표 2의 B18 기, 및 표 3의 C33기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 [실시예 15 (g)] 및 세리놀을 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산 (2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸)아미드를 연한 갈색 고체로서 수득하였다. m.p. 247-249 ℃. MS: 365 (MH⁺).

(s) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드, A1-B1-C31, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C31기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (i)] 및 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 210-214 ℃. MS: 364 (MH⁺).

(t) 3-[6-(4-삼차-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸프로피온아미드, A33-B55, 표 1의 A33 기, 및 표 2의 B55 기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-[6-(4-t-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산 [실시예 25 (a)] 및 메틸아민을 사용하여 3-[6-(4-t-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸프로피온아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. m.p. 222-228 ℃. MS: 337 (MH⁺).

(u) 3-[6-(4-t-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N,N-디메틸프로피온아미드, A34-B55, 표 1의 A34 기 및 표 2의 B55 기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-[6-(4-t-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산 [실시예 25 (a)] 및 디메틸아민을 사용하여 3-[6-(4-t-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N,N-디메틸프로피온아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. m.p. 203-204 ℃. MS: 351 (MH⁺).

(v) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-메톡시에틸아미드, A1-B1-C25, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C25기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (i)] 및 2-메톡시에틸아민을 사용하여 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실 산 2-메톡시에틸아미드를 주황색 고체로서 수득하였다. MS: 350 (MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 1.27 분.

(w) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-티엔-2-일에틸아미드, A1-B1-C27, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C27기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (i)] 및 2-티엔-2-일에틸아민을 사용하여 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-티엔-2-일에틸아미드를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 402 (MH⁺). HPLC (방법 C): R_T= 1.45 분.

(x) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-플루오르에틸아미드, A1-B1-C53, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C53기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [15 (i)] 및 2-플루오르에틸아민을 사용하여 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-플루오르에틸아미드를 주황색 고체로서 수득하였다. MS: 338 (MH⁺). HPLC (방법 C): R_T=1.30 분.

(y) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2 카르보에톡시에틸아미드, A1-B1-C54, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C54기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (i)] 및 β-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하여 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-카르보에톡시에틸아미드를 주황색 고체로서 수득하였다. MS: 392 (MH⁺). HPLC (방법 C): R_T=1. 38 분.

(z) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (히드록시메틸)카르보메톡시-메틸아미드, A1-B1-C52, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C52기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (i)] 및 세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하여 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실 산 (히드록시메틸)-카르보메톡시-메틸아미드를 주황색 고체로서 수득하였다. MS: 394 (MH⁺). HPLC (방법 C): R_T=1.24 분.

(aa) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-히드록시에틸아미드, A1-B1-C34, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C34기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (i)] 및 에탄올아민을 사용하여 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-히드록시에틸아미드를 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 171-173 ℃ (분해 수반). MS: 336 (MH⁺).

(ab) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 메틸아미드, A1-B1-C23, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C23기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (i)] 및 메틸아민을 사용하여 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 메틸아미드를 베이지색 고체로서 수득하였다.

MS: 304 (MH⁺). ¹H-NMR [(CD₃)₂SO] : δ 8.64 (1H, 넓은선 s); 8.59 (d, 1H, J=1.0 Hz); 8.27 (d, 1H, J=2.4 Hz); 8.17 (s, 1H) ; 8.15 (d, 1H, J=2.4 Hz); 7.82 (dd, 1H, J=1.0 Hz, 7.9 Hz); 7.62 (d, 1H, J=7.9 Hz); 7.21 (s, 1H) ; 3.96 (s, 3H); 2.82 (s, 3H).

(ac) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 디메틸아미드, A1-B1-C55, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C55기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (i)] 및 디메틸아민을 사용하여 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 디메틸아미드를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 320 (MH⁺). ¹H NMR [(CD₃)₂SO] : δ 8.26 (d, 1H, J=2.1Hz); 8.18 (s, 1H) ; 8.15 (d, 1H, J=2.1Hz); 7.62 (d, 1H, J=8.1Hz); 7.372 (dd, 1H, J= 1.0 Hz, 8.1Hz); 6.98 (s, 1H) ; 3.94 (s, 3H) ; 3.05 (s, 6H).

(ad) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일] 모르폴린-4-일 케톤, A1-B1-C56, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C56기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (i)] 및 모르폴린을 사용하여 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]모르폴린-4-일 케톤을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 362 (MH⁺).

(ae) 4-히드록시-[1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]카르보닐-피페리딘, A1-B1-C57, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C57기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (i)] 및 4-히드록시피페리딘을 사용하여 4-히드록시-[1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]카르보닐-피페리딘을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 376 (MH⁺), 398 (MNa⁺).

(af) 3-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일 카보닐아미노프로피온산 메틸아미드, A1-B1-C26, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C26기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]카르보닐아미노프로피온산 [실시예 15 (l)] 및 메틸아민을 사용하여 3-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]카르보닐아미노프로피온산 메틸아미드를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 377 (MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 1.20 분.

(ag) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실 산 3-히드록시프로필아미드, A1-B1-C34, 표 1의 A1 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C34기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (i)] 및 3-히드록시프로필아민을 사용하여 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 3-히드록시프로필아미드를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 350 (MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 1.22 분.

(ah) 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}-N-메틸 프로피온아미드, A33-B63, 표 1의 A33 기, 표 2의 B63 기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일} 프로피온산 [실시예 25 (b)] 및 메틸아민을 사용하여 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}-N-메틸프로피온아미드를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 339 (MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 1.49 분.

(ai) 3-[6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸 프로피온아미드, A33-B77, 표 1의 A33 기, 및 표 2의 B77기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-[6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일] 프로피온산 [실시예 25 (d)] 및 메틸아민을 사용하여 3-[6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산 메틸아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO] : δ 12.0 (s, 1H) 8.3 (d, 1H), 8.2 (d, lH), 7.7 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.6 (t, 2H) 2.5 (s, 3H). MS: 310 (MH⁺).

(aj) 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온아미드, A32-B63, 표 1의 A32 기, 및 표 2의 B63 기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온산 [실시예 25 (b)] 및 암모늄 클로라이드를 사용하여 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 325 (MH⁺). HPLC (방법 C): R_T=1.44 분.

(ak) 3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온아미드, A32-B78, 표 1의 A32 기, 및 표 2의 B78 기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일} 프로피온산 [실시예 30] 및 암모늄 클로라이드를 사용하여 3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 283 (MH⁺). HPLC (방법 C): R_T= 2.18 분.

(al) 3-[6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸 프로피온아미드, A33-B89, 표 1의 A33 기, 및 표 2의 B89 기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-[6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일] 프로피온산 [실시예 25 (c)] 및 메틸아민을 사용하여 3-[6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸 프로피온아미드를 회백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO] : δ 12.5 (s, 1H) 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, lH), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.5 (s, 3H). MS: 298 (MH⁺).

(am) 3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸릴-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5 카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드, A83-B1-C25, 표 1의 A83 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C25기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-[4-(3, 5-디메틸-이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (m)] 및 2-메톡시에틸아민을 사용하여 3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸릴-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드를 고체로서 수득하였다. m.p. 249-250 ℃의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다 MS : 443 (M⁺).

(an) 3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸릴-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드, A83-B2-C25, 표 1의 A83 기, 표 2의 B2 기, 및 표 3의 C25기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-[4-(3, 5-디메틸-이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (n)] 및 2-메톡시에틸아민을 사용하여 3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸릴-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실 산 (2-메톡시-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. m.p. 274-275 ℃ MS : 430 (MH⁺).

(ao) 3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드, A3-B1-C31, 표 1의 A3 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C31기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (r)] 및 2-아미노-2메틸프로판올을 사용하여 3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드를 고체로서 수득하였다. MS: 388 (MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 2.81 분.

(ap) 3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시 2-메틸-프로필)-아미드, A3-B1-C97, 표 1의 A3 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C97기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 [실시예 15 (r)] 및 3-아미노-2-메틸-2-프로판올 (문헌[Cabella et. al. Tetrahedron, 1995,51 (6), 18-17-1826]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 사용하여 3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 방법 D: R_T = 2.69 분, 388(MH⁺).

(aq) 2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에타논, A2-B118-C1, 표 1의 A2 기, 표 2의 B118 기, 및 표 3의 C1기의 조합의 생성물:

실시예 14(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, [5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트산 [실시예 13 (g)]을 사용하여 2-[5,6-디메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에타논을 담황색 고체로서 수득하였다. m.p. 260 ℃ (분해 수반). TLC: R_F = 0.37 (디클로로메탄/메탄올, 9/1). MS: ESI; m/z = 421 MH⁺.

실시예 15

(a) [1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b1피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-아세트산, A2-B1-C6, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C6기의 조합의 생성물:

메탄올 (25 mL) 중의 {1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}아세트산 에틸 에스테르 [500mg, 참조 실시예 15 (b)]를 수산화칼륨 (5N, 3 mL)으로 처리하고, 이어서, 16 시간 동안 가열환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 및 잔사를 물 (10 mL)로 처리하였다. 아세트산을 가하여 상기 혼합물의 pH를 7로 조정하고, 생성된 무색 고체를 여과하여 모은 후, 건조시켜 표제 화합물(170mg)을 무색 고체로서 수득하였다. m.p. > 300 ℃. MS: 322 (MH⁺).

(b) 2-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]프로피온산, A2-B1-C2, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C2기의 조합의 생성물:

실시예 15(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 2-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로피온산 에틸 에스테르 [참조 실시예 15 (c)]을 사용하여 2-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시 프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다. m.p. 177-178 ℃. MS: 336 (MH⁺).

(c) 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄-1-카르복실산, A2-B1-C11, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C11기의 조합의 생성물:

실시예 15(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4- 설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 [참조 실시예 15 (d)]을 사용하여 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부탄-1-카르복실산을 무색 고체로서 수득하였다. m.p. 168-169 ℃. MS: 362 (MH⁺).

(d) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실 산, A2-B 1-C28, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C28기의 조합의 생성물:

실시예 15(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 [참조 실시예 19 (a)]을 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5카르복실산을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. > 300 ℃. MS: 291 (MH⁺).

(e) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-올, A2-B1-C10, 표 1의 A2 기, 표 2의 B1 기, 및 표 3의 C10기의 조합의 생성물:

실시예 15(a)와 유사한 방식으로 진행하나, 단, 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4- 설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일J-1H-인돌-5-올 [참조 실시예 14 (a)]을 사용하여 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-올을 황색 고체로서 수득하였다. m.p. 199-200 ℃. MS: 264 (MH⁺).

(f) 1-{1-(시클로부탄카르복실산)-3-[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산, A2-B12-C11, 표 1의 A2 및 표 2의 B12 및 표 3의 C11 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-{1-(시클로부탄카르복실산에틸 에스테르)-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 [참고 실시예 23(d)]를 사용하여, 1-{1-(시클로부탄카르복실산)-3-[1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 240℃ (분해 수반). MS: 444(MH^-).

(g) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산, A2-B18-C28, 표 1의 A2 및 표 2의 B18 및 표 3의 C28 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-카르복실산, 메틸 에스테르 [참고 실시예 13(g)]를 사용하여, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-카르복실산을 황색 고체로 제조하였다, m.p.359-361℃. MS 292(MH⁺).

(h) 3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-프로피온산, A2-B1-C21, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C21 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-프로피온산 에틸 에스테르 [참고 실시예 38(a)]를 사용하여, 3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-프로피온산을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 268-270℃. MS 320(MH⁺).

(i) 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일-1H-인돌-5-카르복실산, A1-B1-C28, 표 1의 A1 및 표 2의 B1 및 표 3의 C28 그룹의 조합의 생성물:

실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 [참고 실시예 19(b)]를 사용하여, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산을 갈색 고체로 제조하였다, m.p. 350℃. HPLC (방법 A): R_T = 5.85 분.
(j) [2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]아세트산, A1-B67, 표 1의 A1 및 표 2의 B67 그룹의 조합의 생성물:

삭제

상기 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, [2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 [실시예 27]를 사용하여, [2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]아세트산을 백색 고체로 제조하였다, m.p. 330-332℃. MS: 300(MH⁺).

(k) 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]프로피온산, A32-B74, 표 1의 A32 및 표 2의 B74 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 에틸 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페닐]프로피오네이트 [참고 실시예 38(b)]를 사용하여, 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]프로피온산을 오렌지색 고체로 제조하였다, m.p. 269-271℃. MS:311 (MH⁺).

(l) 3-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일]카르보닐아미노프로피온산, A1-B1-C58, 표 1의 Al 및 표 2의 B1 및 표 3의 C58 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산 2-카르보에톡시에틸아미드 [실시예 14(y)] 및 수산화나트륨을 사용하여 3-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-일]카르보닐아미노프로피온산을 오렌지색 고체로 제조하였다 (35mg). MS: 364(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 1.24 분.

(m) 3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, A83-B1-C28, 표 1의 A83 및 표 2의 B1 및 표 3의 C28 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 [참고 실시예 13(m)]를 사용하여, 3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산을 황색 고체로 제조하였다, m.p. > 305℃. LC-MS (방법 D): R_T = 2.57 분.

(n) 3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산, A83-B2-C28, 표 1의 A83 및 표 2의 B2 및 표 3의 C28 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 [참고 실시예 12(1)]를 사용하여, 3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산을 황색 고체로 제조하였다, m.p. > 300℃. MS: 373(MH⁺).

(o) 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A83-B1-C1, 표 1의 A83 및 표 2의 B 1 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 13(m)]을 사용하여, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 254-255℃. MS: 373(MH⁺).

(p) 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A83-B2-Cl, 표 I의 그룹 A83 및 표 2의 B2 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 12(m)]을 사용하여, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 270-271℃. TLC: R_F = 0.29 (에틸아세테이트/헵탄, 4:1).

(q) 3-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, A5-B1-C28, 표 1의 A5 및 표 2의 B1 및 표 3의 C28 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-[4-(메톡시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 [참고 실시예 2(q)]를 사용하여, 3-(4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산을 분홍색 고체로 제조하였다. LC-MS: 방법 D: R_T = 2.39 분, 322(MH⁺).

(r) 3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, A3-B1-C28, 표 1의 A3 및 표 2의 B1 및 표 3의 C28 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 [참고 실시예 81]를 사용하여, 3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산을 분홍색 고체로 제조하였다. HPLC (방법 C): R_T = 2.89 분. MS: 317(MH⁺).

(s) 3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산, A2-B2-C28, 표 1의 A2 및 표 2의 B2 및 표 3의 C28 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-(톨루엔-4-설포닐)-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 [참고 실시예 12(p)]를 사용하여, 3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산을 황색 고체로 제조하였다, m.p. > 300℃. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ12.85-12.95 (1H, s); 12.10-12.00 (1H, s); 8.65 (1H, s); 8.31 (1H, dd); 8. 28 (1H, d); 8.25 (1H, dd); 7.85 (1H, dd); 7.55 (1H, d); 7.30 (1H, m); 6.97 (1H, d).

(t) 2-(5-메톡실-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, A67-B2-C1, 표 1의 A67 및 표 2의 B2 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 67(b)]를 사용하여, 2-(5-메톡실-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 짙은 색의 고체로 제조하였다. MS: 308(MH⁺), TLC: R_F = 0.04 (에틸아세테이트/헵탄, 3:1).

(u) 포타슘 2-(5-메톡실-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트, A2-B2-C28의 포타슘 염, 표 1의 A2 및 표 2의 B2 표 3의 C28 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 [참고 실시예 19(a)]를 사용하고, 반응 혼합물을 증발시킨 후 최소 부피의 물에 현탁시키고, 고체를 수거하고, 진공 하, 60℃에서 건조시켜서, 포타슘 2-(5-메톡실-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실레이트를 제조하였다. TLC: R_F = 0.00 (에틸아세테이트/펜탄, 2:3). ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ8.57 (1H, s); 8.10, (1H, dd); 7.90 (3H, m); 7.33 (1H, d); 7.00 (1H, dd); 6.75 (1H, d).

실시예 16

(a) 2-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-에탄올, A2-B1-C3, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C3 그룹의 조합의 생성물:

질소 대기 하, 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 {1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}아세트산 에틸 에스테르 [120 mg, 참고 실시예 15(b)]의 용액을 리튬 알루미늄 히드리드 (테트라히드로푸란 중의 1.0 M 용액, 50 ㎕)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시킨 후, 3 시간 동안 교반하고 조심스럽게 물 (75 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트 (25 mL)로 세 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (75 mL)로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜서 표제 화합물 (45 mg)을 무색 고체로 얻었다, m.p. 209-210℃. MS: 308(MH⁺).

(b) 2-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1-올, A2-B1-C7, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C7 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 16(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로피온산 에틸 에스테르 [참고 실시예 15(c)]를 사용하여, 2-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1-올을 무색 고체로 제조하였다, m.p. 164-165℃. MS: 320(MH⁺).

(c) {1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸}-메탄올, A2-B1-C12, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C12 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 16(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4- 설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 [참고 실시예 15(d)]를 사용하여, {1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸}-메탄올을 무색 고체로 제조하였다, m.p. 144-146℃. MS: 348(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T = 6.37 분.

(d) 2-(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-에탄올, A44-B 100, 표 1의 A44 및 표 2의 B100 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 16(a)와 유사한 방법으로 진행하되, (6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-아세트산 [참고 실시예 35]을 사용하여, 2-(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-에탄올을 무색 고체로 제조하였다, m.p. 201-202℃. MS: 348(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T = 6.37 분. [원소 분석: C, 70.68; H, 5.77; N, 17.44%. C₁₃H₁₁N₃O에 대한 계산치: C, 70.28; H, 5.48; N, 17.56%].

(e) 2-[2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]-에탄올, A1-B66, 표 1의 A1 및 표 2의 B66 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 16(a)와 유사한 방법으로 진행하되, [2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b] 피라진-6-일)-페녹시]-아세트산 에틸 에스테르 [실시예 27]를 사용하여, 2-[2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]-에탄올을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 203-205℃. MS: 286(MH⁺).

(f) 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-프로판-1-올, A1-B73, 표 1의 A1 및 표 2의 B73 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 16(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 에틸 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페닐]프로피오네이트 [참고 실시예 38(b)]를 사용하여, 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페닐]-프로판-1-올을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 203-204℃. MS: 297(MH⁺).

(g) 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로판올, A30-B63, 표 1의 A30 및 표 2의 B63 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 16(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온산 [실시예 25(b)]를 사용하여, 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로판올을 황색 고체로 제조하였다 (7mg). MS: 312(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 2.9 분.

실시예 17

(a) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A2-B1-C1, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

메탄올 (100 mL) 중의 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [1.45 g, 참고 실시예 13(b)]의 용액을 수산화칼륨 (5 N, 15 mL)으로 처리하고, 2 시간 가열 환류하였다. 그 후 반응 혼합물을 냉각하고 증발시켰다. 잔류물을 물 (150 mL)로 처리하고 생성된 고체를 여과한 후 건조하여 표제 화합물 (0.75g)을 황갈색 고체로 얻었다, m.p. 226-227℃. MS: 278(MH⁺).

(b) 3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올, A2-B1-C9, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C9 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2-디올 [참고 실시예 16]을 사용하여, 3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올을 무색 고체로 얻었다, m.p. 202-203℃. MS: 338(MH⁺).

(c) 3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1-올, A2-B1-C4, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C4 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1-올 [참고 실시예 17]와 유사한 방법으로 진행하여, 3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1-올을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 192-193℃. MS: 322(MH⁺).

(d) 3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-2-올, A2-B1-C5, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C5 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-2-올 [참고 실시예 17]을 사용하여, 3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-2-올을 황색 고체로 제조하였다 m.p. 201-202℃. MS: 322(MH⁺).

(e) 2-[1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A2-B1-C36, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C36 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-[1-메틸-5-(1-트리메틸스타나닐-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 20]을 사용하여, 2-[1-메틸-5-(2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 303℃. MS: 316(MH⁺).

(f) 2-[1-메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A2-B1-C35, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C35 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-[1-메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 21]을 사용하여, 2-[1-메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 베이지색 고체로 제조하였다, m.p. 299-300℃ (분해 수반). MS: 330(MH⁺).

(g) 2-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 21]을 사용하여, 2-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 베이지색 고체로 제조하였다, m.p. 286-289℃ (분해 수반). MS: 330(MH⁺).

(h) 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-에타논, A2-B1-C20, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C20 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-[1-메틸-3-{(1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-1H-인돌-5-일]-에타논 [참고 실시예 22]을 사용하여, 1-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-에타논을 베이지색 고체로 제조하였다, m.p. 210℃ (분해 수반). MS: 290(MH⁺).

(i) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A2-B17-C1, 표 1의 A2 및 표 2의 B17 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 13(d)]을 사용하여, 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 베이지색 고체로 제조하였다, m.p. 283-285℃ (분해 수반). MS: 308(MH⁺). ¹HNMR [(CD₃)₂SO]: δ11.75 (1H, s), 8.10 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.77 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.00 (1H, dd), 6.75 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s).

(j) (R)-3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올, A2-B1-C80, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C80 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, (R)-3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2-디올 [참고 실시예 24(a)]을 사용하여, (R)-3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]프로판-1,2-디올을 무색 고체로 제조하였다, m.p. 182-185℃. MS: 338(MH⁺).

(k) (S)-3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올, A2-B1-C79, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C79 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, (S)-3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2-디올 [참고 실시예 24(b)]를 사용하여, (S)-3-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올을 무색 고체로 제조하였다, m.p.153-156℃. MS: 338(MH⁺).

(l) 2-[5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A2-B1-C17, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C17 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-[5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 25]을 사용하여, 2-[5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 150-151℃. MS: 336 (MH⁺).

(m) 2-[1-메틸-5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A2-B1-C68, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C68 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-[1-메틸-5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 27]을 사용하여, 2-[1-메틸-5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 크림색 고체로 제조하였다, m.p. 290-294℃. MS: 330(MH⁺).

(n) (R)-3-[6-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올, A2-B17-C80, 표 1의 A2 및 표 2의 B17 및 표 3의 C80 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, (R)-3-{6-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2-디올 [참고 실시예 24(c)]을 사용하여, (R)-3-[6-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일옥시]-프로판-1,2-디올을 크림색 고체로 제조하였다. MS: 368(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T = 5.81 분.

(o) 6-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-올, A2-B17-C10, 표 1의 A2 및 표 2의 B17 및 표 3의 C10 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-히드록시-6-메톡시-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 28]을 사용하여, 6-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-올을 갈색 고체로 제조하였다. MS: 294(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T = 6.37 분.

(p) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A13-B1-C1, 표 1의 A13 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 2(m)]을 사용하여 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로 제조하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]; δ11.98 (1H, s); 8.21 (1H, d, J=3.5 Hz); 7.94 (1H, s); 7.86 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.59 (2H, t, J=8.8 Hz); 7.47 (2H, m); 7.39 (1H, d, J=1.9 Hz); 7.17 (1H, d, J=3.5 Hz); 6.93 (1H, dd, J=8.8, 1.9 Hz); 6.82 (1H, s); 3.84 (3H, s); 3.82 (3H, s).

(q) 2-[1-메틸-5-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일]-4-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A2-B1-C37, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C37 그룹의 조합의 생성물:

실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-[5-(피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (참고 실시예 60)을 사용하여 2-[1-메틸-5-(피리딘-4-일)-1H-인돌-3-일]-4-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 325-330℃. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]; δ8.65 (2H, d, J=7.2 Hz); 8.20 (1H, s); 8.15 (1H, m); 8.04 (1H, s); 7.88 (3H, m); 7.72 (2H, m); 7.03 (1H, t, J=7.2 Hz); 6.96 (1H, s); 3.93 (3H, s).

(r) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴, A3-B1-C1, 표 1의 A31 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 [참고 실시예 13(h)]을 사용하여 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴을 오렌지색 고체로 제조하였다, m.p. 304-305℃. ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ12.60 (1H, s); 8.24 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.50 (3H, m); 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz); 6.88 (1H, s); 3.91 (3H, s); 3.86 (3H, s).

(s) 4-클로로-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A28-B1-C1, 표 1의 A28 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-클로로-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 13(i)]을 사용하여 4-클로로-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황갈색 고체로 제조하였다, m.p. 250-252℃. MS: 312(MH⁺).

(t) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A15-B1-C1, 표 1의 A15 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(피리딘-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 2(o)]를 사용하여 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 248-249℃. MS: 355(MH⁺).

(u) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A2-B20-C1, 표 1의 A2 및 표 2의 B20 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 2(p)]를 사용하고, 반응 생성물을 에틸아세테이트로 재결정화한 후, 디에틸 에테르로 세척하여 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 결정성 고체로 제조하였다, m.p. 234-235℃. ¹H-NMR {(CD₃)₂SO}: δ12.15-12.10 (s, 1H); 8.275-8.225 (dd, 1H); 8.00-7.975 (dd, 1H); 7.475-7.45 (d, 1H); 7.125-7.075 (m, 2H); 6.925-6.90 (s, 1H); 6.875-6.825 (m, 2H); 3.95-3.90 (s, 3H); 3.80-3.775 (s, 3H).

(v) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A84-B1-C1, 표 1의 A84 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 13(k)]을 사용하여, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 베이지색 고체로 제조하였다, m.p. 237℃. [원소 분석: C, 74.15; H, 6.10; N, 14.54%. C₁₈H₁₇N₃O: C, 74.21; H, 5.88; N, 14.42%].

(w) 2-(1H-피롤-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A2-B115, 표 1의 A2 및 표 2의 B115 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(1H-피롤-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 67(g)]을 사용하여, 2-(1H-피롤-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 240℃ (분해 수반). [원소 분석: C, 72.11; H, 4.95; N, 22.94%. C₁₁H₉N₃에 대한 계산치 - C, 72.33; H, 4.97; N, 21.85%]. MS: EI (70eV); m/z = 183 M⁺ (100%); 155 (30%).

(x) 2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A2-B53, 표 1의 A2 및 표 2의 B53 그룹의 조합의 생성물:

실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 13(l)]을 사용하여, 2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로 제조하였다, m.p. 183℃. MS: EI (70eV); m/z = 197 M⁺ (100%).

(y) 4-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A28-B2-C1, 표 1의 A28 및 표 2의 B2 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 12(h)]을 사용하여, 4-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 고체로 제조하였다. LC-MS: 방법 D: R_T = 2.76 분, 298(MH⁺).

(z) 5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-올, A2-B119-C1, 표 1의 A2 및 표 2의 B119 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(6-히드록시-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 83]을 사용하여, 5-메톡시-1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-6-올을 회백색 고체로 제조하였다, m.p. 250℃. MS: EI (70eV); m/z = 293M⁺. (100%).

(aa) 2-(6-이소프로폭시-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A2-B120-C1, 표 1의 A2 및 표 2의 B120 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(6-이소프로폭시-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 84]을 사용하여, 2-(6-이소프로폭시-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 회백색 고체로 제조하였다, m.p. 216℃. MS: EI (70eV); m/z = 335 M⁺ (100%); 293 (90%); 278 (35%).

(ab) 2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A2-B122-C1, 표 1의 A2 및 표 2의 B 122 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 17(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 13(r)]을 사용하여, 2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 옅은 분홍색 고체로 제조하였다, m.p. 218℃. MS: ESI; m/z = 407 MH⁺.

실시예 18

1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일아민, A2-B1-C63, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C63 그룹의 조합의 생성물:

디클로로메탄 중의 [1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-카르밤산, tert-부틸 에스테르 [0.2 g, 참고 실시예 30]의 교반 용액을 트리플루오로아세트산 (2 mL)로 처리하였다. 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)에 현탁시킨 후, 생성된 고체를 여과시키고 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다, m.p. 247-248℃. MS: 263(MH⁺).

실시예 19

(a) N-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-메탄설폰아미드, A2-B1-C62, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C62:

디클로로메탄 (5 mL) 중의 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일아민 [52.4 mg, 실시예 18]의 용액을 트리에틸아민 (30 ㎕)으로 처리한 후 메탄 설포닐 클로라이드 (17 ㎕)로 처리하였다. 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척한 후, 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 증발시켰다. 잔류 고체를 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다, m.p. 223-224℃. MS: 341(MH⁺).

(b) N-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-아세트아미드, A2-B1-C45, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C45 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 19(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 아세틸 클로라이드를 사용하여, N-[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-아세트아미드를 황색 고체로 제조하였다, m.p. 220-221℃. MS: 305(MH⁺).

(c) N-{1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]메틸}티엔-2-일-설폰아미드, A2-B1-C69, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C69 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 19(a)와 유사한 방법으로 진행하되, [3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일]-메틸아민 [실시예 52] 및 2-티에닐 설포닐 클로라이드를 사용하여 N-{1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]메틸}티엔-2-일설폰아미드를 옅은 오렌지색 고체로 제조하였다, m.p. 226-227℃.

