KR20150008009A - 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

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KR20150008009A
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김병의
륭 도날드
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에피탑, 아이엔씨.
내셔날 쥬이쉬 헬스
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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 지질 성분을 포함하는 조성물을 이용한 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물로서, 보다 상세하게는 생활방식 요인, 건조한 대기나 오염물질, 면역 반응과 같은 환경 요인에 의해 발생하는 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

Description

피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING SKIN DISEASES OR CONDITIONS}
본 발명은 활성성분으로서 지질요소를 포함하는 피부의 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물과 일반적으로 관련된다.
피부는 환경 요인에 대하여 인간을 포함한 동물을 보호하는데 중요한 역할을 수행(play)한다. 가장 중요한 장벽(barrier) 기능은 표피에 존재하는데, 표피는 피부의 가장 바깥층이고, 다양한 외부 자극(화학물질, 오염물질, 건조한 환경(dry environmental), 미생물, 알레르기 항원 및 자외선과 같은 물리적 혹은 화학적 자극)에 대해 피부를 보호하며, 피부를 통한 수분의 지나친 손실을 막는다. 이러한 보호기능은 각질세포가 정상적인 기능을 수행(undergo)할 때만 유지될 수 있다. 각질층(피부 각질층), 표피의 가장 바깥층은 각질세포로부터 형성되고, 지질층으로 둘러싸인 말단의 분화된(differentiated) 각질세포로 이루어진다. 각질세포들은 표피의 최하층에서 계속적으로 증식하는 기저세포들이 일련의 구조적, 기능적 변화를 겪는 동안 피부의 표면쪽으로 이동하는 과정의 결과로서 생성된 세포이다. 일정 기간 후, 늙은 각질 세포들은 피부로부터 떨어지고 새로운 각질세포들로 교체된다. 이 반복되는 과정은 “표피 세포의 분화” 혹은 “각질화”라고 불린다. 각질화 과정 동안에, 각질세포는 천연 보습 인자(NMFs)인 세포간 지질(세라미드, 콜레스테롤, 지방산)을 생성하면서, 각질층을 형성한다, 그런 각질층은 피부장벽으로서의 기능을 하는 견고함과 부드러움을 가진다. 각질세포는 또한 피부 장벽 혹은 필라그린, 인볼루크린, 로리크린과 같은 구조 단백질을 생산하기 위해 분화하고, 이에 더하여 항균 펩타이드들은(예를 들어 휴먼 베타 디펜신스 혹은 HBD) 침입 미생물을 죽이고 숙주 방어에 관련된 염증세포를 유치(attract)할 필요가 있었다.
그러나, 이 각질층은 과도한 세안이나 목욕과 같은 생활방식 요인, 건조한 대기나 오염물질, 알레르기성 피부 질병 혹은 노화와 같은 면역 반응과 같은 환경요인에 의해서 그 기능을 쉽게 잃을 수 있다. 사실, 최근에 증가하는 다양한 요인들 때문에, 더욱 더 많은 사람들이 피부 건조 증상과 다양한 피부 장벽 질환(disorders)을 앓고 있다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출한 것으로서, 본 발명의 목적은 생활방식 요인, 건조한 대기나 오염물질, 면역 반응과 같은 환경 요인에 의해 발생하는 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 상기 및 다른 목적과 이점은 바람직한 실시예를 설명한 하기의 설명으로부터 보다 분명해질 것이다.
본 발명의 일 실시예는 동물의 피부 질병 및 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 활성성분으로서, 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 및 그들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 지질성분을 포함하는 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
일측면에서 지질성분은 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid), 쑤좁센(thujopsene), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene)을 포함한다. 다른 측면에서, 지질성분은 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid), 쑤좁센(thujopsene), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene)으로 필수적으로 이루어진다. 또 다른 측면에서, 지질성분은 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid), 쑤좁센(thujopsene), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene)으로 이루어진다.
피부 질병 또는 질환은 염증성 피부 질병 또는 질환일 수 있다. 일측면에서, 염증성 피부 질병은 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염 및 여드름일 수 있다. 다른 측면에서, 피부 질병 또는 질환은 피부 건조증, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 건선 및 어린선에서 선택될 수 있다. 또 다른 측면에서 피부 질병 또는 질환은 피부 상처이다.
다른 측면에서, 지질성분은 필라그린의 발현을 유도한다. 또 다른 측면에서, 지질성분은 베타-디펜신-3(HBD-3)의 발현을 유도한다. 또 다른 측면에서, 지질성분은 필라그린 발현시 또는 베타-디펜신-3 발현시에 전염증성 사이토카인의 억제효과를 약화시킨다. 일측면에서, 전염증성 사이토카인은 Th2 사이토카인이다. 다른 측면에서, Th2 사이토카인은 IL-4, IL-13, IL-25, IL-31 또는 IL-33일 수 있다. 또한, 지질성분은 LDH 방출(release)을 줄인다, 지질성분은 비독성이고, 각질세포를 보호한다.
본 발명의 다른 실시예는 동물의 각질세포에서 필요로 하는(in need) 필라그린 및/또는 베타-디펜신의 발현을 유도하는 방법에 관한 것으로, 동물에게 활성성분으로서 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 및 그들의 조합으로 이루진 군에서 선택되는 지질성분을 투여하는 것을 포함하고, 지질성분은 활성성분으로서 필라그린의 발현을 유도하며, 지질성분은 필라그린 및/또는 베타-디펜신의 발현을 유도한다.
본 발명의 다른 실시예는 동물의 피부 질병 또는 질환을 예방하기 위한 방법에 관한 것으로, 활성성분으로서 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 및 그들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 지질성분을 포함하는 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하고, 피부 질병 또는 질환은 피부암 또는 자외선 노출에 의한 피부화상이다.
본 발명의 방법으로, 지질성분을 포함하는 조성물은 국소적으로 또는 경피기법으로 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 조성물은 용액, 젤, 고체, 반죽 무수물, 에멀젼, 현탁액, 마이크로 에멀젼, 마이크로 캡슐, 미세과립, 이온성(리포좀) 및 비이온성 소포, 크림, 스킨 로션, 연고, 파우더, 스프레이, 컨실스틱, 폼 및 에어로졸에서 선택되는 한 형태이다. 또 다른 측면에서, 조성물은 피부질병 또는 질환을 치료하기 유효한 양으로 동물에게 투여된다.
또한, 본 발명의 방법으로 베타-디펜신은 휴먼 베타-디펜신-3(HBD-3)일 수 있고, 동물은 인간일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는 약학적으로 허용되는 매개체 및 편백 지질 성분을 포함하는 약학 조성물이다. 일측면에서 편백 지질 성분은 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이3-카렌(peltay3-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 및 그들의 조합에서 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는 편백 지질 분획(fraction)이다. 일측면에서, 조각은 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이3-카렌(peltay3-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 및 그들의 조합에서 하나 또는 그 이상의 화합물을 포함한다. 바람직한 측면에서, 지질 분획(fraction)은 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid), 쑤좁센(thujopsene), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 지질을 포함한다. 본 발명의 측면에서, 지질은 인위적으로 생산된다. 다른 측면에서, 지질은 편백 나무에서 추출된다.
