KR100868484B1 - 들쭉 추출물을 함유하는 피부상태 개선용 조성물과 그제조방법 - Google Patents
들쭉 추출물을 함유하는 피부상태 개선용 조성물과 그제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 천연 추출물인 들쭉나무(Vaccinium uliginosum)의 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 상태 개선용 조성물에 관한 것이다. 들쭉 추출물은 피부에 자외선이 조사됨에 따라 피부 조직 내에서 생성되는 활성산소를 억제 및 소거시키고, 티로시나제 활성을 효과적으로 저해하여 멜라닌 세포에서의 멜라닌의 생성을 억제시키며, 케라티노사이트에서의 사이토카인 분비를 저해시키고, 프로콜라겐의 생성을 촉진하고 콜라겐의 분해를 억제시키는 등의 작용을 갖기 때문에, 자외선으로 인한 피부의 광노화 방지, 피부 미백 상태 및 주름 상태 개선에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 들쭉 추출물은 피부에 바르거나 또는 음용하여도 피부 주름 개선 효능을 얻을 수 있기 때문에, 화장료, 건강 기능 식품, 약제의 피부 주름 개선을 위한 성분으로 사용하기 적합하다.
Description
본 발명은 들쭉나무의 (Vaccinium uliginosum) 추출물을 함유하는 피부 미백 및 주름 상태 개선용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 피부의 기미, 주근깨, 색소침착 등을 예방·개선하여 피부 미백에 도움을 주고, 피부 주름을 예방·개선할 뿐만 아니라, 피부의 탄력을 증강시킬 수 있는 피부상태(피부의 노화) 개선용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 피부상태 개선용 조성물은 추출액 또는 건조된 추출분말의 형태로 용이하게 제조될 수 있으며, 피부상태의 개선을 위한 용도의 화장료, 건강 기능성 식품 및 약제 등의 일 성분으로 사용될 수 있다.
최근 평균 수명의 연장에 따른 노인 인구의 증가로 인하여, 의학, 생물학, 식품학 분야에서 노화에 대한 연구가 차지하는 비중은 점차 커지고 있다. 모든 생명체는 나이가 들면서 노화되는데, 노화란 환경 변화에 적응하는 생물체의 능력이 시간의 경과에 따라 점차적으로 저하되는 것을 말한다.
피부도 마찬가지이다. 피부에 주름이 생기고 피부에 색소침착이 일어나며 탄력이 저하되는 등 피부의 상태가 악화되는 것은 피부 노화에 따른 주된 현상으로 서, 내·외부에서 기인한 여러가지 인자에 의해 다양한 구조적 변화를 통해 피부는 노화과정을 겪게 된다. 그러나, 현대인 들은 피부를 더욱 깨끗하고, 아름답게 가꾸는 것을 희망하고 있으며, 피부상태를 개선(피부노화를 방지)하는 방법 및 재료에 대한 다양한 연구와 실험도 점점 활발해지고 있다.
피부 상태를 악화시키는 주된 현상인 피부노화의 원인은 크게 내인성 노화와 외인성 노화로 구분할 수 있다. 즉, 연령이 증가함에 따라 발생하는 것이 내인성 노화(intrinsic aging)이고, 자외선과 같이 외부 인자로 인한 노화를 외인성 노화(extrinsic aging)라고 한다. 특히 외인성 노화는 주로 자외선에 의해 노화가 진행되기 때문에 광노화(photo aging)라고도 불린다.
내인성 피부 노화 과정에서는 특징적인 임상 피부 소견으로 미세한 주름, 진피의 위축, 그리고 피하 지방층의 감소 등이 관찰된다. 외인성 노화의 가장 큰 비중을 차지하는 태양광선 중의 자외선에 의한 광노화 과정에서는, 자외선에 의해 피부 표피에서 활성산소종(ROS)이 과도하게 생성되는데, 이러한 활성산소종은 멜라닌의 증가에 따른 색소 침착이 관찰되고, 피부조직에서의 콜라겐과 엘라스틴의 생합성을 저해하고 분해의 촉진을 유발하여 주름 형성이 관찰된다. 특히, 본 발명은 광노화 과정을 겪는 피부 상태를 개선(피부 미백 및 주름 등)것과 관련된다.
광노화의 작용기전에 대하여 명확하게 밝혀진 것은 아니지만, 자외선은 핵산과 단백질 등의 변형 및 지질의 산화를 일으켜 세포의 염색체 변형과 세포막 손상을 일으키거나, 또는 활성산소종을 매개하여 세포의 변형을 일으킨다는 점은 여러 연구를 통해 알려진 바 있다. 그리고, 태양에 의한 자외선 조사는 홍반, 부종 등의 염증성 반응과 피부 흑화, 진피 세포간 물질의 변성 등 다양한 임상적 변화를 유발시킨다. 그리고, 이러한 많은 반응 중 어떤 것이 피부의 주름, 탄력성 등과 깊은 연관성이 있는지를 밝히기 위해 연구들이 진행 중이다.
자외선에 의한 광노화, 자연 노화 등의 이유로 피부 상태가 나빠짐에 따라 발생할 수 있는 대표적인 현상으로는 피부색이 검고 칙칙해지는 현상이 있다. 피부의 색에 관계되는 색소로는 멜라닌, 멜라조이드, 카로틴, 산화형 헤모글로빈, 환원형 헤모글로빈 등이 있는데, 이 중 가장 중요한 것은 멜라닌이다. 멜라닌은 자기 보호를 위한 위장 수단을 기능을 하며, 자외선을 흡수하거나 산란시킴으로써 피부내의 세포나 조직들이 자외선에 의해 상해를 받는 것을 막아 준다. 멜라닌은 특별한 최대 흡수 파장이 없으며, 전 영역의 빛을 흡수하고, 또한 피부 내에서 과산화 음이온(superoxide anion), 과산화수소, 히드록시 라디칼, 일중항 산소(singlet oxygen) 등의 활성 산소종을 소거하는 기능이 탁월하다.
그러나, 피부 조직속에 멜라닌의 과잉으로 존재할 경우, 멜라닌 자체가 활성산소를 발생시키기도 하고, 멜라닌 구조 내의 카테콜이나 퀴논에 의하여 다른 물질을 환원시키거나 산화시키도 한다. 또한, 멜라닌 자체가 자유 라디칼(free radical)의 성질을 나타내어 인체에 기미, 주근깨 등을 형성하여 피부를 검고 칙칙하게 만들고, 피부 노화를 촉진하며, 피부암 유발에 관여하는 것으로 알려져 있다.
멜라닌 생성 경로로서 알려진 바로는, 티로신(tyrosine)으로부터 티로시나아제(tyrosinase)에 의해 도파(DOPA), 도파퀘논(DOPA-quinone)을 거쳐 멜라닌이 생성되는 화학적인 경로, 또는 멜라닌세포(melanocyte)로부터 케라틴세포 (keratinocyte)로 이동하여 멜라닌을 생성하는 경로 등이 있다.
멜라닌 생성 억제를 통한 피부미백 방법으로는, 자외선을 차단하는 방법, 티로시나아제의 활성을 위해서 필요한 코어 탄수화물의 합성을 저해시키는 방법, 멜라닌 형성과 관련된 효소인 티로시나아제의 활성을 억제시키는 방법, 멜라닌세포에 특이적인 독성을 갖는 물질을 사용하여 멜라닌세포의 분열을 방해하는 방법, 비타민C 유도체와 태반 추출물을 사용하는 방법 등이 알려진 바 있다.
일본특개평 제6-192062호에는 미백 물질로서 하이드로퀴논이 개시된 바 있는데, 하이드로퀴논의 미백효과는 우수하지만 발암성물질로서 화장료 등의 재료로 사용하는데 부적절한 문제가 있다. 일본특개평 제56-7710호에는 미백물질로서 코직산이 개시된 바 있는데, 코직산은 티로시나아제의 저해능력이 탁월하여 미백 효과가 우수하지만, 코직산의 독성에 대한 문제가 거론되고 있기 때문에, 화장료, 식품 등의 재료로 사용하기에 부적합하다는 문제가 있다. 일본특개평 제4-9315호에는 미백물질로서 천연식물로서 고산지대에서 서식하는 월귤나무에서 추출하거나 합성을 통해 얻어지는 알부틴이 개시된 바 있지만, 피부 자극에 의한 문제점이 지적되고 있다. 또한, 오래 전부터 피부 미백과 관련하여 율무, 오이 등의 천연물이 피부 미백의 목적으로 사용된 바 있지만, 이러한 천연물은 멜라닌의 과잉생성과는 무관한 것이었다.