실시예 20

(a) {1-[5-(1-히드록시메틸-시클로부톡시)-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-시클로부틸}-메탄올, A2-B13-C12, 표 1의 A2 및 표 2의 B13 및 표 3의 C12 그룹의 조합의 생성물:

0℃, 질소 대기 하에서, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 1-{1-(시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르)-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 [0.54 g, 참고 실시예 23(d)]의 교반 용액을 테트라히드로푸란 중의 리튬 테트라히드리도알루미네이트의 용액 (4.9 mL, 1.0 M)을 적가하여 처리하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 더 정치시킨 후, 물 (20 mL)을 적가하여 처리하고, 규조토인 하이플로 수퍼 셀 (Hyflo Super Cel)(등록상표)을 통해 여과하였다. 필터 패드를 에틸아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 2-상의 여액을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트 (25 mL)로 두 번 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (25 mL)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연마하고 불용성 물질에 디클로로메탄 및 메탄올 (19:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (0.19 g)을 크림색 고체로 얻었다, m.p. 165-166℃. MS: 418(MH⁺).

(b) {1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸}-메탄올, A1-B1-C13, 표 1의 A1 및 표 2의 B1 및 표 3의 C13 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 20(a)와 유사한 방법으로 진행하되, {1-[1-메틸-3-(5H-피롤로 [2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸카르복실산 에틸 에스테르 [참고 실시예 15(e)]를 사용하여 {1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸}-메탄올을 갈색 고체로 제조하였다, m.p. 267-271℃. MS: 349(MH⁺).

실시예 21

(a) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 메탄설포네이트

주위 온도에서 메탄설폰산 (70 ㎕)을 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [300mg, 실시예 17(a)]의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하여 표제 화합물 (390 mg)을 황색 고체로 얻었다, m.p. 256-257℃. [원소 분석: C, 57.60; H, 4.77; N, 10.90%. C₁₃H₁₁N₃O에 대한 계산치: C, 57.90; H, 5.13; N, 11.25%].

(b) 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 메탄설포네이트

상기 실시예 21(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [실시예 1(a)]을 사용하여, 6-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 메탄설포네이트를 황색 고체로 제조하였다, m.p. 245-250℃. MS: 279(MH⁺).

(c) 2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에타논 메탄설포네이트

상기 실시예 21(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로 [2,3-b]-피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에타논 [실시예 14(a)]을 사용하여, 2-[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에타논 메탄설포네이트를 황색 고체로 제조하였다, m.p. 214-215℃. MS: 391(MH⁺).

(d) 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 메탄설포네이트

상기 실시예 21(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 [실시예 14(m)]를 사용하여, 1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 메탄설포네이트를 황색 고체로 제조하였다, m.p. 190-192℃. MS: 363(MH⁺).

(e) 6-[5-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸카르바모일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진 메탄설포네이트

실시예 21(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드 [실시예 14(s)]를 사용하여 6-[5-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸카르바모일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진 메탄설포네이트를 갈색 고체로 제조하였다, m.p. 240℃ (분해 수반). ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ8.50 (1H, s); 8.37 (1H, d, J=3.0 Hz); 8.32 (1H, d, J=3.0 Hz); 8.29 (1H, s); 7.82 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.77 (1H, s); 7.64 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.20 (1H, s); 3.95 (3H, s); 3.59 (2H, s); 2.37 (3H, s); 1.38 (6H, s).

(f) 2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에타논 메탄설포네이트

실시예 21(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에타논 (실시예 12)을 사용하여 2-[5-메톡시-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-에타논 메탄설포네이트를 제조하였다, m.p. 250℃. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8.32 (1H, s); 8.22 (1H, s); 8.11 (1H, s); 7.50 (1H, s); 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.04 (1H, s); 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz); 5.36 (2H, s); 3.90 (3H, s); 3.61 (8H, m); 2.31 (3H, s).

(g) 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 메탄설포네이트

실시예 21(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [실시예 17(i)]을 사용하여 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 메탄설포네이트를 제조하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ8.25 (2H, m), 7.90 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.33 (1H, dd), 7.16 (1H, s), 7.04 (1H, s), 3.90 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.84 (3H, s), 2.36 (3H, s).

실시예 22

5-[6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]에틸-2H-테트라졸, A35-B55, 표 1의 A35 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

톨루엔 (25 mL) 중의 3-[6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피오니트릴 [0.2 g, 실시예 23]의 교반 용액에 실온, 질소 대기 하에서 아지도트리부틸틴 (0.61 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 117℃에서 가열하였다. 24 시간 후, 아지도트리부틸틴 (0.21 mL)의 분취량을 더 첨가하고 반응 혼합물을 24 시간 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물에 빙초산 (44 mL)를 첨가하여 반응을 중단시키고, 15 분 동안 교반한 후 물 및 에틸아세테이트 간에 분배하였다. 두 층을 분리하고, 유기 분획을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물 (0.06 g)을 회백색 고체로 얻었다. MS: 348(MH⁺). HPLC (방법 B): R_T=1.64 분.

실시예 23

3-[6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-2H-프로피오니트릴, A45-B55, 표 1의 A45 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 3-[6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온아미드 [0.1 g, 실시예 24]의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (1 mL) 및 옥시염화인 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 가열 환류한 후 탄산수소나트륨의 10% 용액에 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 먼저 에틸아세테이트 및 펜탄 (1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키고, 그 후 에틸아세테이트로 용출시켜서 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다, m.p. 215-216℃. MS: 305(MH⁺).

실시예 24

3-[6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온아미드, A32-B55, 표 1의 A32 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 3-[6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산 [0.51g, 실시예 25(a)]의 용액에 질소 대기 하, 실온에서 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트 (0.54 g) 및 트리에틸아민 (0.22 mL)을 첨가하였다. 용액을 통하여 5 분 동안 암모니아 기체를 버블링시키고 마개를 한 반응 혼합물을 밤새 실온에서 정치시켰다. 그 후 용액을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하여 더 이상의 정제 없이 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. MS: 323(MH⁺). HPLC (방법 B):R_T=4.49 분.

실시예 25

(a) 3-[6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산, A31-B55, 표 1의 A31 및 표 2의 B55:

메탄올 (20 mL) 중의 디메틸 3-[6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피오닉-1,1-디에시드 1,1-디카르복실레이트 [0.4 g, 참고 실시예 44(a)]의 용액에 1 N 수산화나트륨 용액 (4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 가열한 후 실온에서 밤새 정치시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 6 N 황산 용액 (50 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용액을 1N 수산화나트륨 용액으로 pH 4로 염기화시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고 진공 하에서 건조시켜서 더 이상 정제하지 않고 표제 화합물 (0.26 g)을 회백색 고체로 얻었다, m.p. 274-275℃. MS: 324(MH⁺).

(b) 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온산, A31-B63, 표 1의 A31 및 표 2의 B63 그룹의 조합의 생성물:

실시예 25(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 디메틸 3-[6-(4-(1-메틸)에톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피오닉 1,1-디에시드 1,1-디카르복실레이트 [참고 실시예 44(b)]를 사용하여, 3-{6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온산를 황색 고체로 제조하였다. MS: 326(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 1.56 분.

(c) 3-[6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산, A31-B89, 표 1의 A31 및 표 2의 B89 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 25(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 디메틸 3-[6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피오닉 1,1-디에시드 1,1-디카르복실레이트 [참고 실시예 44(c)]를 사용하여, 3-[6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산을 회백색 고체로 제조하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ12.3 (s, 1 H) 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.7 (t, 2H). MS: 285(MH⁺).

(d) 3-[6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산, A31-B77, 표 1의 A31 및 표 2의 B77 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 25(a) 와 유사한 방법으로 진행하되, 디메틸 3-[6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피오닉 1,1-디에시드 1,1-디카르복실레이트 [참고 실시예 44(d)]를 사용하여, 3-[6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산을 회백색 고체로 제조하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12.0 (s, 1H) 8.3 (d, 1 H), 8.2 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.6 (t, 2H). MS: 297(MH⁺).

실시예 26

3-[6-(4-tert-부틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로판-1-올, A30-B55, 표 1의 A30 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

디옥산 및 메탄올 (5 mL 1:1, v/v) 중의 4 N 염산의 혼합물에 3-[6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산 [0.02 g, 실시예 25(a)]를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 탄산수소나트륨 용액 (10%) 및 에틸아세테이트 간에 현탁시켰다. 상을 분리시키고, 유기 분획을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 증발시킨 후 잔류물을 디에틸에테르 (50 mL)에 현탁시켰다. 리튬 알루미늄 히드리드 (디에틸 에테르 중의 1 M 용액 0.12 mL)를 첨가하고, 현탁액을 2 시간 동안 가열 환류하였다. 추가적 분취량의 리튬 알루미늄 히드리드 (디에틸에테르 중의 1 M 용액 1.2 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 더 가열하였다. 차가운 (10%) 황산수소칼륨의 수용액을 수소 발생이 중단될 때까지 적가하여 반응을 중단시키고, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (0.035 g)을 회백색 고체로 얻었다, m.p. 187-189℃. MS:310(MH⁺).

실시예 27

[2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페녹시]아세트산 에틸 에스테르, A1-B68, 표 1의 A1 및 표 2의 B68 그룹의 조합의 생성물:

디메틸포름아미드 (10 mL) 및 탄산세슘 (0.67 g) 중의 2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-페놀 [0.5g, 실시예 28]의 용액에 에틸 클로로아세테이트 (0.025 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물 간에 분배시켰다. 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시키고, 디클로로메탄 중의 2.5% 메탄올로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 이 생성물을 에틸아세테이트 및 펜탄의 혼합물로 더 연마하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다, m.p. 183-184℃. MS: 328(MH⁺).

실시예 28

2-메톡시-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페놀, A1-B70, 표 1의 A1 및 표 2의 B70 그룹의 조합의 생성물:

테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 6-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메톡시)페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [1.0 g, 참고 실시예 49]의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중의 1 M 용액 5.63 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 물 중에 현탁시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었고 (0.56 g), 이를 더 이상의 정제 없이 사용하였다. MS: 242(MH⁺). HPLC (방법 B): R_T = 3.02 분.

실시예 29

3-플루오로-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A62-B1-C1, 표 1의 A62 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

무수 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [0.1 g, 실시예 17(a)]의 용액을 0℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드 (0.042 mL)로 처리하고, 0℃에서 20 분 동안 더 교반한 후, 이 혼합물을 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2,2,2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (0.13 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 정치시키고, 40℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 80℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온에서 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 물 간에 분배시켰다. 수층을 에틸아세테이트 (25 mL)로 세 번 추출하였다. 합한 추출물 및 분배된 에틸아세테이트 층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 연마하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.057 g), m.p. 248-250℃. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12.20 (1H, s); 8.24 (1H, m); 7.81 (1H, s); 7.79 (1H, d, J=9.6 Hz); 7.46 (1H, d, J=9.6 Hz); 7.27 (1H, s); 7.18 (1H, dd, J=13.1, 6.0 Hz); 6.90 (1H, d, J=9.6 Hz); 3.88 (3H, s); 3.80 (3H, s).

실시예 30

3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온산, A31-B78, 표 1의 A31 및 표 2의 B78 그룹의 조합의 생성물:

메탄올 (45 mL) 중의 디메틸 3-[6-(4-(1-메틸)에톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피오닉 1,1-디에시드 1,1-디카르복실레이트 [0.77g, 참고 실시예 44(b)]의 용액에 1 N 수산화나트륨 용액 (7.7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 정치시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고, 6 N 황산 용액 (20 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 12 시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 용액을 4 N 수산화나트륨 용액으로 pH 4로 염기화시키고 생성된 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (0.42 g)을 황색 고체로 얻었고, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. MS: 284(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 2.3 분.

실시예 31

에틸 3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피오네이트, A57-B78, 표 1의 A57 및 표 2의 B78 그룹의 조합의 생성물:

에탄올 (2 mL) 중의 3-{6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일}프로피온산 (0.02 g) [실시예 30]의 용액을 촉매량의 파라-톨루엔설폰산으로 처리하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류하고, 용매를 증발에 의해 제거하고 침전물을 여과했다. 고체를 에틸아세테이트로 취하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜서 황색 고체를 얻었고, 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 얻었다. MS: 298(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 2.58 분.

실시예 32 및 참고 실시예 100

2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴, A3-B2-C1, 표 1의 A3 및 표 2의 B2 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 [참고 실시예 62(a)]을 사용하여 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴을 황색 고체로 제조하고 [m.p. 303-304℃, TLC R_F = 0.07 (에틸아세테이트/헵탄 1:1)], 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 [참고 실시예 100]을 갈색 오일로 제조하였다. MS: 443(MH⁺). TLC: R_F = 0.38 (에틸아세테이트/헵탄 1:1).

실시예 33

6-(4-메틸설피닐페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B93, 표 1의 A1 및 표 2의 B93 그룹의 조합의 생성물:

디클로로메탄 (20 mL) 중의 6-(4-메틸티오페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [0.2362g, 실시예 1(ah)]의 교반 현탁액을 TBA 옥손 (2.545 g)으로 처리하였다. 2 시간 후, 생성된 오렌지색 용액을 증발시켰다. 잔류물에 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (1:1, v/v)로 용출시키는 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. MS: 258(MH⁺). ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12.66 (1H, s); 8.41 (1H, s); 8.24 (3H, m); 7.82 (2H, d, J=8.7 Hz); 7.33 (1H, s); 2.81 (3H, s).

실시예 34

6-(4-메틸설포닐페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B94, 표 1의 A1 및 표 2의 B94 그룹의 조합의 생성물:

디클로로메탄 (15 mL) 중의 6-(4-메틸티오페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [0.125g, 실시예 1(ah)]의 교반 현탁액을 TBA 옥손 (1.35 g)으로 처리하였다. 4 시간 후 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물에 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물 (1:1, v/v)로 용출시키는 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. MS: 274(MH⁺). ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ12.78 (1H, s); 8.44 (1H, s); 8.28 (3H, m) ; 8.04 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.40 (1H, s); 3.27 (3H, s).

실시예 35

3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필아민, A46-B55, 표 1의 A46 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 3-[6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로 [2,3-b]피라진-7-일]-프로피온아미드 [0.2 g, 실시예 24]의 용액을 디에틸에테르 중의 리튬 알루미늄 히드리드의 용액 (5 mL, 1 M)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후 물 (20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 셀라이트를 에틸아세테이트 (20 mL)로 두 번 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜서 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다 (0.12 g). MS: 309(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 2.54 분.

실시예 36

(a) N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}아세트아미드, A39-B55, 표 1의 A39 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중의 3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필아민 (0.0324 mmol) [실시예 35]의 용액을 아세틸 클로라이드 (0.0324 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0788 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 물 및 에틸아세테이트로 처리하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조한 후 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트에 이어 에틸아세테이트 및 메탄올 (9:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. MS:351(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T =3.05 분.

(b) N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}시클로프로필카르복실산 아미드, A47-B55, 표 1의 A47 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 36(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 시클로프로필카르보닐 클로라이드를 사용하여 N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}시클로프로필카르복실산 아미드를 황색 고무상 고체로 제조하였다. MS: 377(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 3.25 분.

(c) N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}부티르아미드, A48-B55, 표 1의 A48 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 36(a)와 유사한 방법으로 진행하되, n-부티로일 클로라이드를 사용하여, N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}부티르아미드를 황색 고무상 고체로 제조하였다. MS: 379(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 3.28 분.

(d) N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}메톡시아세트아미드, A49-B55, 표 1의 A49 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 36(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여, N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}메톡시아세트아미드를 백색 고체로 제조하였다. MS: 381(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 3.15 분.

(e) N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}티엔-2-일카르복실산 아미드, A50-B55, 표 1의 A50 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 36(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 티엔-2-일카르보닐 클로라이드를 사용하여, N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}티엔-2-일카르복실산 아미드를 황색 고체로 제조하였다. MS: 419(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 3.28 분.

실시예 37

(a) N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}-N'n-프로필 우레아, A51-B55, 표 1의 A51 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필아민 (0.0324 mmol) [실시예 35]의 용액을 n-프로필-이소시아네이트 (0.0324 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 물 (3 mL)로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과한 후, 물로 세척하고, 진공 하, 50℃에서 건조하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. MS: 394(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 3.25 분.

b) N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}-N'-카르보에톡시메틸 우레아, A52-B55, 표 1의 A52 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 37(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 에틸-이소시아네이토아세테이트를 사용하여, N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}-N'-카르보에톡시메틸 우레아를 황색 고체로 제조하였다. MS: 437(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 3.18 분.

c) N-{1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]메틸}-N'-테트라히드로피란-2-일우레아, A2-B1-C74, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C74 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 37(a)와 유사한 방법으로 진행하되, [3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일]-메틸아민 [실시예 52] 및 테트라히드로피란-2-일 이소시아네이트를 사용하여 N-{1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]메틸}-N'-테트라히드로피란-2-일우레아를 고체로 제조하였다, m.p.229-231℃.

실시예 38

N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}-N',N'-디에틸 우레아, A53-B55, 표 1의 A53 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중의 3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필아민 [0.0324 mmol, 실시예 35]의 용액을 디에틸카르바밀 클로라이드 (0.0324 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0788 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물 및 에틸아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에 이어 에틸아세테이트 중의 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. MS: 408(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 3.43 분.

실시예 39

(a) N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}메탄설폰아미드, A38-B55, 표 1의 A38 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중의 3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필아민 [0.0324 mmol, 실시예 35]의 용액을 메탄설포닐 클로라이드 (0.0324 mmol) 및 트리에틸아민 (0.0788 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 물 및 에틸아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 건조제를 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트에 이어 에틸아세테이트 중의 10% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. MS: 387(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 3.23 분.

(b) N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}티엔-2-일설폰아미드, A50-B55, 표 1의 A50 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 39(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 티엔-2-일설포닐 클로라이드를 사용하여 N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}티엔-2-일설폰아미드를 황색 고체로 제조하였다. MS: 455(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 3.56 분.

(c) N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}디메틸이속사졸-4-일설폰아미드, A54-B55, 표 1의 A54 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 39(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3,5-디메틸이속사졸-4-일설포닐 클로라이드를 사용하여 N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}디메틸이속사졸-4-일설폰아미드를 고무상 백색 고체로 제조하였다. MS: 468(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 3.55 분.

(d) N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}1-메틸이미다졸-4-일설폰아미드, A56-B55, 표 1의 A56 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 39(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-메틸이미다졸-4-일설포닐 클로라이드를 사용하여 N-{3-(6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)프로필}1-메틸이미다졸-4-일설폰아미드를 고무상 백색 고체로 제조하였다. MS: 453(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 3.13 분.

실시예 40

(a) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드, A68-B1-C1, 표 1의 A68 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

무수 디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [32 mg, 실시예 41(a)]의 용액을 질소 대기 하에서, 디이소프로필에틸아민 (35 ㎕)에 이어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (38 mg)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 무수 디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (10.5 ㎕)의 용액으로 처리하고 2 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액 (15 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 생성된 황색 고체를 여과한 후, 물로 잘 세척하고 진공 하, 100℃에서 건조하여 표제 화합물 (34 mg)을 황색 고체로 얻었다, m.p.210-212℃.

(b) 3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드, A28-B1-C31, 표 1의 A28 및 표 2의 B1 및 표 3의 C31 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 40(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-(4-클로로-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 및 3-(4-클로로-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 [실시예 41(b)]의 혼합물을 사용하고, 조 반응 생성물에 실리카 상의 크로마토그래피를 실시하여, 처음엔 에틸아세테이트 및 헵탄 (85:15, v/v)의 혼합물로, 그 후 에틸아세테이트로 구배를 두어 용출시켜서 3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드를 붉은빛이 도는 회색 고체로 제조하였다. MS: 397, 399 (M⁺). R_T = 4.038 분.

(c) [2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-모르폴린-4-일 메타논, A12-B1-C1, 표 1의 A12 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 40(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 대신 모르폴린을 사용하여 [2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-모르폴린-4-일 메타논을 고체로 제조하였다, m.p. 259-260℃. MS: 391(MH⁺).

(d) 3-[6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸프로피온아미드, A33-B78, 표 1의 A33 및 표 2의 B78 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 40(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-[6-(4-히드록시페닐)-5H- 피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산 (실시예 30) 및 N-메틸아민을 사용하여 3-[6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸프로피온아미드를 고체로 제조하였다. MS: 297(MH⁺).

(e) 2-(1-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드, A68-B3-C1, 표 1의 A68 및 표 2의 B3 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 40(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(1-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [실시예 41(c)]을 사용하여, 2-(1-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드를 녹색 고체로 제조하였다, m.p. 244-245℃. MS: 407(MH⁺).

(f) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-메톡시-에틸)아미드, A69-B1-C1, 표 1의 A69 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 40(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [실시예 41(a)], 및 2-메톡시-에틸아민을 사용하여 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-메톡시-에틸)아미드를 황색 고체로 제조하였다, m.p.248-249℃. MS: 379(MH⁺).

(g) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)아미드, A70-B1-C1, 표 1의 A70 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 40(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [실시예 41(a)], 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (문헌[Cabella et al. Tetrahedron, 1995, 51(6), 18-17-1826]의 방법에 따라 제조)을 사용하여, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)아미드를 고체로 제조하였다. LC-MS: 방법 D: R_T = 2.54 분, 393.3 (MH⁺).

(h) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-프로필)아미드, A85-B1-C1, 표 1의 A85 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 40(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [실시예 41(a)], 및 1-아미노-프로판-2-올을 사용하여, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-프로필)아미드를 고체로 제조하였다. LC-MS: 방법 D: R_T = 2.74 분, 379 (MH⁺).
(i) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)아미드, A86-B1-C1, 표 1의 A86 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

삭제

상기 실시예 40(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [실시예 41(a)], 및 2-아미노-에탄올을 사용하여, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-히드록시-에틸)아미드를 고체로 제조하였다. LC-MS: 방법 D: R_T = 2.22 분, 365(MH⁺).

(j) 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-메톡시-에틸)아미드 A69-B2-C1, 표 1의 A69 및 표 2의 B2 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 40(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [실시예 15(t)], 및 2-메톡시-에틸아민을 사용하여 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (2-메톡시-에틸)아미드를 고체로 제조하였다. LC-MS (방법 D): R_T = 3.65 분, 365(MH⁺).

실시예 41

(a) 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, A67-B1-C1, 표 1의 A67 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

메탄올 (1O mL) 중의 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, tert-부틸 에스테르 [106 mg, 참고 실시예 2(n)]의 용액을 수산화칼륨 용액 (1 mL, 5 N)으로 처리한 후 실온에서 1 시간 동안 가열환류하고 증발시켰다. 잔류물을 물 (15 mL)로 처리하고 혼합물을 에틸아세테이트 (1O mL)로 세척하였다. 염산을 첨가하여 수용액의 pH를 4로 조정하고 얼음에서 냉각시켰다. 생성된 황색 고체를 여과하고 물로 잘 세척한 후 80℃, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (33 mg)을 황색 고체로 얻었다, m.p. > 30℃. MS: 322(MH⁺).

(b) 3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, A28-B1-C28, 표 1의 A28 및 표 2의 B1 및 표 3의 C28 그룹의 조합의 생성물; 및 3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르:

상기 실시예 41(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-(4-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 [참고 실시예 19(d)]를 사용하여, 3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 및 3-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르의 60:40 혼합물을 회백색 고체로 제조하였다. MS: 326 및 340 (M⁺).

(c) 2-(1-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, A67-B3-C1, 표 1의 A67 및 표 2의 B3 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 41(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(1-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 13(o)]를 사용하여, 2-(1-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산을 황갈색 고체로 제조하였다. MS: 336(MH⁺). TLC: R_F = 0.24 (에틸아세테이트/헵탄, 1:1).

실시예 42

2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복스아미드, A10-B2-C1, 표 1의 A10 및 표 2의 B2 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

메탄올 (25 mL) 중의 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4 카르보니트릴 [0.25g, 참고 실시예 67(e)]의 현탁액을 수산화나트륨 용액 (4 mL 물 중의 1.5 g)으로 처리하였다. 혼합물을 얼음-배스에서 냉각시킨 후 과산화수소 (0.35 mL, 30%)를 적가하여 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 추가적 분취량의 과산화수소 (0.3 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 3 시간 더 계속 교반한 후 소듐 메타바이설파이트를 첨가하여 과량의 과산화수소를 제거하여 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 물 (75 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (50 mL)로 두번 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (30 mL)로 두 번 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류한 황색 고체에 에틸아세테이트 및 디클로로메탄 (1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하고, 메탄올로 연마하고 디에틸 에테르로 세척한 후 표제 화합물 (50 mg)을 황색 고체로 얻었다, m.p. > 320℃. MS: 307(MH⁺).

실시예 43

3-[6-(4-모르폴린-4-일페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸프로피온아미드, A33-B59, 표 1의 A33 및 표 2의 B59 그룹의 조합의 생성물:

3-[6-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸프로피온아미드 [30 mg, 참고 실시예 18(d)], 아세토니트릴 (2mL) 및 모르폴린 (0.5 mL)의 혼합물을 200℃의 마이크로웨이브 오븐에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트로 연마하여 표제 화합물을 고체로 얻었다. MS: 429.1(MH⁺).

실시예 44

6-(4-피롤리딘-1-일페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B82, 표 1의 A1 및 표 2의 B82 그룹의 조합의 생성물:

6-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [20 mg, 참고 실시예 18(e)], 디옥산 (3 mL) 및 피롤리딘 (0.2 mL)의 혼합물을 200℃의 마이크로웨이브 오븐에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물에 에틸아세테이트 및 헵탄 (1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하고 에틸아세테이트 및 메탄올의 혼합물로 연마하여 표제 화합물 (11 mg)을 황색 고체로 얻었다. MS: 265.1 (MH⁺). R_T = 2.92 분.

실시예 45

(a) 6-(4-(푸란-2-일)페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B100, 표 1의 A1 및 표 2의 B100 그룹의 조합의 생성물:

6-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [20 mg, 참고 실시예 18(e)], 디옥산 (2.5 mL), 푸란-2-보론산 (9.8 mg), 탄산나트륨 용액 (0.06 mL, 2 N), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[0] (4 mg)의 혼합물을 180℃의 마이크로웨이브 오븐에서 40 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하고, 에틸아세테이트 및 메탄올의 혼합물로 연마한 후, 표제 화합물 (7 mg)을 황색 고체로 얻었다. MS: 262.1(MH⁺). R_T = 3.05 분.

(b) 6-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B99, 표 1의 A1 및 표 2의 B99 그룹의 조합의 생성물:

상기 실시예 45(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산을 사용하고, 반응 생성물에 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 6-(4-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 베이지색 고체로 제조하였다. MS: 279(MH⁺). R_T = 3.19 분.

실시예 46

2-[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페닐]-프로판-2-올, A1-B56, 표 1의 A1 및 표 2의 B56 그룹의 조합의 생성물:

테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 마그네슘 (2 mg)의 현탁액을 메틸 요오다이드 (0.06 mL)로 처리하고 모든 마그네슘이 반응하였을 때, 이 용액을 테트라히드로푸란 중의 1-[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페닐]에타논 (1O mg, 실시예 47)의 용액으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 메틸 마그네슘 클로라이드 (테트라히드로푸란 중의 2 N 용액 0.04 mL)로 처리하고, 2 시간 동안 더 교반한 후, TLC (에틸아세테이트)로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 붓고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 증발시키고, 잔류 고체 (14 mg)에 에틸아세테이트 및 메탄올 (95:5, v/v)의 혼합물로 용출시키는 알루미나 상의 박층 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 베이지색 고체로 얻었다. MS: 254(MH⁺). R_T = 2.5 분.

실시예 47

1-[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페닐]에타논, A1-B99, 표 1의 A1 및 표 2의 B99 그룹의 조합의 생성물:

6-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [100 mg, 참고 실시예 18(e)]을 질소 대기 하에서 탈기한 무수 디메틸포름아미드 (3 mL)에 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.081 mL), n-부틸비닐 에테르 (0.49 mL), 1,3-비스(디페닐포스피노)부탄 (34 mg) 및 팔라듐 아세테이트 (17 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 염산 (7 mL, 1 N)으로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트 및 헵탄 (1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (26 mg)을 담황색 고체로 얻었다. MS: 328.1(MH⁺). R_T = 2.59 분.

실시예 48

6-[4-(4-{2-모르폴린-4-일에틸}-피페라진-1-일)페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B84, 표 1의 A1 및 표 2의 B84 그룹의 조합의 생성물:

6-(4-피페라진-1-일페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (실시예 49) 및 물 (5 mL)의 혼합물을 수산화칼륨 (71 mg)으로 처리하고, 용액이 완성된 후, 이 혼합물을 모르폴리노에틸 클로라이드 (59 mg)로 처리하고, 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 처리하고, 에틸아세테이트 (100 mL)로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척한 후 증발시켰다. 잔류한 오렌지색 고체를 에틸아세테이트 및 메탄올로 처리하고, 메탄올 중의 염산 (2 N)을 첨가하여 이 용액을 산성화시키고, 스팀 배스 상에서 농축하고, 에틸아세테이트 및 디클로로메탄으로 처리한 후 표제 화합물 (55 mg)을 오렌지색 고체로 얻었다. LC-MS: 방법 A: R_T = 2.09 분, 393(MH⁺).