본 발명에 따르면, 생활방식 요인, 건조한 대기나 오염물질, 면역 반응과 같은 환경 요인에 의해 발생하는 피부 질병 또는 질환을 치료할 수 있는 효과를 가진다.
다만, 볼 발명의 효과들은 이상에서 언급한 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있으 것이다.
도 1은 알파튜젠(alpha-thujene) 등의 지질을 포함하는 지질 성분으로 처리한 미분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)에서 필라그린 유전자의 발현을 보여주는 그래프이다.
도 2는 알파튜젠(alpha-thujene) 등의 지질을 포함하는 지질 성분으로 처리한 분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)에서 필라그린 유전자의 발현을 보여주는 그래프이다.
도 3은 알파튜젠(alpha-thujene) 등의 지질을 포함하는 지질 성분으로 처리한 미분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)에서 휴먼 베타-디펜신-3 유전자의 발현을 보여주는 그래프이다.
도 4는 알파튜젠(alpha-thujene) 등의 지질을 포함하는 지질 성분으로 처리한 분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)에서 휴먼 베타-디펜신-3 유전자의 발현을 보여주는 그래프이다.
도 5는 알파튜젠(alpha-thujene) 등의 지질을 포함하는 지질 성분의 0.001%가 미분화된 각질세포에서 필라그린 발현시에 Th2 사이토카인의 억제효과를 극복하는 것을 보여주는 그래프이다.
도 6은 알파튜젠(alpha-thujene) 등의 지질을 포함하는 지질 성분의 0.001%가 분화된 각질세포에서 필라그린 발현시에 Th2 사이토카인의 억제효과를 극복하는 것을 보여주는 그래프이다.
도 7은 알파튜젠(alpha-thujene) 등의 지질을 포함하는 지질 성분의 0.001%가 분화된 각질세포에서 베타-디펜신-3의 발현시에 Th2 사이토카인의 억제효과를 극복하는 것을 보여주는 그래프이다.
도 8은 알파튜젠(alpha-thujene) 등의 지질을 포함하는 지질 성분이 각질세포 유독성을 가지고 있지 않다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 9a 및 도9b는 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate) 등의 지질을 포함하는 지질 성분이 필라그린(도 9a) 및 HBD-3(도 9b) 유전자 발현을 유도하는 것을 보여주는 그래프이다.
도 10a 및 도 10b는 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate) 등의 지질을 포함하는 지질 성분이 필라그린(도 10a) 및 HBD-3(도 10b) 유전자 발현시에 Th2 사이토카인의 억제효과를 극복하는 것을 보여주는 그래프이다.
도 11a 및 11b는 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate) 등의 지질을 포함하는 지질 성분이 황색 포도상 구균을 억제하는 것을 보여주는 그래프이다.
도 12는 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate) 등의 지질을 포함하는 지질 성분이 휴먼 프라이머리 각질세포에 대해 독성이 아니라는 것을 보여주는 그래프이다.
본 발명은 일반적으로 지질성분을 이용하여 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 지질 성분은 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 및 그들의 조합에서 하나 또는 그 이상 선택될 수 있다.
본 명세서에서 언급되는 바와 같이, 지질 성분은 하나 또는 그 이상의 지질을 말하고, 지질은 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 뿐만 아니라 그들의 조합 모두를 포함할 수 있다. 지질 성분은 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1의 지질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 지질 성분은 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid) (또는 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid)으로 불림), 쑤좁센(thujopsene) (또는 widdrene으로 불림), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene)을 포함할 수 있다.
지질 성분은 편백에서 추출될 수 있다, 지질 성분은 편백 지질 추출물에 존재하는 하나의 지질이거나 둘 또는 그 이상의 지질의 조합이 될 수 있다. 하나의 편백 지질성분은 전체의 편백 지질 추출물을 제조함으로써 준비될 수 있다. 본 발명의 지질 성분은 지질 성분을 포함하는 편백 나무(전체 나무, 잎, 나무껍질, 줄기, 가지와 뿌리를 제한없이 포함한다)의 어느 부분의 편백 지질 추출물로부터 준비될 수 있다. 편백 지질 추출물은 당업계에서 알려진 방법인 분리, 정제 또는 복합 혼합물에서 복구하는 방법에 의해 준비될 수 있다. 예를 들어, 실시예 1에서, 초임계 유체 추출에 의해 편백 지질 추출물을 준비하는 방법을 설명한다. 또한, 지질성분은 전체 편백 지질 추출물의 일부일 수 있다.
바람직하게, 지질 성분은 편백 지질 추출물에서 발견되는 하나 또는 그 이상의 지질을 혼합함으로써 준비될 수 있다, 지질은 구입되거나 합성되거나 그리고 인위적으로 결합된다. 추가적으로, 지질 성분의 지질들의 하나 또는 그 이상은 당업자에게 알려진 방법에 의해 화학적 및/또는 인위적으로 합성된다.
본 발명에서 사용되는 편백은 키가 큰 상록수로서 사이프러스과에 속하고 높이 50m, 직경이 2m로 성장한다. 그것의 가지는 원뿔 모양의 왕관을 형성하기 위해 수평적으로 뻗고, 나무껍질은 붉은 갈색이며, 수직으로 갈라지고, 박리된다. 편백은 쭉 뻗어 자라기 때문에 매우 큰 응용가능성이 있다. 편백은 주로 건축 자재, 토목 재료, 선박 또는 칩 재료로 이용된다.
본 발명자는 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal)을 포함하는 지질성분이 실질적으로 피부 보호막 단백질, 필라그린을 유도하고, 항균 펩타이드, HBD-3의 발현을 강화하며, 필리그린 및/또는 베타-디펜신-3 발현시에 전염증성 사이토카인의 억제효과를 약화시킨다는 놀라운 결과를 발견했다. 전염증성 사이토카인은 IL-1, TNF-alpha, IL-6 및 IL-22 뿐만 아니라 IL-4, IL-13, IL-25, IL-31 및 IL-33과 같은 Th2 사이토카인도 제한없이 포함한다.
또한, 본 발명자는 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid) (또한 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid)로 불림), 쑤좁센(thujopsene) (또한 widdrene로 불림), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene)을 포함하는 지질성분이 실질적으로 피부 보호막 단백질, 필라그린을 유도하고, 항균 펩타이드, HBD-3의 발현을 강화하며, 필리그린 및/또는 베타-디펜신-3 발현시에 전염증성 사이토카인의 억제효과를 약화시킨다는 놀라운 결과를 발견했다. 전염증성 사이토카인은 IL-1, TNF-alpha 및 IL-6 뿐만 아니라 IL-4, IL-13 및 IL-25와 같은 Th2 사이토카인도 제한없이 포함한다. 나아가, 지질 혼합물은 각질세포에 대해 독성이 없고, 각질세포를 보호하는 효과가 있다는 것을 시사하면서, 지질 혼합물은 각질세포로부터 LDH의 방출을 줄인다.
본 발명은 본 명세서에서 공개한 필라멘트 응집 단백질(이하 필라그린이라 함) 및/또는 베타-디펜신-3을 포함하는 베타-디펜신의 발현을 유도하는 지질 성분을 포함하는 조성물을 투여하는 방법을 포함한다. 지질 성분(component)은 필라그린 및/또는 베타-디펜신의 발현을 유도하는 활성 성분(ingredient)이다.
