KR101702493B1 - 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 및 피부 주름 개선용 조성물 - Google Patents
보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 및 피부 주름 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습, 피부 주름 개선, 피부 홍반 억제, 피부 탄력 증진용 화장료 조성물, 피부 외용제를 제공한다. 보르네올을 함유하는 조성물은 프로콜라겐 분비량의 증가, 콜라겐 생합성의 촉진, 홍반 억제, MMP-1 유전자의 발현 감소 및 피부 표피층 비후 억제효과가 있어, 피부 보습, 홍반 억제, 피부 주름 개선 또는 피부 탄력 증진에 효과적이다.
Description
본 발명은 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 및 피부 주름 개선용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습, 피부 주름 개선, 홍반 억제 및 피부 탄력 증진용 화장료 조성물, 피부 외용제, 식품 조성물 및 약학적 조성물에 관한 것이다.
피부는 크게 표피(epidermis), 진피(dermis), 피하지방(hypodermis)의 세층으로 구성되어 있다, 표피, 특히 표피의 가장 외층인 각질층은 피부장벽의 역할을 함으로서 피부로부터 수분과 전해질 손실되는 것을 억제하는 한편, 진피층은 콜라겐과 엘라스틴 합성을 통하여 피부의 탄력을 유지하고 구조를 지지하는 역할을 한다. 즉, 콜라겐과 엘라스틴은 섬유아세포에서 생성되는 주요 단백질로서 피부의 기계적 견고성, 조직의 결합력 및 탄력성 등에 관여한다. 콜라겐은 형태와 구조적 특징에 따라 다양한 isoform을 구성하며, 사람의 조직에서 총 28가지 콜라겐 isotype이 존재하는데, 이중 피부조직에 존재하는 콜라겐은 타입 1, 3. 4. 6. 7. 13, 14, 17 등이 알려져 있다. 콜라겐 타입 1과 3은 진피층의 세포간질 구성성분을 이루고, 콜라겐 타입 7은 표피와 진피를 연결부위(dermal and epidermal junction)의 주요 구성물질이 된다.
피부결합조직에는 세포외기질 단백질 중 타입 1 콜라겐이 가장 많은 양으로 존재하며, 그 밖에 엘라스틴, 피브로넥틴, 인테그린, 피브리린, 프로테로글리칸 등의 단백질들이 존재한다. 새로이 합성된 프로콜라겐은 프롤린 및 라이신 아미노산 잔기에서 hydroxylation이 일어나 세가닥의 나선이 꼬인 형태로 세포외 공간으로 분비된다. 이곳에서 프로콜라겐은 procollagen proteinase에 의해 양 말단이 잘려나가 비로소 콜라겐 단백질을 형성하게 되고, 후자는 다시 삼중나선구조(triple helix configuration)의 microfibril을 형성하고, microfibril들은 leucine-rich small proteoglycans과 결합하여 fibril을 형성한다. 결과적으로 이렇게 만들어진 피브릴들이 모여 피부의 결합력과 탄력성을 제공하는 콜라겐 섬유를 형성하게 된다.
피부노화는 피부 진피조직의 교원질 중 대부분을 차지하는 단백질인 콜라겐 함량이 감소하기 때문으로 알려져있고, 콜라겐은 피부의 장력과 강도를 부여하기 때문에 콜라겐의 감소는 피부노화 및 주름생성과 매우 깊은 관계를 가지고 있다. 피부노화는 크게 생리학적 노화에 의한 내인성 노화, 그리고 지속적인 자외선(ultraviolet radiation, UV) 노출에 의해 일어나는 광노화로 구분된다. 반복적인 자외선 노출은 콜라겐 분해효소를 증가시키고 콜라겐 섬유의 변성 및 파괴를 유발하여 피부의 탄력을 감소시키고 주름의 생성을 촉진하는 결과를 초래한다.
최근 의료기술의 발달로 평균수명이 연장되고 삶의 질 향상과 건강하고 아름다운 삶에 대한 욕구가 증가함에 따라 피부미용 및 건강에 대한 관심이 확대되고 있다. 이에 건강한 피부를 유지하도록 하는 다양한 미용 기능성 화장품이 개발되었으며, 특히 피부 주름형성 예방, 완화와 개선을 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 아울러 최근 화장품의 성분이 피부진피에 도달하여 영양분을 공급하는데 한계가 있고, 식품으로 섭취하여 피부에 영양분 또는 기능성분을 공급하여 피부미용증진 효과를 나타낼 수 있다는 인식의 변화가 일어남에 따라 이너뷰티 식품소재들을 발굴하는 연구 또한 활발히 진행되고 있다.
본 출원인 또한, 부작용이 적은 천연물에서 콜라겐 분해효소의 작용을 억제하고 콜라겐의 합성을 촉진시킴으로써 보습 및 주름 개선에 효과가 있는 식품 또는 화장품 소재를 개발하는 연구를 진행하였다.
이에 본 발명자들은 보르네올이 피부 보습, 홍반 억제 및 피부 주름 완화 효과가 있다는 사실을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습, 피부 주름 개선, 홍반 억제 및 피부 탄력 증진용 화장료 조성물, 피부 외용제 및 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 및 주름 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 보르네올은 화장료 전체 중량에 대하여 0.0001 내지 20 중량% 포함되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 프로콜라겐 분비량의 증가, 콜라겐 생합성의 촉진, MMP-1 유전자의 발현 감소 및 피부 각질층 형성 억제로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 효과를 가지는 것 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 본 발명의 화장료는 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지 크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 팩, 마스크팩, 마스크시트, 비누, 샴푸, 클렌징 폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 프레스파우더, 루스파우더 및 아이섀도로 구성된 그룹에서 선택된 어느 하나의 제형일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은 피부 주름개선 성분 또는 피부탄력 증진 성분을 추가로 포함하는 것일 수 있다. 피부 주름개선 성분 또는 피부탄력 증진 성분은 구체적으로 비타민 C, 레티노산, TGF, 동물 태반 유래의 단백질, 베튤린산 및 클로렐라 추출물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 및 주름 개선용 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 및 피부 주름 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 본 발명의 식품은 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 제형으로 제조된 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 및 주름 개선용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 탄력 증진용 화장료 조성물, 피부 외용제, 식품 조성물 및 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 보르네올을 유효성분으로 함유하는 홍반 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명은 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습, 피부 주름 개선, 피부 홍반 억제, 피부 탄력 증진용 화장료 조성물, 피부 외용제를 제공한다. 보르네올을 함유하는 조성물은 프로콜라겐 분비량의 증가, 콜라겐 생합성의 촉진, MMP-1 유전자의 발현 감소 및 피부 표피층 비후 억제효과가 있어, 피부 보습, 피부 주름 개선 또는 피부 탄력 증진에 효과적이다.
도 1은 사람 피부섬유아세포에서 프로콜라겐 분비량을 측정한 그래프이다(-UVB: UVB를 처리하지 않은 대조군, +UVB : UVB를 처리한 대조군, BN : UVB를 조사한 후 보르네올을 처리한 실험군, VitC : UVB를 조사한 후 비타민 C를 처리한 대조군, BN+VitC : UVB를 조사한 후 보르네올과 비타민 C를 함께 처리한 실험군).
도 2는 사람 섬유아세포에서 프로콜라겐 및 MMP-1 유전자 발현량을 측정한 전기영동 사진과 그래프이다.
도 3은 실험식이를 섭취한 마우스의 체중증가량(A 및 B) 및 식이섭취량(C 및 D)을 나타낸 그래프이다.
도 4는 실험식이를 섭취한 마우스 피부조직의 수분함유량(A), 수분증발량(B), 탄력성(C) 및 홍반지수(D)를 측정한 그래프이다.
도 5는 실험식이를 섭취한 마우스의 등피부조직 사진이다.