피부색이 검고 칙칙해지는 현상과 함께, 피부 표피가 손상되고 주름이 생기는 현상은, 광노화 등에 의해 피부상태가 나빠짐에 따라 발생하는 대표적인 현상이다. 광노화에서는 대체로 진피 변화가 두드러지기 때문에 주름 발생도 진피 변화에 기인하는 것으로 알려져 있다. 특히, 피부 진피층의 두드러진 변화는 바깥쪽 진피에 무정형의 탄력 조직이 과도하게 축적되는 것과 진피의 콜라겐 섬유가 감소한다는 것이다.
주름 발생 과정에 대한 명확한 이해는 아직 어려운 상황이지만, 진피의 콜라겐의 합성 저하 또는 분해 활성의 증가, 표피 기저막의 손상, 표피 대사 활성의 저하 등 주름 발생과 관련이 있는 다수의 결과 들이 보고 되고 있다. 또한, 피부 주름의 발생은 자외선으로 인해 유발되는 다양한 생화학적, 임상적 변화의 종합적인 영향에 의한 것으로 받아들여진다.
피부 주름 문제를 해결하기 위해, 종래에는 콜라겐을 화장품에 배합하여 제품화한 경우가 있었는데, 콜라겐을 화장품으로써 피부 표면에 도포할 경우, 고분자인 콜라겐의 경피 흡수가 어려워 그 기능을 충분하게 기대할 수 없다는 문제가 있었다. 또한, 피부의 진피에 직접 콜라겐을 주입하는 방법도 있었으나, 이 방법 역시 부작용에 의해 피부 주름을 개선하는 해결책이 되지 못하였다.
콜라겐 합성을 촉진하는 물질로 알려진 것으로는 레티노익산(Retinoic acid)과, 동물 태반 유래의 단백질(일본 특개평8-231370호)등이 있다.
레티노익산은 제형기술이 복잡하고, 피부에 자극이 되는 등 안전성의 측면에서 사용에 한계가 있었고, 동물 태반 유래 단백질은 광우병에 걸린 소의 적출물을 사용할 수 있다는 치명적인 단점이 있었다. 또한, 인체에 효능이 확인된 알파-히드록시 산(alpha-hydroxy acid, AHA)과 각종 비타민 A 유도체(레티노이드류)가 개발되어 화장품 등에 사용된 바 있다. 그러나, 현재까지 임상적으로 확실한 효능이 입 증된 것은 상기 물질 들과 자외선 차단제 정도이다. 이미 유럽에서는 1990경부터 화장품에 주름 개선 효과를 표기, 광고하고 있으며, 1993년 무렵에는 세라마이드, AHA, 레티놀 등 피부 상태 개선 성분의 화장품 도입과 기능성 화장품이라는 용어가 새롭게 만들어졌다.
거의 대부분의 화장품 회사 들은 피부 미백이나, 주름을 개선하기 위한 화장품을 개발해 왔지만, 이는 화장품에 국한 된 것으로서 섭취를 통해 피부 주름개선의 효과를 얻을 수는 없는 것이었다. 또한, '바르는 화장품' 보다 '먹는 화장품'이 효과가 빠르다는 것을 고려하여 볼 때, '먹는 피부 상태 개선용 화장품' 뿐만 아니라 '피부 상태를 개선하는 기능성 식품'에 대한 연구 개발도 시급한 실정이다.
섭취를 통해 피부 상태를 개선하는 효능이 있는 원료로 학계에 보고된 것으로는, 비타민 C, 비타민 E, 구아바 추출물 (guava extract) 등의 피부 미백 원료가 있으며 그 종류가 매우 적다. 바르는 화장품 원료의 경우에도 하이드로퀴논(Hydroquinone)과 이의 전구체로 생각되는 알부틴 (arbutin), 코직산(kojic acid), 비타민 C를 안정화한 유도체, 천연물 (멜라닌 합성과 관련된 싸이토카인 (cytokine) 조절) 등이 있을 뿐이다. 바르는 화장품의 경우 이런 화합물들은 여러 가지 시험관내(in vitro) 시험을 거쳐서 효능이 검증되었지만, 기타 주름 개선 및 보습제품에 대해 느끼는 것과 같은 높은 만족을 주지 못하는 이유로 지금도 수많은 유도체들이 합성되고 있으며, 신규의 천연물에 대한 피부 상태 개선 효능이 검토되고 있지만, 경구 투여 등을 통한 신제품 개발은 아직 요원한 실정이다.
한편, 본 발명에서 피부 주름 개선을 위한 성분으로 처음으로 사용하는 들쭉 나무는, 한반도의 한라산, 금강산, 백두산 등에서 자생하는 두견화과 낙엽관목식물로, 6~7월에 꽃이 피고 8월에 열매를 맺는 식물이다. 들쭉 나무의 함유 성분으로는 당분(8~11.8％), 과일산(2~2.25％), 탄닌(0.15~0.25％), 섬유소 등을 들 수 있다.
본 발명은 들쭉나무(Vaccinium uliginosum)의 추출물을 유효성분으로 포함하며, 자외선으로 부터 유발되는 활성산소종을 소거/억제하는 피부 미백 및 주름 개선용 조성물과 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
기술적 과제
본 발명은 들쭉나무(Vaccinium ulginosum)의 추출물을 유효성분으로 포함하며, 피부 미백 및 주름을 개선하는 피부상태 개선용 조성물과 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 들쭉나무 추출물을 포함하는 피부상태 개선용 화장료 조성물, 식품학적 조성물 및 약학적 조성물과 함께 피부상태 개선제로서의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
기술적 해결방법
본 발명은 들쭉추출물이 광노화의 중요한 원인인자인 활성산소종(Reactive oxygen species)의 생성을 억제하거나 또는 제거하는 항산화 효능을 갖는다는 것에 착안한 것이다. 피부가 자외선에 노출될 경우 케라티노사이트에는 수퍼옥사이드 라디칼, 하이드록실 라디칼, 과산화수소, 일중항산소 라디칼 등과 같은 활성산소종이 고농도로 생성되는데, 본 발명의 들쭉추출물을 자외선에 노출된 피부조직에 투여시킬 경우 상기 활성산소종의 생성량이 유의적으로 감소하는 것이 확인되었다.
또한, 본 발명자 들은 들쭉 추출물이 멜라닌 합성을 매개하는 티로시나아제 활성을 저해함으로써 실제적으로 멜라닌의 생성을 억제하는 작용을 보인다는 점 및 피부섬유아세포에서 콜라겐의 합성을 증가시키고 콜라겐의 분해를 억제하며, 케라티노사이트에서의 사이토카인 분비를 억제하는 등의 작용을 보인다는 점을 새롭게 확인하였으며, 이에 착안하여 피부 미백과 주름을 개선시키는 들쭉추출물의 신규 용도를 제안하게 되었다.
본 발명에서 피부 개선제로 채택하고 있는 천연재료인 들쭉추출물은 특별한 부작용이 없기 때문에 피부 주름을 방지하고 개선하며 피부 탄력을 증강시키는 용도로 사용하기에 매우 적합하다. 그리고, 들쭉추출물은 피부에 바르거나 복용하는 것 만으로도 피부 미백과 주름 등의 피부 상태를 개선하는 효능을 얻기에 충분하다.
이하, 본 발명의 피부상태 개선용 조성물 및 그 제조방법과, 구체적인 사용태양에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 피부상태 개선용 조성물은 유효성분으로 들쭉추출물을 함유한다. 상기 조성물은 들쭉추출물 성분 외에도, 필요한 제형에 따라 다양한 첨가제, 안정제 등을 더 포함할 수 있다. 상기 들쭉 추출물은 들쭉나무의 열매, 잎 또는 수피 등으로 부터 추출된 것으로, 추출 용매로는 물, 알코올 등이 바람직하다.
본 발명의 주요성분인 들쭉추출물의 제조방법에 특별한 한정이 있는 것은 아니지만, 본 발명이 제공하는 들쭉 추출물의 바람직한 제조 방법은 다음과 같다.
우선, 들쭉 나무의 열매, 잎을 세척 한 후, 물을 용매로 하여 들쭉 추출원액을 얻는다(제1단계). 보다 구체적으로, 들쭉 나무 열매 100g에 대한 물의 양은 800~1200ml가 바람직하고, 40~100℃의 항온수조에서 10~15시간 동안 중탕시키는 것이 바람직하다.
다음, 상기 제1단계를 통하여 얻어진 들쭉 추출액을 여과하여 상징액을 취한다(제2단계). 예를 들어, 여러겹의 거즈로 상기 들쭉 추출액을 여과시켜 이물질이 분리된 상징액(supernatant solution)을 얻는 것이 바람직하다.