표피는 미생물과 알러지 유발 물질의 침입으로부터 피부를 보호하는 물리적, 투과성 장벽을 제공한다. 필라그린은 AD피부의 인터루킨(IL)-4, IL-13과 같은 Th2 사이토카인에 의해 하향 조절되는 핵심 표피 장벽 단백질이다. 필라그린의 결핍은 보통 피부와 비교해 AD, 건선, 접촉성 피부염의 표피 장벽을 통해 미생물 및 알러지 유발 물질이 더 잘 침투할 수 있게 한다. 표피는 또한 박테리아 및 바이러스에 의한 미생물 피부 감염을 예방하는 몇몇의 항균 펩타이드(AMPs)를 생산한다. 인간-베타-디펜신(HBD)-3은 피부 감염을 방지하는 표피의 가장 중요한 AMP이다. 그러나 HBD-3은 Th2 사이토카인에 의해 AD 피부에서 감소한다. 황색 포도상 구균과 단순 헤르페스 바이러스와 같은 미생물에 의해 재발하는 피부감염은 AD의 일반적인 합병증이다. 그러므로 필라그린과 HBD-3은 표피에서 피부 감염을 막고, 건강한 피부 상태를 유지하도록 중요한 역할을 수행한다.
필라그린 유도는 자외선 조사의 해로운 영향을 흡수하는 것으로 알려졌기 때문에 최근에는 햇볕에 의한 화상을 보호하는데에도 유용한 것으로 나타났다. 따라서 자외선 노출에 의해 피부암으로 발전하는 위험을 줄일 수 있습니다(Uddin, A., et al. Toxicology and Applied Pharmacology 265 (2012) 335-341). 따라서 피부에서 필라그린의 감소는 피부암에 영향 받기 쉽고, 증가된 필라그린의 발현은 피부암을 예방할 수 있다.
아토피 피부염과 관련된 알레르기 비염, 천식에 국한되지 않는 여러 필라그린 결핍 질환뿐만 아니라 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 여드름과 같은 염증성 피부 질병 및 피부 질환과 피부 건조증, 아토피, 건선, 심상어린선에 국한되지 않는 다양한 피부 질병 또는 질환은 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 치료될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법 및 조성물은 피부 노화, 피부 주름 감소, 피부 탄력 개선, 피부 미백, 피부 보습, 건조한 피부 질병의 예방 및 개선, 소염, 피부 재생, 자외선으로부터 피부 보호, 피부 화상 예방, 피부암 예방에 효과적이다.
또한 본 발명의 방법 및 조성물은 피부 상처를 치료할 수 있다. 피부는 외부 환경으로부터 몸을 보호하는 장벽의 기능을 한다. 피부에 상처가 생겼을 때, 상처가 생긴 부위는 상처 치료 과정의 발생 결과인 자연적 치유 작용에 의해 피와 주변의 피부 상주 세포로 채워진다.
피부 질병은 인간을 포함한 동물의 피부에서 발생하는 모든 질환(disorder)을 말한다. 염증성 피부 질병은 피부 표피에서 염증성 반응의 시리즈를 야기하는 다양한 자극 요소로 인한 가려움증, 부종, 홍반 및 스트립과 같은 임상 징후와 증상을 포함하는 질병을 말한다. 알려진 염증성 피부 질병은 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염, 여드름, 건선, 피부 노화 등을 포함한다.
염증성 피부 질병은 치료하기 위해서, 소염 칼시뉴린 억제제뿐만 아니라 항히스타민제, 비타민 연고 및 코리트코스테로이드가 현재까지 사용되어 왔다. 그러나, 이런 약들은 대개 일시적인 효과만 가지고, 어떤 경우에 있어서는 심각한 부작용을 가져올 수 있다.
아토피 피부염(AD)은 만성 염증성 피부 질환으로 아이들의 20%까지 영향을 미치고, 환자와 그들의 가족들에게 무거운 경제적 부담을 지운다. AD의 현재 치료법은 항생제, 코르티코스테로이드, 피메크로리무스와 타크로리무스와 같은 칼시뉴린 억제제를 포함한다. 그러나, 항생제의 빈번한 사용은 메티실린 내성 황색 포도상 구균(MRSA)과 반코마이신 내성 장구균(VRE)과 같은 다제 내성균을 만들 수 있고, 국소 스테로이드와 칼시뉴린 억제제의 장기간 사용은 피부 위축, 속성 내성, 스테로이드 주사, 피부 화상, 가려움증, 피부 홍반, 면역 억제, 림프종 및 피부암을 포함하는 부작용을 일으킬 수 있다. 또한, AD가 어린 유아에게 매우 흔함에도 불구하고 칼시뉴린 억제제는 그것의 잠재적인 부작용 때문에 2세 미만의 처방에는 FDA의 승인을 얻지 못했다. 그러므로, 특히 어린아이 같은 AD환자에게 안전하고 효과적인 새로운 약이 요구되고 있다.
아토피 피부염과 같은 염증성 피부 질병을 가진 대상들은 휴먼 베타 디펜신(HBD)-3의 환원에 의한 것과 같은 항균 펩타이드의 결핍과 필라그린의 부족에 의해 야기된 표피 장벽 결함 때문에 재발성 피부 감염과 염증으로 고생할 수 있다. 또한, 아토피 피부염과 같은 염증성 피부 질병을 가진 사람들의 피부에서 과발현되는 것으로 알려진 Th2 사이토카인은 표피 장벽 단백질과 항균 펩타이드의 생산을 억제한다.
피부 질병의 치료뿐만 아니라, 본 발명의 방법 및 조성물은 염증성 장 질병을 포함한 비정상 상피 세포 장벽 및/또는 비정상 미생물군집과 관련된 알러지 뿐만 아니라 알레르기성 비염, 식품 알레르지, 장내 알레르기의 치료에 사용될 수 있다.
필라그린 유전자(FLG)의 변이는 질병의 원인 및 변형(modification)에 있어 현재까지 확인된 가장 일반적이고 심오한 단일-유전자 결함입니다. FLG는 표피의 외부층에 풍부하게 발현되는 중요한 표피 단백질을 부호화한다. 표피의 기능에서 필라그린의 핵심적인 역할은 일반적인 피부 및 알레르기 질병에서 이 유전자 병원의 중요성에 기저를 이루는 것이다. FLG 돌연변이 매개체는 아토피 피부염, 접촉성 알레르기, 천식, 꽃가루 알레르기, 땅콩 알레르기를 포함한 일반적인 복합 특성의 위험을 크게 증가시킨다. (Irvine, A.D., et al. Filaggrin Mutations Associated with Skin and Allergic Diseases; The New England Journal of Medicine 365;14, 1315-1327; 2011)
포유류 및/또는 휴먼 베타-디펜신은 상피 표면의 미생물학적 집락 저항성 및 감염 저항성에 기인하는 항균 펩타이드이다. 그들은 각질세포와 호중구에 의해 생성된다. 그들은 아토피 피부염과 같은 알레르기 질병에서 발견되는 면역 사이토카인(예를 들어, IL-4, IL-13, IL-25)에 의해 하향조절될 수 있고, 분화할 때 각질세포에서 증가한다.
