JP2018517890A - 皮膚リピドミックアッセイ - Google Patents
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- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
- G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
- G01N2030/8813—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample biological materials
Abstract
【選択図】図1
Description
本願は、2015年4月10日出願の米国仮特許出願第62/146,179号の先の出願日の優先権を主張するものであり、該出願全体を、参照により本願に援用する。
本発明は、National Institute of Allergy and Infectious Diseases、National Institutes of Health、Department of Health and Human Servicesによって与えられた、契約/助成番号:HHSN272201000020C、HHSN272201000017C、UM2AI117870、およびU19AI117673−01の下での政府支援によって成された。政府は本発明において特定の権利を有する。
本開示は、分子生物学の分野に関し、より詳細には、皮膚疾患を患う対象の診断、モニタリングおよび治療方法に関する。
アトピー性皮膚炎(AD)は、破壊された表皮バリア機能を特徴とする慢性炎症性皮膚疾患である。黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)(S.aureus)の感染は、ADを悪化させる。表皮角質層(SC)は、角質細胞と脂質に富んだ細胞外マトリックスを含む。SCの脂質成分としては、セラミド(CER)、遊離脂肪酸(FFA)、コレステロール、およびトリグリセリド(TG)を含むその他のものが挙げられる。脂質は、皮膚バリア維持における中心的存在であり、水和のための体の保湿力を助け、外的刺激および感染から体を守るのを助ける。しかしながら、あらゆる個々の対象の脂質組成は、他者とわずかに異なる。本開示の前に、個々の対象の脂質組成における変化または異常を検出するための標準ツールまたは方法論がなかった。さらに、そのような変化または異常を改善する方法がなかった。
現在、市場の皮膚クリームおよびローションは、一般的に、特有の個体が必要なものを満たす特有の成分がないワセリンおよび脂質の「1つはすべてのための(one−for−all)」混合物である。このようなニーズを満たすために、対象の独特の脂質プロフィールを用いて、正常な皮膚または脂質バリアの回復および疾患表現型の軽減に有用なクリームまたはローションの形態での脂質の局所補充を設計する方法が本開示において開示される。一部の実施形態では、該方法は、皮膚脂質欠乏と診断された対象に適切な治療および/またはプロトコールを提供すること、例えば、クリームまたはローションの形態での脂質の局所補充を投与するか、または提供して、皮膚脂質欠乏を改善することをさらに含む。一部の例では、皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、魚鱗癬、ネザートン症候群、またはバリア崩壊で現れ、経皮水分喪失量(TEWL)の増加によって見られるいずれの他の皮膚疾患を有するか、または有すると考えられる対象が選択される。
a.ホットプレート上で白色ワックスを溶融させる。70〜75℃を超えて加熱する必要はない
b.ワックスが完全に溶融したら、ワセリンを添加し、全混合物を、液化するまでホットプレート上に残す。
c.液化後、熱源から除き、混合物を凝固させる。凝固し始めるまで混合物を撹拌する。
a.ホットプレート上でステアリルアルコール、白色ワックス、およびワセリンを一緒に溶融させる。
b.コレステロールを混合物に添加し;完全に溶解するまで撹拌する。
c.混合物をホットプレートから除き、凝固するまで撹拌する。
a.ホットプレート上で白色ワックスおよび鯨ろうを溶融させる。
b.この混合物に鉱油を添加し、温度を70℃にする。
c.ホウ酸ナトリウムを水に溶解させる。
d.ホウ酸ナトリウム溶液を70℃に加熱する。
e.両方の相が望ましい温度に達したら、ホットプレートから両方の相を除き、水相をゆっくり、かつ一定に撹拌しながら油相に添加する。