실시예 49

6-(4-피페라진-1-일페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진, A1-B83, 표 1의 A1 및 표 2의 B83 그룹의 조합의 생성물:

무수 메탄올성 염화수소 (15 mL, 2 N) 중의 4-[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페닐]피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 [100 mg, 참고 실시예 3(e)]의 용액을 60℃에서 18 시간 동안 가열한 후 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 현탁시킨 후, 아르고나우트 테크놀로지스 (Argonaut Technologies) MP 카르보네이트 수지로 처리하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1 시간 후, 혼합물을 메탄올 (2 mL)로 처리하여 염산 염의 용액 중에서 도왔다. 고체를 디클로로메탄 및 메탄올 (22 mL, 10:1, v/v)의 혼합물로 2 번 세척하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물에 클로로포름, 메탄올 및 수산화암모늄 (9:1:0.1, v/v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (25 mg)을 회백색 고체로 얻었다. LC-MS: 방법 A: R_T = 2.11 분, 280.1(MH⁺).

실시예 50

2-메틸-4-[6-(4-tert-부틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-부탄-2-올, A59-B55, 표 1의 A59 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

테트라히드로푸란 (2.3 mL) 중의 4-[6-(4-tert-부틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-부탄-2-온 (10 g, 실시예 51)의 용액을 에테르 (25 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각시킨 후 디에틸 에테르 중의 메틸 마그네슘 브로마이드의 용액 (1O mL, 3 M)으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 후 0℃로 냉각하고, 디에틸 에테르 중의 메틸 마그네슘 브로마이드의 용액의 분취량 (0.3 mL, 3 M)으로 더 처리하고, 실온으로 가온한 후 밤새 실온에 두었다. 반응 혼합물을 염산 (1 N)에 붓고, 수산화나트륨 용액 (1O N)을 첨가하여 이 혼합물을 염기화한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (0.5 g)을 회백색 고체로 얻었다. MS: 338(MH⁺).

실시예 51

4-[6-(4-tert-부틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-부탄-2-온, A58-B55, 표 1의 A58 및 표 2의 B55 그룹의 조합의 생성물:

0℃로 냉각한 N-메틸피롤리돈 (15 mL) 중의 메틸 아세토아세테이트 (1.35 mL)의 용액을 소듐 히드리드 (0.33 g, 광유 중의 60% 분산)를 조금씩 가하여 처리하고, 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 N-메틸피롤리돈 (100 mL) 중의 [6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸암모늄 요오다이드 [2 g, 참고 실시예 45(a)]의 용액으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물에 헵탄 및 에틸아세테이트의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하였다. 생성된 2-아세틸-[6-(4-tert-부틸-페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]프로피온산, 메틸 에스테르 (1.2 g)를 수산화나트륨 (250 mL, 2 N), 메탄올 (25 mL) 및 테트라히드로푸란의 혼합물에 용해시켰다. 그 후 용액을 50℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 증발시키고, 염산 (25 mL, 2 N)을 첨가하여 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조한 후 증발시켜서 표제 화합물 (1 g)을 얻었다. MS: 322(MH⁺).

실시예 52

[3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-일]-메틸아민, A2-B1-C71, 표 1의 A2 및 표 2의 B1 및 표 3의 C71 그룹의 조합의 생성물:

테트라히드로푸란 중의 리튬 알루미늄 히드리드의 용액 (14.04 mL, 1 M)을 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴 [2 g, 참고 실시예 13(c)]의 용액으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 중의 리튬 알루미늄 히드리드 (4.64 mL, 1 M)의 추가적 분취량으로 처리하고, 1 시간 동안 더 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (1.63 mL)로 처리하고 여과하였다. 불용성 물질을 에틸아세테이트로 세척하고 합한 여액 및 세척액을 증발시켜서 표제 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다 (1.1 g). MS: 277(MH⁺).

실시예 53

2-{[5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-(1-메틸피페라진)-4-일}-에타논, A2-B30-C1, 표 1의 A2 및 표 2의 B30 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

무수 디메틸포름아미드 (0.31 mL) 중의 [5-메톡시-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-아세트산 [9.6 mg, 실시예 13(a)]의 용액을 무수 디메틸포름아미드 (0.1 mL) 중의 2-(1H-벤조트리아졸-1-일) 1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (11.2 mg)와 혼합한 후, 실온에서 1 시간 동안 혼합하고, 디메틸포름아미드 (0.116 mL) 중의 N-메틸피페라진 (6 mg) 및 디이소프로필에틸아민 5.24 ㎕의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 조혼합물을 LC-MS를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 방법 C: R_T = 2.99 분, 404 [M+H]⁺.

실시예 53과 유사한 방법으로 진행하되, N-메틸피페라진 대신 화학식 HNY¹Y²의 적절히 치환된 아민을 사용하여, 표 4의 실시예 53(a) 내지 실시예 53(cg)을 제조하였다.

실시예 54

[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세트산, A2-B116, 표 1의 A2 및 표 2의 B116 그룹의 조합의 생성물:

메탄올성 수산화칼륨 용액 (15.4 mL, 100 mg/mL) 중의 [2-(1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세트산, tert-부틸 에스테르 [400 mg, 참고 실시예 76]의 현탁액을 실온에서 19 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (15 mL)으로 처리하였다. 이 혼합물을 수성 염산 (1 N)으로 적정하여 pH를 2로 조정한 후, 따랐다. 유기상을 분리하고 수상을 디클로로메탄 (10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (15 mL)로 세척한 후, 증발시켜서 표제 화합물 (137 mg)을 얻었다. LC-MS: 방법 C: R_T = 2.20 분, 242.1[M+H]⁺ 및 198.1 (디카르복실화 단편).

실시예 55

2-{[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-1-시클로프로필아미노}-에타논.

무수 디메틸포름아미드 (0.2 mL) 중의 [2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세트산 [10 mg, 실시예 54] 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일) 1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (15.7 mg)의 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 무수 디메틸포름아미드 (0.226 mL) 중의 시클로프로필아민 (5.68 ㎕) 및 디이소프로필에틸아민 (7.16 ㎕)으로 처리하였다. 15 시간 동안 더 교반한 후, 조 혼합물을 LC-MS를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 방법 C: R_T = 2.44 분, 281[M+H]⁺ 및 224 (아미드 결합의 절단에 해당하는 단편).

실시예 CCR4와 유사한 방법으로 진행하되, 시클로프로필아민을 화학식 HNY¹Y²의 적절히 치환된 아민으로 교체하여, 표 5의 실시예 55(a) 내지 실시예 55(q)를 제조하였다. 실시예 55(a) 내지 실시예 55(q)의 LC-MS에서, 주요 이온은 224였다 (아미드 결합의 절단에 해당하는 단편).

실시예 56

3-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-인돌-1-일]-프로피온산

메탄올 (3.5 mL) 중의 3-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-인돌-1-일]프로피온산, 메틸 에스테르 [100 mg, 참고 실시예 77] 및 수산화칼륨 [352 mg]의 혼합물을 실온에서 21.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 재현탁시키고 여기에 물 (5 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 N 수성 염산으로 pH가 2가 될 때까지 적정하였다. 생성된 침전을 여과하여 표제 화합물 (46 mg)을 크림색 고체로 얻었다. LC-MS: 방법 C: R_T = 2.76 분, 336.14[M+H]⁺ 및 224 (아미드 결합의 절단에 해당하는 주요 강도의 단편).

실시예 57

3-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온

무수 디메틸포름아미드 (0.41 mL) 중의 3-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-인돌-1-일]-프로피온산 [10 mg, 실시예 56] 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일) 1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (11.2 mg)의 혼합물을 45 분 동안 교반한 후, 무수 디메틸포름아미드 (0.126 mL) 중의 모르폴린 (5.23 ㎕) 및 디이소프로필에틸아민 (5.24 ㎕)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 더 교반한 후, LC-MS를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 방법 C: R_T = 2.78 분, 405.2[M+H]⁺.

실시예 57과 유사한 방법으로 진행하되, 모르폴린을 화학식 HNY¹Y²의 적절히 치환된 아민으로 교체하여, 표 6의 실시예 57(a) 내지 실시예 57(f)를 제조하였다.

실시예 58

1-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-2-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-인돌-1-일]-에타논

메탄올성 수산화칼륨 용액 (742 ㎕, 100 mg/mL) 중의 3-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-인돌-1-일]-아세트산, tert-부틸 에스테르 [22.6 mg, 참고 실시예 78]의 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (1 mL)에 현탁시키고, 물로 처리한 후 용액의 pH가 1이 될 때까지 수성 염산 (1 N)으로 처리하였다. 유기 상을 따른 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 무수 디메틸포름아미드 (1.27 mL)에 현탁시키고 이 혼합물을 2-(1H-벤조트리아졸-1-일) 1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 (32 mg)로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 4-(4-클로로페닐)-4-히드록시피페리딘 (35.6 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (14.7 ㎕)으로 처리하고, 15 시간 동안 더 교반한 후 원심 증발기를 사용하여 증발시켰다. 잔류물을 디메틸설폭시드 (3 mL)에 현탁시키고, 6 번 인젝션하여 LC-MS를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물 (1.5 mg)을 얻었다. LC-MS: 방법 C: R_T = 3.28 분, 515.1 [M+H]⁺ 및 304.1 (아미드 결합의 절단에 해당하는 주요 강도의 단편).

실시예 59

2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-모르폴린-4-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, A20-B1-C1, 표 1의 A20 및 표 2의 B1 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

탄산세슘 (153 mg)을 함유하는 시험관에 (i) 1,2-디메톡시에탄 (1 mL) 중의 4-클로로-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [50 mg, 참고 실시예 13(i)]의 용액, (ii) 1,2-디메톡시에탄 (0.5 mL) 중의 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (15 mg), (iii) 1,2-디메톡시에탄 (0.5 mL) 중의 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-바이페닐 (42 mg) 및 (iv) 모르폴린 (30 mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 교반하면서 가열하고, 실리카 플러그 상에서 여과하고, 디클로로메탄 및 메탄올 (각각 1 mL)로 세척하였다. 합한 여액과 세척액을 원심 증발기를 사용하여 증발시켰다. 잔류물을 디메틸설폭시드 (1 mL)에 용해시킨 후 LC-MS를 사용하여 정제하여 (20 mg의 조 화합물에 해당하는 양을 인젝션) 4-(모르폴린-4-일)-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 얻었고, 이를 메탄올 (2 mL)에 재현탁하고 마그네슘 터닝 (turning) (89 mg, 크로마토그래피 용액의 증발 후 측정한 질량으로부터 15 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 15 시간 동안 실온에서 교반한 후 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 디메틸설폭시드에 용해시키고, LC-MS를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 얻었다. LC-MS: 방법 C: R_T = 3.27 분, 363.3 [M+H]⁺.

실시예 59와 유사한 방법으로 진행하되, 모르폴린을 화학식 HNY¹Y²의 적절히 치환된 아민으로 교체하여, 표 7의 실시예 59(a) 내지 실시예 59(p)를 제조하였다.

실시예 60

2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 메틸아미드, A9-B2-C1, 표 1의 A9 및 표 2의 B2 및 표 3의 C1 그룹의 조합의 생성물:

디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 [0.11 g, 실시예 15(t)]의 용액을 실온에서 트리에틸아민 (0.048 mL), 메틸아민 (0.19 mL) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 (20 mL)에 붓고, 에틸아세테이트 (20 mL)로 2 번 추출하였다. 합한 추출물을 물 (5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 잔류물에 메탄올 및 에틸아세테이트 (49:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다. MS: 321(MH⁺). ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: d 12.0 (1H, s); 11.4 (1H, s); 8.4 (1H, d); 8.2 (1H, d); 8.0 (1H, s); 7.54 (1H, d); 7.40 (1H, s); 7.35 (1H, d); 7.10 (1H, s); 6.85 (1H, d); 3.80 (3H, s); 2.90 (3H, d).

실시예 61 및 참고 실시예 101

2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, tert-부틸 에스테르 및 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-1(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르

참고 실시예 67(a)와 동일한 방법으로 진행하되, 1-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-보론산 [참고 실시예 74(b)] 및 2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 62(e)]를 사용하고, 조 혼합물에 에틸아세테이트 및 헵탄 (3:7 v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피를 수행하여 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 황갈색 고체로 [MS: 364 (MH⁺)], 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-1(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (참고 실시예 101)를 황색/녹색 오일로 제조하였다. MS:518(MH⁺).

실시예 62 내지 실시예 126

표 8의 화학식 I의 하기 화합물을 본원에 기재된 방법으로 제조하였다.

실시예 127

표 9의 식 I의 하기 화합물을 본원에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.

참고 실시예 1

(a) 5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴

5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카르보알데히드 [76g, 참고 실시예 2(a)] 및 히드록실아민 염산염 (55.9 g)을 디메틸포름아미드 (900 mL) 중에서 1 시간 동안 환류하면서 함께 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고 증발시켜서 표제 화합물 (53 g)을 담갈색 고체로 얻었다, m.p.100-104℃. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8.17 (1H, s); 7.54 (1H, d, J=9.0 Hz); 7.09 (1H, d, J=2.4 Hz); 6.97 (1H, dd, J=9.0 and 2.4 Hz); 3.82 및 3.84 (6H, s).

(b) 상기 참고 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-메틸-5-페닐피라졸-3-카르보알데히드 [참고 실시예 53(b)]를 사용하여 1-메틸-3-시아노-5-페닐피라졸을 제조하였다.

참고 실시예 2

(a) 5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-카르복스알데히드

디메틸포름아미드 (1 L) 중의 5-메톡시인돌-3-카르복스알데히드 (80 g)의 용액을 질소 하에서 15 분에 걸쳐 소듐 히드리드 (20.1 g, 광유 중의 60% 분산액)를 조금씩 첨가하여 처리하였다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물에 메틸 요오다이드 (31.3 mL)를 10 분에 걸쳐 적가하여 처리하고, 2 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 조심스럽게 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후 증발시켰다. 잔류물을 펜탄으로 연마하여 표제 화합물 (76 g)을 담갈색 고체로 얻었다, m.p. 133-134℃. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ9.86 (1H, s); 8.20 (1H, s); 7.60 (1H, d, J=2.6 Hz); 7.50 (1H, d, J=8.9 Hz); 6.96 (1H, dd, J=8.9 and 2.6 Hz); 3.86 및 3.80 (6H, s).

(b) 상기 참고 실시예 2(a) 와 유사한 방법으로 진행하되, 인돌-3-카르보니트릴을 사용하여 1-메틸-1H-인돌-3-카르보니트릴을 무색 결정성 고체로 제조하였다, m.p. 61-63℃.

(c) 상기 참고 실시예 2(a) 와 유사한 방법으로 진행하되, 인돌-5-카르보니트릴을 사용하여, 1-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴을 무색 결정성 고체로 제조하였다, m.p. 77-79℃.

(d) 상기 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 인돌-3-카르보니트릴 및 (3-브로모프로폭시)-tert-부틸디메틸실란을 사용하여, 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인돌-3-카르보니트릴을 투명한 무색 오일로 제조하였다. TLC: R_F = 0.6 (디클로로메탄). ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.70 (1H, d, J=8 Hz); 7.56 (1H, s); 7.39 (1H, d, J=8 Hz); 7.27 (1H, t, J=8 Hz); 7.22 (1H, t, J=8 Hz); 4.25 (2H, t, J=6 Hz); 3.49 (2H, t, J=6 Hz) ; 1.95 (2H, quintet, J=6 Hz); 0.87 (9H, s); 0.00 (6H, s).

(e) 상기 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 5-메톡시-1 H-인돌-3-카르보니트릴 [참고 실시예 1(a)] 및 (3-브로모프로폭시)-tert-부틸디메틸실란을 사용하여, 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴을 투명한 무색 오일로 제조하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8.18 (1H, s); 7.55 (1H, d, J=9 Hz); 7.09 (1H, d, J=2 Hz); 6.95 (1H, dd, J=9 and 2 Hz); 4.27 (2H, t, J=6 Hz); 3.82 (3H, s); 3.53 (2H, t, J=6 Hz); 1.95 (2H, quintet, J=6 Hz); 0.87 (9H, s); 0.00 (6H, s).

(f) 상기 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 인돌-3-카르보니트릴 및 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란을 사용하여, 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴을 투명한 무색 오일로 제조하였다. TLC: R_F = 0.65 (디클로로메탄).

(g) 상기 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 5-메톡시-1H- 인돌-3-카르보니트릴 [참고 실시예 1(a)] 및 벤질 브로마이드를 사용하여, 1-벤질-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴을 갈색 고체로 제조하였다. MS: 263.22(MH⁺). TLC: R_F = 0.8 (디클로로메탄/메탄올: 19/1).

(h) 상기 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴 [참고 실시예 1(a)] 및 2-브로모에톡시-디메틸-tert-부틸실란을 사용하여, 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴을 담황색 고체로 제조하였다. MS: 331.23(MH⁺). TLC: R_F = 0.6 (펜탄/에틸아세테이트 : 8/2).

(i) 상기 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1H-피롤-3-카르보니트릴 (문헌 [Tetrahedron Letters, 1972, 52, 5337-5340]에 기재된 바와 같이 제조)을 사용하여, 1-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴을 갈색 오일로 제조하였다, MS: 107(MH⁺). ¹H NMR[CDCl₃]: δ 7.09 (1H, m); 6.60 (1H, m); 6.40 (1H, m); 3.68 (3H, s).

(j) 상기 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1H-피롤-2-카르보니트릴을 사용하여, 1-메틸-1H-피롤-2-카르보니트릴 무색 액체로 제조하였다. MS: 106(MH⁺). ¹H NMR [CDCl₃]: δ 6.80 (1H, m); 6.67 (1H, m); 6.15 (1H, m); 3.79 (3H, s).

(k) 상기 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-페닐-1H-피롤-4-카르보니트릴 (문헌 [Synthetic Communications, 25, (1995) 6, 795-802]에 기재된 대로 제조함)을 사용하여, 1-메틸-2-페닐-1H-피롤-4-카르보니트릴을 크림색 고체로 제조하였다, m.p. 50-51℃. MS: 183(MH⁺).

(l) 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-메톡시-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (참고 실시예 39)을 사용하여, 4-메톡시-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘을 짙은 색 오일로 제조하였다. HPLC (방법 A): R_T 9.49 분. TLC: R_F = 0.50 (펜탄/에틸아세테이트 : 1/1).

(m) 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-4-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (참고 실시예 12(g))을 사용하여, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황갈색 고체로 제조하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]; δ 8.39 (1H, d, J=4.4 Hz); 7.71 (2H, d, J=7.2 Hz); 7.63 (3H, m); 7.52 (2H, t, J=8.5 Hz); 7.44 (3H, m); 7.29 (2H, d, J=7.2 Hz); 6.94 (1H, s); 6.86 (1H, d, J=8.5 Hz); 6.82 (1H, s); 3.86 (3H, s); 3.71 (3H, s); 2.29 (3H, s).

(n) 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 67(b)] 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 짙은 색 오일로 얻었고, 이를 더 이상 정제하지 않고 직접 사용하였다.

(o) 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-4-(피리딘-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 67(d)] 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(피리딘-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황갈색 오일로 제조하였고, 이를 더 이상 정제하지 않고 직접 사용하였다.

(p) 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 70] 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 제조하였다.

(q) 상기 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-[4-메톡실-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 [참고 실시예 12(n)]을 사용하여, 3-[4-메톡실-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르를 아이보리색 고체로 제조하였다. LC-MS: 방법 D: R_T = 3.26 분, 490(MH⁺).

(r) 상기 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-[4-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 [참고 실시예 12(o)]를 사용하여, 3-[4-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르를 백색 고체로 제조하였다. MS: 494(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 4.88 분.

(s) 상기 참고 실시예 2(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 인돌-3-카르보니트릴 및 (2-브로모메톡실-에틸)-트리메틸-실란을 사용하여, 1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-인돌-3-카르보니트릴을 제조하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8.45 (1H, s); 7.73 (1H, dd), 7.66 (1H, dd); 7.38 (1H, m); 7.30 (1H, m); 5.64 (2H, s); 3.47 (2H, t); 0.9-0.8 (4H, m); -0.10 (9H, s).

참고 실시예 3

(a) 6-{1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진

본원의 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-1H-인돌-3-카르보니트릴 [참고 실시예 2(d)]을 사용하여, 표제 화합물 고체로 제조하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 12.1-12.2 (1H, broad s); 8.27 (1H, d, J=2.7 Hz); 8.14 (1H, s); 8.10, 7.59 (각각 1H, d, J=7.8 Hz); 8.09 (1H, d, J=2.7 Hz); 7.29, 7.23 (각각 1H, td, J=7.1 및 1.1 Hz); 6.96 (1H, s); 4.43 (2H, t, J=7.1 Hz); 3.62 (2H, t, J=6.0 Hz); 2.03 (2H, quintet, J=6.2 Hz); 0.89 (9H, s); 0.00 (6H, s). MS: 407(MH⁺).

(b) 본원의 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴 [참고 실시예 2(e)]을 사용하여, 6-{1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로필]-5-메톡시-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 고체로 제조하였다. TLC: R_F = 0.4 (에틸아세테이트/펜탄 : 1/1). ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8.27 (1H, d, 4 Hz); 8.08 (2H, m); 7.50 (2H, m); 6.96 (1H, s); 6.91 (1H, dd, 6,2 Hz); 4.29 (2H, t, 6 Hz); 3.89 (3H, s); 3.61 (2H, t, 6 Hz); 2.00 (2H, m); 0.89 (9H, s); 0.03 (6H, s).

(c) 본원의 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-[2-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)-에틸]-1H-인돌-3-카르보니트릴 [참고 실시예 2(f)]을 사용하여, 6-{1-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 고체로 제조하였다. TLC: R_F = 0.3 (에틸아세테이트/펜탄 : 1/1). MS: 393(MH⁺).

(d) 본원의 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메톡시-1H-인돌-3-카르보니트릴 [참고 실시예 2(h)]을 사용하여, 6-{1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-5-메톡시-1H-인돌-3-일}-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 갈색 고체로 제조하였다, TLC: R_F = 0.4 (디클로로메탄/메탄올 : 19/1). MS: 423(MH⁺).

(e) 본원의 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-(4-시아노페닐)피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 75]를 사용하고, 반응 생성물에 구배 용출 조건 [에틸아세테이트 및 헵탄 (1:1, v/v)으로부터 에틸아세테이트]을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 4-[4-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페닐]피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 회백색 고체로 제조하였다. LC-MS: 방법 A: R_T = 3.42 분, 380(MH⁺).

(f) 본원의 실시예 1(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-(2-트리메틸실라닐- 에톡시메틸)-1H-인돌-3-카르보니트릴 [참고 실시예 2(s)]을 사용하여, 6-{1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-인돌-3-일]-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 담황색 고체로 제조하였다. TLC R_F = 0.20 (에틸아세테이트/펜탄, 1:1).

참고 실시예 4

3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일)-프로필브로마이드

디클로로메탄 (40 mL) 중의 3-[3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-인돌-1-일]-프로판-1-올 [1 g, 실시예 2(a)] 및 사브롬화탄소 (1.59 g)의 용액에 주위 온도에서 디클로로메탄 (10 mL) 중의 트리페닐포스핀 (1.1 g)의 용액을 2 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 18 시간 동안 정치시키고, 증발시켜서 표제 화합물을 얻었고, 이를 더이상의 정제 없이 사용하였다.

참고 실시예 5

인돌리진-1-카르보니트릴

2-피리딜아세토니트릴 (5 g), 및 클로로아세트알데히드 (물 중의 50 중량% 용액 4.42 g)의 혼합물을 1,4-디옥산 (25 mL) 중에서 5.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 (100 mL) 및 염산 (100 mL, 1 M) 간에 분배시켰다. 수층을 에틸아세테이트 (100 mL)로 두 번 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 증발시켰다. 잔류물에 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물 (1.83g)을 무색 고체로 얻었다, m.p. 53-54℃. MS: 143(MH⁺).

참고 실시예 6

3-메틸-인돌리진-1-카르보니트릴

5℃, 질소 대기 하에서, 디에틸에테르 (200 mL) 및 1,4-디옥산 (1.7 mL) 중의 프로피온알데히드 (36 mL)의 용액을 2 시간에 걸쳐서 온도를 5℃로 유지하면서 브롬 (24.7 mL)을 적가하여 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 30 분 동안 더 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 조심스럽게 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조한 후 진공 하, 10℃에서 농축하고, 아세톤 (50 mL) 중의 2-피리딜아세토니트릴 (8.36 mL)의 용액에 즉시 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6 시간 동안 질소 하에서 환류 가열하고, 주위 온도에서 밤새 정치시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 (500 mL) 및 염산 (100 mL, 1 M) 간에 분배시켰다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척한 후 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (1:4, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하고, 디에틸에테르로 연마하여 표제 화합물 (4.0 g) 백색 고체로 얻었다, m.p. 98-100℃. MS:157(MH⁺).

참고 실시예 7

소듐-1-포르밀-피페리딘-2-카르복실레이트

포름산 (230 mL) 중의 피페리딘-2-카르복실산 (30 g)의 용액에 무수 아세트산 (147 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 배스에서 냉각시킴으로써 발열반응을 조절하였다. 주위 온도에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석한 후 진공 하에서 농축하였다. 생성된 오일을 메탄올 (50 mL) 및 아세토니트릴 (500 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액 (1O M, 23 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 8 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전을 여과하고, 아세토니트릴 및 에틸아세테이트로 세척하고, 진공 오븐에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 사용하였다.

참고 실시예 8

5,6,7,8-테트라히드로-인돌리진-1-카르보니트릴

질소 하, 주위 온도에서 디클로로메탄 (50 mL) 중의 소듐-1-포르밀-피페리딘-2-카르복실레이트 (2.0 g) (참고 실시예 7)의 용액에 파라-톨루엔설포닐 클로라이드 (2.31 g)를 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 혼합물에 아크릴로니트릴 (0.88 mL) 및 트리에틸아민 (1.5 mL)을 적가하여 처리하고, 1 시간 동안 더 교반을 계속하고, 이 때 트리에틸아민의 두번째 분량 (1.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 진공 하에서 디클로로메탄을 제거하였다. 잔류물을 물 (50 mL)로 취하고 에틸아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (1:4, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물 (1.38 g)을 오렌지색 오일로 얻었다, MS: 147(MH⁺). ¹H NMR (CDCl₃): δ 6.48 (1H, d, J=3.1 Hz); 6.36 (1H, d, J=3.1 Hz); 3.91 (2H, t, J=6.0 Hz); 2.89 (2H, t, J=6.0 Hz); 1.98 (2H, m); 1.88 (2H, m).

참고 실시예 9

(a) 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

7-아자인돌 (25 g),파라-톨루엔설포닐 클로라이드 (44.5 g) 및 무수 톨루엔 (300 mL) 중의 촉매량의 테트라부틸암모늄 설페이트의 용액에 수산화나트륨 (500 mL의 물 중의 160 g)을 첨가하였다. 2 상의 용액을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 톨루엔 (100 mL)으로 두 번 추출하였다. 합한 추출액을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 생성된 고체를 디에틸에테르로 연마한 후 진공 하, 60℃에서 건조하여 표제 화합물 (39.74 g)을 담황색 고체로 얻었다, m.p. 136-138℃.

(b) 참고 실시예 9(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-니트로-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘 (문헌 [A. Ippolito et al., J. Med. Chem. (1982), 25(10), 1258-61]에 기재된 방법에 따라 제조)을 사용하여, 4-니트로-1-(1-톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 오렌지색 고체로 제조하였다, m.p. 145-146℃. HPLC (방법 A): R_T = 10.80 분.

(c) 참고 실시예 9(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-클로로-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘 (참고 실시예 64)을 사용하여, 4-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로 제조하였다. MS: 307(MH⁺). ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.3 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.8 (d,1H), 7.3 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 2.4 (s, 3H).

(d) 참고 실시예 9(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여, 5-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로 제조하였다, m.p. 138-140℃.

(e) 참고 실시예 9(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (참고 실시예 42)를 사용하여, 6-페닐-5-(톨루엔-4-설포닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 백색 고체로 제조하였고, 이를 더이상 정제하지 않고 사용하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8.44 (1H, d, J=4.5 Hz); 8.04 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.98 (1H, d, J=4.5 Hz); 7.69 (2H, d, J=6.8 Hz); 7.57 (tt, J=6.2, 1.8 Hz); 7.51 (1H, tt, J=6.8, 1.8 Hz); 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.42 (1H, d, J=4.5 Hz); 6.92 (1H, d, J=4.5 Hz)

(f) 참고 실시예 9(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1H-피롤로[2,3b]피리딘-4-카르복실산, tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 68]을 사용하여, 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, tert-부틸 에스테르 황색 고체로 제조하였다. MS: 373(MH⁺).

(g) 참고 실시예 9(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 67(c)]을 사용하여, 4-(피리딘-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로 제조하였다, m.p. 175-176℃. MS: 350(MH⁺).

(h) 상기 참고 실시예 9(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘 (문헌 [D. Hands et al, Synthesis (1996), (7), 877-882]에 기재된 방법에 따라 제조)을 사용하여, 3-메틸-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 오렌지색 고체로 제조하였다. MS: EI (70eV); m/z = 286 M⁺ (40%); 221 (100%); 131 (45%); 104 (30%); 91 (60%).

(i) 상기 참고 실시예 9(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 80]을 사용하여, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로 제조하였다. TLC: R_F = 0.60 (에틸아세테이트/헵탄, 1:1). MS: 368(MH⁺).