본 발명의 지질 성분을 포함하는 조성물은 국소적, 경피, 구강 및 비강 투여 경로를 포함한 투여경로에 의해 투여될 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명 지질 성분의 국소 투여용 또는 경피 투여용 제형은 파우더, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치, 물약 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건하에서 약학적으로 허용가능한 매개체, 완충제, 필요한 추진제와 혼합될 수 있다. 매개체, 완충제 및 추진제는 비자연적으로 발생할 수 있다. 연고, 페이스트, 크림 및 젤은 활성성분에 추가하여 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라라칸트, 셀로로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 그들의 조합과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 파우더와 스프레이는 활성성분에 추가하여 락토오스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 칼슘 실리케이트, 폴리아마이드 파우더 또는 이들 물질들의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는 비자연적으로 발생하는 부형제일 수 있다. 스프레이는 추가적으로 부탄, 프로판과 같은 휘발성 비치환 하이드로카본 및 클로로플루오로하이드로카본과 같은 일반적인 추진제를 포함할 수 있다. 경피패치는 신체에 본 발명의 화합물을 통제배달 할 수 있는 추가 이점을 가진다. 이러한 제형은 용해, 분산 또는 엘라스토머 매트릭스 재료와 같은 적절한 배지에서 본 발명의 화합물을 하나 또는 그 이상 혼합하여 만들어 질 수 있다. 흡수향상제는 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키는데 사용될 수 있고, 비자연적으로 발생할 수 있다. 그러한 유동 속도(rate)는 속도-제어막(rate-controlling membrane)을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스나 젤에 분산시킴으로써 제어될 수 있다. 약물-침지된 고체 매개체(예를 들어, 드레싱) 또한 국소 투여용으로 사용될 수 있고, 비자연적으로 발생할 수 있다.
약학 조성물의 활성 성분인 지질 성분의 투여량은 연령, 성별 및 치료에 필요한 대상의 체중, 치료받고 있는 특정 질병 또는 병적 상태, 질병의 심각성 또는 병적 상태, 투여 경로 및 의사 또는 약사의 판단에 의존하여 달라질 수 있다. 투여량은 그러한 요소들을 고려하여 당업자에 의해 결정될 수 있고, 피부 질병 또는 질환을 치료하는데 효과적인 양이다.
조성물은 피부외용제용이 될 수 있고, 화장용 및 피부-과학적으로 허용할 수 있는 배지(medium) 또는 베이스(base)를 포함할 수 있다. 조성물은 국소외용을 위한 준비로써 제형화 될 수 있다. 국소외용 제형의 예는 용액, 젤, 고체, 반죽 무수물, 수상에 유상을 분산시켜 준비된 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립, 이온성(리포좀) 및 비이온성 소포, 크림, 스킨로션, 연고, 파우더, 스프레이, 컨실스틱을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 당업계에서 알려진 통상적인 방법에 의해 제형화 될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 피부외용제를 위한 조성물은 압축제를 더 함유한 폼 조성물 또는 에어로졸 조성물로서 제형화 될 수 있다.
본 발명에 따른 피부 외용제용 조성물은 화장품업계 또는 피부과학업계에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유할 수 있다, 예를 들어, 지방 물질, 유기 용매, 가용화제, 증점제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제, 방향족, 계면활성제, 물, 이온성 또는 비이온성 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트제, 보존제, 비타민, 차단제, 보습제, 방향유, 염료, 안료, 친수성 또는 소수성 활성제, 지질 소포, 화장품업계에서 일반적으로 사용되는 기타 성분이 있습니다. 이것들은 비자연적으로 발생하는 첨가제일 수 있다. 약학조성물은 방부제, 안정화제, 수화제, 유화촉진제 또는 삼투 제어를 위한 염 및/또는 완충제와 같은 약학첨가물을 함유할 수 있고, 다른 치료적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있다. 약학조성물은 로션, 크림, 연고, 젤 등으로 제형화 될 수 있다.
국소제형은 흡수 촉진제, 투과 촉진제, 증점제, 점도 향상제, pH 조절 및/또는 유지제, 삼투압 조절제, 방부제, 계면활성제, 버퍼제, 염(바람직하게 염화나트륨), 현탁제, 분산제, 가용화제, 안정제 및/또는 강장제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제는 화장품 업계 또는 피부 과학 업계에서 일반적으로 사용되는 양이 포함된다.
지질 성분을 함유하는 피부 외용제를 위한 본 발명 조성물의 제형에는 특별한 제한은 없다. 조성물은 화장품으로 제형화 될 수 있다, 예를 들면, 스킨 로션, 아스트린젠트 로션, 밀크 로션, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 아이 에센스, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 파우더, 바디 로션, 바디 크림, 바디 오일 및 바디 에센스가 있다.
본 발명의 지질 성분은 단독으로 투여될 수 있지만, 약학 제형(조성물)으로서 투여되는 것이 바람직하다. 본 발명의 약학조성물은 지질 화합물을 포함하거나 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용할 수 있는 매개체, 선택적으로, 하나 또는 그 이상의 화합물의 혼합액, 약 또는 다른 물질에서 활성성분으로서 본 발명의 화합물을 포함한다. 각각의 매개체는 다른 성분과 호환될 수 있고, 동물에게 유해하지 않는 “허용가능한” 것이어야 한다. 약학적으로 허용가능한 매개체는 당업계에서 잘 알려져 있다. 선택된 투여 경로와 관계없이, 본 발명의 화합물은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 제형으로 만들어진다.
본 발명의 지질 성분은 피부 질병 또는 피부 질환을 치료하는데 단독으로 쓰일 수 있다. 또는 지질 성분은 코르티코스테이로이, 칼시뉴린 억제제 및 비타민 D처럼 피부 질병 또는 피부 질환을 치료하는데 적합한 하나 또는 그 이상의 다른 치료제 또는 약과 조합하여 쓰일 수 있다. 예를 들어, 지질 성분은 다른 치료제 또는 약 이전에, 함께(동시에 투여하는 것을 포함), 후에 투여될 수 있다. 다른 약의 경우, 약과 지질 성분은 약학 조성물 또는 동일한 약학 조성물의 일부로서 분리하여 투여되어야 할 것이다.
본 명세서에서 쓰는 것처럼, 용어 “필수적으로 이루어지는” 또는 “필수적으로 이루어지다”는 염증 치료 또는 상처 치유를 포함하는 피부 질병 또는 질환을 치료하는 본 발명의 조성물의 능력에 영향을 주는 추가적인 성분을 제외한다.
본 발명의 대상 또는 동물은 포유류가 될 수 있고, 바람직하게 인간이 될 수 있다.
본 발명은 또한 지질 분획(fraction)을 제공한다. 지질 분획(fraction)은 사이프러스(노송나무)(Cupressaceae (cypress))과, 낙우송(Taxodiaceae)과, 금송(Sciadopityaceae)과를 포함하는 다른 식물(plant) 및/또는 나무뿐만 아니라 편백으로부터 추출될 수 있지만 이에 국한되지 않는다. 지질 분획(fraction)은 또한 합성 제조될 수 있다. 지질 분획(fraction)은 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol) 및 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 화합물 중 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 지질 성분을 포함하는 키트(kit)를 제공한다.
본 명세서에서 쓰는 것처럼, 용어 “필수적으로 이루어지는”은 염증 제어 및/또는 치료 또는 상처 치유를 포함하는 피부 질병 또는 질환을 치료하는 본 발명의 조성물의 능력에 영향을 주는 추가적인 성분을 제외한다.