상기 제1단계 또는 제2단계를 통해서 얻어진 들쭉 추출액 만으로도, 본 발명의 피부 상태 개선 효능을 충분히 얻을 수 있지만, 들쭉 추출물을 보다 효율적으로 사용하기 위해서는 아래 단계를 더욱 포함하는 것이 바람직하다.
다음 단계는, 상기 제2단계에서 얻어진 상징액에 포함된 용매를 증발시켜 들쭉 추출액을 농축시킴으로써 고농축된 들쭉 추출물을 얻는 단계이다(제3단계). 바람직하게는 상기 제1단계와 제2단계를 3회 반복하여 얻은 상징액을 합하고, 회전식 증발기(rotary evaporator)를 이용하여 감압하에서 물을 완전히 증발시킴으로써 들쭉 추출물을 농축시키는 것이 바람직하다.
또한, 상기 제3단계에 이어, 농축된 들쭉 추출물을 소량의 증류수에 용해한 후 동결 건조하거나 또는 분무 건조함으로써 분말의 형태로 들쭉 추출물을 이용할 수 있다.
상기 제1단계에서, 들쭉나무로 부터 추출물을 추출하기 위한 용매로서, 물 외에 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등의 알코올도 가능하다. 이 경우, 들쭉나무 열매 또는 잎을 알코올에 넣고 20~90℃의 온도에서 추출하거나, 또는 소니케이션 하거나, 상온 또는 4℃에서 냉침하여 추출하는 것도 가능하다.
본 발명의 들쭉 추출물의 구체적인 사용 태양으로는 들쭉추출물을 함유하는 피부 상태 개선용 화장료 조성물, 식품 또는 건강기능식품, 약학적 조성물이 있으며, 이하에서 상세히 살펴본다.
우선, 본 들쭉 추출물은 기존의 화장료에 피부상태(미백, 주름 등) 개선제로서 첨가하여 사용할 수 있으며, 화장료의 제형에 특별한 제한은 없다. 들쭉 추출물을 이용하여 화장료를 제조할 경우, 들쭉 추출물 외에 화장료에 통상적으로 이용되는 성분들, 예를 들면, 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료, 향료 등과 같은 통상적인 보조제와 담체 성분을 함께 사용할 수 있다.
화장료 제형의 예로는 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제 함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션 및 스프레이 등이 있으며, 통상의 당업자라면 제형의 종류에 따라 알맞은 담체를 용이하게 채택하여 사용할 수 있다.
바람직하게는, 상기 화장료 조성물은 알부틴(arbutin), 코지산(Kojic acid), 닥나무 추출물, 3-에톡시 아스코르브산(3-ethoxy ascorbic acid), 감초 추출물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 함유하는 것이 미백효과의 측면에서 더욱 바람직하다. 또한, 첨가제로써 레티놀, 레티놀 팔미테이트, 폴리에톡실화 레틴아미드, 아데노신, 카이네틴, 누에고치 추출물, 이소플라본 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 성분을 더욱 포함시켜 사용할 수도 있다.
들쭉 추출물의 (건조) 함량은 화장료 조성물의 총 중량의 0.0001~10중량％인 것이 바람직한데, 들쭉 추출물의 함량이 0.0001중량％ 미만인 경우에는 주름 개선의 효과가 미약하고, 10중량％를 초과할 경우에는 용해가 잘 되지 않는 문제가 있고, 들쭉 추출물 성분의 추가에 따른 티로시나아제 활성을 억제시키는 것 콜라겐의 합성 증가시키는 것 등에서 가속된 효과를 볼 수 없으며, 또한 원료 상승의 측면에서 바람직하지 못하다는 문제가 있다.
들쭉 추출물의 또 다른 사용 태양으로, 본 발명은 들쭉 추출물과 식품첨가제를 포함하는 피부상태(미백, 주름 등) 개선용 식품을 제공한다.
본 발명에서 상기 피부상태 개선용 식품은 일반 식품은 물론 '건강보조식품' 또는 '건강기능식품'을 포함하는 개념으로 사용한다. 특히, '건강기능식품'은 '인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품' (대한믹국 법률 제7428호인 건강기능식품에관한법률의 제3조 제1호)에 충족될 수 있는 것이다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 말한다. 즉,건강한 사람들 또는 반 건강인의 보건 용도에 유용하게 사용될 수 있는 것을 의미한다.
들쭉추출물이 함유된 식품을 섭취하거나, 피부에 바르는 것 만으로도 충분히 피부상태 개선의 효능을 얻을 수 있지만, 복용상의 편의를 위하여 정제, 당의정, 캡슐, 드링크 등의 제형을 갖는 기능성 식품으로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 피부상태 개선용 식품의 또 다른 형태로는, 음료, 술, 김치, 요구르트, 우유, 아이스크림, 빵, 떡 및 국수 등이 있다.
상기 '식품첨가제'는 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가, 혼합, 침윤 등의 방법으로 사용되는 첨가제를 의미한다.
본 발명의 또 다른 일 태양으로, 본 발명은 들쭉 추출물과 약제학적으로 허용되는 담체를 더 포함하는 피부상태 개선용 약학 조성물을 제공한다. 들쭉 추출물은 항산화 기능을 가지며, 프로콜라겐의 합성을 촉진시키고 콜라겐의 분해를 억제시키는 등 자외선에 의한 피부 주름을 개선하며, 티로시나아제의 활성을 억제하는 작용을 갖는다는 것은 후술하는 실시예를 통해 명확해 질 것이다.
상기 약학적 조성물의 적합한 제형으로는 정제, 당의정, 경질 또는 연질의 캡슐제, 용액제, 현탁제, 유화액제, 주사제, 좌약제 등이 있으나, 이에 한정되는 것이 아니다. 담체의 종류는 약제의 제형에 따라 당업자가 용이하게 선택할 수 있으며, 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 붕해제 등으로 작용할 수 있는 성분을 하나 또는 그 이상 포함할 수 있다.
들쭉 추출물을 함유하는 콜라겐 합성 촉진용 약제의 복용량은, 환자의 필요 정도, 치료되어야 할 상태의 정도, 그리고 사용될 화합물의 종류에 따라 변할 수 있고, 과량을 복용하더라도 부작용의 문제가 없다. 보통 환자의 체중Kg 당 들쭉 추출물이 함량은 건조분말기준 0.001 ~ 0.10g을 복용(1회 분)하는 것이 바람직하다.
이하에서는 본 발명에서 채택한 들쭉추출물이 갖는 피부 상태 개선 작용과 관련하여, 우선 피부 미백과 주름이 형성되는 경로에 대하여 각각 설명한 후, 들쭉추출물을 사용했을 때 피부 주름과 관련된 인자 들에 어떤 변화가 있는지에 대하여는 후술하는 실시예와 실험예를 통하여 설명한다.
피부 노화의 주된 원인인 태양광선으로 부터의 자외선이 피부에 도달하게 되면, 피부의 표피조직에서 활성산소종(ROS)이 발생된다. 이렇게 발생된 활성산소종은 표피세포에 장해를 주고 또한 표피조직에 있는 케라티노사이트(keratinocyte)를 자극하게 되어 IL-1α, IL-1β, IL-6 등과 같은 인터루킨(interleukin)을 비롯하여, 콜로니 자극 인자(colony stimulating factor)와 TNF(tumor necrosis factor)-α와 같은 사이토카인(cytokine)의 분비가 촉진되며, 이때 분비된 인터루킨(interleukin)이나 사이토카인 들은 피부세포에 영향을 주어 복잡한 염증반응과 면역반응을 야기시킨다. 그리고, 활성산소종은 멜라노사이트에서 케라티노사이트로의 멜라노좀(melanosome) 이송을 증가시키고, 멜라노사이트에서의 멜라닌 생성이 증가시키며, 진피에서 섬유아세포에서의 콜라겐 합성을 저해시키는 현상을 일으키는데, 이는 광노화 경로에서의 매우 중요한 현상이다.
외부에서 자외선 등의 자극을 받았을 때, 케라티노사이트는 염증성 사이토카인 등을 분비하여 멜라노사이트의 증식과 멜라닌의 생합성을 촉진함으로써, 멜라노사이트의 생장, 형성 및 멜라닌의 분비와 분화에서의 여러인자를 조절한다. 또한, 피부 조직내 까지 조사되는 자외선은 피부내의 멜라노사이트를 자극하여 IL-1α를 분비시키고, 분비된 IL-1α는 멜라노사이트를 다시 자극하여 ET(endothelin)-1을 분비시킨다. ET-1은 프로테인 키나아제(protein kinase) C 와 아데닐레이트 사이클라제(adenylate cyclase)계를 활성화시켜 멜라노사이트를 증식시키고, 티로시나아제의 활성을 촉진시킴으로써 결국 색소침착이 일어나는 것이다.