(j) 상기 참고 실시예 9(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여, 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로 제조하였다. m.p. 139-140℃.

참고 실시예 10

2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

-78℃로 냉각시킨 무수 테트라히드로푸란 (1200 mL) 중의 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [54.4 g, 참고 실시예 9(a)]의 용액을 헥산 중의 부틸리튬의 용액 (2.5 M, 92 mL)으로 20 분에 걸쳐 처리하였다. 용액을 -78℃에서 30 분 동안 유지한 후, 테트라히드로푸란 (600 mL) 중의 요오드 (101 g)의 용액을 요오드 색상이 지속될 때가지 첨가하였다 (ca. 300 mL). 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온하고, 진공 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 (1000 mL) 및 물 (500 mL) 간에 분배하고, 수층을 에틸아세테이트 (500 mL)로 두 번 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에서 제거하여 황색 고체를 얻었고, 이를 디에틸에테르로 연마하여 표제 화합물 (79.6 g)을 담황색 고체로 얻었다, m.p. 105-107℃. MS: 399(MH⁺).

참고 실시예 11

(a) 3-브로모-5-메톡시-인돌-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드 (150 mL) 중의 5-메톡시인돌 (1O g)의 용액에 온도가 30℃를 넘지 않도록 하면서 주위 온도에서 브롬 (4 mL)을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 즉시 트리에틸아민 (28 mL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.5g)으로 처리한 후, 무수 디메틸포름아미드 (80 mL) 중의 디-tert-부틸디카르보네이트 (18 g)의 용액으로 처리하고, 4 시간 동안 더 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 (250 mL) 및 물 (200 mL) 간에 분배시켰다. 수층을 에틸아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (100 mL)에 이어 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 증발시켰다. 잔류물에 펜탄 및 에틸아세테이트 (19/1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (23.4 g)을 무색 고체로 제조하였다, m.p. 111-112℃.

(b) 상기 참고 실시예 11(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 5-시아노인돌을 사용하여, 3-브로모-5-시아노-인돌-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 회색 고체로 제조하였다, m.p.172-174℃. MS: 322(MH⁺).

(c) 상기 참고 실시예 11(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 5,6-디메톡시-인돌을 사용하여, 3-브로모-5,6-디메톡시-인돌-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 엷은 자색의 고체로 제조하였다. TLC: R_F = 0.6 (펜탄/에틸아세테이트 : 19/1).

(d) 상기 참고 실시예 11(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 5-벤질옥시-6-메톡시-인돌 (문헌[Benigni, J. D. and Minnis, R.L., J. Heterocycl. Chem., 387, 2, 1965]에 기재된 방법에 따라 제조함)을 사용하여, 5-벤질옥시-3-브로모-6-메톡시-인돌-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 무색 고체로 제조하였다. MS: 433(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T = 13.99 분.

(e) 상기 참고 실시예 11(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 5-아미노인돌 및 과량의 디-tert-부틸디카르보네이트를 사용하여, 3-브로모-5-tert-부톡시카르보닐아미노-인돌-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 오렌지색 오일로 제조하였다. MS: 412(MH⁺). TLC: R_F = 0.8 (펜탄/에틸아세테이트: 9/1).

(f) 상기 참고 실시예 11(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1H-인돌-6-카르복실산, 메틸 에스테르 [참고 실시예 31]를 사용하여, 3-브로모-인돌-1,6-디카르복실산, 1-tert-부틸 에스테르-6-메틸 에스테르를 담자색 고체로 제조하였다, m.p. 117-119℃. MS: 355(MH⁺).

(g) 상기 참고 실시예 11(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여, 3-브로모-인돌-1,5-디카르복실산, 1-tert-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르를 고체로 제조하였다. MS: 320(MH⁺), HPLC (방법 C): R_T = 4.54 분

참고 실시예 12

(a) 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

테트라히드로푸란 (800 mL) 중의 3-브로모-5-메톡시-인돌-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 [50 g, 참고 실시예 11(a)]의 교반 용액을 질소 하에서 트리부틸보레이트 (49.5 mL)로 처리한 후, -100℃로 냉각하고, 온도를 -90℃ 미만으로 유지하면서 헥산 (94 mL, 2.5 M) 중의 n-부틸리튬의 용액으로 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 1 시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온하고, 얼음 (1O g)을 첨가하여 냉각시켰다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 (500 mL) 및 물 (400 mL) 간에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 생성된 크림색 고체 (28 g)인 보론산을 디메틸포름아미드 (600 mL)에 용해시키고, 용액을 2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [38.3 g, 참고 실시예 10], 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[0] (3 g)으로 차례로 처리하였다. 혼합물을 4 시간 동안 가열환류한 후, 주위 온도로 냉각시키고, 농축하여 디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔류물을 물 (400 mL) 및 에틸아세테이트 (500 mL) 간에 분배하고, 수층을 에틸아세테이트 (300 mL)로 두 번 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류한 갈색 고무상 물질을 에틸아세테이트로 연마하여 표제 화합물 (27 g)을 옅은 녹색의 고체로 얻었다. MS: 418.43(MH⁺).

(b) 상기 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-브로모-시아노-인돌-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 11(b)]를 사용하여, 3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르보니트릴을 무색 고체로 제조하였다, m.p. 209-214℃. MS: 413(MH⁺).

(c) 상기 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-브로모-5,6-디메톡시-인돌-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 11(c)]를 사용하여, 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 갈색 고체로 제조하였다, MS:446 (M-H⁺).

(d) 상기 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 5-벤질옥시-3-브로모-6-메톡시-인돌-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 11(d)]를 사용하여, 2-(5-벤질옥시-6-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘을 무색 고체로 제조하였다. MS: 524(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T = 10.09 분.

(e) 상기 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-브로모-5-tert-부톡시카르보닐아미노-인돌-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 11(e)]를 사용하여, {3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-카르밤산, tert-부틸 에스테르를 황갈색 고체로 제조하였다. MS: 503 (MH⁺). TLC: R_F = 0.62 (펜탄/에틸아세테이트: 1/1).

(f) 상기 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-브로모인돌-1,6-디카르복실산, 1-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르 [참고 실시예 11(f)]를 사용하여, 3-[1-(톨루엔-4-설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-카르복실산, 메틸 에스테르를 담황색 고체로 제조하였다, m.p. 214-216℃. MS: 446(MH⁺).

(g) 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-요오도-4-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 62(d)]을 사용하여, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-4-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로 제조하였다. HPLC (방법 A): R_T= 11.63 분. MS: 494(MH⁺).

(h) 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-클로로-2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 62(b)]을 사용하여, 4-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로 제조하였다. MS: 452(MH⁺). ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.4 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.5 (s,1H), 7.35 (d,1H), 7.2 (d,2H), 6.9 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).

(i) 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-요오도-5-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 62(c)]을 사용하여, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-5-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 제조하였다. MS: 494(MH⁺).

(j) 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-클로로-2-요오도-1-(파라-톨루엔설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 62(b)] 및 4-tert-부틸페닐 보론산을 사용하여, 4-클로로-2-(4-tert-부틸페닐)-1-(파라-톨루엔설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로 제조하였다. MS: 439(MH⁺). TLC: R_F = 0.78 (에틸아세테이트/헵탄, 1:1).

(k) 상기 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-요오도-3-메틸-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 62(g)]을 사용하여, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로 제조하였다. TLC: R_F = 0.51 (에틸아세테이트/시클로헥산 1:1). MS: EI (70eV); m/z = 431 M⁺ (45%); 276 (100%); 244 (30%).

(l) 상기 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 62(h)] 및 3-브로모-인돌-1,5-디카르복실산, 1-tert-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르 [참고 실시예 11(g)]를 사용하여, 3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르를 황색 고체로 제조하였다, m.p. 155-156℃. TLC: R_F = 0.32 (에틸아세테이트/헵탄, 1:1).

(m) 상기 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 62(h)] 및 3-브로모-5-메톡시-인돌-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 11(a)]를 사용하여, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로 제조하였다. TLC: R_F = 0.26 (에틸아세테이트/헵탄 1:1). MS: 513(MH⁺).

(n) 상기 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-(메톡시)-2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 62(i)] 및 3-브로모-인돌-1,5-디카르복실산, 1-tert-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르 [참고 실시예 11(g)]를 사용하여, 3-[4-메톡시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르를 백색 고체로 제조하였다. MS: 476(MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 4.72 분.

(o) 상기 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-(클로로)-2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 62(b)] 및 3-브로모-인돌-1,5-디카르복실산, 1-tert-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르 [참고 실시예 11(g)]를 사용하여, 3-[4-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르를 회백색 고체로 제조하였다. MS: 480 (MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 4.77 분.

(p) 상기 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 트리플루오로메탄설폰산-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-2-일 에스테르 [참고 실시예 71] 및 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르, 3-보론산 [참고 실시예 85]을 사용하고, 보론산의 첨가로부터 시작하여, 1-(톨루엔-4-설포닐)-3-[(1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르를 무색 오일로 제조하였다. TLC: R_F = 0.27 (에틸아세테이트/펜탄, 1:1).

(q) 상기 참고 실시예 12(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 6-벤질옥시-3-요오도-5-메톡시-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 82]를 사용하여, 2-o(6-벤질옥시-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 담황색 고체로 제조하였다, m.p. 222℃. TLC: R_F = 0.33 (시클로헥산/에틸아세테이트, 1/1).

참고 실시예 13

(a) {5-메톡시-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-인돌-1-일}-아세트산 에틸 에스테르

디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [6.6 g, 참고 실시예 12(a)]의 용액을 질소 대기 하에서, 소듐 히드리드 (700 mg, 오일 중의 60% 분산)로 처리하였다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물에 에틸 클로로아세테이트 (2.0 mL, 23.75 mmol)를 적가하여 처리하고, 4 시간 더 교반을 지속했다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물 간에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜서 표제 화합물 (5.77 g)을 황색 고체로 얻었다, MS: 504(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T = 11.88 분.

(b) 상기 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 메틸 요오다이드를 사용하여, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로 제조하였다, m.p.103-105℃. MS: 432(MH⁺).

(c) 상기 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르보니트릴 [참고 실시예 12(b)] 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르보니트릴을 무색 고체로 제조하였다, m.p 189-191℃. MS: 427(MH⁺).

(d) 상기 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 12(c)] 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 2-(5,6-디메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 갈색 고체로 제조하였다, MS: 462(MH⁺). ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ 11.22 (1H, s), 8.32 (1H, dd), 7.92 (1H, dd), 7.55 (2H, d), 7.45 (1H, s), 7.28 (1H, dd), 7.22 (2H, d), 7.00 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.75 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.72 (3H, s), 2.25(3H, s).

(e) 상기 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-벤질옥시-6-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 12(d)] 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 2-(5-벤질옥시-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 무색 고체로 제조하였다. MS: 538(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T= 11.57분.

(f) 상기 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, {3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-카르밤산, tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 12(e)] 및 메틸 요오다이드를 사용하여, {3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-일}-카르밤산, tert-부틸 에스테르를 황갈색 고체로 제조하였다. MS: 517(MH⁺). TLC: R_F = 0.7 (펜탄/에틸아세테이트: 1/1).

(g) 상기 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-6-카르복실산, 메틸 에스테르 [참고 실시예 12(f)] 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산, 메틸 에스테르를 황갈색 고체로 제조하였다. MS: 460(MH⁺). TLC: R_F = 0.6 (펜탄/에틸아세테이트: 1/1).

(h) 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (참고 실시예 100)을 사용하여, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3b]피리딘-4-카르보니트릴을 황색 오일로 제조하였다. TLC: R_F =0.40 (에틸아세테이트:헵탄, 1:1). MS: 457(MH⁺).

(i) 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-클로로-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 12(h)] 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 4-클로로-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 회백색 고체로 제조하였다. MS: 466 (MH⁺). ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.35 (d, 1H); 7.56 (d, 2H), 7.39 (s, 1H); 7.16-7.3 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.95-7.0 (m, 2H), 6.6 (s,1H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).

(j) 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-5-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 12(i)] 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-5-페닐-1-(톨루엔-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 181-183℃. MS: 508(MH⁺).

(k) 상기 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 12(k)] 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-3-메틸-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로 제조하였다. TLC: R_F= 0.31 (에틸아세테이트/시클로헥산, 4:6). MS: EI(70eV); m/z = 445 M⁺ (45%); 290 (100%); 258 (25%).

(l) 상기 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(1H-피롤-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 67(g)] 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 녹빛 고체로 제조하였다. TLC: R_F = 0.28 (디클로로메탄). MS: EI (70eV); m/z = 351M⁺ (45%); 196(100%).

(m) 상기 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 [참고 실시예 12(j)] 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 3-[4-(3, 5-디메틸-이속사졸-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르를 제조하였고, 이를 실시예 15(m)의 제조에 직접 사용하였다.

(n) 상기 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 12(k)] 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 오일로 제조하였고, 이를 더이상의 정제 없이 바로 사용하였다. MS: 527(MH⁺), TLC R_F = 0.35 (에틸아세테이트/헵탄 1:1).

(o) 상기 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 101] 및 에틸 요오다이드를 사용하여, 2-(1-에틸-5-메톡시-1H-인돌-3일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 오일로서 제조하였고, 이를 실시예 41(c)의 제조에 직접 사용하였다. TLC: R_F = 0.60 (에틸아세테이트/헵탄, 1:1).

(p) 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(6-벤질옥시-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 12(q)] 및 메틸 요오다이드를 사용하여, 2-(6-벤질옥시-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 회백색 고체로 제조하였다. TLC: R_F = 0.41 (디클로로메탄/에틸아세테이트, 37/3). MS: EI (70eV);m/z= 537 M⁺ (35%); 446(100%); 291 (25%).

(q) 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 12(c)] 및 tert-부틸 브로모아세테이트를 사용하여, {5,6-디메톡시-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-인돌-1-일}-아세트산 tert-부틸 에스테르를 옅은 녹색 고체로 제조하였다. TLC: R_F = 0.62 (디클로로메탄/메탄올, 19/1). MS: CI (NH₃); m/z = 562 MH⁺.

(r) 참고 실시예 13(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5,6-디메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 12(c)], 4- (2-클로로에틸)모르폴린 염산염 및 과량의 소듐 히드리드를 사용하여, 2-[5,6-디메톡시-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 자주색 포말로 제조하였다. TLC: R_F = 0.62 (디클로로메탄/메탄올, 9/1). MS: EI (70eV); m/z = 560 M⁺ (50%); 292 (55%); 100 (100%).

참고 실시예 14

(a) 3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-올

디클로로메탄 (500 mL) 중의 2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [24.5 g, 참고 실시예 13(b)]의 용액에, 질소 대기 하, 0℃에서, 디클로로메탄 중의 보론 트리브로마이드의 용액 (60 mL, 1.0 M)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온하고 12 시간 동안 계속 교반하였다. 탄산나트륨의 용액 (1 M, 250 mL)을 혼합물에 첨가하고, 3 시간 동안 계속 세게 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 (18.75 g)을 무색 고체로 제조하였다, m.p. 256-257℃. MS: 418(MH⁺).

(b) 상기 참고 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 12(a)]을 사용하여, 3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-올을 베이지색 고체로 제조하였다, m.p. 188-191℃. MS: 403(MH⁺).

(c) 상기 참고 실시예 14(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-클로로-2-(5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 13(i)]을 사용하고, 반응 생성물에 디클로로메탄 및 메탄올 (91:2, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 3-[4-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-올을 회백색 고체로 제조하였다. LC-MS: 방법 A: R_T = 3.01 분, 452.1(M⁺).

참고 실시예 15

(a) 2-(5-알릴옥시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

무수 디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-올 [2.1 g, 참고 실시예 14(a)]의 용액을 질소 하, 0℃에서 포타슘 tert-부톡시드 (620 mg)로 처리하였다. 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 알릴 브로마이드 (480 ㎕)로 처리한 후, 서서히 주위 온도로 가온하였다. 6 시간 동안 더 교반을 지속한 후, 혼합물을 조심스럽게 물에 붓고, 수상을 에틸아세테이트로 완전히 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 두 번 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (1.2 g)을 황색 포말로 얻었다, m.p. 257-259℃. MS: 458(MH⁺).

(b) 상기 참고 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 에틸-2-클로로아세테이트를 사용하여, {1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-아세트산 에틸 에스테르를 황색 고체로 제조하였다. TLC: R_F = 0.45 (에틸아세테이트/펜탄 : 1/1). MS: 504(MH⁺).

(c) 상기 참고 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 에틸 브로모프로피오네이트를 사용하여, 2-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로피온산 에틸 에스테르를 황색 고체로 제조하였다. TLC: R_F =0.47 (에틸아세테이트/펜탄 : 1/1). MS: 519(MH⁺).

(d) 상기 참고 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 에틸-1-브로모시클로부탄카르복실레이트를 사용하여, 1-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르를 무색 고체로 제조하였다, m.p. 189-190℃. MS: 544(MH⁺).

(e) 참고 실시예 15(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-메틸-3-(5H-피롤로 [2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-올 (실시예 7) 및 에틸 1-브로모시클로부탄 카르복실레이트를 사용하여, {1-[1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-일옥시]-시클로부틸카르복실산 에틸 에스테르를 황갈색 고체로 제조하였다. TLC: R_F = 0.23 (디클로로메탄/메탄올, 19:1). HPLC (방법 A): R_T = 7.71 분.

참고 실시예 16

3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2디올

아세톤 (10 mL) 중의 2-(5-알릴옥시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [45.7 mg, 참고 실시예 15(a)]의 용액을 물 (1 mL) 중의 4-메틸모르폴린-N-옥시드 (6 mg)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 오스뮴 테트라옥시드 (tert-부탄올 중의 2.5%/wt, 6 방울)로 처리하고 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (75 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트로 완전히 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (75 mL)로 두 번 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (33 mg)을 무색 고체로 제조하였다. TLC: R_F = 0.25 (에틸아세테이트). MS: 492(MH⁺).

참고 실시예 17

3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1-올 및 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-2-올

무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 2-(5-알릴옥시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [91 mg, 참고 실시예 15(a)]의 용액을 테트라히드로푸란 중의 보란-테트라히드로푸란 컴플렉스의 용액 (1200 ㎕, 1.0 M)으로 처리하였다. 주위 온도에서 7 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에탄올 (9 방울), 5 N 수산화칼륨 (4 방울) 및 과산화수소 (6 방울)로 처리하고, 12 시간 동안 계속 교반하였고, 이 때 백색 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 수산화칼륨 용액 (1 M)을 첨가함으로써 이 혼합물의 pH를 10으로 조정한 후, 에틸아세테이트로 완전히 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (2:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일}-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1-올 (50 mg)을 무색 고체로 제조하고 [TLC: R_F = 0.15 (에틸아세테이트). MS: 476(MH⁺)], 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-일옥시}-프로판-2-올 (8 mg)을 무색 고체로 제조하였다. [TLC: R_F = 0.3 (에틸아세테이트); MS: 476(MH⁺)].

참고 실시예 18

(a) 트리플루오로-메탄설폰산 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일 에스테르

질소 대기 하에서 -78℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (10 mL) 중의 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-올 [398 mg, 참고 실시예 14(a)]의 현탁액을 트리에틸아민 (0.15 mL)에 이어 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (1.7 g)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온하고, 12 시간 동안 더 교반을 지속한 후, 포화 중탄산나트륨 (20 mL)을 첨가하였다. 유기상을 분리하고 수상을 디클로로메탄 (20 mL)으로 두 번 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (2:3, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물 (380 mg)을 무색 고체로 얻었다. MS: 492(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T = 2.02 분.

(b) 참고 실시예 18(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-메틸-3-(5H-피롤로 [2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-올 (실시예 7)을 사용하여, 트리플루오로-메탄설폰산 1-메틸-3-[5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일]-1H-인돌-5-일 에스테르를 자주색 고체로 제조하였다. HPLC (방법 A): R_T = 8.12 분. ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ 12.30 (1H, s); 8.32 (1H, s); 8.27 (1H, d, J=3.5 Hz); 8.23 (1H, s); 7.97 (1H, s); 7.76 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.08 (1H, s); 3.96 (3H, s).

(c) 참고 실시예 18(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-히드록시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용하여, 트리플루오로-메탄설폰산 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 에스테르를 백색 고체로 제조하였다. MS: 267(MH⁺).

(d) 참고 실시예 18(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-[6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸프로피온아미드 [실시예 40(d)]를 사용하여, 3-[6-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-N-메틸프로피온아미드를 백색 고체로 제조하였다. MS: 429.1(MH⁺).

(e) 참고 실시예 18(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 6-(4-히드록시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [실시예 1(ao)]을 사용하여, 6-(4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진을 크림색 고체로 제조하였다. MS: 344(MH⁺).

(f) 참고 실시예 18(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-[4-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-올 [참고 실시예 14(c)]을 사용하여, 트리플루오로-메탄설폰산 3-[4-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-일 에스테르를 백색 포말로 제조하였다. LC-MS: 방법 A: R_T = 4.20 분, 584.1 (M⁺).

(g) 참고 실시예 18(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 용매로서 디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 (10:4, v/v)의 혼합물과 함께 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-올 [참고 실시예 86]을 사용하고, 조 생성물에 에틸아세테이트 및 헵탄 (1:2, v:v)의 혼합물로 용출시키는 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 트리플루오로-메탄설폰산-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 에스테르를 백색 고체로 제조하였다. MS: 267(MH⁺), TLC: R_F = 0.46 (에틸아세테이트/헵탄, 1:1).

참고 실시예 19

(a) 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드 (10 mL), 메탄올 (6 mL) 및 트리에틸아민 (2 mL)의 혼합물 중의 트리플루오로-메탄설폰산 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일 에스테르 [300 mg, 참고 실시예 18(a)]의 용액을 팔라듐 아세테이트 (24 mg) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판으로 처리하고, 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용기에 셉텀을 통하여 일산화탄소를 일정한 속도로 도입하고, TLC (에틸아세테이트/펜탄 : 2/3)로 확인하여 출발 물질이 존재하지 않을 때까지 혼합물을 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 물 간에 분배시켰다. 유기상을 포화 염화리튬의 용액으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (2:3, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물 (200 mg)을 무색 고체로 제조하였다. MS: 460(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T = 10.23 분.

(b) 참고 실시예 19(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 트리플루오로메탄설폰산 1-메틸-3-[5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일]-1H-인돌-5-일 에스테르 [참고 실시예 18(b)]를 사용하여, 1-메틸-3-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르를 갈색 고체로 제조하였다. MS: 307(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T = 6.64 분.

(c) 참고 실시예 19(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 트리플루오로메탄설폰산 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 에스테르 [참고 실시예 18(c)]를 사용하여, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로 제조하였다. MS: 177(MH⁺). TLC: R_F = 0.4 (에틸아세테이트:헵탄, 1:1, v/v).

(d) 참고 실시예 19(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 트리플루오로메탄설폰산 3-[4-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1-메틸-1H-인돌-5-일 에스테르 [참고 실시예 18(f)]를 사용하여, 3-(4-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르를 백색 포말로 제조하였다. LC MS: 방법 A: R_T =3.95 분, 494(MH⁺).

참고 실시예 20

2-[1-메틸-5-(1-트리메틸스타나닐-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

톨루엔 (10 mL) 중의 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르보니트릴 [100 mg, 참고 실시예 13(c)]의 용액을 트리메틸틴 아지드 (56 mg, 0.28 mmol)로 처리한 후, 14 시간 동안 가열 환류하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수거하고 톨루엔 (10 mL)으로 세척한 후, 건조하여 표제 화합물 (125 mg)을 무색 고체로 얻었다, m.p. 240-243℃ (분해 수반). MS: 633(MH⁺).

참고 실시예 21

2-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 2-[1-메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

메틸 요오다이드 (2.5 mL)를 주위 온도에서 2-[1-메틸-5-(1-트리메틸스타나닐-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [620 mg, 참고 실시예 20]의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 석유 에테르 (1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 무색 고체인 2-[1-메틸-5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (191 mg) [MS: 506(MNa⁺). ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8.39 (dd, 1H, J=4.8 and 1.6 Hz); 7.97 (m, 1H) ; 7.96 (d, 1H, J=4.0 Hz); 7.90 (s, 1H); 7.80 (dd, 1H, J=8.7 and 0.6 Hz); 7.70 (dd, 1H, J=8.7 and 1.8 Hz); 7.56 (m, 2H); 7.30 (dd, 1H, J=7.7 and 4.8 Hz); 7.22 (m, 2H); 6.82 (s, 1H); 4.19 (s, 3H); 4.0 (s, 3H); 2.23 (s, 3H)] 및 무색 고체인 2-[1-메틸-5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (77 mg) (m.p.215-218℃ [MS: 506(MNa⁺)])을 제조하였다.

참고 실시예 22

1-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-에타논

질소 하, 주위 온도에서 탈기된 무수 디메틸포름아미드 (110 mL)에 트리플루오로-메탄설폰산 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일 에스테르 [2.2 g, 참고 실시예 18], 트리에틸아민 (1.15 mL), n-부틸비닐에테르 (2.87 mL), 1,3-비스(디페닐포스피노프로판) (413 mg) 및 팔라듐 아세테이트 (232 mg)를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류한 후 주위 온도로 냉각하고, 염산 (90 mL, 1 M)에 첨가하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨에 이어 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (2:3, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (1.1 g)을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 177-178℃. MS: 444(MH⁺).

참고 실시예 23

(a) 2-[5-({S}-(+)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

무수 디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-올 [1.17 g, 참고 실시예 14(a)]의 용액을 탄산세슘 (1.1 g) 및 테트라부틸암모늄 히드로젠 설페이트 (40 mg)로 처리하였다. 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후 혼합물을 (R)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸-파라톨루엔설포네이트 (0.96 g)로 처리하고 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 및 물 (50 mL) 간에 분배하고, 수층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (150 mL)로 두 번 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 디클로로메탄 및 메탄올 (199:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물 (1.04 g)을 황색 오일로 얻었다. MS: 532(MH⁺). ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 1.30 (3H, s); 1.37 (3H, s); 2.29 (3H, s); 3.76 (1H, dd, J=8.3 and 6.5 Hz); 3.90 (3H, s); 3.94-3.98 (2H, m); 4.10 (1H, dd, J=8.20 and 6.5 Hz); 4.41 (1H, m); 6.74 (1H, s); 6.91 (1H, dd, J=8.8 and 2.3 Hz); 6.98 (1H, d, J=2.4 Hz); 7.25 (2H, d, J=7.9 Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 and 4.9 Hz); 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.56 (1H, d, J=8.3 Hz); 7.63 (1H, s); 7.81 (2H, d, J=8.0 Hz); 7.92 (1H, dd, J=7.7 and 1.6 Hz); 8.33 (1H, dd, J=4.9 and 1.7 Hz).

(b) 상기 참고 실시예 23(a)와 유사한 방법으로 진행하되, (S)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸-파라톨루엔설포네이트를 사용하여, 2-[5-({R}-(-)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 오일로 제조하였다, MS: 532(MH⁺). ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 1.33 (3H, s); 1.37 (3H, s); 2.29 (3H, s); 3.77 (1H, dd,J=8.3 and 6.5 Hz); 3.88 (3H, s); 3.97-3.99 (2H, m); 4.11 (1H, dd,J=8.3 and 6.6 Hz); 4.41 (1H, m); 6.74 (1H, s); 6.94 (1H, dd, J=8.8 and 2.3 Hz); 6.97 (1H, d, J=2.3 Hz); 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 and 4.9 Hz); 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.63 (1H, s); 7.95 (1H, dd, J=7.81 and 1.7 Hz); 8.33 (1H, dd, J=4.88 and 1.7 Hz).

(c) 상기 참고 실시예 23(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-(5-히드록시-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 28(a)]을 사용하여, 2-[5-({S}-(+)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 크림색 고체로 제조하였다. MS: 548(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T = 11.60 분.

(d) 상기 참고 실시예 23(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-올 [참고 실시예 14(b)] 및 에틸 1-브로모시클로부탄 카르복실레이트를 사용하여, 1-{1-(시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르)-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르를 크림색 고체로 제조하였다. MS: 657(MH⁺). ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8.35 (1H, dd, J =4.8 and 1.6 Hz); 7.9 (2H, m); 7.48 (3H, m); 7.28 (1H, dd, J=7.7 and 4.8 Hz); 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz); 6.71 (1H, dd, J=8.9 and 2.4 Hz); 6.68 (1H, s); 6.64 (1H, d, J=2.4 Hz); 5.12 (1H, dd, J=8.8 and 8.8 Hz); 4.13-4.03 (4H, m); 3.66 (1H, dd, J=9.4 and 9.4 Hz); 2.64-1.82 (13H, m); 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz); 0.94 (3H, t, J=7.1 Hz).

(e) 1-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-2-온

상기 참고 실시예 23(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-올 [참고 실시예 14(a)] 및 클로로아세톤을 사용하여, 1-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-2-온을 담황색 포말로 제조하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8.35 (1H, dd); 7.93 (1H, dd); 7.62 (1H, s); 7.55 (2H, d); 7.48 (1H, d); 7.28 (3H, m); 6.92 (2H, m); 6.72 (1H, s); 4.70 (2H, s); 3.90 (3H, s); 2.28 (3H, s); 2.15 (3H, s).