다음의 실험결과들은 예시적인 목적으로 제시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
[실시예]
실시예 1
다음의 실시예는 편백 잎을 이용하여, 초임계 유체 추출 방법에 의한 편백 지질 성분의 추출에 대해서 설명한다. 또한 다음의 여러 실시예에서 논의되는 바와 같이, 지질 성분 또는 혼합물은 합성 및/또는 인위적으로 결합할 수 있다.
초임계 이산화 탄소 추출 시스템 및 성분은 ILSHIN(한국) 계열 초임계 유체 추출기로부터 얻었고, 다음을 포함했다: 500ml의 추출 용기, 온도 제어 장치, 고압 펌프, 배압 조절기. 독립변수는 압력(10MPa~45MPa), 온도(35℃~70℃), CO2 유속(10ml/min~60ml/min). 액체 CO2가 추출 용기 안으로 지나가기 전에, 원하는 압력(15MPa)과 원하는 온도(40℃)로 가열가압하였다. 분말 재료9200g)을 추출 용기에 넣었다. 초임계 CO2 유속은 30ml/min으로 유지했고, 동적 추출 시간은 150분으로 고정하였다. 동적 추출 시간동안, 조추출물을 운반하는 CO2는 추출 용기로부터 수거 용기로 흘렀다.
가스 크로마토그래피 질량 분석법에 의해 결정된 바와 같이 얻어진 지질 성분/혼합물은 피크 넘버, 머무름 시간(RT) 및 피크 면적 퍼센트와 함께 표 1에 나열된 화합물을 포함했고, 95% 이상 순수하다.
표1
Figure pat00001

실시예2
실시예 2-10의 방법:
정상적인 인간 각질세포(Human keratinocytes) 배양:
정상적인 인간 각질세포(Human keratinocytes)는 표준 조직 배양 조건에서 0.06mmol/L 염화칼슘, 1% 인간 각질세포 성장 보충제 V2(Cascade Biologics), 및 1%의 항생물질(penicillin/streptomycin)을 함유하는 무 혈청 세포 배지(EpiLife cell culture medium from Cascade Biologics, Portland, OR, USA)내에서 성장하였다. 필라그린과 HBD-3의 발현시에 표 1의 지질 성분 또는 혼합물의 효과를 설명하기위해, 각질세포는 24-웰 플레이트에 웰 당 2ⅹ105셀로 공급(seed)되었고, 0.06mmol/L 혹은 1.3mmol/L의 염화칼슘에서 2일 동안 분화되었다, 그런 후, 지질 성분/혼합물 또는 다당류 편백 추출물의 다양한 농도에 추가적인 이틀동안 자극을 받았다.
또한, 표 1의 지질 성분/혼합물이 필라그린과 HBD-3 모두에서 IL-4, IL-13의 억제효과를 극복하는 것을 설명하기 위해, 각질세포는 IL-4 50ng/mL와 IL-13 50ng/mL에서 하루 동안 배양되었고, 그 후 표 1의 지질 성분/혼합물 0.001%의 존재 또는 부재하에 IL-4와 IL-13에 의해 추가적인 이틀동안 자극받았다.
RNA 준비 및 실시간 RT-PCR
총 RNA는 실시간 RT-PCR에 대한 제조 업체의 지침 (Qiagen, Valencia, CA, USA)에 따라서 RNeasy 키트를 이용하여 각질 세포에서 분리되었다. 하나의 마이크로그램 RNA는 랜덤 프라이머와 RNase 억제제, 슈퍼스크립트 Ⅲ 효소를 포함하는 20-μL 반응에서 42℃, 60분동안 그리고 70℃, 15분 동안 역전사하였다. 실시간 RT-PCR은 ABI 프리즘 7700 데이터 검출기 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)를 사용하여 이중 라벨 형광 프로브 방법에 의해 수행 및 분석되었다. 상대적인 발현 수준은 제조업체의 기술 공지에 의한 상대적인 표준 곡선법에 의해 계산되었다. 표준 곡석은 높은 발현 샘플의 총 RNA의 10배 시리얼 희석액에서의 형광 데이터를 이용하여 생성되었다. 이 후, 생픔에 있는 표적의 mRNA의 상대적인 양을 계산하는데 사용하였다. 테스트 샘플에 있는 모든 표적의 수량은 배양된 각질세포의 18s RNA 전사체에 대응하여 정상화되었다. 인간 18S의 프라이머와 프로브, 필라그린과 HBD-3는 Applied Biosystems에서 구매하였다.
통계 분석
모든 통계적 분석은 GraphPad Prism software(GraphPad Software, La Jolla, CA, USA)로 수행되었다. 발현 수준의 비교는 일원 변량 분석(ANOVA)를 사용하여 수행되었고, Tukey-Kramer 테스트에 의해 상당한 차이가 결정되었다. 두 그룹을 비교한 경우, 데이터는 unpaired T 테스트를 사용하여 분석되었다.
실시예3
다음의 실시예는 표 1의 지질 성분/혼합물로 처리한 미분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)에서 필라그린 유전자 발현의 유도를 설명한다.
미분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)는 실시예 2에서 기술된 바와 같이 배양되었다. 세포는 실시예 2와 도 1에서 설명되는 바와 같이 지질 성분 또는 다당류 편백 추출물의 다양한 농도에 의해 자극받았다. 총 RNA는 실시예 2에 기술한 바와 같이 각질세포로부터 분리하였다. 필라그린 유전자의 발현 수준은 실시예 2에서 기술한 것처럼 실시간 RT-PCR에 의해 결정되었고, 배양된 각질세포의 18s RNA 전사체에 대응하여 정상화되었다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1을 참조하면, 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 지질을 포함하는 지질 성분으로 처리한 미분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)에서 필라그린 유전자의 발현을 알 수 있다.
실시예4
다음의 실시예는 표 1의 지질 성분/혼합물로 처리한 분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)에서 필라그린 유전자 발현의 유도를 설명한다.
분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)는 실시예 2에 기술된 바와 같이 배양되었다. 세포는 실시예 2와 도 2에서 설명되는 바와 같이 지질 성분/혼합물 또는 다당류 편백 추출물의 다양한 농도에 의해 자극받았다. 총 RNA는 실시예 2에 기술한 바와 같이 각질세포로부터 분리하였다. 필라그린 유전자의 발현 수준은 실시예 2에서 기술한 것처럼 실시간 RT-PCR에 의해 결정되었고, 배양된 각질세포의 18s RNA 전사체에 대응하여 정상화되었다. 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2를 참조하면, 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 지질을 포함하는 지질 성분으로 처리한 분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)에서 필라그린 유전자의 발현을 알 수 있다.
실시예5
다음의 실시예는 표 1의 지질 성분/혼합물로 처리한 미분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)에서 휴먼 베타-디펜신-3 유전자 발현의 유도를 설명한다.
미분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)는 실시예 2에서 기술된 바와 같이 배양되었다. 세포는 실시예 2와 도 3에서 설명되는 바와 같이 지질 성분/혼합물 또는 다당류 편백 추출물의 다양한 농도에 의해 자극받았다. 총 RNA는 실시예 2에 기술한 바와 같이 각질세포로부터 분리하였다. 휴먼 베타-디펜신-3 유전자의 발현 수준은 실시예 2에서 기술한 것처럼 실시간 RT-PCR에 의해 결정되었고, 배양된 각질세포의 18s RNA 전사체에 대응하여 정상화되었다. 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3을 참조하면, 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 지질을 포함하는 지질 성분으로 처리한 미분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)에서 휴먼 베타-디펜신-3 유전자의 발현을 알 수 있다.