도 6은 실험식이를 섭취한 마우스 등 피부조직의 주름 형성 정도를 나타낸 사진(A)과 그래프(B)이다.
도 7은 실험식이를 섭취한 마우스의 피부 두께를 나타낸 그래프(A)와 사진(B)이다.
도 8은 보르네올을 섭취한 마우스 등조직에서 콜라겐 및 MMPs 유전자 발현 변화를 나타낸 전기영동 사진과 그래프이다.
도 2는 사람 섬유아세포에서 프로콜라겐 및 MMP-1 유전자 발현량을 측정한 전기영동 사진과 그래프이다.
도 3은 실험식이를 섭취한 마우스의 체중증가량(A 및 B) 및 식이섭취량(C 및 D)을 나타낸 그래프이다.
도 4는 실험식이를 섭취한 마우스 피부조직의 수분함유량(A), 수분증발량(B), 탄력성(C) 및 홍반지수(D)를 측정한 그래프이다.
도 5는 실험식이를 섭취한 마우스의 등피부조직 사진이다.
도 6은 실험식이를 섭취한 마우스 등 피부조직의 주름 형성 정도를 나타낸 사진(A)과 그래프(B)이다.
도 7은 실험식이를 섭취한 마우스의 피부 두께를 나타낸 그래프(A)와 사진(B)이다.
도 8은 보르네올을 섭취한 마우스 등조직에서 콜라겐 및 MMPs 유전자 발현 변화를 나타낸 전기영동 사진과 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 보르네올은 통증 억제의 용도로는 공지되어 있었으나, 피부 보습, 홍반 억제, 피부 탄력 증진 및 피부 주름 완화 효과에 대한 연구는 이루어진바 없다.
본 발명에서 제공하는 보르네올을 함유하는 조성물은 프로콜라겐 분비량의 증가, 콜라겐 생합성의 촉진, MMP-1 유전자의 발현 감소 및 피부 표피층 비후 억제효과가 있어, 피부 보습, 홍반 억제, 피부 주름 개선 또는 피부 탄력 증진에 효과적이다.
따라서, 본 발명은 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 및 피부 주름 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
보르네올은 모노테르펜알코올 중 하나로, 기분 좋은 냄새가 나는 승화성의 무색 판모양 결정이다. 향장용으로 사용되기도 하며, 통증 경감용도로 사용되기도 한다. 본 발명의 보르네올은 Achillea millefolium (Carpenter's Weed, 야로), Achillea moschata (Iva), Acorus calamus (Calamus, 창포), Aframomum melegueta (Alligator Pepper, 기니아 생강), Agathosma betulina (Bookoo, 바추잎) 등 여러가지 천연물로부터 추출, 분리 및 정제하여 얻을 수 있다.
보르네올의 구조식은 C10H18O, 그리고 분자량은 154 g/mol이다. 그 구체적인 구조는 하기 화학식1과 같다.
[화학식1]
보르네올은 한국 KFDA 및 미국 FDA 식품첨가물 데이터베이스에 착향료로 등록되어 있으며, FEMA(Flavor and Extract Manfacturers' Association)에서는 GRAS(generally recognized as safe as a flavor ingredient) 3(2157)으로 분류되어 있다(FEMA, 1965). 주로 화장품, 향수, 방향제, 샴푸, 비누, 세제의 향기성분으로 사용되며, 세계적으로 연간 10 - 100 톤이 사용되어져 왔다. 보르네올은 다른 향기성분을 전달하거나 명상을 위해 정신을 집중하는데 종종 사용되는 아로마 제품의 중요한 성분으로 사용되어져 왔다.
보르네올의 가장 잘 알려진 생리기능으로 간에서 약물대사를 조절하는 역할이 있다. 보르네올은 간조직에서 아세트아미노펜, 몰핀, 디아제팜 등과 같은 약물의 글루크론산화 과정을 촉매하는 UDP-글루쿠로노실트란스퍼레이스(glucuronosyltransferase) 효소의 기질 또는 저해제로 알려져 있으며, 이는 간 조직에서 친수성이 강한 컨쥬게이트 형태로 전환되어 비활성화 된 후 소변 또는 대변으로 빠르게 배설된다고 알려져 있다.
마우스를 대상으로 한 실험에서 보르네올은 간조직에서 프로포폴 약물의 글루크론산화(glucuronidation) 과정을 억제함으로서 프로포폴에 의해 유도된 마취상태를 연장시키는 효과가 있음이 보고된 바 있다. 또한 랫트를 대상으로 한 실험에서 보르네올은 혈액응고를 지연시키므로서 농도 의존적으로 혈전생성 억제효과를 나타냄이 보고되었다.
오래 전부터 보르네올은 의식을 회복시키고 통증을 경감시키는 효과가 있는 것으로 알려져 왔으며, 전통적으로 점액분비 과다성 실신(phlegm syncope), 혼수상태(coma), 경련(convulsion with musk)을 치료하는데, 그리고 붓고 아픈 목과 눈을 치료하는데 다른 약과 병용적으로 사용되어져 왔다. 중국에서 발표된 연구에 의하면 마우스를 대상으로 한 실험에서 보르네올은 55℃ 열 자극에 의한 통증을 완화시키는 효과가 있고, kappa-carrageenan으로 부종을 유도시킨 마우스의 발 부위에 아세트산을 도포하여 발생시킨 열자극 통증을 완화하는 효과가 있음이 보고되었다. 또한 폐암 및 유방암 환자를 대상으로 한 연구에서도 보르네올을 환자의 암 상처 부위에 도포한 경우 진통효과가 있음이 발표되었다.
이와 같은 보르네올의 의식회복 및 통증완화 효과에 대한 작용기작으로 보르네올이 gamma-aminobutyric acid(GABA) receptors 작용을 활성화시키고 acetylcholine에 의해 매개되는 효과를 억제함이 보고되었다.
급성독성 연구보고에 의하면 보르네올의 LD50 값은 마우스에게 경구투여 시 5,800 mg/kg(시그마-알드리치, Safety Data Sheet) 또는 1,059 mg/kg 으로 발표된 바 있다. 보르네올은 Salmonella typhimurium strains를 이용한 Ames test에서 돌연변이 활성을 나타내지 않았다.
아울러, Wagreich 등은 인체를 대상으로 보르네올의 체내 흡수, 대사, 배설, 분포 연구를 진행한 바 있다. 건강한 성인 지원자 8명을 대상으로 젤라틴 캡슐 형태로 2 g의 보르네올을 섭취시키는 실험에서 보르네올 섭취 이틀 전부터 시작하여 섭취 후 3일이 경과하는 시점까지 24시간 뇨를 수집하여 소변으로 배설된 보르네올 대사물을 분석한 결과, 섭취된 보르네올의 94%가 glucuronic acid conjugate 형태로 소변에 배설된 것을 확인하였다. 연이어 28명의 성인 지원자를 대상으로 1 g의 보르네올을 섭취시킨 연구에서는 섭취된 보르네올의 81%가 glucuronic acid conjugate 형태로 소변으로 배설되는 것이 확인되었다.
따라서, 보르네올은 낮은 농도, 구체적으로 0.001 내지 5800 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 1000 mg/kg로 투여하는 것은 독성이 아주 미미하거나 없으므로, 화장료 조성물, 피부 외용제, 식품 조성물 또는 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "피부 주름 개선"은 피부의 주름 및 탄력과 관련된 능력을 유지 또는 강화시키는 것을 의미한다. 피부 진피층의 교원섬유인 콜라겐(collagen)과 탄력섬유인 엘라스틴(elastin)이 그러한 역할을 하는 주요 단백질로서 피부 탄력을 주관하는데, 콜라겐의 생합성은 피부의 내, 외적 영향을 받게 된다. 구체적으로, 피부세포는 자연 노화로 인하여 세포 활성이 감소되면 콜라겐 섬유의 감소가 일어나거나, 또는 외적요인으로서 자외선의 과량 조사되거나 스트레스 등에 의해 생성된 활성 산소가 단백질의 티올기(thiol: -SH)와 반응하여 효소 활성을 저해하거나, 콜라겐, 엘라스틴 등의 분해 효소의 발현을 증가시켜 피부의 주름을 증가시키고 탄력을 감소시켜 피부 노화가 진행된다.