또한, 케라티노사이트에서 생산, 분비되는 상술한 인터루킨 들은 메트릭스메탈로프로테이나아제(MMP)-1 (collagenase), MMP-3(stromelysin-1), MMP-9(92-kd gelatinase)와 같은 기질분해효소(matrix-degrading enzyme)의 유전자 발현(gene expression)을 자극시켜 MMP의 생성량을 증가시키는 작용을 하며, 프로콜라겐 유전자 발현을 저해하여 때문에 프로콜라겐의 생합성량을 감소시킨다. MMP-1은 콜라겐 분해효소로써 type I 프로콜라겐으로부터 변환된 콜라겐의 분해를 촉진하는 작용을 한다. 즉, 피부에 자외선이 도달하게 되면 type I 프로콜라겐의 생성감소와, 생성된 콜라겐의 분해가 일어나 피부에서의 콜라겐 양이 감소하게 된다. 이러한 경로로, 피부에 주름이 형성되는 것이다.
상술한 피부 미백과 주름과 관련된 인자들과 관련하여, 들쭉 추출물을 투여함에 따른 영향에 대하여는 후술하는 실험예를 통하여 설명한다.
유리한 효과
본 발명의 들쭉 추출물을 포함하는 피부개선용 조성물은 피부에 자외선이 조사됨에 따라 피부 조직 내에서 생성되는 활성산소를 억제 및 소거시키고, 티로시나제 활성을 효과적으로 저해하여 멜라닌 세포에서의 멜라닌의 생성을 억제시키며, 케라티노사이트에서의 사이토카인 분비를 저해시키고,
프로콜라겐의 생성을 촉진하고 콜라겐의 분해를 억제시키는 등의 작용을 갖기 때문에, 자외선으로 인한 피부의 광노화 방지, 피부 미백 상태 및 주름 상태 개선에 유용하다.
도1은 들쭉 추출물의 DPPH 라디칼 소거능을 보여주는 그래프이다.
도2는 크산틴-크산틴 옥시다아제계에서의 수퍼옥사이드 라디칼에 대하여, 들쭉 추출물이 갖는 수퍼옥사이드 라디칼 소거능을 보여주는 그래프이다.
도3은 NADH/PMS계에서의 수퍼옥사이드 라디칼에 대하여, 들쭉 추출물이 갖는 수퍼옥사이드 라디칼 소거능을 보여주는 그래프이다.
도4는 들쭉 추출물의 하이드록실라디칼 소거능을 보여주는 그래프이다.
도5는 들쭉 추출물의 일중항산소 소거능을 보여주는 그래프이다.
도6은 케라티노사이트에서의 수퍼옥사이드 라디칼에 대하여, 들쭉 추출물이 갖는 수퍼옥사이드 라디칼 생성 저해능을 보여주는 그래프이다.
도7은 케라티노사이트에서의 하이드록시 라디칼에 대하여, 들쭉 추출물이 갖는 하이드록시 라디칼 생성 저해능을 보여주는 그래프이다.
도8은 케라티노사이트에서의 과산화수소에 대하여, 들쭉 추출물이 갖는 과산화수소 생성 저해능을 보여주는 그래프이다.
도9는 케라티노사이트에서의 일중항산소에 대하여, 들쭉 추출물이 갖는 일중항 산소 생성 저해능을 보여주는 그래프이다.
도10은 케라티노사이트에서의 IL-1β에 대하여, 들쭉 추출물이 갖는 IL-1β 분비 억제능을 보여주는 그래프이다.
도11은 케라티노사이트에서의 IL-6에 대해, 들쭉 추출물이 갖는 분비 억제능을 보여주는 그래프이다.
도 12는 IL-1β와 들쭉 추출물의 농도에 따른 프로콜라겐 타입 I의 생성량을 나타낸 것이다.
도 13은 IL-1β와 들쭉 추출물의 농도에 따른 MMP-1의 생성량을 나타낸 것이다.
도 14는 헤어리스 마우스의 피부에 자외선을 조사하고, 들쭉 추출물을 투여했을 경우의 피부 사진이다.
도 15에서 (a) 내지 (d)는 헤어리스 마우스의 피부에 자외선을 조사하고, 들쭉 추출물을 투여했을 경우, 측정한 H_R 값을 나타낸 것이다.
도 16은 들쭉 추출물과 코직산을 투여했을 경우, 피부조직의 단위세포당 멜라닌양을 나타낸 것이다.
도 17은 피부에 자외선을 조사하고 들쭉 추출물과 코직산을 투여했을 경우, 피부조직의 단위세포당 멜라닌양을 나타낸 것이다.
[제조예1 : 들쭉 추출물의 제조]
북한산 들쭉나무의 열매 100 g을 80％ 물 500ml과 함께 50℃의 항온수조에서 12시간 온탕하여 들쭉 추출액을 얻고, 상기 들쭉 추출액을 여러겹의 거즈로 여과하여 상징액을 취하였다. 이와 같은 추출 및 여과 과정을 3회 반복하여 얻은 상징액을 합하고, 회전식 증발기(rotary evaporator)를 이용하여 감압하에서 물을 완전히 증발시켜, 농축된 들쭉 열수 추출액을 얻었다.
[제조예2 : 들쭉 추출물 분말의 제조]
상기 농축된 들쭉 추출물을 증류수에 용해시킨 후 분무 건조하여, 분말상태의 최종 들쭉 추출물을 제조하였다.
[제조예3 : 들쭉 추출물의 제조]
들쭉열매 100 g을 80％ 메탄올(메탄올:물=4:1) 500ml에 넣고, 상온에서 5시간씩 4회 소니케이션하여 추출한 후 거즈로 여과한 다음, 상징액을 취하였다. 상기 상징액을 취하는 과정을 3회 반복하여 얻어지는 상징액을 합하고, 회전증발장치를 이용하여 감압하에서 메탄올을 증발시킨 다음, 이를 소량의 증류수에 용해시켜 들쭉 알코올 추출액을 얻었다.
[실시예1 : 피부상태 개선용 유연 화장수(스킨로션)의 제조]
상기 제조예1의 방법으로 제조된 들쭉 추출물(액상)을 이용하여, 유연화장수를 통상의 방법으로 제조하였다. 유연 화장수의 구성성분과 그 사용량은 다음과 같다.
＜표 1＞
실시예 2 : 피부상태 개선용 영양 화장수의 제조]
상기 제조예1의 방법으로 제조된 들쭉 추출물(액상)을 이용하여, 유연화장수를 통상의 방법으로 제조하였다. 유연 화장수의 구성성분과 사용량은 다음과 같다.
＜표 2＞
[실시예 3 : 피부상태 개선용 기능성 식품(정제)의 제조]
상기 제조예2의 방법으로 제조된 들쭉 추출물(분말) 5mg, 락토오스BP 150mg, 전분 BP 30mg 및 전젤라틴화 옥수수전분BP 15mg 과 혼합한 후, 정제수를 적량 첨가하고 분말로 과립화 시켰다. 상기 과립을 건조 시킨 후 스테아르산마그네슘 1mg과 혼합하고 압착하여 정제를 얻었다.
[실시예 4 : 피부상태 개선용 기능성 식품(음료)의 제조]
상기 제조예1의 방법으로 제조된 들쭉 추출물 2mg, 식용색소 5mg, 오렌지 에센스 5mg, 과당 700mg, 구연산 10mg, 비타민 5mg을 포함하는 기능성 음료 베이스를 첨가한 조성물을 제조한 다음 정제수를 첨가하여 음료수를 제조하였다.
[실시예 5 : 피부상태 개선용건강 기능 식품(시럽제)의 제조]
정제수(500㎖)에 백당(637.5g)을 용해시키고, 별도의 용기에 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(2.0g)은 따로 정제수 400㎖에 용해시킨 다음, 상기 백당을 용해시킨 용액과 혼합하고, 메틸파라벤(0.28g)과 프로필파라벤(0.12g)을 가하여 용해시킨 후 에탄올(20㎖)을 가하고, 정제수를 전체 용액의 용량이 1000㎖이 되도록 하였다. 여기에 체질한 제조예 1의 들쭉 추출물을 현탁시켜 시럽제를 얻었다.