참고 실시예 24

(a) (R)-3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2-디올

메탄올 (20 mL) 중의 2-[5-({R}-(-)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [1.04 g, 참고 실시예 23(b)]의 용액을 염산 (20 mL, 1 M)으로 처리한 후, 3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (2:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물 (380 mg)을 투명 오일로 얻었다. TLC: R_F = 0.2 (펜탄/에틸아세테이트 : 1/2). MS: 492(MH⁺).

(b) 실시예 24(a)와 동일한 방법으로 진행하되, 2-[5-({S}-(+)-2,2-디메틸- [1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 23(a)]을 사용하여, (S)-3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2-디올을 무색 오일로 제조하였다. MS: 492(MH⁺). ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ 8.33 (1H, dd, 4.9, J=1.7 Hz); 7.92 (1H, dd, J=7.8 and 1.7 Hz); 7.62 (1H, s); 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz); 7.45 (1H, d, J=8.8 Hz); 7.29 (1H, dd, J=7.8 and 4.8 Hz); 7.25 (2H, d, J=8.1 Hz); 6.96 (1H, d,J=2.3 Hz); 6.92 (1H, dd, J=8.8 and 2.3 Hz); 6.75 (1H, s); 4.93 (1H, s); 4.66 (1H, s); 5.13 (1H, d, J=5.13 Hz); 3.88 (3H, s); 3.80 (2H, d, J=5.9 Hz); 3.46 (2H, s); 2.23 (3H, s).

(c) 상기 실시예 24(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-[5-({S}-(+)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 23(c)]을 사용하여, (S)-3-{6-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-1,2-디올을 크림색 고체로 제조하였다. MS: 522(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T = 8.15 분.

참고 실시예 25

2-[5-(2-메톡시-1-메틸-에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

무수 톨루엔 (15 mL) 중의 트리페닐포스핀 (470 mg) 및 디이소프로필디아조디카르복실레이트 (350 ㎕)의 용액을 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-올 [150 mg, 참고 실시예 14(a)]에 이어 1-메톡시-2-프로판올 (150 ㎕)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류한 후 냉각하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (50 mg)을 무색 오일로 얻었다. TLC: R_F = 0.65 (펜탄/에틸아세테이트: 1/1). MS: 480(MH⁺).

참고 실시예 26

N-히드록시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복스아미딘

에탄올 (150 mL) 중의 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르보니트릴 [2.11 g, 참고 실시예 13(c)]의 용액을 주위 온도에서 히드록실아민 염산염 (1.72 g) 및 탄산칼륨 (3.43 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 15 시간 동안 가열 환류하고 여과하였다. 여액을 증발시켜서 표제 화합물 (2.8 g)을 암록색 고체로 얻었다. MS: 460(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T = 6.19 분.

참고 실시예 27

2-[1-메틸-5-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

톨루엔 (30 mL) 중의 N-히드록시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르복스아미딘 [0.7 g, 참고 실시예 26]의 현탁액에 질소 하, 주위 온도에서 무수 아세트산 (0.467 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5 시간 동안 가열 환류하고 여과하였다. 여액을 증발시켜서 표제 화합물 (0.32 g)을 암적색 오일로 얻었고, 이를 더 이상의 정제 없이 바로 사용하였다.

참고 실시예 28

2-(5-히드록시-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

아세토니트릴 (500 mL) 중의 2-(5-벤질옥시-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [6.26 g, 참고 실시예 13(e)]의 용액을 요오드화나트륨 (4.38 g)에 이어 트리메틸실릴 클로라이드 (3.17 mL)로 처리하였다. 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 추가적 분량의 요오드화나트륨 (4.38 g) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (3.17 mL)로 처리하였다. 40℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물 (200 mL)로 처리하고, 혼합물을 에틸아세테이트 (200 mL)로 세 번 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류한 갈색 포말을 에틸아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 연마하여 표제 화합물 (3.04 g)을 밝은 갈색의 고체로 얻었다, m.p. 211-214℃. HPLC (방법 A): R_T = 9.30 분.

참고 실시예 29

1-{6-메톡시-1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르

소듐 히드리드 (43 mg, 광유 중의 60% 분산액)를 질소 대기 하, 주위 온도에서 무수 디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 2-(5-히드록시-6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [400 mg, 참고 실시예 28(a)]의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 에틸-1-브로모시클로부탄카르복실레이트 (216 ㎕)로 처리하고, 밤새 계속 교반하였다. 추가적 분량의 소듐 히드리드 (43 mg, 광유 중의 60% 분산액) 및 에틸 1-브로모시클로부탄카르복실레이트 (216 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물 간에 분배시켰다. 유기상을 물에 이어 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켰다. 황색 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (2:3, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (266 mg)을 황색 오일로 얻었다. MS: 576(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T = 11.07 분.

참고 실시예 30

[1-메틸-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1H-인돌-5-일]-카르밤산, tert-부틸 에스테르

메탄올 (15 mL) 중의 {1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-카르밤산, tert-부틸 에스테르 [0.3 g, 참고 실시예 13(f)]의 용액을 수산화칼륨 용액 (5 N, 2 mL)으로 처리한 후 4 시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물로 연마하여 표제 화합물 (0.2 g)을 황갈색 고체로 얻었다. MS: 263(MH⁺). TLC: R_F =0.3 (에틸아세테이트).

참고 실시예 31

1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스테르

메탄올 (300 mL) 중의 1H-인돌-6-카르복실산 (1O g)의 용액을 진한 황산 (0.5 mL)으로 처리하고, 10 시간 동안 스팀 배스에서 가열하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (150 mL) 및 디클로로메탄 (150 mL) 간에 분배하였다. 수층을 디클로로메탄 (150 mL)으로 두 번 더 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (7:3, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (7.4 g)을 백색 고체로 얻었다, m.p. 79-81℃. MS: 176 (MH⁺).

참고 실시예 32

디메틸-(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일메틸)-아민

테트라히드로푸란 중의 디메틸아민의 용액 (0.5 mL, 2.0 M)을 0℃에서 빙초산 (15 ㎕)으로 처리한 후 포름알데히드 (75 ㎕, 40% 용액)로 처리하였다. 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [0.195 g, 실시예 2(c)]에 이어 테트라히드로푸란 (3 mL)으로 처리하여 완전히 용해되도록 하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 후, 밤새 교반하고, 에틸아세테이트 (5 mL)로 희석하고 염산 (5 mL, 1 N)으로 세 번 추출하였다. 합한 산 추출물에 수산화칼륨 용액 (5 N)을 첨가하여 pH 6-7로 조정하였다. 생성된 담황색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 (0.16 g)을 담황색 고체로 얻었다, m.p. 191-192℃.

참고 실시예 33

트리메틸-(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일메틸)-암모늄 요오다이드

에틸아세테이트 (100 mL) 중의 디메틸-(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일메틸)-아민 [5.1 g, 참고 실시예 32]의 용액을 0℃에서 에탄올 (150 mL) 중의 요오도메탄 (40 mL)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과한 후 에틸아세테이트 (10 mL)에 이어 디에틸에테르 (20 mL)로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체 (4.5 g)로 제조하였다, m.p. 224-225℃.

참고 실시예 34

(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-아세토니트릴

물 (20 mL) 중의 시안화칼륨 (0.84 g)의 용액을 디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 트리메틸-(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일메틸)-암모늄 요오다이드 [1.1 g, 참고 실시예 33]의 교반 용액에 급속히 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 물 (100 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 여과하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다, m.p.247-248℃.

참고 실시예 35

(6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-아세트산

수산화칼륨 (10 M, 5 mL) 중의 (6-페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일)-아세토니트릴 [70 mg, 참고 실시예 34]의 용액을 100℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (25 mL)로 희석하고, 진한 염산을 첨가하여 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 담황색 고체를 여과한 후, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 (40 mg)을 황색 고체로 얻었다, m.p.276-277℃.

참고 실시예 36

1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르브알데히드

테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르보니트릴 [500 mg, 참고 실시예 13(c)]의 용액에 0℃, 질소 대기 하에서 디이소부틸알루미늄 히드리드 (12 mL, 테트라히드로푸란 중의 1M)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 가온하고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 1 N 수성 염산 (20 mL)의 용액에 부었다. 1 시간 후, 포화 수성 수산화나트륨으로 혼합물을 알칼리화하고 에틸아세테이트 (40 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트 (2x20 mL)로 더 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (221 mg)을 백색 고체로 얻었다, m.p.188-189℃. MS: 430(MH⁺).

참고 실시예 37

3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-아크릴산 에틸 에스테르

트리에틸포스포노아세테이트 (60 mL)를 0℃에서 디메톡시에탄 (3 mL) 중의 소듐 히드리드 (22.4 mg, 광유 중의 60% 분산액)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 디메톡시에탄 (2 mL) 중의 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-카르브알데히드 [120 mg, 참고 실시예 36]를 첨가하고 3 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트 (30 mL)로 두 번 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하여 표제 화합물 (126 mg)을 황색 고체로 얻었다, m.p. 159-162℃. MS: 500(MH⁺).

참고 실시예 38

(a) 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-프로피온산 에틸 에스테르

팔라듐 (15.7mg, 활성탄 상의 10%)을 공업용 변성 알콜 (methylated spirit) (25 mL) 중의 3-{1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일}-아크릴산 에틸 에스테르 [100 mg, 참고 실시예 37]의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 대기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 배드를 통해 여과하고 여액을 진공 하에서 증발시켰다. 생성된 고체를 물로 연마하고, 여과하고, 건조하여 표제 화합물 (92 mg)을 백색 고체로 얻었다, m.p. 280-282℃. MS: 502(MH⁺).

(b) 상기 실시예 38(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 에틸 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페닐]프로프-2-에논에이트 (참고 실시예 47)을 사용하여, 에틸 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페닐]프로피오네이트를 오렌지색 고무상 물질로 제조하였고, 이를 직접 다음 반응에서 사용하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]; δ 8.33 (1H, s); 8.17 (1H, s); 7.94 (1H, s); 7.82 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.20 (1H, d, J=8.4 Hz); 7.03 (1H, s); 4.07 (2H, q, J=7.6 Hz); 3.38 (2H, t, J=7.1 Hz); 3.00 (2H, t, J=7.1 Hz); 2.70 (6H, s); 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz).

참고 실시예 39

4-메톡시-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

실시예 18과 유사한 방법으로 진행하되, 2-(1-N-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-4-메톡시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (참고 실시예 40)을 사용하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로 제조하였다. HPLC (방법 A): R_T = 8.49 분. MS: 448(MH⁺).

참고 실시예 40

2-(1-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-4-메톡시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 디이소프로필아민 (0.21 mL)의 교반 용액을 -70℃, 질소 하에서, 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (0.6 mL, 2.5 M)으로 5 분에 걸쳐 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후, -30℃에서 혼합물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4-메톡시-1-(1-톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (참고 실시예 41, 280 mg)의 용액에 온도를 -25℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 1 시간에 걸쳐서 -15℃로 가온한 후, 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 테트라히드로푸란 중의 염화아연의 용액 (2.8 mL, 0.5 M)을 첨가하였다. 30 분 후 반응 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[0] (54 mg) 및 3-브로모-5-메톡시-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (참고 실시예 11(a), 152 mg)로 처리하고, 60℃에서 16 시간 동안 교반한 후 물 (30 mL)로 처리하였다. 혼합물을 에틸아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (2 x 15 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (45 mg)을 백색 포말로 얻었다. TLC R_F = 0.34 (에틸아세테이트/펜탄: 1/1). HPLC (방법 A): R_T = 9.72 분.

참고 실시예 41

4-메톡시-1-(1-톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

방법 A: 4-니트로-1-(1-톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 9(b), 0.77 g] 및 무수 디메틸포름아미드 (25 mL)의 혼합물을 소듐 메톡시드 (0.17 g)으로 처리하고, 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 소듐 메톡시드 (0.085 g)의 추가적 분량을 첨가하고 8 시간 동안 계속 교반한 후, 디메틸포름아미드를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 (100 mL)에 용해시키고 물/염수 혼합물 (1/1, 60 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 크림색 고체로 얻었다. HPLC: R_T = 9.73 분. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 8.22 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.96 (2H, d, J=9.4 Hz); 7.71 (1H, d, J=3.5 Hz); 7.39 (2H, d, J=9.4 Hz); 6.89 (1H, d, J=8.2 Hz); 6.72 (1H, d, J=3.5 Hz); 3.93 (3H, s); 2.30 (3H, s).

방법 B: 스테인레스 스틸 압력 용기에 들어 있는 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [2.3 g, 참고 실시예 64]에 수산화나트륨 (2 g) 및 메탄올 (40 mL)을 첨가하였다. 압력 용기를 밀봉하고 170℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물 (100 mL)을 첨가하고 과량의 고체 이산화탄소 펠렛 (30 g)을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 슬러리로 농축하고 여과한 후, 잔류물을 물 (5 mL)로 두번 세척하여 4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 고체로 얻었다. 톨루엔 (150 mL) 및 물 (150 mL) 중의 4-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5.85 g)의 혼합물에 수산화칼륨 펠렛 (2.5 g), 4-메틸벤젠 설포닐 클로라이드 (7.53 g) 및 tetra-n-부틸 암모늄 히드로젠 설페이트 (0.02 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후 에틸아세테이트 (100 mL)로 4 번 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축한 후 에틸아세테이트 및 헵탄 (35:65, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 백색 고체로 얻었다.

참고 실시예 42

4-페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 1-(2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-4-온)-1H-피롤로[2,3-b]피리디늄 테트라플루오로보레이트 (참고 실시예 43, 1.0 g)의 현탁액을 테트라히드로푸란 중의 페닐마그네슘 브로마이드의 용액 (9.6 mL, 1 M)으로 처리하고 실온에서 72 시간 동안 교반한 후, 물 (100 mL)을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 클로로포름 (3 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 디클로로메탄 및 메탄올 (99:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (83 mg)을 백색 고체로 얻었다. MS: 195(MH⁺). ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ 8.27 (1H, d, J=4.1 Hz); 7.78 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.57 (3H, m); 7.48 (1H, t, J=8.2 Hz); 7.19 (1H, d, J=3.5 Hz); 6.60(1H, s).

참고 실시예 43

1-(2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-4-온)-1H-피롤[2,3-b]피리디늄 테트라플루오로보레이트

과염소산 (160 mL, 70%) 중의 에틸 O-2,4,6-트리메틸설포닐아세토히드록사메이트 (28.5 g)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 얼음/물 (1 리터) 상에 붓고 디클로로메탄 (100 mL)으로 재빨리 3 회 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 두 번 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 유기층을 디클로로메탄 (100 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (11.8 g)의 용액에 서서히 첨가하였다. 여과하여 1-아미노-1H-피롤로 [2,3-b]피리디늄 2,4,6-트리메틸페닐설포네이트를 얻었고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.

진한 염산 (40 mL) 중의 1-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리디늄 2,4,6-트리메틸페닐설포네이트 (16.6 g) 및 3-아세틸-6-메틸-2H-피란-2,4(3H)-디온 (8.8 g)의 혼합물을 4 시간 동안 환류하면서 교반한 후, 냉각하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올 (30 mL)에 용해시키고 디에틸에테르 중의 테트라플루오로붕산의 용액 (54% v/v, 30mL)으로 희석하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여과하여 표제 화합물 (15.0 g)을 백색 고체로 얻었다, m.p. 247-248℃. ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ 9.24 (1H, d, J=7.5 Hz); 9.13 (1H, d, J=7.5 Hz); 8.08 (1H, d, J=4.2 Hz); 7.93 (1H, t, J=7.5 Hz); 7.22 (1 H, d, J=4.2 Hz); 6.83 (2H, s); 1.96 (6H, s).

참고 실시예 44

(a) 디메틸 3-[6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피오닉-1,1-디에시드 1,1-디카르복실레이트

N-메틸피롤리디논 (30 mL)에 용해시킨 디메틸 말로네이트 (1.3 g)의 용액에 질소 하, 0℃에서 소듐 히드리드 (0.39 g)를 첨가하였다. 10 분 후, [6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸암모늄 요오다이드 [1.12 g, 참고 실시예 45(a)]의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 붓고 에틸아세테이트 (100 mL)로 세 번 추출하였다. 합한 유기 분획을 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (0.5 g)을 백색 고체로 얻었다. ¹H NMR(CDCl₃): δ 9.48 (1H, s); 8.42 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.64 (2H, d, J=9.0 Hz); 7.58 (2H, d, J=9.0 Hz); 4.45 (1H, t, J=8.2 Hz); 3.63 (2H, d, J=8.2 Hz); 3.58 (6H, s); 1.40 (9H, s).

(b) 상기 참고 실시예 44(a)와 유사한 방법으로 진행하되, [6-(4-(1-메틸)에톡시)페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸 암모늄 요오다이드 [참고 실시예 45(b)]를 사용하여, 디메틸 3-[6-(4-(1-메틸)에톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피온산 1,1-디에시드 1,1-디카르복실레이트를 베이지색 고체로 제조하였다. MS: 398(MH⁺). ¹H NMR[CDCl₃]: δ 10.1 (broad s, 1H); 8.41 (d, 1H, J=2.3 Hz); 8.16 (d, 1H, J=2.3 Hz); 7.62 (d, 2H, J=8.21 Hz); 7.03 (d, 2H, J=8.20 Hz); 4.64 (m, 1H); 4.45 (t, 1H); 3.78 (d, 1H); 3.60 (s, 6H); 1.41 (d, 6H, J=4.41 Hz).

(c) 상기 참고 실시예 44(a)와 유사한 방법으로 진행하되, [6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸암모늄 요오다이드 [참고 실시예 45(c)]를 사용하여, 디메틸 3-[6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피오닉 1,1-디에시드 1,1-디카르복실레이트를 회백색 고체로 제조하였다. NMR DMSO 12.2 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 4.4 (t, 1H), 3.7 (s, 6H), 3.6 (d, 2H). MS: 357(MH⁺).

(d) 상기 참고 실시예 44(a)와 유사한 방법으로 진행하되, [6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸암모늄 요오다이드 [참고 실시예 45(d)]를 사용하여, 디메틸 3-[6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]-프로피오닉 1,1-디에시드 1,1-디카르복실레이트를 회백색 고체로 제조하였다. MS: 369(MH⁺).

참고 실시예 45

(a) [6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸암모늄 요오다이드

질소 대기하, 40℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 [6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸디메틸아민 [0.8 g, 참고 실시예 46(a)]의 용액에 메틸 요오다이드 (4.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (30 mL)으로 취하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에서 바로 사용하였다.

(b) 상기 참고 실시예 45(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 6-(4-(1-메틸)에톡시)페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸디메틸아민 [참고 실시예 46(b)]을 사용하여, [6-(4-(1-메틸)에톡시)페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸암모늄 요오다이드를 베이지색 고체로 제조하였고, 이를 더이상 정제하지 않고 바로 사용하였다.

(c) 상기 참고 실시예 45(a)와 유사한 방법으로 진행하되, [6-(4-플루오로페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸디메틸아민 [참고 실시예 46(c)]을 사용하여, 6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸트리메틸암모늄 요오다이드를 황색 고체로 제조하였다. ¹H NMR [(CD₃)₂SO]: δ 13.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 3.1 (d, 2H), 2.9 (s, 9H). MS: 285(MH⁺).

(d) 상기 참고 실시예 45(a)와 유사한 방법으로 진행하되, [6-(4-메톡시페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸디메틸아민 [참고 실시예 46(d)]을 사용하여, 6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일메틸트리메틸암모늄 요오다이드를 회백색 고체로 제조하였다. MS: 297(MH⁺).

참고 실시예 46

(a) [6-(4-tert-부틸페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸디메틸아민

디메틸아민 (테트라히드로푸란 중의 2M 용액 15 mL) 및 아세트산 (0.45 mL)의 용액에 0℃에서 포름알데히드 (40% 수용액 2.25 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (400 mL) 중의 6-(4-tert-부틸페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [6.9 g, 실시예 1(w)]의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물에 테트라히드로푸란 및 메탄올 (1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (0.8 g)을 황색 고체로 얻었다. MS: 309(MH⁺). HPLC (방법 A): R_T = 1.93 분.

(b) 상기 참고 실시예 46(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 6-[4-(1-메틸)에톡시페닐]-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [실시예 1(aa)]을 사용하여, 6-(4-(1-메틸)에톡시)페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸-디메틸아민을 베이지색 고체로 제조하였다.

(c) 상기 참고 실시예 46(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 6-(4-플루오로페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [실시예 1(ae)]을 사용하여, [6-(4-플루오로페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸디메틸아민을 회백색 고체로 제조하였다. ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ 12.0 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 3.9 (d, 2H), 2.9 (s, 6H). MS: 270(MH⁺).

(d) 상기 참고 실시예 46(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 6-(4-메톡시페닐)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [실시예 1(af)]을 사용하여, [6-(4-메톡시페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진-7-일]메틸디메틸아민을 회백색 고체로 제조하였다. MS: 282(MH⁺).

참고 실시예 47

에틸 3-[2-디메틸아미노-5-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일)페닐]프로프-2-에논에이트

슐랭크 (schlenk) 튜브에 들어 있는 무수 디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 6-(3-브로모-4-디메틸아미노)페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진 [0.1 g, 참고 실시예 48]의 용액에 에틸 아크릴레이트 (0.25 mL), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.05 g), 트리- (2-메틸페닐)포스핀 (0.07 g) 및 트리부틸아민 (0.8 g)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고 95℃에서 24 시간 동안 가열한 후 실온에서 24 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물에 물 (150 mL)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 에틸아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 진공 하에서 농축한 후, 생성된 오렌지색의 고무상 물질을 톨루엔으로 연마하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로 얻었다 (0.04 g). TLC: R_F = 0.46 (에틸아세테이트). ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ 12.40 (1H, s); 8.38 (1H, s); 8.34 (1H, s); 8.02 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.89 (1H, d, J=16.5 Hz); 7.22 (1H, d, J=8.6 Hz); 7.19 (1H, s); 6.81 (1H, d, J=16.5 Hz); 4.23 (2H, q, J=7.1 Hz); 2.78 (6H, s); 1.30 (3H, t, J=7.1 Hz).

참고 실시예 48

6-(3-브로모-4-디메틸아미노)페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진

클로로포름 (15 mL) 중의 4-(디메틸아미노)벤조니트릴 (2.19 g)의 교반 용액에 피리딘 (1.2 mL)을 첨가하고 클로로포름 (15 mL) 중의 브롬 (0.75 mL)의 용액을 45 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 30 분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물, 염수로 세척하고 증발시켜서 3-브로모-4-디메틸아미노벤조니트릴의 황색 오일을 얻었고, 이를 테트라히드로푸란 (25 mL)에 용해시켰다. 한편, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 디이소프로필아민 (2.7 mL)의 교반 용액을 질소 하, -15℃에서 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (7.70 mL, 2.5 M)으로 30 분에 걸쳐 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 메틸피라진 (1.21 g)으로 15 분에 걸쳐 처리하고, 1 시간 동안 교반하였다. 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 3-브로모-4-(디메틸아미노)벤조니트릴의 용액을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 2 시간에 걸쳐 가온하고, 밤새 정치시키고, 물 (10 mL)로 처리하였다. 테트라히드로푸란을 진공 하에서 제거하고, 생성된 혼합물을 물 및 에틸아세테이트 (1:1 v/v)의 혼합물로 처리하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 생성된 침전을 여과하여 수거하고, 물/에틸아세테이트 (1:1 v/v)로 완전히 세척하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.0 g)로 얻었다 . TLC: R_F = 0.41 (에틸아세테이트).

참고 실시예 49

6-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메톡시)페닐-5H-피롤로[2,3-b]피라진

테트라히드로푸란 (133 mL) 중의 디이소프로필아민 (3.6 mL)의 교반 용액을 -15℃, 질소 하에서, 30 분에 걸쳐 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (11.21 mL, 2.5 M)으로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 메틸피라진 (2.04 g)으로 15 분에 걸쳐 처리하고, 1 시간 동안 교반하고, 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메톡시벤조니트릴 (5.7 g, 참고 실시예 50)의 용액으로 1 시간에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온한 후, 밤새 정치시키고, 물 (10 mL)로 처리하였다. 테트라히드로푸란을 진공 하에서 제거하고, 생성된 혼합물을 에틸아세테이트 및 물 간에 분배시켰다. 두 층을 분리하고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 디클로로메탄 및 메탄올 (32:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (1.62 g)을 황갈색 고체로 제조하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ 8.12 (1H, s); 7.96 (1H, s); 7.44 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.33 (1H, s); 6.93 (1H, d, J=8.2 Hz); 6.84 (1H, s); 3.63 (3H, s); 0.82 (9H, s); 0.01 (6H, s).

참고 실시예 50

3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메톡시벤조니트릴

디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 이소-바닐린 (10.0 g)의 용액을 히드록실아민 염산염 (9.14 g)으로 처리하고 1 시간 동안 가열 환류하였다. 디메틸포름아미드를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 및 물 간에 분배하였다. 수성 분획을 에틸아세테이트로 완전히 추출하고, 합한 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에서 건조하여 갈색 고체를 얻고, 이를 테트라히드로푸란 (200 mL)에 용해시켰다. 소듐 히드리드 (2.8 g)로 처리한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (10.9 g)의 용액을 첨가하고 혼합물을 질소 하에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 디에틸에테르 간에 분배하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하고, 펜탄 및 디클로로메탄 (1:3, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (14.7 g)을 무색 오일로 얻었고, 이를 다음 반응에서 바로 사용하였다. ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz); 7.11 (1H, s); 7.01 (1H, s); 3.70 (3H, s); 0.81 (9H, s); 0.01 (6H, s).

참고 실시예 51

4-(1-메틸)에톡시벤조니트릴

헥사메틸렌테트라민 (10 mL) 중의 4-시아노벤젠 (1 g)의 용액을 용해될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 25% 수성 수산화나트륨 (2.7 mL)을 첨가하고 생성된 용액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 1-메틸에틸 요오다이드 (5.71 g)를 적가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반한 후 물 (30 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트 (30 mL)로 세 번 추출하고, 합한 유기 추출물을 물에 이어 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 헵탄 (1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (1.2 g)을 백색 고체로 얻었다. MS: 162 (MH⁺). ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ 7.58 (d, 2H, J=8.12 Hz); 6.84 (d, 2H, J=8.12 Hz); 4.62 (m, 1H); 1.38 (d, 6H, J=5.4 Hz).

참고 실시예 52

1H-5-시아노-1-메틸-2-(메틸티오)이미다졸

디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 1H-1-메틸-2-(메틸티오)이미다졸-5-카르복스알데히드 (0.76 g) [참고 실시예 53(a)]의 용액을 히드록실아민 염산염 (0.68 g)으로 처리하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 물에 부었다. 에틸아세테이트를 첨가하고 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜서, 표제 화합물 (0.47 g)을 베이지색 고체로 얻었고, 이를 더이상 정제하지 않고 사용하였다, m.p. 115℃. MS: 154(MH⁺).

참고 실시예 53

(a) 1H-1-메틸-2-(메틸티오)이미다졸-5-카르복스알데히드

디클로로메탄 (160 mL) 중의 1H-1-메틸-2-(메틸티오)이미다졸-5일메탄올 (8.1 g) [참고 실시예 54] 및 이산화망간 (28.97 g)의 교반 용액을 7 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 디클로로메탄을 증발시켜서 표제 화합물 (6.61 g)을 황색 고체로 얻었고, 이를 다음 반응에서 바로 사용하였다.

(b) 상기 참고 실시예 53(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-메틸-5-페닐피라졸-3-일메탄올 [참고 실시예 66]을 사용하여, 1-메틸-5-페닐피라졸-3-카르브알데히드를 제조하였다, m.p. 106-108℃.

참고 실시예 54

1H-1-메틸-2-(메틸티오)이미다졸-5일메탄올

메탄올 (500 mL) 중의 1H-1-메틸-2-(티오)이미다졸-5일메탄올 (5g) [참고 실시예 55]의 교반 용액에 1 N 수산화나트륨 용액 (36 mL)을 실온에서 적가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 요오도메탄을 적가하고, 12 시간 동안 계속 교반하였다. 메탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 물을 첨가하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 재결정화시켜서 표제 화합물 (4.3 g)을 백색 고체로 얻었다, m.p. 51℃.

참고 실시예 55

1H-1-메틸-2-(티오)이미다졸-5일메탄올

12.8 g의 디히드록시아세톤 이량체, 20.7 g의 포타슘 티오시아네이트 및 12.4 g의 메틸아민의 혼합물을 16 mL의 아세트산 및 100 mL의 부탄올의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 시간 동안 교반한 후, 50 mL의 물에 현탁하고 여과하였다. 고체를 물 (60 mL)에 이어 디에틸에테르 (60 mL)로 세척하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (16 g)을 백색 고체로 얻었다, m.p. 204℃.