본 발명에서 기재하는 화장료 조성물에 함유되는 보르네올은 화장료 전체 중량에 대하여 0.0001 내지 20 중량%로 포함되는 것일 수 있다. 화장료 내에 0.0001 중량% 미만의 보르네올은 그 용량이 소량이어서 주름 개선 효과가 없을 수 있으며, 20 중량% 이상의 보르네올은 기존에 알려진 독성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 조성물은 프로콜라겐 분비량의 증가, 콜라겐 생합성의 촉진, MMP-1 유전자의 발현 감소 및 피부 각질층 형성 억제로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 효과를 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 사람피부섬유아세포에 자외선 조사와 함께 약물을 처리하여 세포외 기질로 분비된 프로콜라겐, 프로콜라겐 타입I C-펩타이드(PIP) 양을 측정한 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 자외선을 조사받은 대조세포(+UVB)에서는 정상세포(-UVB)에 비해 프로콜라겐 분비량이 현저히 감소하였고, 자외선 조사와 함께 보르네올을 처리한 세포에서는 자외선만 조사받은 대조세포(+UVB)에 비해 콜라겐 양이 18% 유의하게 증가하였다. 한편 보르네올을 비타민C와 함께 처리한 세포에서는 대조세포(+UVB)에 비해 콜라겐 양이 50% 유의하게 증가하였고 이는 비타민C(+27%) 또는 보르네올(+18%) 단독으로 처리한 세포에서 관찰된 콜라겐 양보다 더 높은 수치를 보였다(도1 참조).
본 발명의 일실시예에 따르면, 보르네올 섭취군의 경우 +UVB 대조군에 비해 콜라겐 타입 1α1과 α2, 그리고 콜라겐 타입 3α1의 발현은 유의하게 증가하였고, MMP-1a 및 -1b, MMP-3, 그리고 MMP-9 유전자 발현은 유의하게 감소하였다(도8 참조). 따라서 보르네올은 피하조직의 콜라겐 단백질 합성을 증가시키고 콜라겐 섬유의 분해를 저해함으로써 자외선조사에 의한 주름형성을 완화시킬 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 사람피부섬유아세포에 약물을 처리한 후 프로콜라겐과 MMP-1 유전자 발현변화를 측정한 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 보르네올은 자외선에 의해 유의하게 감소한 프로콜라겐의 발현을 유의하게 증가시킨 한편, 자외선에 의해 유의하게 증가한 MMP-1 유전자발현은 유의하게 감소시켰다. 이와 같은 보르네올의 유전자발현 조절 효능은 비타민 C와 유사한 수준으로 나타났다(도2 참조).
본 발명에서 사용되는 용어, "화장료 조성물"은 상기 화합물을 포함하는 조성물로서 그 제형은 어떠한 형태라도 가능하다. 이러한 제형의 예를 들면 상기 조성물을 이용하여 제조된 화장료는 영양크림, 아이크림, 마사지크림, 클렌징크림과 같은 크림류, 팩류, 영양로션과 같은 로션류, 에센스류, 유연화장수, 영양화장수와 같은 화장수류, 파우다류, 파운데이션류 및 메이크업 베이스류 등이고, 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 이러한 제형 중 어떠한 형태로도 제조되어 상용화될 수 있으며, 상기 예들에 한정되지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 화장료 조성물에는 통상의 화장료 제조 방법으로 제형화할 수 있다.
구체적으로 본 발명의 화장료는 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지 크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 팩, 마스크팩, 마스크시트, 비누, 샴푸, 클렌징 폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 프레스파우더, 루스파우더 및 아이섀도로 구성된 그룹에서 선택된 어느 하나의 제형을 가지는 것일 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 화장품학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있으며, 일반 피부 화장료에 배합되는 보통의 성분을 필요한 만큼 적용 배합하는 것이 가능하다.
구체적으로, 본 발명의 화장료 조성물은 경피 침투 강화제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, 경피 침투 강화제란 피부의 혈관세포 내로 원하는 성분이 높은 흡수율로 침투할 수 있게 해주는 조성물이다. 바람직하게는 레시틴 화장품에 사용되는 다른 인지질 성분, 리포좀 성분 등이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
또한, 유상 성분으로서 주로 사용될 수 있는 오일로는 식물성 오일, 광물성 오일, 실리콘유 및 합성유 중에서 선택된 하나 이상을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로, 미네랄오일, 사이크로메치콘, 스쿠알란, 옥틸도데실 미리스테이트, 올리브오일, 비티스 비니페라 씨드 오일, 마카다미아너트오일, 글리세릴옥타노에이트, 캐스터오일, 에칠헥실 이소노나노에이트, 디메치콘, 사이크로펜타실록산 및 선플라워씨드 오일 등을 사용할 수 있다.
또한, 유화 능력을 보강하기 위하여 계면활성제, 고급 알콜 등을 0.1 내지 5 중량% 첨가할 수 있다. 이러한 계면 활성제로는 비이온 계면활성제, 음이온성 계면 활성제, 양이온성 계면 활성제, 양성 계면 활성제, 인지질 등과 같은 통상적인 계면활성제를 사용할 수 있으며, 구체적으로, 소르비탄세스퀴놀리에이트, 폴리솔베이트 60, 글리세릴 스테아레이트, 친유형 글리세릴스테아레이트, 소르비탄 올리에이트, 소르비탄 스테아레이트, 디이에이-세틸포스페이트, 소르비탄스테아레이트/슈크로스코코에이트, 글리세릴스테아레이트/폴리에틸렌글라이콜-100 스테아레이트, 세테아레스-6 올리베이트, 아라키딜알코올/베헤닐알코올/아라키딜 글루코사이드. 폴리프로필렌글라이콜-26-부테스-26/폴리에틸렌글라이콜-40 하이드로제네이티드 캐스터오일 등을 사용할 수 있다. 고급 알콜로는 탄소수가 12 내지 20인 알콜, 예컨대 세틸알코올, 스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올, 이소스테아릴 알코올 등을 단독으로 또는 1종 이상 혼합하여 사용할 수 있다.
수상 성분은 수상의 점도 또는 경도를 조절하기 위하여 카보머, 잔탄검, 벤토나이트, 마그네슘알루미늄실리케이트, 셀룰로오스검, 덱스트린 팔미테이트 등과 같은 1종 이상의 점증제를 0.001 내지 5 중량% 더 첨가할 수 있다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물에는 필요에 따라 고급 지방산, 비타민 등의 약효 성분과 자외선 차단제, 산화 방지제(부틸히드록시아니솔,갈릭산프로필, 엘리소르빈산, 토코페릴아세테이드, 부틸레이티드하이드록시톨루엔 등), 방부제(메칠파라벤, 부틸파라벤, 프로필파라벤, 페녹시에탄올, 이미다졸리디닐우레아, 클로르페네신 등), 착색제, pH 조절제(트리에탄올아민, 씨트릭애씨드, 시트르산, 시트르산나트륨, 말산, 말산나트륨, 프말산, 프말산나트륨, 숙신산, 숙신산나트륨, 수산화나트륨, 인산일수소나트륨 등), 보습제(글리세린, 솔비톨, 프로필렌 글라이콜, 부틸렌 글라이콜, 헥실렌 글라이콜, 디글리세린, 베타인, 글리세레스-26, 메칠글루세스-20 등), 윤활제 등의 성분을 더 첨가할 수 있다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 피부에 필수 영양소를 보조적으로 제공할 수 있는 물질을 추가로 포함하는데, 바람직하게는 천연향, 화장품향, 또는 한약재가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 보조제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 화장료 조성물은 피부 주름개선 성분 또는 피부탄력 증진 성분을 추가로 포함할 수 있다. 그 구체적인 피부 주름 개선 성분 또는 피부탄력 증진 성분으로는 비타민 C, 레티노산, TGF, 동물 태반 유래의 단백질, 베튤린산 및 클로렐라 추출물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으며, 가장 바람직하게는 비타민 C일 수 있다.