실시예6
다음의 실시예는 표 1의 지질 성분/혼합물로 처리한 분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)에서 휴먼 베타-디펜신-3 유전자 발현의 유도를 설명한다.
분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)는 실시예 2에서 기술된 바와 같이 배양되었다. 세포는 실시예 2와 도 4에서 설명되는 바와 같이 표 1의 지질 성분/혼합물 또는 다당류 편백 추출물의 다양한 농도에 의해 자극받았다. 총 RNA는 실시예 2에 기술한 바와 같이 각질세포로부터 분리하였다. 휴먼 베타-디펜신-3 유전자의 발현 수준은 실시예 2에서 기술한 것처럼 실시간 RT-PCR에 의해 결정되었고, 배양된 각질세포의 18s RNA 전사체에 대응하여 정상화되었다. 그 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4를 참조하면, 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 지질을 포함하는 지질 성분으로 처리한 분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)에서 휴먼 베타-디펜신-3 유전자의 발현을 알 수 있다.
실시예7
다음의 실시예는 표 1의 지질 성분/혼합물의 0.001%가 미분화된 각질세포에서 필라그린 발현시에 Th2 사이토카인의 억제 효과를 극복하는 것을 설명한다.
미분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)는 실시예 2에서 기술된 바와 같이 배양되었고, IL-4 50ng/mL와 IL-13 50ng/mL과 함께 하루동안 더 배양되었다. 그 후 세포는 지질 성분/혼합물 0.001%의 존재 또는 부재하에 추가적인 이틀동안 IL-4 및 IL-13과 함께 계속적으로 자극받았다.
총 RNA는 실시예 2에 기술한 바와 같이 각질세포로부터 분리하였다. 필라그린 유전자의 발현 수준은 실시예 2에서 기술한 것처럼 실시간 RT-PCR에 의해 결정되었고, 배양된 각질세포의 18s RNA 전사체에 대응하여 정상화되었다. 그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5를 참조하면, 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 지질을 포함하는 지질 성분의 0.001%가 미분화된 각질세포에서 필라그린 발현시에 Th2 사이토카인의 억제효과를 극복하는 것을 알 수 있다.
실시예8
다음의 실시예는 표 1의 지질 성분/혼합물의 0.001%가 분화된 각질세포에서 필라그린 발현시에 Th2 사이토카인의 억제 효과를 극복하는 것을 설명한다.
분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)는 실시예 2에서 기술된 바와 같이 배양되었고, IL-4 50ng/mL와 IL-13 50ng/mL과 함께 하루동안 더 배양되었다. 그 후 세포는 지질 성분/혼합물 0.001%의 존재 또는 부재하에 추가적인 이틀동안 IL-4 및 IL-13과 함께 계속적으로 자극받았다.
총 RNA는 실시예 2에 기술한 바와 같이 각질세포로부터 분리하였다. 필라그린 유전자의 발현 수준은 실시예 2에서 기술한 것처럼 실시간 RT-PCR에 의해 결정되었고, 배양된 각질세포의 18s RNA 전사체에 대응하여 정상화되었다. 그 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6을 참조하면, 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 지질을 포함하는 지질 성분의 0.001%가 분화된 각질세포에서 필라그린 발현시에 Th2 사이토카인의 억제효과를 극복하는 것을 알 수 있다.
실시예9
다음의 실시예는 표 1의 지질 성분/혼합물의 0.001%가 분화된 각질세포에서 휴먼 베타-디펜신-3 발현시에 Th2 사이토카인의 억제 효과를 극복하는 것을 설명한다.
분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)는 실시예 2에서 기술된 바와 같이 배양되었고, IL-4 50ng/mL와 IL-13 50ng/mL과 함께 하루동안 더 배양되었다. 그 후 세포는 지질 성분/혼합물 0.001%의 존재 또는 부재하에 추가적인 이틀동안 IL-4 및 IL-13과 함께 계속적으로 자극받았다.
총 RNA는 실시예 2에 기술한 바와 같이 각질세포로부터 분리하였다. 휴먼 베타-디펜신-3 유전자의 발현 수준은 실시예 2에서 기술한 것처럼 실시간 RT-PCR에 의해 결정되었고, 배양된 각질세포의 18s RNA 전사체에 대응하여 정상화되었다. 그 결과를 도 7에 나타내었다. 도 7을 참조하면, 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 지질을 포함하는 지질 성분의 0.001%가 분화된 각질세포에서 베타-디펜신-3의 발현시에 Th2 사이토카인의 억제효과를 극복하는 것을 알 수 있다.
실시예10
다음의 실시예는 편백 지질 성분이 각질세포 독성이 없다는 것을 보여준다.
젖산 탈수소 효소(LDH) 분석은 96-웰 플레이트에 각질세포를 각 웰당 20,000개씩 넣어서 하룻밤 동안 둔 후에 수행하였다. 각질세포는 0.06mmol/L의 염화칼슘안에서 편백 지질 성분의 다양한 농도와 함께 이틀동안 배양되었다. 젖산 탈수소 효소(LDH) 방출은 제조업체의 지침에 따라 Promega(Madison, WI, USA)사의 Cyto-Tox One Kit을 이용하여 정량하였다. 그 결과를 도 8에 나타내었다. 도 8을 참조하면, 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 지질을 포함하는 지질 성분이 각질세포 유독성을 가지고 있지 않다는 것을 알 수 있다.
실시예11
실시예 12-15의 방법
정상적인 인간 각질세포(Human keratinocytes)의 배양
정상적인 인간 각질세포(Human keratinocytes)는 실시예 2에 기술한 바와 같이 성장시켰다. 필라그린과 HBD-3 모두의 발현시에, 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid) (또는 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid)로 불림), 쑤좁센(thujopsene) (또는 widdrene으로 불림), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene)을 포함하는 정제된 지질 혼합물의 효과를 설명하기 위해, 각질세포는 24-웰 플레이트에 웰 당 2ⅹ105셀로 공급(seed)되었고, 1.3mmol/L의 염화칼슘에서 2일 동안 분화되었다, 그런 후, 세포는 정제된 지질 혼합물의 다양한 농도에 추가적인 이틀동안 자극을 받았다. 또한, 같은 정제된 지질 혼합물이 필라그린 및 HBD-3 모두 발현시에 IL-4 및 IL-13의 억제효과를 극복하는 것을 설명하기 위해, 각질세포는 IL-4 50ng/mL와 IL-13 50ng/mL에서 하루동안 배양되었고, 그 후 세포는 정제된 지질 혼합물의 0.02%의 존재 또는 부재 하에 추가적인 이틀동안 IL-4 및 IL-13과 함께 계속적으로 자극받았다.
뒤따르는 다양한 실시예들에서 논의되는 것처럼, 지질 성분 또는 혼합물은 합성 및/또는 인위적으로 결합 또는 전술한 것처럼 추출될 수 있다.