[실시예 6 : 연고제의 제조]
상기 제조예1의 방법으로 제조된 들쭉 추출물 5g, 세틸팔미테이트 20g, 세탄올 40g, 스테아릴알코올 40g, 미리스탄이소프로필 80g, 모노스테아린산소르비탄 20g, 폴리솔베이트 60g, 파라옥시안식향산 프로필 1g, 파라옥시안식향산메틸 1g과 정제수를 적량 첨구하여 연고제를 제조하였다.
[실시예 7 : 기능성 술의 제조]
탈취 정제된 40중량％의 알코올을 증류수로 희석하고, 희석된 알콜 증류수 100중량부에 대하여 제조예3에서 얻은 들쭉 추출물 0.05중량부 첨가하고, 잔량의 스테비오사이드, 고과당, 아미노산, 구연산, 소금을 첨가하여 들쭉 추출물이 함유된 기능성 술을 제조하였다.
실험예 1 : 활성산소종(ROS) 소거능]
1. DPPH 라디칼 소거능 측정
에틸 알콜에 녹인 1mM DPPH(2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl) 용액 0.8ml와 제조예1의 들쭉추출물 용액 0.2mL를 넣고 37℃에서 30분 동안 방치시킨 후 517nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조 약물로서는 아스코르브산(비타민 C)을 사용하였으며 결과는 시료를 처리하지 않은 군에 대한 퍼센트로 표기하였다.
실험 결과 들쭉 추출물의 DPPH 라디칼 소거능은 10mg/mL의 농도에서 비타민 C 100μM의 3배 정도 높았고, 1mg/mL의 농도에서 비타민 C 100μM의 2배 정도 높았으며, 이는 도1에 잘 나타나 있다. 도1은 제조예1의 들쭉 추출물이 갖는 DPPH 라디칼 스케빈져 활성(scavenger activity)을 보여주는 그래프이다. 윗부분에 쓰여진 알파벳 문자는 덩컨의 다중검정법(Duncan's multiple range test)에 의할 경우, 유의수준p＜0.05의 범위에서 유의하게 다른 값들을 나타낸 것이다.
2. 수퍼옥사이드 라디칼(Superoxide Radical) 소거능 측정
2-1. 효소계(Xanthine-Xanthine oxidase system)
24웰 플레이트에 0.1M 인산완충액(phosphate buffer, pH 7.5) 600㎕, 각 농도별로 조제한 들쭉 추출물 용액 50㎕와 크산틴산화효소(Xanthine oxidase, 0.068㎍/mL) 50㎕를 혼합하고 25℃에서 30분간 방치시킨 후, 1M HCL 100㎕를 가하여 반응을 정지 시킨 다음 295nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조 약물로는 크산틴산화효소 억제 작용이 있는 약물로 알려진 알루퓨리놀(allopurinol)을 사용하였으며 그 결과는 시료를 처리하지 않은 군에 대한 퍼센트로 표기하였다. 도2를 참조하면, 효소적 수퍼옥사이드 라디칼 생성계인 크산틴-크산틴 옥시다아제계(Xanthine-Xanthine oxidase)에서의 수퍼옥사이드 소거능은 들쭉 추출물 0.01mg/mL에서 비타민 A 10μM과 같았으며, 알루퓨리놀(allopurinol) 1μM과 10μM 사이의 소거능을 보였다.
2-2. 비효소계(NADH-PMS system)
24웰 플레이트에 20mM 인산칼륨완충액(Potassium phosphate buffer, pH 7.4) 용액에, NADH, 페나진 메토설페이트(Phenazine methosulfate)와 NBT 각각의 농도를 각각 73μM, 15μM 및 50μM NBT 되도록 조절하여 1.8mL의 용액을 준비하였다. 상기 용액에 제조예1의 들쭉 추출물 0.2mL를 농도를 달리하여 넣고, 37℃에서 20분 동안 방치시킨 후 560nm에서 흡광도를 측정하였다.
대조약물로서는 아스코르브산(q비타민 C)을 사용하였으며, 결과는 시료를 처리하지 않은 군에 대한 퍼센트로 표기하였다. 도3를 참조하면, 비효소적 수퍼옥사이드 라디칼 생성계인 NADH/PMS 계에서의 수퍼옥사이드 라디칼 소거능은 들쭉 추출물 0.1mg/mL에서 비타민 C 100μM와 같았다.
3. 하이드록실 라디칼 소거능 측정
24웰 플레이트에 2.5mM β-카로틴 에탄올(β-carotene ethanol) 용액 0.2mL에 5.94mM H2O2 0.8mL 및 FeSO4이 26.4mM의 농도를 갖는 에탄올 용액 0.8mL을 혼합하고, 이에 제조예1의 들쭉 추출물 0.2mL를 첨가한 후 436nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조 약물로서는 아스코르브산(비타민 C)을 사용하였으며, 결과는 시료를 처리하지 않은 군에 대한 퍼센트로 표기하였다. 실험 결과, 들쭉 추출물의 하이드록실 라디칼 소거능은 들쭉 추출의 농도가 0.05mg/mL 에서 비타민 C 100μM과 비슷하게 나타났다. (도4 참조)
4. 일중항산소(Singlet oxygen) 소거능 측정
45mM 인산나트륨 완충액(pH 7.1)에 10mM 히스티딘, 10mM NaOCl, 10mM H202, 50mM N,N-dimethyl-p-nitrosoaniline이 혼합된 혼합용액 1.9mL에, 들쭉 추출물 0.1mL를 농도별로 다르게 첨가하고, 30℃에서 40분간 방치한 후 440nm에서 흡광도를 측정하였다. 대조 약물로는 α-tocopherol (비타민 E)를 사용하였으며 결과는 시료를 처리하지 않은 군에 대한 퍼센트로 표기하였다. 실험 결과, 일중항산소 라디칼 소거능은 들쭉 추출물 0.1mg/mL과 0.01mg/mL에서 차이가 보이지 않았으며, 효능은 비타민 E 100μM과 같게 나타났다.(도5 참고)
실험예2 : 케라티노사이트(Keratinocyte)에서의 ROS 생성 억제능]
케라티노사이트(Human Kerationcyte)배양
인간의 케라티노사이트는 13세 남자의 피부조직에서 생검한 것이며, 모디파이된 MCDB 153 배지 성분이 근간이 되는 케라티노사이트 베이설 미디움(keratinocyte basal medium)에 재조합 인간 상피세포 성장인자(recombinant human epidermal growth factor, 100ng/mL), 소 뇌하수체 추출물(bovine pituitary extract, 70mg/mL), 하이드로코르티손(hydrocortisone, 0.5mg/mL), 인슐린(5mg/mL), 겐타마이신 (gentamicin, 0.3mg/mL), 암포테라신-B (amphotericin-B, 2.5mg/mL)을 첨가한 배지에서 37℃, 5.0％ CO2 조건의 CO2 인큐베이터로 배양시켰다. 실험에 사용한 케라티노사이트는 3차 계대배양한 세포를 사용하였다.
케라티노사이트에서의 라디칼 생성 저해능 측정
피부에서 자외선에 의해 자극을 받았을 때 케라티노사이트에서 생성되는 ROS를 측정하기 위하여, 케라티노사이트를 24웰 플레이트에 105cell/well 씩 이식 (seeding)하여 17시간 방치하여 셀의 부착을 확인 한 후, 배지를 걷어내고 각 농도별로 배지에 녹여 조제한 들쭉 추출물을 각 웰에 2mL씩 분주하고 24시간 동안 방치하였다. 방치가 끝나면 배지를 걷어내고 PBS(phosphate buffered saline)를 400㎕ 씩 분주한 다음 UV(Ultraviolet) B 조사광원으로 45mJ/cm2 으로 조사한 후, 60분까지 10분 간격으로 생성되는 ROS양을 측정하였다.
1. 수퍼옥사이드 라디칼 생성 저해능 측정
24웰 플레이트에 20mM 인산 칼륨 완충액(pH 7.4)에 73μM의 NADH, 15μM 페나진 메토설페이트(Phenazine methosulfate) 및 50μM NBT를 혼합시킨 용액 1.8mL을 준비한 후, 제조예 1의 들쭉 추출물을 0.2mL를 넣었다. 그리고, 시간별로 상징액을 0.2mL 씩 걷어낸 다음, 이를 37℃에서 20분 동안 방치시킨 후 560nm에서 흡광도를 측정하였다.