본 발명의 일실시예에서는 비타민 C와 보르네올을 함께 처리하였을 때 50% 향상된 프로콜라겐 분비량을 보였지만, 비타민 C를 단독으로 처리하였을 때에는 27%, 보르네올을 단독으로 처리하였을 때에는 18%의 프로콜라겐 분비량 향상을 보였다. 이러한 결과를 콜비공식에 대입하여 보면, 보르네올과 비타민 C를 함께 처리할 때 상승효과를 나타낸다는 것을 확인할 수 있다.
한편, 실험식이를 통하여 피부 주름 개선효과를 측정하는 과정에서, 동일한 사료량을 실험쥐에 투여하였음에도, 보르네올을 투여한 실험군에서는 통계적으로 유효한 체중 감량 효과가 확인되었다(도 3). 따라서, 본 발명의 보르네올은 체중 감량 효과를 추가적으로 가지는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 및 피부 주름 개선용 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명의 외용제 조성물은 피부 보습을 유지시켜주며, 피부의 주름을 개선하고, 주름이 생성되는 것을 방지·지연시킬 목적으로 사용되는 것으로, 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며, 예를 들면, 유연화장수, 영양화장수, 마사지크림, 영양크림, 팩, 마스크팩, 마스크시트, 젤 또는 피부 점착타입 화장료의 제형을 갖는 화장료 조성물일 수 있으며, 또한, 로션, 연고, 겔, 크림, 패취 또는 분무제와 같은 경피투여형 제형일 수 있다.
또한, 각 제형의 외용제 조성물에 있어서, 상기한 필수 성분 이외의 다른 성분들은 기타 외용제의 제형 또는 사용목적 등에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있다.
본 발명은 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 및 피부 주름 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 제형으로 제조된 것일 수 있다. 본 발명에 따른 식품 조성물은 보르네올을 유효성분으로 포함시켜 분말제, 액제, 정제, 연질캅셀제, 과립제, 티백차, 인스턴트 차 또는 드링크제 등의 형태로 제형화될 수 있다. 유효 성분으로서의 보르네올의 함량은 그 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 조성물 중에 포함되는 보르네올의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량%로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 식품 조성물은 보르네올 이외에 본 발명이 목적으로 하는 주효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 바람직하게는 주효과에 상승효과를 줄 수 있는 다른 성분 예를 들면, 비타민 C와 같은 주름 개선용 화합물 또는 녹차 추출물, 닥나무 추출물, 감초추출물, 상백피 추출물, 빈랑자 추출물, 황금 추출물, 산삼 추출물 등의 천연물을 함유하는 것도 무방하다.
상기와 같은 형태로 제형화된 식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품은 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물이 드링크제인 경우는 지시된 비율로 필수성분으로서 보르네올을 함유하며, 그 밖의 드링크제 제조를 목적으로 사용되는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 및 합성 향미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
또한 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에도 본 발명의 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 보르네올 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명은 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 및 피부 주름 개선용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 UV에 의한 세포 노화 억제 및 활성 산소종의 생성 억제로 피부 노화 억제 효과가 있으며, 피부세포에서 세포외 기질 단백질의 발현을 촉진함으로써 피부의 주름 개선에 효과가 있으므로, 피부 노화 억제 또는 피부 주름 개선용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 주름 개선용 또는 피부 탄력 증진용 약학적 조성물의 처리량은 약학적으로 유효한 양이어야 한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 감염된 바이러스 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 유효량은 당업자에게 인식되어 있듯이 처리의 경로, 부형제의 사용 및 다른 약제와 함께 사용할 수 있는 가능성에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 주름 개선용 또는 피부 탄력 증진용 약학적 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 주름 개선용 또는 피부 탄력 증진용 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제 및 패치의 형태로 제형화하여 사용될 수 있고, 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
또한, 본 발명의 상기 약학 조성물은 피부 보습 또는 피부 주름개선을 목적으로 의약외품 제조시 첨가되어 사용될 수 있다. 본 발명의 상기 약학 조성물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명은 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 탄력 증진용 화장료 조성물, 피부 외용제 및 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 보르네올을 유효성분으로 함유하는 홍반 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 보르네올을 투여한 마우스 군에서 28% 감소한 홍반지수를, 비타민C를 투여한 군에서는 19% 감소한 홍반지수를 보였다. 이는 비타민C보다 뛰어난 홍반 억제효과를 가진다는 것을 의미한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
사람피부섬유아세포를 이용한 보르네올의 주름개선 효능
1-1) 세포배양
사람피부섬유아세포(normal human dermal fibroblasts, neonatal foreskin)를 ATCC사(Manassas, VA, USA)로부터 구매하여 사용하였다. 구입한 세포를 fibroblast growth medium(Promo Cell, Heidelberg)을 이용하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하여 실험에 사용하였다.
1-2) 프로콜라겐 타입 I C-펩타이드(PIP) 농도 측정
콜라겐 생합성능을 알아보기 위하여 사람섬유아세포를 12 웰-플레이트에 1.0×106 cells/well 씩 분주하여 보르네올과 비타민 C를 각각 100 μM의 농도로 첨가하여 24시간동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 각 웰의 배지를 제거한 후 PBS로 1회 세척하고 다시 1 ml의 PBS를 넣은 후 20 mJ/cm2 조건으로 자외선 B(UVB)를 조사하였다. 각 웰의 PBS를 다시 배지로 교체하여 24시간동안 배양한 후, 프로콜라겐 타입Ⅰ C-펩타이드 EIA 키트(Takara bio, Japan)를 이용하여 배지로 분비된 프로콜라겐 양을 측정하였다. 콜라겐 측정 키트에 포함된 표준용액을 농도별로 희석하고 450 nm에서 흡광도를 측정하여 표준농도 곡선을 작성하고 콜라겐 생성량을 산정하였다.
1-3) 트리졸 방법을 이용한 RNA 분리 및 RT-PCR(reverse transcription-polymerase chain reaction)
사람피부섬유아세포 1×107 cells 당 트리졸 용액 334 ㎕을 첨가하여 갈아준 후, 4℃, 12,000×g에서 10분간 원심분리하였다. 상층액을 새 튜브로 옮긴 후 클로로포름 67 ㎕을 첨가하고, 볼텍스(vortex)하였다. 다시 상층액을 새 튜브로 옮기고 상층액과 아이소프로페놀의 비율이 1:1이 되도록 아이소프로판올을 첨가하였다. 10회 세게 흔든 다음 실온에서 15분 동안 방치하고, 12,000×g, 4℃에서 10분간 원심분리 시킨 후 상층액을 제거하고, 남은 침전물에 70% 에탄올 1 ml을 가한 후 7,500×g, 4℃에서 5분 동안 원심분리 하였다. 에탄올을 제거한 후 RNA 침전물이 담긴 튜브를 실온에서 15분 동안 건조시키고, 핵산분해효소가 포함되지 않은 물을 사용하여 RNA 펠렛을 용해시켰다. UV/VIS 분광 광도계(Beckman coulter, DU730)를 이용하여 260 nm 및 280 nm 파장에서 추출된 RNA 시료의 농도를 측정하고, 아가로오스 겔 전기영동을 실시하여 RNA 시료에 이상이 없음(integrity)을 확인하였다.