참고 실시예 56

(a) 3-시아노-1-메틸-1H-인다졸

질소 대기 하, 주위 온도에서 소듐 히드리드 (0.37g, 광유 중의 60% 분산액)를 무수 디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 3-시아노-1H-인다졸 (1.20 g, 참고 실시예 57)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 메틸 요오다이드 (0.85 mL)로 처리하고 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물 (15 mL)에 부었다. 침전된 고체를 여과한 후 물로 세척하고 건조하여 표제 화합물 (0.80 g)을 베이지색 고체로 얻었다, m.p. 73℃. ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ 7.91 (m, 2H); 7.60 (t, 1H); 7.42 (t, 1H); 4.21 (s,3H).

(b) 상기 참고 실시예 56(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-시아노-4-페닐-1H-피롤 [참고 실시예 58]을 사용하여, 3-시아노-1-메틸-4-페닐-1H-피롤을 제조하였다.

(c) 상기 참고 실시예 56(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴 (문헌[I. A. Benages et al., J. Org. Chem. (1978), 43(22), 4273-6]에 기재된 방법에 따라 제조)을 사용하여, 1-메틸-2-페닐-1H-피롤-3-카르보니트릴을 분홍색 오일로 제조하였다. TLC: R_F= 0.86 (에틸아세테이트/디클로로메탄, 1:1).

(d) 상기 참고 실시예 56(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 5-메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴 (문헌[A. Padwa et al., J. Am. Chem. Soc. (1986), 108(21), 6739-46]에 기재된 방법에 따라 제조)을 사용하여, 1,5-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 54℃. TLC: R_F= 0.50 (에틸아세테이트/시클로헥산, 1:1).

(e) 상기 참고 실시예 56(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-메틸-1H-피롤- 3-카르보니트릴 (문헌[A. R. Katritzky et al, Heterocycles (1997), 44, 67-70]에 기재된 방법에 따라 제조)을 사용하여, 1,4-디메틸-1H-피롤-3-카르보니트릴을 황색 오일로 제조하였다. TLC: R_F = 0.64 (에틸아세테이트/시클로헥산, 1:1).

참고 실시예 57

3-시아노-1H-인다졸

수성 염산 1N (9.6 mL) 중의 o-아미노벤질 시아니드 (0.5 g)의 용액을 수성 소듐 니트리트 1N (3.85 mL)의 용액으로 처리하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 고체를 에탄올로 재결정화하여, 표제 화합물 (0.4 g)을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 138-140℃. ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ 7.89 (d, 1H, J=7.7 Hz); 7.76 (d, 1H, J=7.9 Hz); 7.48 (t, 1H); 7.41 (t, 1H).

참고 실시예 58

3-시아노-4-페닐-1H-피롤

에테르 및 디메틸 설폭시드 (450 mL, 2:1)의 혼합물 중의 신나모니트릴 (16.53 g) 및 (파라-톨루엔설포닐)메틸이소시아니드 (25 g)의 용액을 에테르 (50 mL) 중의 소듐 히드리드 (6.14 g, 광유 중의 60% 분산액)의 교반 현탁액에 적가하였다. 발열 반응이 일어났다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (500 mL)로 희석하고 이 혼합물을 에테르 (250 mL)로 세 번 추출하였다. 합한 추출액을 염수로 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (1 L, 1:4, v/v)의 혼합물에 이어 에틸아세테이트 및 펜탄 (2 L, 2:3, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 패드 상의 필터 크로마토그래피를 수행하였다. 필요한 물질을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 교반하면서 펜탄 (500 mL)에 현탁시키고 여과하여 표제 화합물을 고체로 얻었다, m.p. 120-122℃. MS: 167(MH^-).

참고 실시예 59

4-피라지닐-1-부텐

리튬 디이소프로필아민 [-35℃에서 헥산 중의 부틸 리튬의 용액 (100 mL, 2.5 M) 및 디이소프로필아민 (25.3 g)으로 제조함]의 용액을 -20℃에서 무수 테트라히드로푸란 (300 mL) 중의 2-메틸피라진 (23.5 g)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -20℃에서 1 시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각하고, 무수 테트라히드로푸란 (300 mL) 중의 알릴 브로마이드 (30.8 g)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반한 후 밤새 놓아 두고, 염화암모늄 포화 용액 (50 mL)에 이어 물 (200 mL)로 처리하였다. 그 후 혼합물을 에테르 (200 mL)로 두 번 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 증류시켜서 표제 화합물 (22 g)을 무색 오일로 얻었다, b.p. 70℃/1 mmHg.

참고 실시예 60

2-[5-(피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

2-[5-(1-벤질옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.7 g, 참고 실시예 61) 에탄올 (53 mL) 및 탄소 상의 팔라듐 (0.35 g)의 혼합물을 수소의 존재 하에서 4 시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 정치시켰다. 하루 더 둔 후, 탄소 상의 팔라듐 (0.18 g, 10%)의 추가량을 첨가하고, 수소의 존재 하에서 8 시간 동안 더 교반을 계속하였다. 실온에서 4 일 동안 정치시킨 후, 반응 혼합물을 하이플로 (Hyflo)를 통해 여과하고 필터 패드를 에탄올로 잘 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 탄소 상의 팔라듐 (0.35 g)으로 처리하고, 혼합물을 수소의 존재 하에서 교반하였다. 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고 필터 패드를 에탄올로 잘 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 증발시키고, 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (4:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물을 밝은 갈색의 고체로 얻었다, m.p. 82-85℃.

참고 실시예 61

2-[5-(1-벤질옥시카르보닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

벤질 1-[3,6-디히드로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일](2H) 피리딘카르복실레이트 (2 g, 문헌[P. Eastwood, Tetrahedron Letters, 2000, 41, pages 3705-3708]에 기재된 방법에 따라 제조됨), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐[II] (0.25 g) 및 탄산칼륨 (2.42 g)의 혼합물을, 질소 하에서, 디메틸포름아미드 (76 mL) 중의 트리플루오로-메탄설폰산 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일 에스테르 [1.6 g, 참고 실시예 18(a)]의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하고 (TLC 에 의해 출발 물질이 여전히 존재하는 것을 확인하였다), 추가량의 트리플루오로-메탄설폰산 1-메틸-3-[1-(톨루엔-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일 에스테르 (0.15 g)로 처리하고, 환류 온도에서 4 시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 놓아 두었다. 추가량의 트리플루오로-메탄설폰산 1-메틸-3-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일 에스테르 [0.15 g, 참고 실시예 18(a)]를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 4 시간 동안 더 가열하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 물 간에 분배하고, 수층을 에틸아세테이트 (50 mL)로 세 번 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 밝을 갈색의 점성 액체로 얻었고, 이를 더이상 정제하지 않고 사용하였다..

참고 실시예 62

(a) 2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴

테트라히드로푸란 (7 mL) 중의 디이소프로필아민 (0.38 mL)의 교반 용액을 -70℃, 질소 하에서, 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 헥산 중의 n-부틸리튬 (1.06 mL, 2.5 M)의 용액으로 5 분에 걸쳐 처리하였다. 20 분 동안 교반한 후, -70℃에서 혼합물을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (0.65 g, 참고 실시예 63)의 용액에 첨가하고, -70℃에서 45 분 동안 교반하였다. 그 후 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 요오드 (0.9 g)의 용액을 -70℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반한 후, 물 (10 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 (75 mL) 및 물 (50 mL) 간에 분배시켰다. 불용성 물질을 여과하고, 에테르로 세척하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (0.45 g)을 백색 고체로 얻었다. 여액을 분리하고, 유기층을 티오황산나트륨 포화 용액 (2 x 30 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 차례로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 연마하여 추가량의표제 화합물 (0.25 g)을 크림색 고체로 얻었다. TLC R_F = 0.43 (에틸아세테이트/헵탄 1:1). MS: 424(MH⁺).

(b) 참고 실시예 62(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-클로로-1-(톨루엔- 4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 9(c)]을 사용하여, 4-클로로-2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 회백색 포말로 제조하였다. MS: 432 (MH⁺). ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.25 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 2.4 (s, 3H)

(c) 참고 실시예 62(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 5-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 67]을 사용하여, 2-요오도-5-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 밝은 갈색 고체로 제조하였다.

(d) 참고 실시예 62(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 9(e)]을 사용하여, 2-요오도-4-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로 제조하였고, 이를 더이상 정제하지 않고 사용하였다. ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ 8.43 (1H, d, J=4.5 Hz); 8.04 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.98 (1H, d, J=4.5 Hz); 7.69 (2H, dd, J=7.2, 1.9 Hz); 7.56 (2H, tt, J=7.2, 1.9 Hz); 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.42 (1H, d,J=5.O Hz), 6.92 (1H, d, J=4.0 Hz)

(e) 참고 실시예 62(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 9(f)]를 사용하고 조 반응 생성물에 에틸아세테이트 및 헵탄 (1:4, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-4-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 짙은색 오일로 제조하였다. MS: 499(MH⁺).

(f) 참고 실시예 62(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-(피리딘-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 9(g)]을 사용하여, 2-요오도-4-(피리딘-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황갈색 고체로 제조하였고, 이를 더이상 정제하지 않고 사용하였다..

(g) 상기 참고 실시예 62(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 3-메틸-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로 [2,3-b] 피리딘 [참고 실시예 9(h)]을 사용하여, 2-요오도-3-메틸-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 베이지색 고체로 제조하였다, m.p. 175℃. TLC: R_F = 0.69 (에틸아세테이트/시클로헥산, 1:1).

(h) 상기 참고 실시예 62(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 9(i)]을 사용하여, 4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로 제조하였다, m.p. 166-167℃. MS: 494(MH⁺).

(i) 상기 참고 실시예 62(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 4-메톡시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 41]을 사용하여, 2-요오도-4-메톡시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 백색 고체로 제조하였다. MS: 429(MH⁺). HPLC (방법 C) R_T = 4.74 분.

참고 실시예 63

1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴

1-(2,6-디메틸-1,4-디히드로피리딘-4-온)-1H-피롤로[2,3-b]피리디늄 테트라플루오로보레이트 (참고 실시예 43, 5.0 g) 및 물 (80 mL)의 혼합물을 시안화칼륨 (25 mL)의 포화 수용액으로 처리하고 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (100 mL) 중의 톨루엔-4-설포닐 클로라이드 (2.9 g)의 용액, 물 (10 mL) 중의 수산화나트륨 (4.0 g)의 용액 및 테트라부틸암모늄 히드로젠 설페이트 (0.05 g)를 첨가하고 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 분배하였다. 수층을 에틸아세테이트 (50 mL)로 세 번 추출하고, 합한 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 헵탄 (3/7, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피를 수행하여 백색 고체인 표제 화합물 (1.1 g) [TLC: R_F = 0.60 (에틸아세테이트/헵탄, 3:7); ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ 8.54 (1H, d, J=4.7 Hz); 8.08 (2H, d, J=8.2 Hz); 7.95 (1H, d, J=3.6 Hz); 7.44 (1H, d, J=4.3 Hz); 7.31 (2H, d, J=8.2 Hz); 6.82 (1H, d, J=3.3 Hz); 2.39 (3H, s)] 및 백색 고체인 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 (0.13 g) [TLC R_F = 0.24 (에틸아세테이트/헵탄 3:7); ¹H NMR[(CD₃)₂SO]: δ 10.19 (1H, s); 8.44 (1H, d, J=4.6 Hz); 7.59 (1H, m); 7.40 (1H, d, J=4.6 Hz), 6.78 (1H, m)]을 얻었다.

참고 실시예 64

4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

옥시염화인 (75 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-N-옥시드 (10.0 g, 참고 실시예 65)를 8 시간 동안 가열환류하였다. 과량의 옥시염화인을 증발시키고, 잔류물을 물로 취하고, 용액의 pH를 8 내지 9로 조정하고, 생성된 침전을 여과하고 공기-건조하여 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다 (10.2 g). MS: 152(MH⁺). ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 6.6 (d, 2H).

참고 실시예 65

1H-피롤로[2,3-b]피리딘-N-옥시드

디클로로메탄 (1500 mL) 중의 3-클로로퍼벤조산 (224.3 g)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 여기에 디클로로메탄 (500 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (59.1 g)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 메탄올 (1500 mL)로 희석하고 물 (300 mL) 중의 10% 탄산칼륨으로 처리하였다. 슬러리를 여과하고 여액을 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 20 % 메탄올을 사용하여 중성 알루미나 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 제조하였다 (47.0 g). MS: 135 (MH⁺). ¹H NMR (CDCl₃): δ 13.1 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.55 (d, 1H).

참고 실시예 66

1-메틸-5-페닐피라졸-3-일메탄올

무수 테트라히드로푸란 (80 mL) 중의 소듐 보로히드리드 (1.28 g)의 교반 현탁액을 염화칼슘 (1.88 g)으로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 에틸 1-메틸-5-페닐피라졸-3-일카르복실레이트 (5.2 g, 문헌 [Martins et al., J. Heterocycl. Chem. (1999), 36(1), 217-220]에 기재된 방법에 따라 제조됨)의 용액으로 처리하였다. 실온에서 3 일 동안 및 환류 온도에서 8 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 수산화나트륨 용액 (50 mL, 1 N)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 증발시켜서 유기 용매를 제거하고, 디클로로메탄 (140 mL)으로 세 번 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜서 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다, m.p. 95-99℃.

참고 실시예 67

(a) 5-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

페닐 보론산 (1.74 g), 5-브로모-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [5 g, 참고 실시예 9(d)], (테트라키스)트리페닐포스핀 팔라듐[0] (0.49 g) 및 중탄산나트륨 포화 수용액 (133 mL) 및 디메틸포름아미드 (266 mL)의 혼합물을 질소 하에서 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 하이플로를 통해 여과한 후 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 (50 mL) 및 물 (25 mL) 간에 분배시키고 수층을 에틸아세테이트 (25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (25 mL)에 이어 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 펜탄 및 에테르 (1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다, mp. 151-152℃. MS: 335(MH⁺).

(b) 참고 실시예 67(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-보론산 [참고 실시예 74(b)] 및 2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, tert-부틸 에스테르 [참고 실시예 62(e)]를 사용하고, 조 생성물에 에틸아세테이트 및 헵탄 (3:7, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산, tert-부틸 에스테르를 황색 오일로 제조하였다. MS: 518(MH⁺).

(c) 참고 실시예 67(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 피리딘-3-보론산 및 트리플루오로-메탄설폰산 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 에스테르 [참고 실시예 18(c)]를 사용하여, 4-(피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 고체로 제조하였다, m.p. 162-163℃. MS: 196(MH⁺).

(d) 참고 실시예 67(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-보론산 [참고 실시예 74(b)] 및 2-요오도-4-(피리딘-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 62(f)]을 사용하고, 조 생성물에 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여, 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-4-(피리딘-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 오일로 제조하였다. MS: 495(MH⁺).

(e) 참고 실시예 67(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-보론산 [참고 실시예 74(b)] 및 2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴 [참고 실시예 62(a)]을 사용하고, 조 생성물에 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 상의 크로마토그래피를 수행하여 2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보니트릴을 녹색-갈색의 고체로 제조하였다. MS: 443(MH⁺).

(f) 참고 실시예 67(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 1-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-보론산 및 1-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-2-보론산 [참고 실시예 74 (a)] 및 트리플루오로-메탄설폰산 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일 에스테르 [참고 실시예 71]를 사용하여, 2-(1-N-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 2-(1-N-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 혼합물을 제조하였다.

(g) 상기 참고 실시예 67(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 2-요오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [참고 실시예 10(a)] 및 1-tert-부틸옥시카르보닐-1H-피롤-2-보론산을 사용하여, 2-(1H-피롤-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 갈색 고체로 제조하였다. TLC: R_F= 0.25 (디클로로메탄). MS: EI(70eV); m/z= 337 M⁺ (80%); 182 (100%); 155 (20%).

참고 실시예 68

1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4 카르복실산, tert-부틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 (0.2 g, 참고 실시예 69)의 교반 현탁액을, 질소 하에서, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.2 g)로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 생성된 황갈색 용액을 tert-부탄올 (260 ㎕) 및 DBU (203 ㎕)로 처리하였다. 이 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 물 (30 mL) 및 에틸아세테이트 (30 mL) 간에 분배시키고, 수층을 에틸아세테이트 (1O mL)로 두 번 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (lO mL)로 두 번 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜서 표제 화합물 (0.21 g)을 황색 고체로 얻었다.

참고 실시예 69

1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산

메탄올 (60 mL) 중의 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4 카르복실산, 메틸 에스테르 [1.8 g, 참고 실시예 19(c)]의 용액을 수산화나트륨 용액 (25 mL, 2 N)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)로 처리하고 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 생성된 황색 고체를 여과하고, 물로 잘 세척한 후 건조하여 표제 화합물 (1.1 g)을 황색 고체로 얻었다.

참고 실시예 70

2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

디클로로메탄 (150 mL) 중의 2-(1-N-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [2.2 g, 참고 실시예 67(f)]의 교반 용액을 트리플루오로아세트산 (20 mL)으로 처리하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300 mL)에 붓고, 중탄산나트륨을 첨가하여 이 혼합물을 중화시켰다. 수상을 분리하고 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상 및 추출물을 염수 (100 mL)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 펜탄으로 연마하여 황갈색 고체 (1.7 g)를 얻었고, 이를 에틸아세테이트 (50 mL)와 함께 가온하였다. 불용성 물질을 에틸아세테이트로 잘 세척하여 표제 화합물 (0.8 g)을 얻었다, m.p. 226-227℃.

참고 실시예 71

트리플루오로-메탄설폰산-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일 에스테르

0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (500 mL) 중의 2,3-디히드로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (11.7 g, 참고 실시예 72) 및 디이소프로필에틸아민 (8.5 mL)의 용액을 질소 대기 하에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (6.4 mL)을 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후 물 (300 mL)로 처리하였다. 수층을 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시키고 디클로로메탄 (200 mL)으로 두 번 추출하였다. 합한 추출물 및 반응물로부터의 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (1:4, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하고, 펜탄 및 석유 에테르로 연마한 후 표제 화합물 (9.08 g)을 백색 고체로 얻었다.

참고 실시예 72

2,3-디히드로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온

디클로로메탄 (700 mL) 중의 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드 (24.3 g, 참고 실시예 73)의 용액을 질소 하, 5℃에서 3-클로로퍼벤조산 (26.7 g, 70%)으로 처리하였다. 5℃에서 16 시간 동안 교반한 후 추가적 분취량의 3-클로로퍼벤조산 (15 g, 70%)을 첨가하고 5℃에서 6 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 아황산나트륨 용액 (1L, 10%)으로 처리하고, 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄 (200 mL)으로 두 번 추출하였다. 합한 유기상 및 추울물을 물 (400 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 후 증발시켰다. 잔류물에 처음에 에틸아세테이트 및 펜탄 (1:3, v/v)의 혼합물로 용출시키고, 그 후 디클로로메탄 및 메탄올 (95:5, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 표제 화합물 (11.7 g)을 오렌지색 고체로 얻었다.

참고 실시예 73

1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드

리튬 디이소프로필아민 {-35℃, -75℃에서 테트라히드로푸란 (250 mL) 중의 디이소프로필아민 (33.6 mL)의 용액을 헥산 중의 부틸리튬 (70.4 mL, 2.5 M)으로 처리함으로써 제조함}의 용액에 반응 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 -75℃의 무수 테트라히드로푸란 (250 mL) 중의 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [40 g, 참고 실시예 9(a)]의 용액을 적가하여 처리하였다. -75℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐 5℃로 가온하고, -75℃로 재냉각한 후 디메틸포름아미드 (62 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 놓아 두고, 염산 (800 mL, 1%)에 붓고, 증발시켜서 테트라히드로푸란을 제거하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 세척한 후, 건조하고, 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (24.37 g)을 백색 고체로 얻었다.

참고 실시예 74

(a) 1-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-보론산 및 1-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-2-보론산

-80℃로 냉각시킨 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 1-tert-부틸옥시카르보닐-3-브로모-5-메톡시-1H-인돌 [6 g, 참고 실시예 11(a)]의 용액을 질소 하에서, 펜탄 중의 tert-부틸리튬의 용액 (22.6 mL, 1.5 M)으로 처리하였다. -80℃에서 2 분 동안 교반한 후, 이 혼합물을 트리부틸 보레이트 (5.9 mL)로 처리하고 -80℃에서 20 분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온한 후, 염산 (5O mL, 1N)으로 조심스럽게 처리하고 에틸아세테이트 (75 mL)로 두 번 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜서 1-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-보론산 및 1-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-2-보론산 (6.2 g)의 혼합물을 갈색 오일로 얻었다. MS: 291(M⁺). 이 물질을 더이상 정제하지 않고 직접 사용하였다.

(b) 참고 실시예 74(a)와 유사한 방법으로 진행하되, 반응을 -100℃에서 수행하여 1-tert-부틸옥시카르보닐-5-메톡시-1H-인돌-3-보론산을 갈색 오일로 제조하였다. MS: 291(M⁺). 이 물질을 더이상 정제하지 않고 직접 사용하였다.

참고 실시예 75

4-(4-시아노페닐)피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

아세토니트릴 (60 mL) 중의 4-플루오로벤조니트릴 (3.6 g) 및 N-tert-부틸옥시카르보닐피페라진 (5.58 g)의 혼합물을 80℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 중탄산나트륨 및 에틸아세테이트의 혼합물 (300 mL, 1:1, v/v)로 처리하였다. 유기상을 분리하고 증발시켰다. 잔류물에 헵탄 및 에틸아세테이트 (3:7에서 1:1까지, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (2 g)을 백색 고체로 얻었다.

참고 실시예 76

[2-(1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-yl]-아세트산 tert-부틸 에스테르

무수 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 2-(1H-피롤-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [1.15 g, 참고 실시예 67(g)]의 용액을 아르곤 대기 하, 실온에서 소듐 히드리드 (163 mg, 오일 중의 60% 분산액)로 처리하고 무수 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (1.33 g)의 용액을 적가하여 처리하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후 염화암모늄 포화 수용액 (3 mL)으로 처리한 후 에틸아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기상을 물 (15 mL)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연마하고 여과하여 표제 화합물(1.19 g)을 베이지색 고체로 얻었다. LC-MS; 방법 C: R_T = 4.31 분, 452.18 [M+H]⁺.

참고 실시예 77

3-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-인돌-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르.

무수 디메틸포름아미드 (40 mL) 중의 2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [582 mg, 참고 실시예 70]의 용액을 메틸-3-브로모프로피오네이트 (610 ㎕) 및 탄산칼륨 (387 mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 92℃에서 48 시간 동안 가열하고, 추가적 분취량의 메틸-3-브로모프로피오네이트 (458 ㎕) 및 탄산칼륨 (580 mg)으로 처리하고, 교반하면서 24 시간 동안 더 가열하고, 추가적 분취량의 메틸-3-브로모프로피오네이트 (153 ㎕) 및 탄산칼륨 (193 mg)으로 처리하고, 교반하면서 3.5 시간 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 물 간에 분배하였다. 유기상을 수성 염산 (1 N)에 이어 수산화나트륨 (1 N)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜서 갈색 오일 (700 mg)을 얻었고, 이를 LC-MS를 사용하여 정제하여 (34번 인젝션) 표제 화합물 (433 mg)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS: 방법 C: R_T = 4.16 분, 504.07 [M+H]⁺.

참고 실시예 78

3-[5-메톡시-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-인돌-1-일]아세트산 tert-부틸 에스테르.

무수 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중의 2-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [20 mg, 참고 실시예 70]의 용액을 아르곤 하에서 소듐 히드리드 (3 mg, 오일 중의 60% 분산액)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 혼합물을 tert-부틸브로모아세테이트 (14 ㎕)로 처리하고, 이 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 (2 mL)로 처리하고, 염화암모늄 포화 수용액 몇 방울로 처리하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜서 표제 화합물 (22 mg)을 황색 고체로 얻었다. LC-MS: 방법 C: R_T = 4.44 분, 532.1 [M+H]⁺.

참고 실시예 79

1-{1-메틸-3-[1-톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-5-일옥시}-프로판-2-올

무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 1-{1-메틸-3-[1-톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일]-1H-인돌-일옥시}-프로판-2-온 [0.2 g, 참고 실시예 23(e)]의 용액에 질소 하, -78℃에서 (-)디이소피노캄페일 보론 클로라이드 (0.3 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, -20℃에서 5 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)에 붓고, 고체 중탄산나트륨 (1.0 g)으로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 에틸아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (30 mL)에 이어 염수 (25 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 에틸아세테이트 및 펜탄 (1:1, v:v)으로 용출시키는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다. TLC: R_F = 0.22 (에틸아세테이트/펜탄 1:1).

참고 실시예 80

4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 트리플루오로-메탄설폰산-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일 에스테르 [4.05 g, 참고 실시예 18(g)] 및 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 (2.31 g)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐[0] (0.1 g) 및 중탄산나트륨 포화 용액 (30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발시켜 건조하고, 잔류물을 에틸아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL) 간에 분배시켰다. 수상을 에틸아세테이트로 추출하고 합한 유기 분획을 염수 (30 mL)로 두 번 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜서 표제 화합물을 오렌지색 오일로 얻었고, 이를 더이상 정제하지 않고 참고 실시예 9(i)의 제조에 바로 사용하였다.

참고 실시예 81

3-(4-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르

3-[4-클로로-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-]-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산, 메틸 에스테르 [0.4 g, 참고 실시예 2(r)], 아연 분말 (0.05 g), 시안화아연 (0.117 g), 디클로로메탄 (촉매)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)의 착물 및 N,N-디메틸아세트아미드 (8 mL)의 혼합물을 130-150℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고 침전물을 디메틸포름아미드 (2 mL)로 세척하였다. 여액을 에틸아세테이트(120 mL)로 희석하고 용액을 물 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 증발시키고, 잔류물에 헵탄 및 에틸아세테이트의 혼합물 (7:3 v/v)로부터 순수한 에틸아세테이트로 구배 용출시키는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (0.12 g)을 밝은 황색 고체로 얻었다. MS:331 (MH⁺). HPLC (방법 C): R_T = 4.01 분.

참고 실시예 82

6-벤질옥시-3-요오도-5-메톡시-인돌-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

무수 디메틸포름아미드 (37.5 mL) 중의 6-벤질옥시-5-메톡시인돌 (1.90 g, 문헌[Benigni, J.D. and Minnis, R.L., J. Heterocycl. Chem. 1965, 2, 387] 및 [Sinhababu, A. K. and Borchardt, R. T., J. Org. Chem. 1983, 48, 3347]에 기재된 방법에 따라 제조)의 용액을 실온에서 분말 수산화칼륨 (1.24 g) 및 무수 디메틸포름아미드 (37.5 mL) 중의 요오드 (1.96 g)의 용액을 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 4-디메틸아미노피리딘 (69 mg)에 이어 무수 디메틸포름아미드 중의 디-tert-부틸디카르보네이트 (2.05 g)의 용액으로 처리하고, 1 시간 동안 더 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 아황산나트륨 수용액 (0.2%)에 부었다. 수상을 에틸아세테이트 (100 mL)로 세 번 추출하였다. 합한 유기상을 물 (100 mL)에 이어 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 시클로헥산 및 에틸아세테이트 (1:9, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (3.35g)을 백색 고체로 얻었다. TLC: R_F = 0.58 (디클로로메탄). MS: EI (70eV); m/z = 479 M⁺ (45%); 423 (100%); 332 (75%).

참고 실시예 83

2-(6-히드록시-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

아세토니트릴 (100 mL) 중의 2-(6-벤질옥시-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [1.24 g, 참고 실시예 13(p)]의 용액을 요오드트리메틸실란 (820 ㎕)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반한 후 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 물 (40 mL)로 처리하고 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 세 번 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (40 mL)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물에 시클로헥산 및 에틸아세테이트 (1:1, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (686 mg)을 백색 포말로 얻었다. TLC: R_F = 0.27 (시클로헥산/에틸아세테이트: 1/1). MS: EI (70eV); m/z = 447 M⁺ (45%); 292 (100%).

참고 실시예 84

2-(6-이소프로폭시-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘

아르곤 대기 하, 주위 온도에서 탄산칼륨 (70 mg)을 무수 디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 2-(6-히드록시-5-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 [112 mg, 참고 실시예 83]의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후 2-브로모프로판 (66 ㎕)으로 처리하고 70℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 추가적 분량의 탄산칼륨 (70 mg) 및 2-브로모프로판 (66 ㎕)을 가하고, 혼합물을 교반하고, 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고 에틸아세테이트 (40 mL)로 세 번 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (20 mL)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 갈색 잔류물에 시클로헥산 및 에틸아세테이트 (3:2, v/v)의 혼합물로 용출시키는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물 (56 mg)을 회백색 포말로 얻었다. TLC: R_F = 0.47 (시클로헥산/에틸아세테이트, 1/1). MS: CI(NH₃); m/z = 490 MH⁺.