측정 결과, 케라티노사이트에서 자외선을 조사한 후 생성되는 수퍼옥사이드 라디칼에 대해 들쭉추출물의 라디칼 생성량은 10, 20, 30, 40, 50, 60 분에서 2mg/mL 처리군에서 대조군에 비해 31, 55, 42, 37, 45, 65％의 생성량을 보였으며, 0.2mg/mL 처리군에서는 79, 86, 87, 89, 94, 94％의 생성량을 보였다. 10분에서 40분까지는 통계적인 유의성이 있게 농도의존적으로 감소하였으며, 그 이후의 시간에서는 들쭉 추출물 2mg/mL를 처리한 군에서 유의성 있는 감소를 보였다.(도6 참조)
2. 하이드록실 라디칼 생성 저해능 측정
24웰 플레이트에 2.5mM β-케라틴 에탄올 용액 0.2mL에 5.94mM H2O2 0.8mL와 26.4mM FeSO4의 농도가 되게 녹인 에탄올 용액 0.8mL, 각 시간별로 걷어낸 상징액 0.2mL를 섞은 후 436nm에서 흡광도를 측정하였다.
측정 결과, 케라티노사이트에서 자외선(ultraviolet B)을 조사한 후 생성되는 하이드록실 라디칼에 대해 10분에서 50분까지 들쭉 추출물 2mg/mL 을 처리한 케라티노사이트에서의 생성량이 감소하였으며 대조군에 대한 생성량의 비율은 10, 20, 30, 40, 50분에서 46, 46, 42, 24, 37％로 나타났다. (도 7 참조)
3. 과산화수소 생성 저해능 측정
3×10-6M 스코폴레틴(scopoletin) 1mL와 10-2M 아지드화나트륨(sodium azide) 400㎕와 각 시간별로 걷어낸 상징액 0.5mL를 섞고 5분간 방치한 후, 150U/mL의 농도로 조제된 HPO(Horseradish Peroxidase) 100㎕, KRP(Kreps Ringer Phosphate buffer) 600㎕를 넣고, 형광광도계(spectrofluorometer)를 이용하여 excition 360nm, emission 450nm, 1 wavelength에서 형광도를 측정하였다. 도 8을 참고하면, 케라티노사이트에서 자외선을 조사한 후 생성되는 과산화수소의 생성량은, 들쭉추출물(2mg/mL)을 처리하였을 경우 처리하지 않은 대조군에 비하여 유의적인 감소를 보였는데, 대조군에 대한 생성량의 비율은 20, 30, 40, 50분에서 61, 61, 39, 62％로 나타났다.
4. 일중항산소(Singlet oxygen) 생성 저해능 측정
45mM 인산나트륨 완충액(pH 7.1)에 10mM 히스티딘, 10mM NaOCl, 10mM H2O2, 50mM N,N-dimethyl-p-nitrosoaniline 을 녹인 용액 1.8mL에 각 시간별로 상징액을 0.2mL를 섞고 30℃에서 40분간 방치한 후 440nm 에서 흡광도를 측정하였으며, 그 결과는 도9에 나타나 있다. 케라티노사이트에서 자외선(ultraviolet B)을 조사한 후 생성되는 일중항 산소 라티칼에 대해서 20분부터 그 이후의 시간대에서 들쭉 추출물을 처리한 케라티노사이트에서 라디칼의 생성량이 농도 의존적으로 감소하였다. 대조군(UV-C)과 비교하여 볼 때, 2mg/mL 처리군(V 2)에서는 20분에서 98％, 30분에서 96％, 40분에서 60분까지는 93％의 생성량을 보였으며 0.2mg/mL 처리군(V 0.2)에서는 99％의 생성량을 보였다.
[실험예 3 : 케라티노사이트(Keratinocyte)에서의 사이토카인(cytokine)분비 저해능]
피부가 자외선에 의해 자극 받았을 때, 케라티노사이트에서 생성되는 사이토카인을 측정하기 위해, 케라티노사이트를 24 웰 평판에 105cells/well 씩 이식하여 17시간 동안 방치한 다음, 세포의 부착을 확인하고 배지를 걷어낸 후, 각 농도별로 배지에 녹여 조제한 들쭉 추출물 용액을 각 웰에 2mL씩 분주한 후 24시간 방치하였다. 방치가 끝나면 배지를 걷어내고 PBS(phosphate buffered saline)를 400㎕ 씩 분주하고, UV(ultraviolet) B 조사광원으로 40mJ/cm2로 조사한 뒤, 24시간 까지 각각에서 생성된 사이토카인의 양을 측정하였다.
1. IL-1 β분비 저해능 측정
케라티오사이트에 UV B를 40mJ/cm2로 조사하고, 0 시간, 30분, 1시간, 3시간, 6시간, 24 시간 후에 상징액을 걷어내고, ELISA assay kit 을 이용하여 IL-1β 의 양을 측정하였다. 실험 결과, 들쭉 추출물 2mg/mL를 처리한 케라티노사이트에서 IL-1β의 생성량은 대조군에 비하여 유의적인 감소를 보였으며, 생성량의 비율은 1, 3, 6, 24 시간에서 각각 37, 28, 29, 26％ 정도로 나타났으며, 0.2mg/mL 처리군에서는 85, 88, 89, 73％ 정도의 비율을 보였다.(도10 참조)
2. IL-6 분비 저해능 측정
케라티노사이트에 UV B를 40mJ/cm2로 조사하고, 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 24시간 후에 상징액을 걷어내어, IL-6의 양을 IL-6 ELISA assay kit을 이용하여 측정하였다. 실험 결과, 들쭉 추출물 2mg/mL를 처리한 케라티노사이트에서 IL-6의 생성량은 3시간 이후 부터 유의적으로 감소하였으며, 대조군에 대한 생성량의 비율은 3, 6, 24 시간에서 각각 43, 61, 33％를 보였다. 들죽 추출물 0.2mg/mL를 처리한 군에서는 6시간에서 유의적인 감소를 보였으며 대조군에 대한 생성량의 비율은 81％ 정도였다. (도11 참조)
[실험예 4 : 주름 개선 효과 실험]
섬유아세포(Human Fibroblast) 배양
인간의 섬유아세포는 13세 남자의 피부조직에서 생검한 것이며, 10％ 소태아혈청(fetal bovine serum)과 페니실린(penicilin, 100 IU/mL), 스트렙토마이신(streptomysin, 50㎍/mL)을 함유한 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) 용액에서 37℃, 5.0％ 이산화탄소 인큐베이터로 배양하였다.
주름 개선 효과 실험
인간의 섬유아세포를 24웰(well)에 웰 당 104 세포 씩 이식하고, 17시간 후 세포의 부착을 확인한 다음, 배지를 걷어내고 각 농도별로 배지에 녹이고, 제조예1에서 제조한 들쭉 추출물을 각 웰당 2ml씩 분주하였다. 48시간 동안 CO2 배양기에서 배양한 후 배지를 걷어 내어 섬유아세포에서의 주름형성인자(type I procollagen, MMP-1))를 측정하였다.
1. 인간의 섬유아세포(fibroblast cell)에서 프로콜라겐의 타입 I의 생성 촉진
각 농도별로 들쭉추출물 용액을 처리한 에서 생성되는 type I procollagen 의 양을 시료를 처리한지 48시간 후에
들쭉 추출물을 fibroblast에 처리하고 48시간 후에 상징액을 걷어낸 다음, procollagen type I C-Peptide (PIP) EIA kit를 이용하여 인간 섬유아세포에서 생성되는 type I procollagen 의 양을 측정하였다.
＜표3＞
1) Mean±S.D.
상기 실험 결과, 약물을 투여하지 않은 대조군과 비교하여 보았을 때, 대조군의 생성량(149.6ng/mL) 보다 0.005mg/mL 에서 155.1ng/mL (103％), 0.01mg/mL 에 서 179.2ng/mL (119％)로 농도 의존적으로 증가하는 경향이 있었다. 콜라겐 섬유는 섬유 모세포에서 전구물질인 프로콜라겐이 합성되어 세포밖으로 분비되어 효소의 작용, 섬유 형성 및 교차 연결 등을 통하여 완성된다. 따라서, 들쭉 추출물이 콜라겐의 전구물질인 프로콜라겐의 양을 증가시킴으로써, 피부 탄력 증강 및 주름 개선에 효과를 줄 수 있음을 확인하였다.
2. 매트릭스 메탈로프로테이나제-1(Matrix metalloproteinase-1, MMP-1)의 활성 억제
인간 섬유아세포에 아래 표4와 같이 각 농도별로 들쭉 추출물 용액을 처리한 다음, 48시간이 지난 후 상징액을 걷어내고 MMP-1 EIA kit 를 이용하여, 섬유아세포에서 생성되는 매트릭스 메탈로프로타나아제(MMP)-1의 양을 측정하였다.
＜표4＞
1) Mean±S.D.