사람피부섬유아세포에서 추출된 RNA시료를 대상으로 올리고 dT 프라이머와 슈퍼스크립트 역전사효소(GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA)를 이용하여 전역사를 수행함으로써 cDNA를 합성하였다. 역전사를 통해 얻은 cDNA를 template로 하고 증폭하고자 하는 유전자 cDNA의 5‘과 3’측면 염기서열(flanking sequence)을 프라이머로 사용하여 PCR을 수행하였으며, 이때 사용된 프라이머 염기서열은 [표 1]에 제시된 바와 같다. 증폭된 PCR 산물 1 ㎕를 1% 아가로오스 겔에 전기영동하여 DNA band를 확인하였다.
| 유전자 | 프라이머 | 염기서열(5’→3') |
어닐링
온도
(℃) |
PCR
산물 (bp) |
서열번호 |
| Procollagen | F | TCTTCAAGCCATCCTGTGTG | 60 | 168 | 1 |
| R | GCGAGTCTGTGTTTTTGCAG | 2 | |||
| Metalloproteinase 1 (MMP-1) | F | ATGACATGAGTCCGGAGCAA | 60 | 122 | 3 |
| R | TCATCTCCTGGGTCCCTTTC | 4 | |||
| Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) | F | GTGATGGCATGGACTGTGGT | 55 | 203 | 5 |
| R | GGAGCCAAAAGGGTCATCAT | 6 |
1-4) 프로콜라겐 분비량 변화 측정 결과
피부를 구성하는 주 단백질인 콜라겐은 피부진피에 존재하는 섬유아세포에서 프로콜라겐의 형태로 합성된 후 세포외 기질로 분비된다. 세포외 기질로 분비된 프로콜라겐은 세포표면에 존재하는 프로콜라겐 펩티다아제에 의해 C-말단이 분해되고 활성형 콜라겐으로 형성되므로 C-펩타이드 함량을 측정하면 활성화된 콜라겐 함량을 측정할 수 있다. 사람피부섬유아세포에 자외선 조사와 함께 약물을 처리하여 세포외 기질로 분비된 프로콜라겐, 프로콜라겐 타입I C-펩타이드(PIP) 양을 측정한 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 자외선을 조사받은 대조세포(+UVB)에서는 정상세포(-UVB)에 비해 프로콜라겐 분비량이 현저히 감소하였고, 자외선 조사와 함께 보르네올을 처리한 세포에서는 자외선만 조사받은 대조세포(+UVB)에 비해 콜라겐 양이 18% 유의하게 증가하였다. 한편 보르네올을 비타민C와 함께 처리한 세포에서는 대조세포(+UVB)에 비해 콜라겐 양이 50% 유의하게 증가하였고 이는 비타민 C(+27%) 또는 보르네올(+18%) 단독으로 처리한 세포에서 관찰된 콜라겐 양보다 더 높은 수치이다(도1 참조). 따라서 보르네올은 사람피부섬유아세포에서 콜라겐 양을 증가시키고 이러한 콜라겐 증가효과는 비타민C와 함께 사용 시 더 효과적으로 나타남을 알 수 있다.
1-5) 프로콜라겐 및 MMP-1 유전자 발현변화 측정 결과
사람피부섬유아세포에 약물을 처리한 후 프로콜라겐과 MMP-1 유전자 발현변화를 측정한 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 보르네올은 자외선에 의해 유의하게 감소한 프로콜라겐의 발현을 유의하게 증가시킨 한편, 자외선에 의해 유의하게 증가한 MMP-1 유전자발현은 유의하게 감소시켰다. 이와 같은 보르네올의 유전자발현 조절 효능은 비타민 C와 유사한 수준으로 나타났다(도2 참조). 따라서 보르네올은 자외선을 조사받은 사람피부섬유아세포에서 프로콜라겐 합성을 증가시킬 뿐 아니라 MMP-1 발현을 억제함으로서 궁극적으로 피부주름과 밀접한 연관이 있는 콜라겐 함량을 증가시키는데 관여하였을 것으로 사료된다.
마우스를 이용한 보르네올의 피부주름 개선, 보습 및 탄력증진 효능평가
2-1) 실험식이 제조, 실험동물의 사육 및 자외선 조사
본 실험에 사용한 5주령 암컷 알비노 무모 생쥐(SKH-1)는 오리엔트바이오(Gyeonggi-do, Korea)에서 구입하여 고형사료로 1주일간 적응기간을 거쳤다. 실험동물은 4개 군으로 분류하여 군별로 4 마리씩 배정하여 실험에 사용하였다. 모든 실험군은 자외선을 조사하지 않은 정상 대조군(-UVB), 자외선 조사군(+UVB), 자외선조사와 함께 보르네올(BN) 또는 비타민 C(VitC)을 섭취시킨 군으로 나누었다. 사육 기간 동안 사료와 물을 자유로이 섭취하도록 하였으며, 온도는 22 ± 1℃, 습도는 60 ± 5%로 유지하고 매일 광주기와 암주기가 12시간이 되도록 조절하였다.
-UVB군과 +UVB군은 AIN-93 실험쥐 식이 구성(Reeves, PG et al., J Nutr, 123:1939-1951, 1993)에 준하여 조제된 정제식이를 섭취시켰고, BN군은 AIN-93 정제식이에 0.2% 보르네올(Sigma-Aldrich)을, 그리고 VitC군은 AIN-93 정제식이에 0.2% 비타민 C (Sigma-Aldrich)를 첨가하여 제조된 식이를 13주간 공급하였다. 자세한 실험식이의 조성은 [표 2]과 같다. 식이는 매일 오전 10~11시 사이에 물과 함께 공급하였으며, 식이 섭취량은 매일 측정하였다.
실험사육기간 동안 무모생쥐의 등 부분에 주 3회 자외선 B (UVB)를 조사하였으며 자외선 조사량은 처음 1주간은 73 mJ/cm2, 2주째는 146 mJ/cm2, 3주부터 13주까지는 219 mJ/cm2로 조사하였다. 사육하는 동안 매주 체중 및 피부두께 측정, 등 피부 사진촬영을 실시하였다. 피부두께는 디지털 마이크로 캘리퍼(Marathon Watch Company Ltd, Ontario, Canada)를 이용하여 무모생쥐의 엉덩이 부분을 측정하였다. 측정할 때 사용된 캘리퍼는 0.01 mm 까지 측정가능하며 두께에 일정한 힘을 가할 수 있는 조절기능을 갖추고 있어 같은 힘을 준 상태에서 피부의 두께 측정이 가능하였다.
실험이 종료된 후 실험동물을 마취한 후 혈액을 채취한 후 혈액학적 분석에 사용하였고, 등 쪽 피부조직을 절취하여 일부는 냉동고에 보관한 후 분자생물학적 검사에 사용하였고, 일부는 10% 포르말린 용액에 고정하여 면역조직화학적 염색에 사용하였다.
| 성분 |
AIN-93G식이
(g/kg diet) |
보르네올 보충식이(BN)
(g/kg diet) |
비타민C 보충식이(VitC)
(g/kg diet) |
| 카제인 | 200 | 200 | 200 |
| 말토덱스트린 | 132 | 132 | 132 |
| 옥수수 전분 | 397.486 | 395.486 | 395.486 |
| 수크로오스 | 100 | 100 | 100 |
| 셀룰로오스 | 50 | 50 | 50 |
| 콩기름 | 70 | 70 | 70 |
| 비타민 복합물 | 10 | 10 | 10 |
| 미네랄 복합물 | 35 | 35 | 35 |
| 콜린 비타르트레이트 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| L-시스틴 | 3 | 3 | 3 |
| Tert-부티하이드로퀴논 | 0.014 | 0.014 | 0.014 |
| 보르네올 | - | 2 | - |
| Vitamin C | - | - | 2 |
| 총합(g) | 1,000 | 1,000 | 1,000 |
2-2) 피부 보습, 탄력성 및 홍반지수 측정
실험동물의 피부 수분함유량, 수분증발량, 탄력성 및 홍반지수 측정은 각각 Corneometer®, Tewameter®, Cutometer®, Mexameter®(CK Electronics GmbH)을 이용하여 실험 종료일에 1회 측정하였다. 측정 시 실험동물 등의 일정한 부분을 가볍게 눌러서 나타나는 수치를 기록하였다.