RNA 준비 및 실시간 RT-PCR
총 RNA는 실시예 2에서 기술한 바와 같이 각질세포에서 분리되었다. 실시간 RT-PCR은 실시예 2에 기술한 바와 같이 수행 및 분석되었다.
살균분석
실험은 메티실린 민감 황색 포도상 구균(MSSA, ATCC 29213)과 메티 실린 내성 황색 포도상 구균(MRSA, ATCC BAA-1556)을 사용하여 수행하였다. 포도상구균은 37℃의 Tryptic Soy Broth (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)에서 하룻밤 성장시켰고, 실험 시작 3시간 전에 신선한 배지(media)에 재공급(reseed)했다. 세균의 농도는 광학 밀도에 의해 결정되었다. 실험 24시간 전에, 세포 배양 배지(media)는 제거되었고, 배양은 37℃ KGM으로 3번 세정하였다. 배지(media)는 모든 보충제 및 1.3mmol/L 염화칼슘을 포함하는 무 항생제 KGM으로 대체되었다. 실험 시작시, 1 x 106 bacteria/mL은 신선한 무 항생제 배지의 각 웰에서 접종되었다. 배지(media)만이 통제받았다. 세포는 37℃, 5% CO2에서 3시간동안 세균과 공동 배양되었다. 용해되고, 독자 생존할 수 있는 전체 박테리아 수를 측정하였다.
젖산 탈수소 효소 분석
젖산 탈수소 효소(LDH) 분석을 위해, 96-웰 플레이트에 각질세포를 각 웰당 20,000개씩 넣어서 하룻밤 동안 두었다. 각질세포는 염화칼슘 0.06mmol/L에서 위에서 언급한 정제된 지질 혼합물의 다양한 농도와 함께 2일동안 배양되었다. LDH 방출은 제조업자의 지침에 따라 정량되었다(Cyto-Tox One Kit from Promega from Madison, WI, USA).
통계분석
모든 통계분석은 실시예 2에 기술한 바와 같이 수행되었다.
실시예12
도 9a 및 도9b를 참조하여, 실시예는 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid) (또는 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid)로 불림), 쑤좁센(thujopsene) (또는 widdrene으로 불림), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene)을 함유하는 지질 혼합물을 처리한 미분화된 인간 각질세포(Human keratinocytes)에서 필라그린 유전자 발현 및 HBD-3 유전자 발현의 유도를 설명한다.
휴먼 프라이머리 각질세포는 정제된 지질 혼합물의 다양한 농도에 2일동안 자극받았다. 필라그린과 HBD-3의 유전자 발현은 실시간 RT-PCR을 이용하여 검사받는다. 필라그린 유전자 발현은 단독 배지(media)와 비교하여 0.01%의 낮은 농도를 갖는 정제된 지질 혼합물에 의해 상당히(P<0.001) 유도되었다(도 9a). HBD-3 유전자 발현은 단독 배지(media)와 비교하여 0.01%의 낮은 농도를 갖는 정제된 지질 혼합물에 의해 상당히(P<0.05) 유도되었다(도 9b).
실시예13
실시예에서는 실시예12에서 기술한 지질 혼합물이 필라그린 및 HBD-3의 Th2 사이토카인 억제효과를 극복하는 것을 설명한다. 즉, 도10a 및 도10b를 참조하면, 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid) (또는 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid)로 불림), 쑤좁센(thujopsene) (또는 widdrene으로 불림), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene) 지질을 포함하는 지질 성분이 필라그린(도 10a) 및 HBD-3(도 10b) 유전자 발현시에 Th2 사이토카인의 억제효과를 극복하는 것을 알 수 있다. 휴먼 프라이머리 각질세포는 IL-4 50ng/mL와 IL-13 50ng/mL에서 하루동안 배양되었고, 그 후 세포는 정제된 지질 혼합물의 0.02%의 존재 또는 부재 하에 추가적인 이틀동안 IL-4 및 IL-13과 함께 계속적으로 자극받았다. 필라그린과 HBD-3의 유전자 발현은 실시간 RT-PCR을 이용하여 검사받는다. 필라그린 유전자 발현은 Th2 사이토카인 단독으로 처리된(treated) 각질세포와 비교하여 Th2 사이토카인과 0.02% 10 정제된 지질 혼합물의 조합으로 처리된 각질세포에서 상당히(P<0.05) 증가되었다(도 10a). HBD-3 유전자 발현은 Th2 사이토카인 단독으로 처리된(treated) 각질세포와 비교하여 Th2 사이토카인과 0.02% 정제된 지질 혼합물의 조합으로 처리된 각질세포에서 상당히(P<0.01) 증가되었다(도 10b).
실시예14
실시예는 실시예 12에서 기술한 바와 같이 정제된 지질 혼합물이 황색 포도상 구균을 억제하는 것을 설명한다. 즉, 도 11a 및 도 11b를 참조하면, 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid) (또는 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid)로 불림), 쑤좁센(thujopsene) (또는 widdrene으로 불림), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene) 지질을 포함하는 지질 성분이 황색 포도상 구균을 억제하는 것을 알 수 있다. 세균에 대한 지질 혼합물의 억제 효과는 실시예11에 기재된 살균분석을 이용하여 분석하였다. 메티실린 민감 S 구균(MSSA)은 0.01%의 낮은 농도의 정제된 지질 혼합물에 의해 상당히(P<0.001) 억제되었다(도 11a). 메티실린 저항 S 구균(MRSA)는 0.01%의 낮은 농도의 정제된 지질 혼합물에 의해 상당히(P<0.001) 억제되었다(도 11b).
실시예15
실시예는 실시예 12에서 기술한 바와 같이 정제된 지질 혼합물이 휴먼 프라이머리 각질세포에 대해 독성이 없고, 각질세포를 보호하는 효과를 가진다는 것을 설명한다. 즉, 도 12를 참조하면, 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid) (또는 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid)로 불림), 쑤좁센(thujopsene) (또는 widdrene으로 불림), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene) 지질을 포함하는 지질 성분이 휴먼 프라이머리 각질세포에 대해 독성이 없다는 것을 알 수 있다. 각질세포에 대한 지질 혼합물의 독성은 실시예 11에서 기술한 젖산 탈수소(LDH) 분석에 의해 평가받는다. LDH 방출은 0.04%의 높은 정제된 지질 혼합물에 의해 증가되지 않았다, 그러나 정제된 지질 혼합물의 다양한 농도에 의해 감소되었다(도 12). 이것은 지질 혼합물이 각질세포를 보호하는 효과를 가진다는 것을 의미한다.
실시예16
실시예는 본 명세서에서 설명한 지질 성분을 포함하는 조성물로 아토피 피부염과 같은 염증성 피부 질병 또는 질환을 치료하는 것을 설명한다.
알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이3-카렌(peltay3-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 및 그들의 조합에서 하나 또는 그 이상의 지질을 포함하는 지질 성분은 아토피 피부염과 같은 염증성 피부 질병 또는 질환을 가지고 있는 대상에 국소적으로 투여된다. 지질 성분이 부족한 수단으로(vehicle) 처치된 동일한 염증성 피부 질병 또는 질환을 가지고 있는 대상의 피부와 비교하여, 필라그린 및 HBD-3의 유전자 발현은 결정되고, 염증성 피부 질병 또는 질환을 가지고 있는 대상의 피부에서 상당히 증가한다. 지질성분 또는 혼합물을 투여받은 대상의 피부에서 피부염증은 감소된다. 또한 포도상 구균 감염의 감소는 감소될 것으로 예상된다.