참고 실시예 85

메틸 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-5-카르복실레이트 3-보론산

빙초산 (25 mL) 중의 아세트산수은 (0.72 g)의 용액에 실온에서 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 [0.75 g, 참고 실시예 9(j)]를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고 밤새 정치시켰다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 3 시간 동안 더 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과하여 수거하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조하여 메틸-3-아세토머큐리오-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-5-카르복실레이트 (1.1 g)를 얻었다. 무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 아세트산수은 유도체 (1.1 g)의 용액에 질소 대기 하에서 보란 테트라히드로푸란 컴플렉스 (테트라히드로푸란 중의 1.0 M 용액 15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 수조에서 냉각시키면서 물 (5 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 25 mL로 농축한 후 에틸아세테이트 (75 mL)에 희석하였다. 유기 분획을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 10 mL로 증발시켰다. 소량의 펜탄을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 고체를 여과하여 단리하고, 펜탄으로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.5 g). MP: 188-190℃.

참고 실시예 86

1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-올

4-클로로-1H-피롤로-[2,3-b]피리딘 [80 g, 참고 실시예 64]을 10% 수산화나트륨 수용액 (330 g)으로 처리하고 마그네틱 교반기로 교반하면서 파르 봄 (parr bomb)에서 180℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 과량의 수산화나트륨을 과량의 고체 이산화탄소 펠렛으로 중화시켰다. 용해되지 않은 출발 물질을 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 뜨거운 메탄올 (3 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 메탄올 추출물을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (9:1 v:v 내지 4:1 v:v)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로 얻었다 (63 g). TLC: R_F = 0.32 (디클로로메탄/메탄올 4/1).

시험관내 실험 과정

A. SYK에 대한 시험관내 시험 과정

1. Syk 키나아제에 대한 화합물의 억제 효과

Syk 키나아제에 대한 화합물의 억제 효과는 시분해 형광 분석법을 사용하여 결정하였다.

Syk 키나아제의 촉매 영역 (A340-N635 잔기)을 효모 세포에서 융합 단백질로서 발현시켰고 동질성을 갖도록 정제하였다. 50 mM NaCl, 5 mM MgCl₂, 5 mM MnCl₂, 1μM 아데노신 트리포스페이트 및 10μM 합성 펩티드 바이오틴-(β-알라닌)₃-DEEDYEIPP-NH₂를 함유하는 pH 7.0의 50 mM 트리스-HCl 완충액 중에서 키나아제 활성을 결정하였다. 스트렙타비딘-XL665 컨쥬게이트 및 유로피움 크립테이트 (Eu-K)에 컨쥬게이트된 모노클로날 포스포-특이성 (phosphospecific) 항체를 함유하며, 0.4 M KF, 133 mM EDTA를 함유하는 pH 7.0의 완충액을 첨가하여 효소 반응을 종결시켰다. 두 형광발색단, XL-665 및 Eu-K의 특징은 문헌 [G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014]에 기재되어 있다. 합성 펩티드가 Syk에 의해 인산화된 경우에만 생성되는 XL-665의 특이적인 긴 타임 시그날을 패커드 디스커버리 (Packard Discovery) 마이크로플레이트 분석기 또는 LJL 바이오시스템즈 애널리스트 (Biosystems Analyst) AD 마이크로플레이트 리더에서 측정하였다. 본 발명의 화합물에 의한 syk 활성의 억제는 시험 화합물이 없을 때 나타나는 대조군 활성의 억제 퍼센트로서 나타냈다. 본 발명의 특정 화합물은 100 마이크로몰농도 내지 3 나노몰농도의 범위의 IC₅₀으로 syk 활성을 억제했다. 본 발명의 바람직한 화합물은 100 나노몰농도 내지 3 나노몰농도의 범위의 IC₅₀으로 syk 활성을 억제했다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 10 나노몰농도 내지 3 나노몰농도의 범위의 IC₅₀으로 syk 활성을 억제했다.

2. [ ³ H] 5-히드록시트립타민 (세로토닌) 방출에 의해 측정된 랫트 호염기구성 백혈병 (RBL) 세포의 항원-유도 탈과립화

2.1 세포 배양, RBL-2H3 세포의 표지화 및 분석의 수행

방법 A: 셋업될 각 24-웰 배양 플레이트에 대해, RBL-2H3 세포 6 x 10⁶개를 세척하고 1 mCi/mL [³H]-세로토닌 25 ㎕ (최종 농도 0.5 μCi/mL) 및 항-DNP IgE 1 ㎍/mL (15 mL)를 함유하는 DMEM-10 15 mL에 재현탁하였다. 세포 현탁액 0.5 mL를 24-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 세포가 컨플루언트 상태에 도달할 때까지 세포를 37℃에서 2 일 동안 배양하였다. 각 웰로부터 배지를 부드럽게 흡인해 내고 분석 완충액으로 세포를 세척하였다. 각각 세 개의 동일 웰에 200 mL의 최종 부피의 분석 완충액 (적절한 농도의 시험 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않음)을 첨가하였다. 그 후 DNP (항원) 100 ng/mL를 모든 웰에 첨가하였다 (수용체 가교 결합이 없을 때 자발적 [³H]-세로토닌 방출을 측정하기 위하여 음성 대조군 웰은 제외). 세포를 37℃에서 30 분 동안 인큐베이션하고 각 시료로부터 100 ㎕의 상청액을 얼음 상에 둔 액체 섬광 마이크로타이터 플레이트로 옮김으로써 반응을 중단시켰다. 200 ㎕의 신틸런트-40 (scintillant-40)을 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 첨가하고 톱카운트 (Topcount) 액체 섬광 계수기 상에서 플레이트를 판독하였다.

방법 B: RBL-2H3 세포를 37℃ 및 5% CO₂에서 T75 플라스크에 유지하고, 3-4 일마다 계대배양하였다. 세포를 수거하기 위하여, 5 ml 트립신-EDTA를 사용하여 플라스크를 한번 헹군 후, 트립신 5 ml를 각 플라스크에 첨가하고 실온에서 2 분간 인큐베이션하였다. 세포를 14 ml의 배지가 들어 있는 시험관에 옮기고, 1100 rpm RT에서 5 분 동안 원심분리시키고, 2 x 10⁵/ml로 재현탁하였다. 1 ㎕의 DNP-특이성 IgE를 세포 10 ml마다 첨가함으로써 세포를 감작시켰다. 200 ㎕의 세포를 평판 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고 (40,000 개의 세포/웰), 플레이트를 37℃ 및 5% CO₂에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 화합물을 100% DMSO 중에 10 mM의 농도로 제조하였다. 각 화합물을 분석 완충액 중에 1:100으로 희석한 후, 1% DMSO-분석 완충액으로 더 희석하여 최종 농도가 0.03-30 μM이 되게 하였다. 80 ㎕의 분석 완충액을 각 웰에 첨가한 후, 희석된 화합물을 10 ㎕ 첨가하였다. 5 분 동안 인큐베이션하였다. 10 ㎕의 DNP-HSA (100 ng/ml)를 각 웰에 첨가하고 37℃ (CO₂는 없음)에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 대조구로서, 한 세트의 웰에 1% DMSO (화합물 무첨가)만을 첨가하여 총 방출을 결정하였다. 다른 대조구로서, 다른 세트의 웰에 DNP-HSA 대신 완충액을 첨가하여 분석 백그라운드를 결정하였다. 인큐베이션한 지 30 분 후, 상청액을 새로운 96-웰 플레이트에 옮겼다. 50 ㎕의 상청액을 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 100 ㎕의 기질 용액을 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 90 분 동안 인큐베이션하였다. 0.4 M 글리신 용액 50 ㎕를 첨가하여 반응을 중단시키고 405 nm에서 몰레큘라 디바이시스 스펙트라맥스 (Molecular Devices SpectraMax) 250 플레이트 리더로 플레이트를 판독하였다.
2.2 결과의 계산

삭제

방법 A

(i) 각 세트의 삼중 (triplicate) 웰의 평균±s.e.m.을 계산하였다.

(ii) 항원 (10 ng/mL)을 함유하나 화합물은 함유하지 않는 양성 대조군 웰에서 반응이 최대였다.

(iii) 항원 및 화합물을 함유하지 않는 대조군 웰에서 반응이 최소였다.

(iv) 이 값을 최대값 (100%) 및 최소값 (0%)으로 각각 사용하여, 데이타를 정규화하여 최대 반응에 대한 퍼센트를 구하였다.

(v) 용량 반응 곡선을 그리고, 화합물의 IC₅₀을 계산하였다.

방법 B

(i) 각 세트의 삼중 웰의 평균±SD를 계산하였다.

(ii) 항원 (100 ng/mL)을 함유하나 화합물은 함유하지 않는 양성 대조군 웰에서 반응이 최대였다.

(iii) 완충액 (항원을 함유하지 않음)을 함유하고 화합물을 함유하지 않는 대조군 웰에서 반응이 최소였다.

(iv) 이 값을 최대값 (100%) 및 최소값 (0%)으로 각각 사용하여, 실험 데이타를 계산하여 최대 반응에 대한 퍼센트를 구하였다 (% 대조군으로 표시).

(v) 용량 반응 곡선을 그리고, 프리즘 그래프패드 (Prism GraphPad) 소프트웨어 및 비선형 최소 좌승 회귀 분석을 사용하여 화합물의 IC₅₀을 계산하였다.

본 발명의 화합물은 100 마이크로몰농도 내지 0.01 마이크로몰농도의 범위의 EC₅₀으로 랫트 호염기구성 백혈병 (RBL) 세포의 항원-유도 탈과립화를 억제하였다.

B. KDR에 대한 시험관내 시험 과정

1. KDR에 대한 화합물의 억제 효과

KDR-기질 인산화에 대한 화합물의 억제 효과 분석은 플래시플레이트 (flashplate) (96-멀티웰 플레이트, New England Nuclear) 분석을 사용하여 결정하였다.

인간 효소의 세포질 영역을 pFastBac-GST 태그된 (리딩 프레임) B 바큘로바이러스 발현 벡터로의 글루타치온 S-트랜스퍼라제 (GST) 융합으로서 클론하였다. 단백질은 SF21 세포에서 발현되었고 약 60%의 동질성으로 정제되었다.

키나아제 활성은 10 mM MgCl₂, 100 μM Na₃VO₄, 1 mM NaF를 함유하는 pH 7.2의 20 mM 4-모르폴린프로판설폰산 나트륨 염, 10 mM MgCl₂, 10 mM MnCl₂, 1 mM 디티오트레이톨, 2.5 mM 에틸렌글리콜-비스(베타-아미노에틸에테르)-N,N'-테트라아세트산, 10 mM β-글리세로포스페이트 중에서 결정하였다. 화합물 10 ㎕를 100 ng의 키나아제 도파민 수용체 (KDR) 효소를 함유하는 키나아제 완충액 70 ㎕에 4℃에서 첨가하였다. 2 ㎍의 기질 (GST 융합 단백질로서 발현된 PLCγ의 SH2-SH3 단편), 2 μCi γ³³P[ATP] 및 2 μM의 콜드 ATP를 함유하는 용액 20 ㎕를 첨가함으로써 반응을 시작하였다. 37℃에서 1 시간 인큐베이션한 후, 1 부피 (100 ㎕)의 200 mM EDTA를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 그 후 분석 완충액을 버리고, 웰을 300 ㎕의 인산 완충 식염수로 세 번 세척하였다. 패커드 모델 톱카운트 NXT 기구를 사용하여 각 웰의 방사능을 측정하였다.

키나아제 완충액 중에 방사능 ATP 및 기질만을 함유하는 4중 웰에서의 방사능 측정으로부터 백그라운드 시그날을 얻었다.

대조군 활성은 시험 화합물을 포함하지 않는 완전한 분석 칵테일 (γ³³P-[ATP], KDR 및 PLCg 기질)을 함유하는 4중 웰의 방사능 측정으로부터 얻었다. 본 발명의 화합물의 KDR 활성의 억제는 시험 화합물이 없을 때 나타나는 대조군 활성의 억제 퍼센트로서 나타냈다.

SU5614 1 μM (Calbiochem)을 억제의 대조군으로서 각 플레이트에 4중으로 포함시켰다. 용량-반응 곡선을 그려서 본 발명의 화합물에 대한 IC₅₀을 계산하였다. IC₅₀은 키나아제 활성의 50% 억제를 유도하는 본 발명의 화합물의 농도에 해당하였다.

본 발명의 특정 화합물은 100 마이크로몰농도 내지 0.3 마이크로몰농도 범위의 IC₅₀으로 KDR 활성을 억제하였다.

2. 내피세포에 대한 세포 활성

2.1 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)-의존성 인간 진피 미세혈관 내피 세포 (HDMEC) 증식의 억제

본 발명의 분자의 항-KDR 활성은 VEGF에 반응하는 HDMEC (인간 진피 미세혈관 내피세포)에서 [¹⁴C]-티미딘 흡수에 의해 평가하였다.

HDMEC (Promocell, 5 내지 7 계대)를 제1일에 37℃, 5% CO₂에서 부착 인자 (Attachment factor, AF, Cascad Biologics)로 미리 코팅한 사이토스타 (Cytostar) 96-멀티웰 플레이트 (Amersham)에 100 ㎕ (웰당 5,000 개의 세포) 시딩하였다. 제2일에 완전한 세포 배지 (5% 소 태아 혈청 (FCS) 및 성장인자의 칵테일을 보충한 기본 배지)를 최소 배지 (5% FCS를 보충한 기본 배지)로 교체하고 세포를 24 시간 동안 더 인큐베이션하였다. 제3일에, 배지를 본 발명의 화합물 및 0.1 μCi[¹⁴C]-티미딘을 함유하거나 함유하지 않고 100 ng/ml VEGF (R&D System)을 보충하거나 보충하지 않은 200 ㎕의 새로운 최소 배지로 교체하였다, 세포를 37℃, 5% CO₂에서 4 일 동안 인큐베이션하였다. 그 후 방사능을 계수함으로써 [¹⁴C]-티미딘 흡수를 정량하였다. 세 개의 동일한 웰에서 분석을 수행하였다. 분석에서 DMSO의 최종 농도는 0.1%였다. % 억제는 [cpm_(+VEGF)- cpm_(+VEGF+cpd)/cpm_(+VEGF)-cpm_(BM5%FCS)]x100으로 계산하였다.

2.2 VEGF-비의존성 HDMEC 성장에 대한 분자의 효과:

HDMEC (웰당 5,000 개의 세포)를 제1일에 37℃, 5% CO₂에서 부착 인자 (AF, Cascad Biologics)로 미리 코팅한 사이토스타 96-멀티웰 플레이트 (Amersham)의 완전 배지 (CM)에 시딩하였다. 그 후 완전 배지를 제거하고 세포를 본 발명의 화합물 및 [¹⁴C]-티미딘 (0.1 μCi)을 함유하는 완전 배지 200 ㎕에서 인큐베이션하였다. 3일간 배양한 후 월랙 (Wallac) 베타플레이트를 사용하여 [¹⁴C]-티미딘의 흡수를 정량하였다. %억제는 [cpm_(CM)-cpm_(CM+cpd)/cpm_(CM)]x100으로 계산하였다.

C. 오로라2에 대한 시험관내 시험 과정

1. 오로라2 키나아제에 대한 화합물의 억제 효과

오로라2 키나아제에 대한 화합물의 억제 효과는 니켈-킬레이트 플래시플레이트 방사능 분석을 사용하여 결정하였다.

N-말단에 His-태그된 전장 재조합 오로라2는 이. 콜라이에서 발현되었고 거의 동질하도록 정제하였다. N-말단에 His-태그된 NuMA (세포분열 기구 (Mitotic Apparatus)와 결합된 핵 단백질) C-말단 단편 (Q1687-H2101)을 이.콜라이에서 발현시키고, 니켈 킬레이트 크로마토그래피로 정제하여 오로라2 키나아제 분석에서 기질로 사용하였다. 키나아제 활성 결정을 위하여 NuMA 기질을 파마시아 (Pharmacia) PD10 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 10% (v/v) 글리세롤 및 0.05% (w/v) NP40을 보충한 키나아제 완충액 (50 mM Tris-HCl, pH7.5, 50 mM NaCl, 10 mM MgCl₂) 중에 새로 평형화시켰다.

오로라2의 키나아제 활성은 니켈 킬레이트 플래시플레이트 (New England Nuclear, model SMP107)에서 측정하였다. 각 웰은 하기 용액 100 ㎕를 함유했다: 0.02 μM 오로라2; 0.5 μM NuMA 기질; 0.5 μCi[γ-³³P]-ATP를 보충한 1 μM ATP. 용액을 37℃에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 분석 완충액을 버리고 웰을 300 ㎕의 키나아제 완충액으로 두 번 헹구었다. 패커드 모델 톱 카운트 NXT 기구를 사용하여 각 웰에서 방사능을 측정하였다.

다른 시료와 동일한 방식으로 처리된 키나아제 완충액 중 방사성 ATP만을 함유하는 이중 웰에서 방사능을 측정함으로써 백그라운드 시그날을 얻었다.

대조 활성은 시험 화합물이 없는 완전 분석 칵테일 (ATP, 오로라2 및 NuMA 기질)을 함유하는 이중 웰의 방사능을 측정함으로써 얻었다.

본 발명의 화합물에 의한 오로라2 활성의 억제 시험 화합물이 없을 때 나타나는 대조군 활성의 억제 퍼센트로서 나타냈다. 억제의 대조군으로서 스타우로스포린을 각 플레이트에 포함시켰다.

IC₅₀은 용량-반응 곡선을 그려서 본 발명의 화합물에 대해 계산하였다. IC₅₀은 키나아제 활성의 50% 억제를 유도하는 본 발명의 화합물의 농도에 해당한다.

본 발명의 특정 화합물은 100 마이크로몰농도 내지 0.1 마이크로몰농도의 범위의 IC₅₀으로 오로라2 활성을 억제했다. 본 발명의 바람직한 화합물은 100 나노몰농도 내지 10 나노몰농도의 범위의 IC₅₀으로 오로라2 활성을 억제했다.

D. FAK에 대한 시험관내 시험 과정

1. FAK에 대한 화합물의 억제 효과

FAK 키나아제에 대한 화합물의 억제 효과 -자동인산화 분석- 은 시분해 형광 분석을 사용하여 결정하였다.

인간 효소의 전장 cDNA는 pFastBac HTc 바큘로바이러스 발현 벡터 내로 클론하였다. 단백질을 발현시키고 약 70%의 동질성으로 정제하였다.

키나아제 활성은 10 mM MgCl₂, 100 μM Na₃VO₄, 15μM 아데노신 트리포스페이트를 함유하는 pH 7.2의 50 mM Hepes에서 결정하였다. XL665 (FAK는 His-태그됨)로 표지된 항-6His 항체 및 유로피움 크립테이트 (Eu-K)에 컨쥬게이트된 모노클로날 티로신 포스포특이성 항체를 함유하며 0.4 M KF, 133 mM EDTA, BSA 0.1%를 함유하는 pH 7.0의 Hepes 완충액을 첨가하여 효소 반응을 종결시켰다. 두 개의 형광발색단, XL-665 및 Eu-K의 특징은 문헌 [G.Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014]에 기재되어 있다. FAK 효소가 자동인산화되었을 때만 생성되는 XL-665의 특이적인 긴 타임 시그날은 패커드 디스커버리 마이크로플레이트 분석기 상에서 측정하였다. 본 발명의 화합물에 의한 FAK 활성의 억제는 시험 화합물이 없을 때 나타나는 대조군 활성의 억제 퍼센트로서 표현하였다.

2. [¹⁴C]티미딘 흡수에 의해 측정된 인간 멜라노마 SK-Mel-28 세포의 증식/생존력

2.1 세포 배양, SK-Mel-28 세포의 표지화 및 분석의 수행

제1일에 SK-Mel-28을 37℃, 5% CO₂에서 사이토스타 96-멀티웰 플레이트 (Amersham)에 각 웰당 5,000 개의 세포로 시딩하였다. 제2일에, 세포 배지를 10% FCS, 1% 비필수 아미노산, 1% 소듐 피루베이트를 보충하고 0.1 μCi의 [¹⁴C]-티미딘과 증가하는 농도의 화합물을 200 ㎕의 최종 부피로 함유하는 새로운 이글스 (Eagle's) 최소 필수 배지 (MEM)으로 교체하였다. 세포를 37℃, 5% CO₂에서 48 시간 동안 인큐베이션하였다. 처리 개시 48 시간 후에 방사능을 계수함으로써 [¹⁴C]-티미딘 흡수를 정량하였다. 분석은 세개의 동일한 웰에서 수행하였다.

2.2 결과의 계산

(i) 각 세트의 삼중 웰의 평균±s.e.m.을 계산하였다.

(ii) 세포를 함유하나 화합물은 함유하지 않는 대조군 웰에서 반응이 최대였다.

(iii) 세포 및 화합물을 함유하지 않는 대조군 웰에서 반응이 최소였다.

(v) 용량 반응 곡선을 그리고, 화합물의 IC₅₀([¹⁴C]-티미딘 흡수의 50% 감소를 유도하는 약물의 농도)을 계산하였다.

3. 피브로넥틴 매트릭스 상에서 인간 멜라노마 SK-Mel-28 세포의 이동

3.1 세포 배양 및 분석의 수행

SK-Mel-28 (250,000 개의 세포)를 37℃, 5% CO₂에서 15 분 동안 증가하는 농도의 화합물로 미리 처리하였다. 그 후 이를 화합물의 존재 하에 12 ㎛ 12-멀티웰 주화성 보이덴 (Boyden) 챔버 (Becton Dickinson)의 위쪽면에 부하하고 기본 RPMI 배양 배지 중에 주화성 물질로서 피브로넥틴 (10 ㎍/ml)을 함유하는 아래쪽 챔버로 37℃, 5% CO₂에서 24 시간 동안 이동하게 하였다. 그 후 세포를 고정시키고 디프-퀵 (Diff-Quick Fix, I 및 II 용액, Dade Behring)에서 염색하고 챔버의 위쪽으로부터 세포를 제거하였다. 염색을 아래쪽 면에 부착된 세포로부터 용해시키고 광학 밀도 측정에 의해 세포 이동을 정량하였다. 두개의 동일한 웰에서 분석을 수행하였다.

3.2 결과의 계산

(i) 각 세트의 이중 웰의 평균±s.e.m.을 계산하였다.

(ii) 세포를 함유하나 화합물은 함유하지 않고 피브로넥틴 상에서 이동시킨 양성 대조군 웰에서 반응이 최대였다.

(iii) 세포를 함유하나 화합물을 함유하지 않고 주화성물질을 포함하지 않는 기본 배양 배지 상에서 이동시킨 대조군 웰에서 반응이 최소였다.

(v) 용량 반응 곡선을 그리고, 화합물의 IC₅₀(세포 이동을 50% 감소시킨 약물의 농도)을 계산하였다.

본 발명의 특정 화합물은 100 마이크로몰농도 내지 0.3 마이크로몰농도 범위의 IC₅₀으로 FAK 활성을 억제하였다.

E. IGF1R에 대한 시험관내 시험 과정

1. IGF1R에 대한 화합물의 억제 효과

IGF1R에 대한 화합물의 억제 효과-자동인산화 활성-을 시분해 형광 분석을 사용하여 결정하였다.

인간 IGF1R의 세포질 영역을 pFastBac-GST 태그된 바큘로바이러스 발현 벡터로의 글루타치온 S-트랜스퍼라제 (GST) 융합으로서 클론하였다. 단백질은 SF21 세포에서 발현시켰고 약 80%의 동질성으로 정제하였다.

5 mM MnCl₂, 50 mM NaCl, 3% 글리세롤, 0.025% 트윈 20, 120 μM 아데노신 트리포스페이트를 함유하는 pH 7.5의 50 mM Hepes에서 키나아제 활성을 결정하였다. XL665로 표지된 항-GST 항체 및 유로피움 크립테이트 (Eu-K)와 컨쥬게이트된 항-포스포티로신 항체를 함유하며 0.4 M KF, 133 mM EDTA, BSA 0.1%를 함유하는 pH 7.0의 100 mM Hepes 완충액을 첨가하여 효소 반응을 종결시켰다. 두 형광발색단, XL-665 및 Eu-K의 특징은 문헌 [G. Mathis et al. Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014]에 기재되어 있다. IGF1R 효소가 자동인산화되었을 때만 생성되는 XL-665의 특이적인 긴 타임 시그날을 빅터 분석기 (Perkin-elmer)에서 측정하였다. 본 발명의 화합물에 의한 IGF1R 키나아제 활성의 억제는 시험 화합물이 없을 때 나타나는 대조군 활성의 억제 퍼센트로서 나타냈다.

2. [¹⁴C] 티미딘 흡수에 의해 측정된 인간 유방암 MCF-7 세포의 증식/생존력

2.1 세포 배양, MCF-7 세포의 표지화 및 분석의 수행

MCF-7 세포에 대한 분자의 항증식 효과는 IGF1-유도 세포 증식 72 시간 후에 [¹⁴C]-티미딘 흡수에 의해 평가하였다.

제1일에 MCF-7 세포를 37℃, 5% CO₂에서 사이토스타 96-멀티웰 플레이트 (Amersham)에 각 웰당 25,000 개의 세포로 시딩하고, 10% FCS를 보충한 EMEM 배지에 밤새 놓아 두어 세포가 부착되도록 하였다. 제2일에, 세포를 24 시간 동안 데프리베이트 (deprivate) 시키기 위하여 EMEM/HamF12, 50/50으로 배지를 변경하였다. 제3일에 1% 소듐 피루베이트, 페니실린, 스트렙토마이신 및 50 ng/ml 최종 부피의 IGF1을 함유하는 새로운 EMEM으로 세포 배지를 교체하였다. 그 후, 0.1 μCi의 [¹⁴C]-티미딘 및 3 ㎕의 화합물을 213 ㎕의 최종 부피로 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO₂에서 72 시간 동안 인큐베이션하였다. IGF-1 유도 증식 72 시간 후에 방사능을 계수함으로써 [¹⁴C]-티미딘 흡수를 정량하였다 (Microbeta trilux counter, Perkin-elmer). 10 개의 증가하는 농도를 2 중으로 사용하여 IC₅₀ 결정을 수행하였다.

2.2 결과의 계산

(i) 각 세트의 이중 웰의 평균±s.e.m.을 계산하였다.

(ii) IGF1으로 자극된 세포를 함유하나 화합물은 함유하지 않는 양성 대조군 웰에서 최대 반응 시그날 값이 계산되었다.

(iii) IGF1으로 자극되지 않고 화합물을 함유하지 않는 대조군 웰에서 최소 반응 시그날 값이 계산되었다.

(v) 10 개의 점의 용량 반응 곡선을 그리고, 비-선형 회귀 분석에 의해 화합물의 IC₅₀(특이 시그날을 50% 감소시킨 약물의 농도)을 계산하였다.

3. IGF1 자극 후 MCF7 세포에서 IGF1R 자동인산화

3.1 세포 배양 및 분석의 수행

ELISA 기술에 의해 세포에서 IGF-1 유도 IGF1R 자동인산화를 평가하였다. MCF-7 세포를 6-멀티웰 플레이트에 각 웰 당 600,000 개의 세포로 시딩하고, 10% 혈청에 밤새 놓아 둔 후, 혈청 없이 24 시간 두었다. IGF1 자극 1 시간 전에 배지에 화합물을 첨가하였다. IGF1 자극한지 10 분 후에, pH 7.6의 Hepes 50 mM, 트리톤 X100 1%, 오르토바나데이트 2 mM, 프로테아제 억제제로 세포를 용해시켰다. 세포 용해물을 항-IGF1R 항체로 미리 코팅시킨 96-멀티웰 플레이트에서 인큐베이션한 후, 퍼옥시다제 효소에 커플시킨 항-포스포티로신 항체와 함께 인큐베이션하였다. 퍼옥시다제 활성 수준 (발광 기질을 사용하여 OD로서 측정)은 수용체 인산화 상태를 나타낸다.

3.2 결과의 계산

(i) 각 세트의 이중 웰의 평균±s.e.m.을 계산하였다.

(ii) IGF1으로 자극된 세포 용해물을 함유하나 화합물은 함유하지 않는 양성 대조군 웰에서 최대 반응 시그날 값이 계산되었다.

(iii) 자극되지 않은 세포의 용해물을 함유하고 화합물을 함유하지 않는 대조군 웰에서 최소 반응 시그날 값이 계산되었다.

(v) 용량 반응 곡선을 그리고, 화합물의 IC₅₀(OD 측정에서 50% 감소를 유도하는 약물의 농도)을 계산하였다.
본 발명의 특정 화합물은 100 마이크로몰농도 내지 60 나노몰농도의 범위의 IC₅₀으로 IGF1R 활성을 억제했다. 본 발명의 바람직한 화합물은 100 나노몰농도 내지 60 나노몰농도의 범위의 IC₅₀으로 IGF1R 활성을 억제했다.

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SYK 억제제에 대한 생체내 시험 과정

1. 항원으로 유도된 기도 염증의 억제 - 1일 및 다수일 경구 투여 연구

본 발명의 화합물을 알러지 브라운 노르웨이 (Brown Norway) 랫트에서 평가하였다. 이 생체내 연구에서 사용된 모델은 알러지성 기도 질환의 관련 병리학적 특징을 모방한다. 이 연구는 본 발명의 화합물이 항원 흡입 24 시간 후 알러지성 기도에서 염증 세포의 축적을 억제하는 것을 증명하였다. 측정된 종말점은 조직병리학적 분석에 의해 정량한 기관지 폐포 세척액 (BALF), 폐 분해액 및 조직에서 염증성 백혈구가 나타나는 것을 포함했다.