2-3) 등피부조직의 주름 측정
13주 동안 자외선 조사를 실시한 무모 생쥐의 피부를 실리콘 고무로 모사판을 제작하여 주름의 형성 정도를 측정하였다. 무모 생쥐의 등 부분에 지름이 1 cm가 되는 원모양의 구멍이 있는 디스크를 부착하고 모사판 제작용 시약을 혼합하여 무모 생쥐의 등 부분에 얇게 펴 바르고 완전히 말린 다음 디스크를 조심스럽게 떼어내어 모사판을 제작하였다. 모사판의 제작 온도는 20 ~ 23 ℃, 습도 45 ~ 50 %의 항온항습 상태에서 실시하였으며, 모사판 제작용 실리판 고무 인상재(Epigem, Seoul, Korea)를 사용하였다. 제작한 모사판의 분석은 컴퓨터 영상분석기(Visioline VL650, CK electronic GmbH, Germany)을 사용하여 주름의 총면적(total wrinkle area), 최대 주름깊이(max wrinkle depth), 주름 평균깊이(mean depth) 및 평균길이(mean length) 등의 4가지 주름지표 항목을 분석하였다.
2-4) 피부조직의 면역조직화학적 염색
무모생쥐의 등 피부 조직을 적출하고 10% 포르말린에 고정한 다음 hematoxylin and eosin(H&E) 염색을 실시하였다. 형광현미경 (ECLIPSE E600, Nikon, Japan)을 이용하여 관찰하였고, 디지털 카메라(DXM 1200F, Nickon, Japan)를 이용하여 사진촬영을 하였다.
2-5) RT-PCR 분석
등 피부조직 0.1 g 당 트리졸 용액 1 ml을 첨가하여 조직을 분쇄한 후, 4℃, 12,000×g에서 10분간 원심분리 하였다. 상층액을 새 튜브로 옮긴 후 클로로포름 200 ㎕을 첨가하고, 볼텍스하였다. 이 과정을 두 번 반복한 다음, 상층액을 새 튜브로 옮긴 후 아이소프로판올과 상층액을 1:1 비율로 첨가하였다. 10회 세게 흔든 다음 실온에서 15분 동안 방치한 후, 12,000×g, 4℃에서 10분간 원심분리 시킨 후 상층액을 제거하고, 남은 침전물에 70% 에탄올 1 ml을 가한 후 7,500×g, 4℃에서 5분 동안 원심분리 하였다. 에탄올을 제거한 후 RNA 침전물이 담긴 튜브를 실온에서 15분 동안 건조시키고, 핵산분해효소가 없는 물을 사용하여 RNA 펠렛을 용해시켰다. UV/VIS 분광 광도계(Beckman coulter, DU730)를 이용하여 260 nm 및 280 nm 파장에서 추출된 RNA 시료의 농도를 측정하고, 아가로스 겔 전기영동을 실시하여 RNA 시료에 이상이 없음(integrity)을 확인하였다.
등 피부조직에서 추출된 RNA시료를 대상으로 올리고 dT 프라이머와 슈퍼스크립트 역전사효소(GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA)를 이용하여 역전사를 수행함으로써 cDNA를 합성하였다. 역전사를 통해 얻은 cDNA를 주형으로 하고 증폭하고자 하는 유전자 cDNA의 5‘과 3’측면 염기서열(flanking sequence)을 프라이머로 사용하여 PCR을 수행하였으며, 이때 사용된 프라이머 염기서열은 [표 3]에 제시된 바와 같다. 증폭된 PCR 산물 1 ㎕를 1% 아가로스 겔에 전기영동 하여 DNA 밴드를 확인하였다.
| 유전자 | 프라이머 | 염기서열 (5’→3') |
어닐링
온도
(℃) |
PCR
산물 (bp) |
서열번호 |
| Collagen type Ⅰ alpha 1 (Col1α1) | F | ggcaacagtcgcttcaccta | 55 | 164 | 7 |
| R | agtccgaattcctggtctgg | 8 | |||
| Collagen type Ⅰ alpha 2 (Col1α2) | F | cggttctgttggtcctgttg | 55 | 103 | 9 |
| R | acccctgtgccctttatcac | 10 | |||
| Collagen type Ⅲ alpha 1 (Col3α1) | F | taaccaaggctgcaagatgg | 55 | 104 | 11 |
| R | accagtgcttacgtgggaca | 12 | |||
| Matrix metallopeptidase 1a (MMP-1a) | F | ccctgtgtttcacaacggag | 55 | 133 | 13 |
| R | cctcagcttttcagccatca | 14 | |||
| Matrix metallopeptidase 1b (MMP-1b) | F | tttgctcatgcttttctgcc | 55 | 146 | 15 |
| R | gaatgggagagtccaaggga | 16 | |||
| Matrix metallopeptidase 3 (MMP-3) | F | tgctggtatggagcttctgc | 55 | 142 | 17 |
| R | catctccaacccgaggaact | 18 | |||
| Matrix metallopeptidase 9 (MMP-9) | F | gtggaccatgaggtgaacca | 55 | 102 | 19 |
| R | actgcacggttgaagcaaag | 20 | |||
| Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) | F | ggagattgttgccatcaacg | 55 | 122 | 21 |
| R | tgacaagcttcccattctcg | 22 |
2-6) 무모 생쥐의 체중 및 식이섭취량 측정 결과
도 3에 나타난 바와 같이, 자외선조사, 보르네올 및 비타민C 섭취는 무모 생쥐 마우스의 체중 및 식이섭취량에 유의한 영향을 미치지 않았다(도3 참조).
2-7) 자외선 조사 무모 생쥐 피부조직의 수분량, 탄력성 및 홍반지수 변화 측정 결과
도4에 나타난 바와 같이, 13주 동안 자외선을 조사받은 +UVB 대조군은 자외선을 조사받지 않은 정상군(-UVB)에 비해 피부조직의 수분함유랑 및 탄력성은 유의하게 감소한 한편, 수분증발량 및 홍반지수는 유의하게 증가하였다(도4 참조). 보르네올을 섭취시킨 군(BN)의 경우 같은 세기의 UV가 조사되었음에도 불구하고 +UVB 대조군에 비해 수분함유랑 및 탄력성은 각기 67% 및 64% 유의하게 증가하였고, 수분증발량 및 홍반지수는 각각 52% 및 28% 유의하게 감소하였음을 확인하였다. 이와 같은 보르네올이 피부조직 수분량, 탄력성 및 홍반지수에 미치는 효과는 비타민 C에 의한 효과와 유사하였다(도5 참조).
2-8) 자외선 조사 무모 생쥐의 피부주름 생성변화 측정 결과
보르네올의 섭취가 피부주름의 형성정도에 미치는 영향을 평가하기 위하여 무모 생쥐에 13주 동안 UVB를 조사하면서 보르네올을 섭취시킨 군(BN)의 주름생성 억제효능을 자외선만 조사받은 대조군군(+UVB)의 등피부를 촬영하여 비교하였다. 도6에 나타난 바와 같이, +UVB 대조군은 자외선을 조사받지 않은 정상군(-UVB)에 비해 다수의 굵고 깊게 패인 주름과 함께 잔주름이 형성된 것을 육안 상으로 관찰할 수 있었으며, 보르네올 섭취군의 경우 +UVB 대조군에 비해 주름의 굵기와 깊이가 현저히 감소하여 자외선을 조사받지 않은 -UVB군에서 관찰된 피부상태와 유사하게 개선된 것을 확인하였다(도5 참조).