상기 실험 결과, 시료를 투여하지 않은 대조군의 생합성량이 37.2mg/mL 임에 반해, 들쭉 추출물의 농도 0.01mg/mL에서 25.5ng/mL(68％)로 나타나는 등, MMP-1의 합성량은 농도의존적으로 감소하는 경향이 있는 것으로 확인되었다. MMP-1은 반복적인 자외선 노출에 의해 각질 형성 세포와 섬유 모세포에서 발현되고, 이는 콜라 겐을 분해하는 효소로 알려져 있다. 따라서, 들쭉 추출물은 MMP-1의 활성을 억제시킴으로써, 피부의 콜라겐 분해를 억제시켜 피부 탄력 증강 및 주름 개선에 효과를 줄 수 있음을 확인하였다.
3. 인간의 섬유아세포에 IL-1β를 가할 때, 프로콜라겐 타입 I 생성량 변화
인간의 섬유아세포에 인터루킨(IL)-1β를 가하였을 때 생성되는 프로콜라겐 타입 I 의 양은, IL-1β를 가하지 않았을 때 생성되는 양 보다 감소되며, 특히 IL-1β에 대하여 농도의존적으로 감소하는 경향을 보임을 알 수 있다. 그러나, 들쭉 추출물을 첨가할 경우 들쭉 추출물의 첨가 농도에 의존하여 프로콜라겐 타입 I 의 생성량이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 도 12는 인간의 섬유아세포에서 IL-1β(10ng/mL, 20ng/mL)와 들쭉 추출물의 농도(0.2mg/mL, 2mg/mL)에 따른 프로콜라겐 타입 I의 생성량을 나타낸 것이다.
4. 인간의 섬유아세포에 IL-1β를 가하였을 경우, MMP-1 생성량 변화
도13을 참조하면, 인간의 섬유아세포에 인터루킨(IL)-Iβ를 가하였을 때 생성되는 MMP-1의 양은, IL-1β를 가하지 않았을 때 생성되는 양 보다 증가되며, MMP-1의 양은 IL-1β 농도의존적으로 증가하는 경향을 보임을 알 수 있다.
그러나, 이 경우에도 들쭉 추출물을 첨가할 경우, 들쭉 추출물의 첨가 농도에 의존하여 MMP-1의 농도가 감소하는 것을 확인할 수 있다.
[실험예 5 : in vivo 주름 형성 억제능 실험]
헤어리스 마우스, 자외선 조사 및 시료의 투여
6주령의 암컷 헤어리스 마우스(hairless mouse, Skh-1)를 사용하였으며, 실 험실에 도착한 후 3일 간의 적응 기간을 거친 다음 실험을 시작하였다. 식이와 물은 자율로 먹을 수 있게 했으며, 24±2℃의 온도에 50±10％의 습도, 12시간 간격의 day/night 싸이클 조건에서 사육하였다. 동물군은 '자외선 조사군', '자외선 비 조사군', '자외선 조사+시료 투여 군'으로 나우었으며, '자외선 조사+시료 투여군'은 들쭉 추출물을 각각 10, 20, 40mg/kg로 달리하여 투여하였다.
자외선의 조사는 최소 홍반량(minimal erythromal dose ; MED) 60mJ/cm2 으로 하여 1주일에 3회씩 쥐의 등 부위에 조사하였으며, 1주는 1MED(60mJ/cm2), 2주와 3주는 2MED(120mJ/cm2), 4주부터 6주까지는 3MED(180mJ/cm2), 7주부터는4MED(240mJ/cm2)으로 조사하여 총18주 동안 조사하였다. 시료인 들쭉 추출물은 10, 20, 40mg/kg의 농도가 되도록 들쭉 추출물을 증류수에 녹여 매일 일정한 시간에 투여하였다.
피부 모사판의 제작
주의 시료 투여에 의한 주름개선 추이를 측정하기 위하여, 3주 단위로 펜토바비탈(pentobarbital) 용액 50mg/kg으로 복강주사하여 마취 시키고, 구경 8mm 의 모사판(replica)틀을 등 부위에 붙였다. 그리고, Silflo®의 구성성분인 실리콘액, 씨너(thinner), 카탈리스트(catalyst)를 적절히 배합하고, 틀 안에 잘 도포하여 마를 때까지 기다란 다음, 이를 떼어내어 모사판을 제작하였다. 컴퓨터 영상 분석기를 통해 상기 모사판에 빛을 일정한 각도로 조사하고, 이로 인해 생기는 그림자 면 적을 통하영 주름의 깊이나 수를 정량하고 주름 정도를 측정하였다.
피부 모사판 분석 결과
자외선 조사 후 육안으로 관찰 시 정상군(N)에 비하여 UV 대조군(C)의 피부 주름의 증가는 뚜렸하게 나타났다. 그러나, 들쭉 추출물을 투여한 피부의 경우 9주째에는 굵은 주름이 줄어든 것이 확연하게 나타났다(도 14 참조).
투여 후 3 주째에 들쭉 추출물이 20mg/kg(V 20)과 40mg/kg(V 40) 군에서는 UV대조군(C)에 비하여 H_R 1, 4, 5 값이 유의적으로 감소하였다. 투여 후 6주째에는 들쭉 추출물 20mg/kg 투여군에서 H_R 2, 3 값이 감소하는 경향을 보이는 것 이외에 모든 투여군의 모든 값이 UV대조군에 비하여 유의적으로 감소하였다. 또한, 투여 후 9 주째에는 들쭉 추출물의 투여군에서 H_R 값이 모두 유의적으로 감소하였다.
도15(a) ~ 15(d)는 자외선 조사 후 0주, 3주, 6주, 9주 째의 H_R값을 나타낸 것으로, 여기서 H는 horizantal을 의미하고, R1은 가장 높은 부위와 가장 낮은 부위의 거리를 나타내며, R2는 최대 거리를 갖는 5개 값들 중 가장 큰 값을 나타내고, R3는 최대 거리를 갖는 5개의 R1 값의 평균을 나타내며, R4는 smoothness depth 를 나타낸 것이고, R5는 평균적인 거칠음의 정도를 나타낸 것이다. 도15에서 윗 부분에 쓰여진 알파벳 문자는 덩컨의 다중검정법(Duncan's multiple range test)에 의할 경우, 유의수준 p＜0.05의 범위에서 유의하게 다른 값들을 나타낸 것이다.
[실험예 6 : 티로시나제 활성 억제 효과]
96 웰 플레이트(제조원: 미국 Corning)에 0.1M PBS(pH 6.5) 220㎕와 각 농도별로 조제한 들쭉추출물 용액 20㎕, 그리고 2,000 U/mL 티로시나제 용액 20㎕를 순서대로 넣고, 이 용액에 1.5mM 티로신 용액 40㎕를 넣은 후 37℃ 에서 10분 동안 방치 시킨 다음, 효소결합 면역흡수분석(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) 판독장치(제조원: 미국 Bio-Tek)를 이용하여 490nm에서 흡광도를 측정하였다. 공시료액으로 0.1M PBS(pH 6.5) 20㎕를 넣어 실험하였으며, 대조군으로는 코직산(kojic acid)를 처리한 군을 사용하였다. 티로시나제의 활성 저해율을 구하는 공식은 다음과 같다.
티로시나제 활성 저해율(％) = [100 - {(b-b')/(a-a')}]×100
(a: 공시료액의 반응 후의 흡광도, b: 시료액의 반응 후의 흡광도
a', b': 각 시료액의 반응에서 티로시나제 대신 완충액으로 대체하여 측정한 흡광도).
실험 결과, 들쭉 추출물은 티로시나제 활성에 대하여 IC50이 0.41mg/mL 정도였으며, 코직산의 경우에는 10μM 정도의 농도에서 IC50을 나타내었다. 들쭉 추출물은 1mg/mL의 농도에서 72.8％의 티로시나제 활성에 대해 저해를 하였으며, 이는 코직산의 10μM 에서의 50.8％와 100μM 에서의 84.8％의 저해율 사이 정도의 효과라 볼 수 있다. 또한, 저농도에서는 들쭉 추출물 0.1mg/mL에서의 저해율이 11.4％로 코직산 1μM의 저해율(14.4％)와 유사한 저해율을 보였다(표 5 참조).
＜표 5＞
상기 실험 결과, 두 물질의 농도가 달라 맞 비교할 수는 없지만, 0.5 mg/ml의 들쭉 추출물은 코지산 10μM을 처리한 대조군보다 활성 저해율이 높은 것으로 나타나 들쭉 추출물이 티로시나제의 활성을 현저히 억제시킨다는 것을 알 수 있었다. 티로시나제는 아미노산의 일종인 티로신을 산화시켜 멜라닌을 생성하는 역할을 하는데, 들쭉 추출물이 티로시나제의 활성을 저해한다는 위 실험을 통해, 들쭉 추출물 성분은 피부의 미백 상태를 개선할 수 있다는 것을 확인할 수 있다.