감작 및 부하 (challenge)를 위한 프로토콜

브라운 노르웨이 랫트를 제0, 12 및 21일에 오브알부민 (100 ㎍, i.p)으로 키고 수산화 알루미늄 (100 mg, i.p)을 투여하였다. 제30일에, 랫트를 30 분 동안 오브알부민 1% 에어로졸에 노출시켰다. 그 후, 동물을 사육장으로 돌려보냈다.

투여 프로토콜

알러젠 흡입 부하의 개시 1 시간 전에 시험 약물을 경구로 투여하였다. 항원 흡입 부하가 끝난 지 4 시간 후에, 약물의 두번째 용량을 경구로 투여하였다. 화합물의 용량은 3 내지 100 mg/kg 사이에서 해프 로그 디비젼 (half log divisions)으로 투여하였다.

별도의 연구에서 항원의 흡입 전 하루에 2 번, 4 일 동안 약물을 투여하였다. 이 연구에서 항원 부하 4 시간 후 화합물의 최종 용량을 투여하였다.

기관지 폐포 세척액 (BAL) 회수를 위한 프로토콜
항원 흡입 부하 24 시간 후, 동물을 안락사시키고, 폐를 RPMI/FCS의 5 ml 분취량으로 세번 세척함으로써 기관지 폐포 세척액에 의해 기도 내강으로부터 세포를 회수하였다. 세척액은 젠타일 (gentile) 제거 전 각각 30 초 동안 폐에 잔류시켰다. 세 개의 시료를 합하고 BAL 시료 상에서 총 및 차등 백혈구 수를 측정하였다. ARGOS 시스템을 사용하여 총 세포를 평가하였고 및 라이트-김사 (Wright-Giemsa) 염색된 세포원심분리 제제를 광학 현미경으로 검사하여 차등 세포수를 계수하였다.

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폐의 조직병리에 대한 프로토콜

BAL 직후, 30 cm 수압에서 폐에 10% 중성 완충된 포르말린 (NBF)을 흡입시켰다. 폐를 떼어 내어 10% NBF의 병에 넣었다. 10% NBF에서 최소 24 시간 동안 고정시킨 후, 폐를 등급이 매겨진 알콜을 통해 처리하고 왁스 락 (wax locks)내로 처리하였다. 폐를 세로로 폐색시키고 각 동물에 대해 2 ㎛의 세로 절편을 주 기관지의 수준에서 잘랐다. 그 후 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 절편의 병리학적 평가를 수행하고 세기관지 상피 및 점막하 조직에 대한 등급을 정하였다.

폐 분해를 위한 프로토콜

어떤 연구에서는 폐 자체를 분해시켜서, 조직 내에 위치된 염증성 세포를 회수하였다. 이 연구에서, BAL 직후 세포의 혈액 풀을 제거하기 위하여 RPMI/FCS로 왼쪽 폐를 관류시켜서 세포를 얻었다. 이 연구에서, 조직병리학적 분석을 위하여 폐의 오른손 쪽 편에 완충된 포르말린으로 흡입시키고 고정시켰다. 분해할 폐를 폐 조직의 300 mg 절편을 취하고 콜라게나제 분해에 노출시킴으로써 동물 간에 표준화시켰다. 이로써 폐 조직 내의 세포가 유리되었고 회수가 가능하게 되었다. 이 회수된 세포에 대해 총 및 차등 세포 계수를 수행하였다.

결과

(i) 항원 흡입 후, 약물 처리하지 않은 군에서 호산구 및 호중구의 수가 현저히 증가하였다. 이는 BAL의 현저한 증가 및 조직 분해 호산구 및 호중구 수 뿐만 아니라 폐 조직병리학 점수에 의해 입증되었다.

(ii) BAL 마크로파지/단핵구 세포 수는 항원 부하 또는 약물 처리시 변화가 없는 것으로 관찰되었다.

(iii) 화합물은 상기한 모든 세 방법에서 평가된 바와 같이 약물 비처리 대조군에 비하여 항원 부하 24 시간 후 호중구 및 호산구의 침투를 현저히 억제할 수 있었다. 효능에 대한 용량 범위는 3 내지 100 mg/kg po 였다.

(iv) 다수일 약물 투여 연구에서, 1일 연구에서와 같이 세포 유입이 정량적으로 유사하게 억제되었다.

이 결과는 본 발명의 화합물이 항원 유도 백혈구 침투의 랫트 모델에서 예방적으로 투여될 때 항-염증 활성을 보인다는 것을 나타낸다.

2. 항원 유도 기도 염증의 억제 - 1일 ip 투여 연구

감작 및 부하를 위한 프로토콜

브라운 노르웨이 랫트를 제0, 12 및 21일에 오브알부민 (100 ㎍, i.p.)으로 감작시키고 수산화 알루미늄 (100 mg, i.p)을 투여하였다. 제30일에, 랫트를 30 분 동안 오브알부민의 1% 에어로졸에 노출시켰다. 그 후 동물을 사육장으로 돌려보냈다.

투여를 위한 프로토콜

시험 약물을 po가 아니라 복강내로 4 번 투여하였다. 투여법은 30 분 예비-부하, 및 알러젠 흡입 부하 후 2, 4, 및 8 시간에 투여하였다.

기관지 폐포 세척액 (BAL) 회수를 위한 프로토콜

항원 흡입 부하 24 시간 후, 동물을 안락사시키고, 폐를 RPMI/FCS의 5 ml 분취량으로 세번 세척함으로써 기관지 폐포 세척액에 의해 기도 내강으로부터 세포를 회수하였다. 세척액은 젠타일 (gentile) 제거 전 각각 30 분 동안 폐에 잔류시켰다. 세 개의 시료를 합하고 BAL 시료 상에서 총 및 차등 백혈구 수를 측정하였다. ARGOS 시스템을 사용하여 총 세포를 평가하였고 및 라이트-김사 (Wright-Giemsa) 염색된 세포원심분리 제제를 광학 현미경으로 검사하여 차등 세포수를 계수하였다.

폐의 조직병리에 대한 프로토콜

BAL 직후, 30 cm 수압에서 폐에 10% 중성 완충된 포르말린 (NBF)을 흡입시켰다. 폐를 떼어 내어 10% NBF의 병에 넣었다. 10% NBF에서 최소 24 시간 동안 고정시킨 후, 폐를 등급이 매겨진 알콜을 통해 처리하고 왁스 락 (wax locks)내로 처리하였다. 폐를 세로로 폐색시키고 각 동물에 대해 2 ㎛의 세로 절편을 주 기관지의 수준에서 잘랐다. 그 후 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 절편의 병리학적 평가를 수행하고 세기관지 상피 및 점막하 조직에 대한 등급을 정하였다.
폐 분해를 위한 프로토콜

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결과

(i) 항원 흡입 후, 약물 비처리 군에서 호산구 및 호중구의 수가 현저히 증가하였다. 이는 BAL의 현저한 증가 및 조직 분해 호산구 및 호중구 수 뿐만 아니라 폐 조직병리학 점수에 의해 입증되었다.

(ii) 본 발명의 화합물은 상기 모든 세가지 방법에서 평가시 약물 비처리 대조군에 비하여 항원 부하 24 시간 후 호중구 및 호산구의 침투를 현저히 억제하였다. 효능을 위한 용량 범위는 3 내지 100 mg/kg po였다.

이 결과는 본 발명의 화합물이 항원 유도 백혈구 침투의 랫트 모델에서 예방적으로 경구 또는 복강내로 투여될 때 항-염증 활성을 보인다는 것을 나타낸다.
3. 알러지 랫트에서 급성 항원 유도된 기관지 수축의 억제

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감작 및 부하를 위한 프로토콜

브라운 노르웨이 랫트를 제0, 12 및 21일에 오브알부민 (100 ㎍, i.p.)으로 감작시키고 수산화 알루미늄 (100 mg, i.p)을 투여하였다. 연구한 날에, 폐 기구의 측정을 위하여 랫트를 외과적으로 준비하고 기계적으로 호흡시켰다. 5 분의 평형 기간 후, 동물에게 오브알부민 (랫트당 1 mg)을 일시주사하였다. 그 후 동물을 15 분 동안 관찰하고 항원 부하에 대한 반응으로서 기준선 저항으로부터의 피크 변화를 기록하였다.

투여를 위한 프로토콜

오브알부민을 iv 일시 주사하기 24 시간 및 2 시간 전 시험 약물을 p.o. 또는 i.p.로 투여하였다. 이 연구에서 투여된 화합물의 범위는 10-100 mg/kg po 였다.

결과

약물 비처리 및 부데소나이드 대조-처리 동물에 항원 부하 후, 기준선을 넘는 기도 저항의 현저한 증가가 있었다. 대조적으로 본 발명의 화합물은 항원-유도 기관지수축을 현저하게 억제하였다.

이 결과는 본 발명의 화합물이 항원-유도 기관지수축을 억제한다는 것을 나타낸다.

4. 알러지 랫트에서 세파덱스 유도 랫트 폐 부종 및 사이토카인 유전자 발현의 억제

세파덱스 투여를 위한 프로토콜

할로테인 마취 하에 (산소 중 4%, 3 분) 수컷 스프라그-돌리 랫트 (400 g)에게 1 ml/kg의 용량 부피로 비히클 (식염수) 또는 세파덱스 (5 mg/kg)를 i.t. 투여하였다.

투여를 위한 프로토콜

1 ml/kg의 용량 부피로 세파덱스 i.t. 1 시간 전 및 5 시간 후에 p.o.로 약물을 투여하였다.

종말점으로서 부종의 평가를 위한 프로토콜

세파덱스 투여 24 시간 후, 유타탈 (1 ml/kg, i.p.)로 동물을 치사시키고, 심장 및 폐를 일괄하여 제거하였다. 습윤 중량 증가를 부종의 지표로서 사용하였다. 습윤 중량을 측정한 후 100 g의 최초 체중에 대해 보정하였다.

RT-PCR을 위한 프로토콜 (사이토카인 유전자 발현의 측정)

구아니듐 티오시아네이트-페놀-클로로포름 추출 기술에 의해 폐 조직으로부터 RNA를 단리하였다. AMV 역전사효소를 사용하여 RNA를 cDNA로 역전사시켰다. IL-5, IL-4, 에오탁신 및 GAPDH (대조군 유전자)에 대한 cDNA를 공지된 서열로부터 합성된 (Gibco) 올리고뉴클레오티드 서열을 사용하여 PCR에 의해 증폭하였다.

PCR 시약을 광유로 오버레이시키고 (overlaid) 95℃에서 1 분간 변성, 55-65℃에서 1 분 동안 어닐링 및 72℃에서 7 분 동안 연장시키는 25-35 사이클을 통해 증폭을 수행하였다. 에티듐 브로마이드로 염색한 PCR 생성물을 2% 아가로스 겔에서 전기영동시켜서 cDNA 밴드를 가시화시켰다.

각 표적 단편의 밴드를 자외선 투사에 의해 가시화시키고 사진을 촬영하였다. 사진을 농도계 상에서 스캐닝하고 각 밴드의 적분된 광학 밀도 (OD x mm)를 영상 분석 소프트웨어 (Imagemaster, Pharmacia)로 계산하였다. 각 동물에 대해, 각 사이토카인 PCR 생성물의 양을 GAPDH PCR 생성물의 양으로 정규화하였다.

결과

(i) 세파덱스 적하는 단독으로 32%의 현저한 부종을 일으켰다.

(ii) 본 발명의 화합물은 10, 30 및 100 mg/kg의 용량에서 용량 의존적 방식으로 부종을 억제하였다.

(iii) 세파덱스는 부하 24 시간 후 폐에서 CC 케모카인 에오탁신과 함께 Th-2 사이토카인 IL-4 및 IL-5의 발현을 증가시켰다. IL-5 및 에오탁신 mRNA의 발현이 증가하는 경향이 있었다.

(iv) L-4 mRNA 발현은 본 발명의 화합물에 의해 용량 의존적으로 억제되었다.

본 발명의 화합물은 랫트에서 세파덱스 유도 폐 부종을 억제하였고, 이는 IL-4의 세파덱스 유도의 감소와 결합되었다.

5. 알러지 브라운-노르웨이 랫트에서 항원-유도 히스타민 방출의 억제

감작 및 부하를 위한 프로토콜

브라운 노르웨이 랫트를 제0, 12 및 21일에 오브알부민 (100 ㎍, i.p)으로 감작시키고 수산화 알루미늄 (100 mg, i.p)을 투여하였다. 시험일에, 랫트를 항원의 주입을 위해 외과적으로 준비하였다. 5 분의 평형 기간 후, 동물에게 오브알부민을 일시주사하였다 (랫트 당 1 mg). 오브알부민 부하 2 분 후 혈액 시료를 취하고 히스타민 ELISA를 사용하여 혈장 히스타민 수준을 측정하였다.

투여를 위한 프로토콜

오브알부민 부하 30 분 전에 시험 약물을 i.p.로 투여하였다. 이 연구에서 단일 30 mg/kg i.p. 농도만이 사용되었다.

결과

항원 부하 후, syk 활성의 억제를 위한 본 발명의 바람직한 화합물은 비히클 처리 군에 비하여 항원-유도 히스타민 방출을 현저하게 억제하였다.

이 결과는 본 발명의 화합물이 항원-유도 히스타민 방출을 억제한다는 것을 나타낸다.

6. 랫트 폐 조직에서 ED-1+ 폐포 마크로파지의 억제

감작 및 부하를 위한 프로토콜

브라운 노르웨이 랫트를 제0, 12 및 21일에 오브알부민 (100 ㎍, i.p)으로 감작시키고 수산화 알루미늄 (100 mg, i.p)을 투여하였다. 제30일에, 랫트를 30 분 동안 오브알부민의 1% 에어로졸에 노출시켰다. 그 후 동물을 사육장으로 돌려보냈다.

투여를 위한 프로토콜

시험 약물은 오브알부민의 iv 일시주사 24 및 2 시간 전 p.o. 또는 i.p.로 투여하였다. 이 연구에서 투여한 화합물의 범위는 10-100 mg/kg po였다.

ED1 정량을 위한 프로토콜

파라핀 침지 폐 조직 절편에서 ED-1 항체로 면역염색한 후 폐포 마크로파지를 정량하였다.

결과

(i) 오브알부민 부하는 폐포 베드 (bed)에서 ED1+ 마크로파지의 수를 10 배 증가시켰다.

(ii) Syk 키나아제의 억제는 ED-1 폐포 마크로파지에서 오브알부민-유도 증가를 용량-의존적 방식으로 현저히 감소시켰다.

본 발명의 화합물의 경구 투여는 오브알부민 부하 후 ED-1+ 폐포 마크로파지의 용량-관련 감소를 생성시켰다.

7. 브라운-노르웨이 랫트에서 항원-유도 기도 중성구의 억제

감작 및 부하를 위한 프로토콜

투여를 위한 프로토콜

항원 부하 1 시간 전, 랫트에게 경구로 투여하였다. 이 연구에서 투여한 화합물의 범위는 1-100 mg/kg po였다.

세포 분석을 위한 프로토콜

부하 4 시간 후, 기관지폐포 세척액 (상기한 RPMI/FCS)에 의해 기도 내강으로부터 세포를 회수하였다. 세척 칙후, 폐를 RPMI/FCS로 관류시켜서 세포의 혈액 풀을 제거하였다. 300 mg의 조직을 잘게 자르고 효소적 (콜라게나제) 분해에 의해 세포를 회수하였다. 라이트-김사 염색으로 염색된 세포원심분리 제제를 광학 현미경으로 검사하여 차등 세포 계수를 수행하였다.

결과

(i) 항원 부하 4 시간 후, BAL 및 폐 조직 모두에서 중성구의 현저한 증가가 관찰되었다.

(ii) BAL에서 (폐 조직에서는 아님) 중성구의 오브알부민-유도 증가가 본 발명의 화합물에 의해 현저히 억제되었다.

8. LPS-유도 TNFα 생성/방출에 대한 억제 효과

프로토콜

세균 지질다당류 (LPS)로 마우스를 생체내 부하시키면 TNFα 및 IL-1β를 비롯한 염증전 사이토카인의 생성이 일어난다. 본 발명의 화합물을 투여한 후 여러 시간 대에 BALB/c 마우스 (수컷, 25 gbw)를 LPS (40 ㎍, i.p. 이. 콜라이 혈청형 0111:B4)로 부하시켰다. LPS 부하 후 90 분에 수거된 혈청을 TNFα를 포함하는 염증전 사이토카인의 수준에 대해 ELISA로 분석하였다.

결과

본 발명의 화합물을 마우스에 경구 투여하면 (3-60 mg/kg) IL-1β의 수준에 현저하게 영향을 미치지 않고 TNFα의 혈청 수준을 용량 의존적으로 억제하였다. 활성 기간의 연구에 의해 화합물이 LPS 부하 4 시간 이하 전에 투여될 때 본 발명의 화합물의 경구 투여가 혈청 TNFα 수준을 현저하게 억제할 수 있다는 것이 입증되었다. 다중 비교를 위하여 일원 ANOVA 및 던네트 (Dunnett's) 테스트를 사용하여 비히클-처리된 마우스에서 혈청 TNFα 수준의 LPS-유도 증가를 화합물 처리한 마우스와 비교하였다. 유의성은 p < 0.05에서 허용되었다.

9. 랫트에서 콜라겐-유도 관절염에 대한 억제 효과

프로토콜

콜라겐-유도 관절염 (CIA)은 랫트, 마우스 및 비-인간 영장류의 감수성 스트레인에서 일으킬 수 있다. 제0 및 7일에 암컷 루이스 (Lewis) 랫트 (140-150 gbw)에 불완전 프로인트 (Freund's) 아주번트 (IFA)에 현탁된 소 세포 (400 ㎍)를 진피내 주사하여 CIA를 유도하였다. 제6일에 본 발명의 화합물의 경구 투여를 개시하였고, 제21일에 연구가 끝날 때까지 매일 계속하였다.

결과

측경기를 사용하여 1 주에 3 번 발목 관절 팽대를 측정하였다. 데이타는 비히클-처리된 랫트에 비교한 관절 팽대의 감소로서 나타냈다. 본 발명의 화합물을 경구 투여한 랫트에서 (30 mg/kg, b.i.d) 관절 염증의 현저한 억제가 관찰되었다. 다중 비교를 위해 유의성 (p < 0.05)을 일원 ANOVA 및 던네트 테스트로 결정하였다.

10. 마우스에서 MoAb-유도 관절염에 대한 억제 효과

프로토콜

CIA는 cII의 주사에 의해 유도될 뿐만 아니라, 질병의 수동 형태는 병아리 cII로부터 유도된 4 개의 교차 반응/질병 에피토프에 대해 생성된 모노클로날 항체 (MoAb)의 칵테일을 마우스에 주사함으로써 유도시킬 수 있다. 관절염의 유도는 면역 복합체의 형성, 보체 활성화 및 관절로의 호중구/마크로파지 이동에 의존한다. 관절염의 유도에 있어서 Fcγ 수용체 (FcγRI 및 FcγRIII)의 역할 때문에, 이 모델은 본 발명의 화합물을 프로파일하기 위해 선택되었다. BALB/c 마우스 (수컷, 6-8 주령)에 제0일에 MoAb (2 mg, i.v.) 및 제2일에 LPS (25 ㎍, i.p.)를 주사하였다. 본 발명의 화합물의 투여는 MoAb를 주사한 날 개시하고 제14일에 연구가 종결될 때까지 계속하였다. 마우스 관절을 1 주에 3 번 관절염의 발생 (질병의 % 발병) 및 질병의 정도 (적어도 하나의 발이 영향받은 마우스의 수를 군 당 동물의 총 수로 나눔)에 대해 육안으로 점수매겼다. 각 동물에 대한 질병 정도 점수는 0 = 관절염의 가시적 징후가 나타나지 않음 (음성) 내지 4 = 관절 기능의 강직 또는 완전한 소실로 평가한 질병의 임상적 징후에 따라 발당 0-4 (마우스당 가능한 최고 점수 16)의 범위였다.

결과

본 발명의 화합물 (10, 30 mg/kg b.i.d)을 경구 투여한 마우스에서 관절 팽대의 현저한 용량-의존적 억제가 관찰되었다. 또한, 10 또는 30 mg/kg b.i.d.를 경구 투여한 마우스에서 조직학적 파라미터, 판누스, 염증, 연골 및 골 미란의 현저한 용량 의존적 억제가 관찰되었다.

11. 마우스 귀에서 아르투스 반응의 억제

프로토콜

Balb/c 마우스에서 기준선의 귀 두께를 측정하였다. 그 후, 화합물을 경구 투여하고, 15 분 후, 마취 상태로 오른쪽 귀에 IgG 내지 오브알부민을 진피내 주사하고, 왼쪽 귀에 식염수 대조군 비히클을 진피내 주사하였다. IgG의 투여 직후, 에반스 블루와 혼합한 100 ㎕의 오브알부민을 꼬리 정맥으로 부하하였다. 15 분, 45 분, 2.15 시간, 4.5 시간 및 6 시간 대에 귀의 두께를 재측정한 후 에반스 블루 함량의 분석을 위해 제거하였다.

결과

모든 시간 대에서, 에반스 블루 일혈 및 증가된 귀 두께는 모두 대조군 처리된 동물에서 증가하였고, 화합물 처리 동물에서 대조군에 비하여 현저히 억제되었다. 모든 동물에서 왼쪽 귀는 기준선에서 현저히 변화하지 않았다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 아르투스 반응을 현저히 억제한다.

12. 마우스 귀에서 피동적 피부 아나필락시스

BALB/c 마우스의 두 귀를 모노클로날 IgE 항 DNP 25 ㎍을 피내 주사하여 감작시켰다. 16 내지 20 시간 후, 본 발명의 화합물을 오른쪽 귀에 피내 투여하고, 같은 마우스의 왼쪽 귀에 비히클을 주사하였다. 귀의 두께를 피내 주사 10 분 후 측정하고, 그 값을 0 시간에서의 것으로 기록하였다. 화합물 또는 비히클 투여 15 분 후, 동물에게 150 ㎍의 DNP를 iv (꼬리 정맥)로 주사하고 15, 30 및 60 분에 귀 팽대를 기록하였다. 각 귀에서의 순 증가를 15, 30 및 60 분에서의 값에서 0 시간에서의 값을 빼서 계산하였다. 귀 팽대의 퍼센트 억제는 1 - Rt/Lt이다.

결과

본 발명의 화합물은 모든 시간 대에 귀 팽대를 현저하게 억제했다.

13. 알러지 항원이 부하된 마우스에서 기도 반응성 및 호산구증가

프로토콜

감작:

제0일 및 제7일에 1 mg의 Al₂OH₃ 히드로겔 현탁액 및 10 ㎍의 오브알부민 (ova)을 함유하는 0.2 ml의 식염수를 복강내 (i.p.) 주사하여 마우스를 감작시켰다.

투여 및 부하:

감작된 마우스에 본 발명의 화합물을 감작의 개시로부터 하루 두번 30 mg/kg으로 경구 투여하였다. 제14일로부터 4 일 동안 마우스를 6% ova의 에어로졸화된 용액에 25 분간 노출시켜서 부하시켰다. 마지막 ova 부하 18 시간 후, 전체 몸의 기압 (barometric) 혈량측정법을 사용하여 에어로졸화된 메타콜린에 대한 기도 과반응성을 측정하였다. 다음 날 동물을 치사시키고, 기관지 폐 세척액을 수거하고 호산구를 정량하였다.

결과

상기 프로토콜에서 본 발명의 화합물에 의한 처리는 대조군 동물에서 측정될 수 있는 기도 과반응성의 유도를 억제하였다. 과반응성의 억제는 통계적으로 유의하지 않았다. 또한 대조군 처리된 동물에서 발견되는 호산구의 증가도 현저하게 억제되지 않았지만, 화합물 처리된 동물에서 이 반응의 크기가 조금 감소했다.

14. 마우스의 피부 알러지성 염증

프로토콜

제0일 및 제7일에 OVA + 명반을 i.p. 투여하여 쥐를 감작시켰다. 제20일에 동물에게 피하로 OVA를 부하하였다. 화합물은 OVA 부하 15 분 전 및 2 시간 후 경구로 투여하였다.

결과

본 발명의 화합물은 발생된 유선 활성화, 호중구 유입, Th2 림프구 및 호산구 침투를 억제하였다.

Claims

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일반식(I)의 화합물; 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물; 또는 상기 염 또는 용매화물의 N-옥시드:

<화학식 I>

여기서:

R¹은 R⁴로 치환될 수 있는 피롤-2-일을 나타내고;

R²는 수소를 나타내고;

R³는 수소를 나타내고;

R⁴는 -C(=O)-NY¹Y² 및 -C(=O)-OR⁵로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있는 알킬을 나타내고;

R⁵는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내고;

R⁶은 수소 또는 C_1-4 알킬을 나타내고;

R⁷은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬을 나타내고;

X¹은 CH를 나타내고;

Y¹ 및 Y²는 독립적으로, 수소, 알케닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 알킬(이들은 아릴, 할로, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록시, -C(=O)-NY³Y⁴, -C(=O)-OR⁵, -NY³Y⁴, -N(R⁶)-C(=O)-R⁷, -N(R⁶)-C(=O)-NY³Y⁴, -N(R⁶)-SO₂-R⁷, -N(R⁶)-SO₂-NY³Y⁴ 및 -OR⁷로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있음)이거나; 또는 기 -NY¹Y²는 시클릭 아민을 형성할 수 있고;

n은 0 또는 정수 1 또는 2이며,

"아실"은 H-CO- 또는 알킬-CO-기를 나타내고;

"알킬"은 사슬에 1개 내지 15개의 탄소원자를 가진 직선형 또는 가지형 사슬이며 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 지방족 탄화수소를 나타내고;

"알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 사슬에 2개 내지 15개의 탄소 원자를 가진 직선형 또는 가지형일 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타내고;

"알킬렌디옥시"는 -O-알킬렌-O-기를 나타내고;

"알케닐옥시"는 알케닐-O-기이며, 알케닐은 앞서 정의한 바와 같고;

"알콕시"는 알킬-O-기를 나타내고;

"알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고 사슬에 2개 내지 15개의 탄소 원자를 지닌 직선형 또는 가지형 사슬일 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타내고;

기 또는 기의 일부로서 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐을 나타내고, 여기서 아릴기는 아실, 아실아미노, 알콕시, 알콕시카르보닐, 알킬렌디옥시, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오, 아로일, 아로일아미노, 아릴, 아릴알킬옥시, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬티오, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 카르복시, 시아노, 할로, 헤테로아로일, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬옥시, 헤테로아로일아미노, 헤테로아릴옥시, 히드록시, 니트로, 트리플루오르메틸, -NY³Y⁴, -CONY³Y⁴, -SO₂NY³Y⁴, -NY³-C(=O)알킬, -NY³SO₂알킬 또는 알킬(이들은 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 및 -NY³Y⁴로 치환될 수 있음)로 구성된 군으로부터 선택되며 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 아릴기 치환기로 치환될 수 있고;

"시클로알킬"은 3개 내지 10개의 탄소원자로 된, 옥소로 치환될 수 있는 포화된 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리계를 나타내고;

기 또는 기의 일부로서 "헤테로아릴"은 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 트리아졸릴기(이들은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 아릴기 치환기로 치환될 수 있음)를 나타내고;

"헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴-알킬-기를 나타내고;

"헤테로시클로알킬"은 (i) O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 또는 헤테로원자-함유기를 함유하고 옥소로 치환될 수 있는 3개 내지 7개 고리 구성원의 시클로알킬기; (ii) 부분적으로 포화된 다중시클릭 헤테로카르보시클릭 잔기로서, 각각 하나 이상의 아릴기 치환기로 치환될 수 있는 아릴(또는 헤테로아릴) 고리 및 헤테로시클로알킬기가 서로 융합되어 시클릭 구조를 형성한다.
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제2항에 있어서, R⁴가 -C(=O)-NY¹Y²로 치환된 알킬인 화합물.
제2항에 있어서, R⁴가 -C(=O)-OH로 치환된 알킬인 화합물.
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제2항에 있어서, 하기 화합물; 또는 이들 화합물의 N-옥시드, 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물; 또는 상기 염 또는 용매화물의 N-옥시드:

2-(1H-피롤-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;

[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세트산;

2-{[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-1-시클로프로필아미노}-에타논;

N-(3-에톡시-프로필)-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세트아미드;

1-피롤리딘-1-일-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논;

1-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논;

1-메틸-4-{2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세틸}-피페라진-2-온;

2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-N-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아세트아미드;

1-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논;

2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-1-티오모르폴린-4-일-에타논;

1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논;

1-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일)-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논;

4-{2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세틸}-피페라진-2-온;

N-(1-메틸-부틸)-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세트아미드;

N-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세트아미드;

N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-아세트아미드;

1-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]에타논;

1-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논;

1-[4-(4-클로로-페닐)-4-히드록시-피페리딘-1-일]-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논; 또는

1-[4-(3-히드록시-페닐)-피페라진-1-일]-2-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-피롤-1-일]-에타논.
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