13주 동안 자외선 조사를 실시한 무모 생쥐의 등피부를 실리콘 고무로 모사판을 제작하여 주름의 형성 정도를 측정한 결과, +UVB 대조군은 자외선을 조사받지 않은 정상군(-UVB)에 비해 굵고 깊게 패인 주름과 함께 잔주름이 형성된 것을 관찰할 수 있었으며, 보르네올 섭취군은 같은 세기의 UV가 조사되었음에도 불구하고 +UVB 대조군에 비해 깊은 주름이 거의 사라지는 등, 주름의 굵기와 깊이가 현저히 개선된 것을 확인하였다(도6 참조). 컴퓨터 영상분석기를 이용하여 모사판에서 주름형성 정도를 수치화 한 결과에서도 BN군의 경우 +UVB군에 비해 총주름면적이 38%, 최대 주름깊이가 54%, 평균 주름깊이가 15%, 그리고 평균 주름길이가 29% 유의하게 감소하였고, 이와 같은 보르네올의 주름개선 효능은 비타민 C에서 관찰된 주름개선효능과 유사하였다(도6 참조). 따라서 보르네올의 섭취는 자외선조사에 의한 주름생성을 현저히 억제하는 효과가 있음을 알 수 있다.
2-9) 자외선 조사 무모 생쥐의 피부두께 변화 측정 결과
자외선 등에 의한 광노화가 진행되면 피부의 진피층 보호를 위해 각질층의 형성이 증가하여 피부의 표피층의 두께는 두꺼워지고, 자외선 조사에 의해 피부의 두께가 두꺼워졌다는 것은 그만큼 광노화에 의한 피부손상이 크다는 것을 의미한다(Gail J Molecular mechanism of skin ageing Mech Ageing Dev 123: 801-810, 2002)
실험사육 마지막 날 디지털 마이크로 캘리퍼를 이용하여 등피부의 두께를 측정한 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, 보르네올을 섭취시킨 군은 +UVB 대조군에 비해 피부두께가 20% 유의하게 감소하였음을 확인하였다(도7A 참조). 피부조직의 H&E 염색을 통해 무모생쥐의 피부 표피층 두께를 관찰한 결과에서도 +UVB 대조군은 자외선을 조사받지 않은 정상군(-UVB)에 비해 피부 표피층의 비후현상이 관찰되었고, BN군의 경우 +UVB 대조군에 비해 비후해진 표피층의 두께가 현저히 감소된 것이 확인되었다(도7B 참조).
2-10) 자외선 조사 무모 생쥐 피부조직의 유전자발현 변화
콜라겐 타입 1과 3은 진피층의 세포간질 구성성분을 이루는 단백질이고, 특히 타입 1 콜라겐은 피부결합조직에 존재하는 세포외기질 단백질 중 가장 많은 양으로 존재한다. 한편, 콜라겐 분해를 촉매하는 MMPs는 포유류에서 23개의 타입이 존재하며 이중 자외선에 의해 증가하는 MMP 타입은 1, 3, 9번으로 알려져 있고 이들 세가지 타입의 MMP는 콜라겐 타입 1과 3을 분해하는 효소로 알려져 있다. MMP-1이 콜라겐섬유의 중간을 절단하는 한편, MMP-3, MMP-9는 절단된 콜라겐섬유를 세분해서 절단하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
피부조직을 대상으로 RT-PCR 분석에 의해 유전자발현 변화를 평가한 결과, +UVB 대조군의 경우 자외선을 조사받지 않은 정상군(-UVB)에 비해 피부조직의 콜라겐 타입 1α1과 α2, 그리고 콜라겐 타입 3α1의 발현은 유의하게 감소하였고, MMP-1a 및 -1b, MMP-3, 그리고 MMP-9 유전자 발현은 유의하게 증가하였다. 보르네올 섭취군의 경우 +UVB 대조군에 비해 콜라겐 타입 1α1과 α2, 그리고 콜라겐 타입 3α1의 발현은 유의하게 증가하였고, MMP-1a 및 -1b, MMP-3, 그리고 MMP-9 유전자 발현은 유의하게 감소하였다(도8 참조). 따라서 보르네올은 피하조직의 콜라겐 단백질 합성을 증가시키고 콜라겐 섬유의 분해를 저해함으로써 자외선조사에 의한 주름형성을 완화한 것으로 생각된다.
피부의 주름개선효과 및 피부자극 관능시험
3-1) 제형 실시예 및 비교예
보르네올을 함유한 영양크림의 성분구성을 하기 표 4와 같이 구성하여 제조하였다. 이때, 성분함량의 단위는 중량%이다.
| 번호 | 성분 | 실시예 | 비교예 |
| 1 | 세테아릴알코올 | 1.5 | 1.5 |
| 2 | 글리세릴스테아레이트 | 1.0 | 1.0 |
| 3 | 폴리소르베이트 60 | 1.2 | 1.2 |
| 4 | 소르비탄세스퀴올리에이트 | 0.3 | 0.3 |
| 5 | 세틸옥타노에이트 | 6.0 | 6.0 |
| 6 | 스쿠알란 | 8.0 | 8.0 |
| 7 | 아프리코드커넬오일 | 4.0 | 4.0 |
| 8 | 디메치콘 | 1.0 | 1.0 |
| 9 | 부틸렌글라이콜 | 5.0 | 5.0 |
| 10 | 글리세린 | 4.0 | 4.0 |
| 11 | 마그네슘알루미늄실리케이트 | 0.2 | 0.2 |
| 12 | 산탄검 | 0.05 | 0.05 |
| 13 | 방부제 | 미량 | 미량 |
| 14 | 정제수 | 잔량 | 잔량 |
| 15 | 보르네올 | 1.0 | - |
한편, 상기 표 4의 각 성분번호로 구별된 성분 중에서, 먼저 성분 1 내지 8을 70℃의 온도에서 가열 용해시킨 다음, 성분 9 내지 13을 성분 14에 용해 분산시켜 70℃로 가열한 것에 유화한다. 이후, 상기 유화한 것을 56℃의 온도로 냉각한 후, 분취된 성분 9에 용해시킨 성분 15를 가하여 교반하고 실온에서 냉각하여 제조하였다.
상기 제형 실시예에 대한 그 비교예는 성분 15인 보르네올을 제외한 나머지 성분구성이나 제조방법은 동일하게 진행하여 제조한 것을 설정하였다.
3-2) 주름개선효과 및 피부자극 관능시험
본 발명에 따른 피부 주름개선용 화장료 조성물의 피부 주름개선효과 및 피부자극을 평가하기 위하여, 상기 제형 실시예와 제형 비교예에서 제조된 영양크림을 이용하여 관능시험을 실시하였다.
구체적으로, 표 4에 기재된 제형 실시예와 제형 비교예의 영양크림을 피부에 각각 도포했을 때 피부의 주름개선효과를 측정하기 위하여 20세 이상의 여성 20명에게 안면 왼쪽 부분에는 제형 실시예의 영양크림(시험군)을, 안면 오른쪽 부분에는 제형 비교예의 영양크림(대조군)을 1일 1회 12주간 지속적으로 사용하게 하였다.