[실험예 7 : B 16 멜라노마 F 10 cell을 이용한 멜라닌(melanin) 생성량 저하 효과 실험]
B16 멜라노마(Melanoma) F10 배양
B16 멜라노마 F10세포는 10％ 우태아혈청(fetal bovine serum)과 페니실린(penicillin) 100IU/mL, 스트렙토마이신(streptomysin) 50㎍/mL을 함유한 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)용액에서 37℃, 5.0％ CO2 조건의 CO2 인큐베니터로 배양하였다.
멜라닌 생성 억제 효과에 대한 실험
B 16 멜라노마(melanoma) F 10 cell을 24웰에 well당 104cell씩 배양하였다. 17시간 후 세포의 부착을 확인한 후 배지를 걷어내고, 제조예1을 통해 제조된 들쭉추출물 용액을 각 농도별로 각 웰에 2mL씩 분주한다. 72시간 동안 CO2 배양기에서 배양한 후 배지를 걷어내고, NaOH를 웰 당 2mL씩 넣고 60℃에서 30분간 방치한 다음, 셀(cell) 파쇄 용액을 450nm에서 흡광도를 측정한다.
멜라닌의 농도는 멜라닌 표준 곡선(melanin standard curve)과 대비하여 계산하였다.
실험 결과 B 16 melanoma F10 cell에 들쭉 추출물을 처리하였을 때의 총 멜라닌 생성은 0.01mg/mL부터 0.5mg/mL의 농도까지 농도의존적으로 유의적인 감소를 보였다. 또한 들쭉 추출물 0.05mg/mL의 농도에서 melanin 생성량은 16.66μM/mL로 코직산 10μM의 생성량인 16.54㎍/mL과 비교하였을 때 들쭉 추출물 0.05mg/mL에서의 멜라닌 생성억제 효과가 코직산 10μM의 효과와 같았다. 또한 들쭉 추출물 0.5mg/mL에서의 멜라닌 생성량은 코직산 100μM의 생성량보다 적은 경향을 보였다(도 16 참고). 도면 16에서, V는 들쭉 추출물이 처리된 실험군을 의미한 것이며, K는 코직산이 처리된 실험군을 의미하는 것이다.
자외선 조사 시 총 멜라닌 생성량 저하 효과에 대한 실험
자외선 조사에 의해 조사하지 않은 세포에 비해 멜라닌 생성량이 유의적으로 증가한 B16 melanoma F10 cell에 대하여, 들쭉 추출물을 0.2mg/mL과 2mg/mL의 농도로 처리한 군에서의 멜라닌 생성량은 각각 20.80㎍/mL, 17.47㎍/mL로서, 대조군 (27.96㎍/mL)에 비하여 적었으며, 멜라닌의 생성량은 들쭉 추출물의 농도에 의존적으감소하였다. 또한 코직산을 처리한 군과 비교하였을 때 들쭉 추출물 0.2mg/mL은 코직산 0.2μM(22.72㎍/mL)보다 멜라닌 생성량이 더 감소하였으며, 들쭉 추출물 2mg/mL은 코직산 2μM(19.22㎍/mL)보다 생성량이 감소하였다(도17 참고). 도면 17에서, C는 자외선을 조사하지 않는 실험군을 의미하고, UV-C는 자외선이 조사된 대조군을 의미하며, V와 K는 각각 들쭉 추출물과 코직산이 처리된 실험군을 의미한다.
상기 실험결과, 멜라닌 양에서는 시료를 투여하지 않은 대조군과 비교하여 보았을 때 코직산과 들쭉 추출물 모두 감소하는 경향을 보였다. 기미, 주근깨 등 피부에 생기는 색소침착은 표피 내에서의 멜라닌 색소의 이상적 증가에 기인한다. 들쭉 추출물과 코직산과 모두 유의적으로 감소하였으나, 코직산은 독성이 문제된다는 점을 고려할 때, 들쭉 추출물은 코직산을 대체할 수 있는 물질로 유용함을 확인할 수 있다.
본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기에서 설명된 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서의 다양한 변형이 가능할 것이므로, 본 발명의 보호범위가 상술한 실시예와 실험예에 한정되지 않을 것이다. 이와 같이 다양한 형태로 변형된 실시 형태들 역시, 아래에 첨부된 특허청구범위에 의하여 정해 지는 본 발명의 보호범위에 속하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 피부 상태 개선용 조성물은 추출액 또는 건조된 추출분말의 형태로 용이하게 제조될 수 있고, 피부 미백 증진, 주름 제거, 주름 예방 및 탄력 증강을 위한 용도로 사용될 수 있으며, 천연추출물을 이용한 것으로서 산업상 활용 범위에 특별한 제한은 없다. 또한, 들쭉추출물을 피부에 바르거나 또는 음용하여도 피부의 상태를 개선시키는 효능을 얻을 수 있기 때문에, 화장료, 식품, 약제의 피부 주름 개선을 위한 성분으로 사용하기에 용이하다.
Claims (11)
- 들쭉나무(Vaccinium uliginosum)의 추출물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 자외선으로 유발되는 활성산소종으로 인한 피부 색소침착 및 주름 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 들쭉나무의 추출물은 들쭉나무의 열매 또는 잎에 추출용매로써 물 또는 탄소수 1 내지 4의 알코올을 가하여 추출된 것임을 특징으로 하는 자외선으로 유발되는 활성산소종으로 인한 피부 색소침착 및 주름 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 들쭉나무의 추출물은 들쭉 나무의 열매 또는 잎을 40~100℃의 항온 수조에서 온탕하여 얻어지는 열수추출물을 여과하고, 여과된 열수출물에서 상징액을 분리한 후, 분리된 상징액을 감압·농축시킴으로써 얻어지는 것임을 특징으로 하는 자외선으로 유발되는 활성산소종으로 인한 피부 색소침착 및 주름 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 들쭉나무의 추출물은 들쭉 나무 열매 또는 잎을 탄소수 1 내지 4의 알코올에 넣고 20~90℃의 온도에서 얻어지는 추출물을 여과하고, 상기 여과된 추출물에서 상징액을 분리한 후, 분리된 상청액을 감압·농축시킴으로써 얻어지는 것임을 특징으로하는 자외선으로 유발되는 활성산소종으로 인한 피부 색소침착 및 주름 개선용 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조성물과 화장료 첨가제 성분을 함유하는 것을 특징으로 하는 자외선으로 유발되는 활성산소종으로 인한 피부 색소침착 및 주름 개선용 화장료 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 들쭉나무 추출물의 함량은 상기 화장료 조성물 전체 중량에 대하여 건조 중량으로 0.0001~10중량%인 것을 특징으로 하는 자외선으로 유발되는 활성산소종으로 인한 피부 색소침착 및 주름 개선용 화장료 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 화장료 조성물은 알부틴(arbutin), 코지산(Kojic acid), 닥나무 추출물, 3-에톡시 아스코르브산(3-ethoxy ascorbic acid), 감초 추출물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 자외선으로 유발되는 활성산소종으로 인한 피부 색소침착 및 주름 개선용 화장용 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조성물과 식품학적으로 허용되는 식품 첨가제를 더 포함하는 자외선으로 유발되는 활성산소종으로 인한 피부 색소침착 및 주름 개선용 식품학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조성물과 약제학적으로 허용되는 담체를 더 포함하며, 콜라겐의 합성을 증가시키고 티로시나아제 활성을 억제하는, 자외선으로 유발되는 활성산소종으로 인한 피부 색소침착 및 주름 개선용 약학적 조성물.
- 들쭉 나무(Vaccinium uliginosum) 열매 또는 잎에 용매로써 물 또는 탄소수 1 내지 4의 알코올을 가하여 들쭉 추출액을 얻는 a 단계; 상기 a 단계를 통하여 얻어진 들쭉 추출액을 여과하고 상징액을 분리하는 b 단계; 및 상기 b 단계를 통하여 얻어진 들쭉 추출액을 농축시키는 c 단계; 를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는, 자외선으로 인해 유발되는 활성산소종으로 인한 피부 색소침착 및 주름 개선용 들쭉 추출물의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 c 단계에 이어, 농축된 들쭉 추출물을 소량의 증류수에 용해한 후 동결건조하거나 또는 분말 건조하여 분말상의 들쭉 추출물을 수득하는 d 단계; 를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 자외선으로 인해 유발되는 활성산소종으로 인한 피부 색소침착 및 주름 개선용 들쭉 추출물의 제조방법.
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