터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid) (또는 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid)로 불림), 쑤좁센(thujopsene) (또는 widdrene으로 불림), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene)을 포함하는 지질성분과 같은 지질의 다양한 조합물(combination)은 배합될 수 있고, 대상에게 투여될 수 있다. 지질 성분은 정제 될 수 있다.
실시예17
실시예는 본 명세서에서(herein) 설명한 지질성분을 포함하는 조성물과 당뇨병을 가진 대상에서 상처 치유가 가속화 되는 것을 설명한다.
알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이3-카렌(peltay3-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 및 그들의 조합에서 하나 또는 그 이상을 포함하는 지질 성분이 상처 치유를 필요로 하는 대상의 상처에 투여된다. 지질 성분을 대상 상처 치유에 투여할 때, 지질 성분이 부족한 수단으로(vehicle) 처치된 비슷한 대상의 상처와 비교하면, 지질 성분으로 처리한(treated) 상처에서 상당히 가속화된다. 가속화된 상처 치유는 상처 봉합 하는데 단축된 시간을 갖는 것을 특징으로 한다. 일측면에서, 상처는 황색 포도상 구균 또는 다른 세균으로 슈퍼 감염 될 수 있고, 그러므로 이 상처에 대한 지질 성분의 투여는 상처의 세균성 병원균을 죽일 것이다.
여기에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 참고 문헌으로써 인용된다.
본 발명의 다양한 실시예들이 상세히 설명되었지만, 이러한 실시예들의 변형(modification) 및 응용(adaptations)이 당업자에게 일어날 수 있음은 명백하다. 그러나 그러한 변형(modification) 및 응용(adaptations)은 다음의 청구항에 기재된 것처럼 본발명의 권리범위 내에 있다는 것이 명백히 이해될 것이다.

Claims (24)

  1. 활성성분으로서 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 및 그들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 지질 성분을 포함하는 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 피부 질병 또는 질환은 염증성 피부 질병 또는 질환인, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 염증성 피부 질병 또는 질환은 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염 및 여드름으로 이루어진 군에서 선택되는, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 염증성 피부 질병 또는 질환은 아토피 피부염인, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 피부 질병 또는 질환은 피부건조증, 건선 및 어린선으로 이루어진 군에서 선택되는, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 피부 질병 또는 질환은 피부 상처인, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 지질 성분은 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid), 쑤좁센(thujopsene), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene)을 포함하는, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 지질 성분은 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid), 쑤좁센(thujopsene), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene)으로 필수적으로 이루어진, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 지질 성분은 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid), 쑤좁센(thujopsene), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene)으로 이루어진, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 지질 성분은 필라그린의 발현을 유도하는, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 지질 성분은 베타-디펜신-3(HBD-3)의 발현을 유도하는, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 지질 성분은 필라그린 발현시에 전염증성 사이토카인의 억제효과를 약화시키고, 상기 전염증성 사이토카인은 IL-4, IL-13, IL-25, IL-31 및 IL-33으로 이루어진 군에서 선택되는 Th2 사이토카인인, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 지질 성분은 베타-디펜신-3 발현시에 전염증성 사이토카인의 억제효과를 약화시키고, 상기 전염증성 사이토카인은 IL-4, IL-13, IL-25, IL-31 및 IL-33으로 이루어진 군에서 선택되는 Th2 사이토카인인, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  14. 제 1항에 있어서,
    상기 지질 성분은 비독성이고, 각질세포를 보호하는, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  15. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 국소적으로 또는 경피기법으로 투여하는, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  16. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 용액, 젤, 고체, 에멀젼, 현탁액, 마이크로 에멀젼, 마이크로 캡슐, 미세과립, 이온성(리포좀) 및 비이온성 소포, 크림, 스킨 로션, 연고, 파우더, 스프레이, 컨실스틱, 폼 및 에어로졸로 이루어진 군에서 선택되는 한 형태인, 동물의 피부 질병 또는 질환을 치료하기 위한 방법.
  17. 활성 성분으로서 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 및 그들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 지질 성분을 포함하는 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 지질 성분은 필라그린의 발현을 유도하는,
    동물의 각질세포에서 필요로 하는 필라그린 발현을 유도하는 방법.
  18. 활성 성분으로서 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 및 그들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 지질 성분을 포함하는 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하고,
    상기 지질 성분은 베타-디펜신의 발현을 유도하는,
    동물의 각질세포에서 필요로 하는 베타-디펜신-3의 발현을 유도하는 방법.
  19. 활성 성분으로서 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 및 그들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 지질 성분을 포함하는 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하고,
    피부 질병 또는 질환은 피부암 또는 자외선 노출에 의한 피부화상인,
    동물의 피부 질병 또는 질환을 예방하기 위한 방법.
  20. 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이2-카렌(peltay2-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 및 그들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 지질 성분 및 약학적으로 허용되는 매개체를 포함하는 약학 조성물.
  21. 알파튜젠(alpha-thujene), 알파넨(alpha-pinene), 캄펜(camphene), 사비넨(sabinene), 베타-핀넨(beta-pinene), 알파-터피넨(alpha-terpinene), 벤젠(benzene), 리모넨(limonene), 펠테이3-카렌(peltay3-carene), 트랜스 사비넨 하이드레이트(trans sabinene hydrate), 테르피놀렌(terpinolene), 3-사이클로헥센-1-올(3-cyclohexen-1-ol), 테르피넨-4-올(terpinene-4-ol), 1,2-벤젠다이올(1,2-benzenediol), 리나릴 아세테이트(linalyl acetae), 보르네올(borneol), 보닐 아세테이트(bornyl acetate), 알파-투우존(alph-thujone), 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 이소롱기포렌(isolongifolene), 에핏-바이시클로시스뷔페란드린(epit-bicyclosesquiphellandrene), 알파-휴물린(alpha-humulene), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 세드롤(cedrol), 베타-유데스몰(beta-eudesmol), 로시포리올(rosifoliol), 리무엔(rimuene), 헥사데카노익 산(hexadecanoic acid), 셈브린(cembrene), 베르티세롤(verticellol), 토타롤(totarol), 토타라-1(totara-1), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 타타롤(tatarol), 2-(헥실사이올)데칸알(2-(hexylthiol)decanal) 및 그들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 지질을 포함하는 지질 분획(fraction).
  22. 제 21항에 있어서,
    상기 지질 분획(fraction)은 터피닐 아세테이트(terpinyl acetate), 구아이올(guaiol), 엘레몰(elemol), 사비넨(sabinene), 팔미트 산(palmitic acid), 쑤좁센(thujopsene), 토타롤(totarol), 9-옥타데켄아마이드(9-octadecenamide), 베타-핀넨(β-pinene) 및 셈브린(cembrene)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 지질을 포함하는 지질 분획(fraction).
  23. 제 21항에 있어서,
    상기 하나 또는 그 이상의 지질은 인위적으로 생산되는, 지질 분획(fraction).
  24. 제 21항에 있어서,
    상기 하나 또는 그 이상의 지질은 편백의 잎에서 추출되는, 지질 분획(fraction).
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