관능시험에서 피부의 주름개선효과 항목에 대하여는 제형 비교예의 영양크림을 기준으로 제형 실시예의 영양크림이 나타내는 주름개선효과를 상대적으로 평가하게 하였고, 피부자극에 대한 관능평가는 피부의 가려움, 따가움 및 홍반 등의 현상을 평가하게 하였다. 평가는 매우 우수(5점), 우수(4점), 보통(3점), 나쁨(2점), 매우 나쁨(1점)의 오점법 기준에 의거하여 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다. 표 5에서 피부자극은 피부자극이 없는 정도를 나타낸다.
| 번호 | 피부자극 | 주름개선효과 | ||
| 실시예 | 비교예 | 실시예 | 비교예 | |
| 1 | 3 | 4 | 4 | 4 |
| 2 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 3 | 5 | 5 | 5 | 4 |
| 4 | 4 | 4 | 5 | 3 |
| 5 | 4 | 4 | 5 | 4 |
| 6 | 3 | 4 | 5 | 5 |
| 7 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 8 | 4 | 4 | 4 | 3 |
| 9 | 5 | 5 | 5 | 4 |
| 10 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 11 | 5 | 5 | 4 | 4 |
| 12 | 5 | 5 | 4 | 5 |
| 13 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 14 | 4 | 4 | 5 | 4 |
| 15 | 5 | 4 | 4 | 5 |
| 16 | 5 | 5 | 4 | 4 |
| 17 | 5 | 5 | 5 | 4 |
| 18 | 4 | 5 | 4 | 3 |
| 19 | 4 | 5 | 5 | 5 |
| 20 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 평균 | 4.3 | 4.45 | 4.45 | 4.1 |
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 제형 실시예의 화장료 조성물에 대한 피부자극 평가점수는 4.3점으로 매우 양호하게 평가되어, 제형 비교예와 마찬가지로 피부자극 정도가 낮아 피부 안전성이 우수함을 확인할 수 있었다.
또한, 제형 비교예 대비 제형 실시예의 화장료 조성물이 가진 상대적인 피부의 주름개선효과는 평가점수 4.45점으로 개선 정도가 매우 우수함을 알 수 있었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 보르네올을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 화장료 조성물은 피부 부작용이 없으며, 피부의 주름개선효과, 콜라겐합성효과 및 콜라겐을 분해하는 효소인 콜라게나아제의 발현 저해효과가 우수하여 피부의 주름을 개선하는데 매우 유용하다. 본 발명의 보르네올을 함유하는 조성물은 향후 기능성화장품 또는 건강기능식품의 소재로 활용될 수 있을 것으로 생각된다.
3-3) 피부 보습력 증가 측정 시험
표 5에 기재된 제형 실시예와 제형 비교예의 영양크림을 피부에 각각 도포했을 때 피부의 주름개선효과를 측정하기 위하여 20세 이상의 여성 20명에게 안면 왼쪽 부분에는 제형 실시예의 영양크림(시험군)을, 안면 오른쪽 부분에는 제형 비교예의 영양크림(대조군)을 1일 1회 12주간 지속적으로 사용하게 하였다.
도포 개시 전과, 도포 후의 4주, 8주, 12주를 경과한 시점, 그리고 도포를 중지한지 2주 경과 후에 항온, 항습 조건(24℃, 상대습도 40%)에서 코니오미터(표피의 전기전도도 값을 측정하여 피부에 존재하는 수분량을 측정하는 피부 수분 측정기)로 피부 수분량을 측정하였다.
시험 결과는 하기 [표 6]에 나타내었으며, 하기 [표 6]의 결과는 시험 개시 직전에 측정한 코니오미터 값을 기준으로 하여 일정기간 처치한 후(4주, 8주, 12주)의 측정값의 증가분을 백분율로 표시한 것이다.
| 구분 | 수분 증가율(%) | ||
| 4주 | 8주 | 12주 | |
| 시험군 평균치 | 45 | 53 | 67 |
| 대조군 평균치 | 13 | 35 | 42 |
상기 [표 6]에 나타난 바와 같이, 보르네올을 함유한 영양크림을 도포한 군에서는 대조군에 비해 현저한 피부 수분량 증가 효과가 나타남을 확인할 수 있었다.
[제조예 1]
화장료의 제조
1-1) 유연 화장수의 제조
보르네올을 유효성분으로 포함하는 유연 화장수를 통상의 방법에 따라 제조하였다.
성분함량(중량%) 보르네올 0.1, 글리세린3.0, 부틸렌 글리콜 2.0, 프로필렌 글리콜 2.0, 카복시비닐폴리머 0.1, 에탄올 10.0, 트리에탄올아민 0.1, 방부제, 미량색소, 미량향료 및 미량정제수잔량 총계100.0
1-2) 영양 크림의 제조
보르네올을 유효 성분으로 포함하는 영양 크림을 통상의 방법에 따라 제조하였다. 성분함량은 중량%로 기재하였다.
보르네올 0.1, 밀납 10.0, 폴리소르베이트60 1.5, 소르비탄세스퀴올레이트 0.5, 유동파라핀 10.0, 스쿠알란 5.0, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 5.0, 글리세린 5.0, 부틸렌 글리콜 3.0, 프로필렌 글리콜 3.0, 트리에탄올아민 0.2, 방부제, 미량색소, 미량향료 및 미량정제수
1-3) 마스크팩용 조성물 및 마스크팩의 제조
보르네올을 유효 성분으로 포함하는 마스크팩용 조성물을 통상의 방법에 따라 제조하였다. 성분함량은 중량%로 기재하였다.
보르네올 0.1, 시토스테롤 13.0, 폴리 글리세릴 2-올레이트 0.2, 세라마이드 0.1, 세테아레스-4 5.0, 콜레스테롤 0.3, 디세틸포스페이트 0.4, 농글리세린 2.0, 마카데미아 오일 10.0, 카르복시비닐폴리머 0.4, 산탄검 0.1, 방부제 0.2, 향료 0.15. 정제수 68.05 총계 100.0
상기 제조된 마스크팩 조성물을 부직포(가로x세로, 10x10cm)에 함침시켜 마스크팩(Mask Pack) 제품을 제조하였다.
[제조예 2]
약학적 제제의 제조
2-1) 산제의 제조
본 발명의 보르네올 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2-2) 정제의 제조
본 발명의 보르네올 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
2-3) 캡슐제의 제조
본 발명의 보르네올 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
2-4) 환의 제조
본 발명의 보르네올 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
2-5) 과립의 제조
본 발명의 보르네올 150 ㎎
대두추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60 ℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
[제조예 3]
식품의 제조
보르네올을 함유한 기능식품 조성물은 다음 각각의 제제예와 같은 조성으로 통상의 액제 제조방법으로 제조하였다. 최종 부피는 각 액제에 100 ml이다. 본 제제예는 액제 뿐만 아니라 정제, 산제, 과립제 등으로 통상의 제조방법으로 제조가 가능하다.
성분함량 (중량%) 보르네올 100mg, 벌꿀 1500mg, 비타민C 50mg, 비타민B6 10mg, 니코틴산아미드10mg, 로얄젤리 80mg, 방부제, 향, 미량정제수잔량합계100mg
<110> Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University
<120> Composition for comprising borneol for moisturizing and improving
skin wrinkle
<130> PB15-12969
<160> 22
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Procollagen forward primer
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Procollagen reverse primer
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<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Metalloproteinase 1 forward primer
<400> 3
atgacatgag tccggagcaa 20
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<211> 20
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Metalloproteinase 1 reverse primer
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tcatctcctg ggtccctttc 20
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<223> Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase reverse primer
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- 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 보습 및 피부 주름 개선용 식품 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 식품은 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 제형으로 제조된 것을 특징으로 하는 피부 보습 및 피부 주름 개선용 식품 조성물.
- 삭제
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- 보르네올을 유효성분으로 함유하는 피부 탄력 증진용 식품 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 식품은 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 제형으로 제조된 것을 특징으로 하는 피부 탄력 증진용 식품 조성물.
- 삭제
- 보르네올을 유효성분으로 함유하는 홍반 억제용 식품 조성물.
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| KR20160004701A (ko) * | 2014-07-04 | 2016-01-13 | 호서대학교 산학협력단 | 개똥쑥 에센셜 오일을 유효성분으로 포함하는 피부재생, 항산화 및 항비만용 조성물 |
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2016
- 2016-02-22 KR KR1020160020878A patent/KR101702493B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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