f.凝固するまで素早く、かつ連続して撹拌する。
a.ホットプレート上でステアリルアルコールおよび白色ワセリンを溶融させる。
b.この混合物を70℃に加熱する。
c.残りの成分を水に溶解させ、溶液を70°Cに加熱する。
d.油相をゆっくりと、常に撹拌しながら水相に添加する。
e.熱源から除き、凝固するまで混合物を撹拌する。
a.ホットプレート上でPEG400およびCarbowax3350を溶融させる。
b.混合物を約65℃に温める。
c.ホットプレートから除き、凝固するまで撹拌する。
本実施例は、皮膚テープ片からの脂質の抽出の典型的な方法を説明する。
1)例えばD−SQUAME Standard skin sampling discs(cuderm.comのワールド・ワイド・ウェブショップで入手可能)およびD−SQUAME Pressure Instrument D500を用いて回収するなど、対象ごとに4番目〜8番目のテープを取る。
2)抽出溶媒:CHCl3:CH3OH:H2O(1:2:0.5)を1mL添加し、室温で1時間インキュベーションし、1分間ボルテックスする。他の抽出溶媒を使用できるが、この抽出溶媒が、皮膚混合物の角質細胞から最大収量の脂質を得るという点で最適である。
3)3μLの内部標準をそれぞれのチューブに添加する。相分離を促進するために、試料は、ある期間、例えば1時間インキュベートできる;
4)2,000r.p.m.で10分間遠心分離する。
5)クロロホルム相を新しいガラスバイアルに移し、脂質が3つのテープから得られる(個体ごとにプールされる)。
6)窒素下で乾燥する(LPSC)(−80oCで保存できる)。
7)脂質を100μLの塩化メチレン:イソプロパノール:メタノール=25:10:65で再構成し、短時間遠心分離する。
8)上清を取り、LC/MSに使用する.
対象の脂質プロフィールにおいて欠損、過剰または異常である1つまたは複数の皮膚脂質と類似した少なくとも1つの脂質を含む個別製剤を処方する。例えば、遊離脂肪酸の鎖長に基づいて、飽和および不飽和のセラミドは、短い(8個未満の炭素)、中間の(8〜14個の炭素)または長い(14個以上炭素)セラミドであり得る。別の例では、個別製剤は、対象の脂質プロフィールにおいて欠損、過剰または異常な皮膚脂質と同じか、または類似している少なくとも1つの遊離脂肪酸、コレステロール、飽和セラミド、または不飽和セラミドを含み得る。
本開示は、図2〜図11に示すように、セラミド(図3〜図8参照)(飽和および不飽和)、コレステロール(図11参照)、および遊離脂肪酸(図9および図10参照)を含む、脂質の特有のサブグループが、皮膚表面脂質を測定したAD個体において減少していたか、または不均衡であったことを実証する。したがって、罹患者(ネコ、イヌ、およびヒト)の皮膚へのクリームまたはローションの形態での脂質の局所補充は、より正常なバリアを回復させ、疾患の開始を減らし、疾患表現型を緩和し、生活の質を顕著に改善するのに非常に有用である。図2〜図8に示すように、リピドミクス解析による疾患の特徴付けは、バリア機能が欠損したヒトアトピー性皮膚炎患者における脂質組成の変化を示す。この患者群では、AD個体の特定のサブグループにおける飽和(C22)および不飽和(C14:1、C16:1、C18:1およびC22:1)セラミドおよび飽和スフィンゴシン(C18)が増大し、特定のADサブグループにおける不飽和セラミド(C24:1、C26:1およびC28:1)が減少していた。リピドミクス解析による疾患特徴付けは、遊離脂肪酸(FFA)[C24およびC24:1](図9および10参照)およびコレステロール(図11A−図11B参照)が減少し、AD個体の選択的なサブグループにおけるコレステロール硫酸が増大している(図11C参照)AD個体の特定のサブグループをさらに特定した。表1には、Staph状態と独立した健常者と比較して、アトピー性皮膚炎対象において有意に減少している特定した脂質が記載されている。健常者での範囲が示されている。
Staph+,黄色ブドウ球菌陽性、Staph−,黄色ブドウ球菌陰性、
TEWL,経皮水分喪失量(AD表現型の指標/マーカー)。すべての示したデータは、年齢および性別調整後のものである
経皮水分喪失量(TEWL)、血清胸腺および活性化が制御されたケモカイン(TARC/CCL17)、IgEおよび好酸球数が、ADの診断および評価において有用な臨床マーカーである。上記マーカーのすべての解析は、健常者と比較して、すべてのAD患者においてTEWL、血清TARC、IgEレベルおよび好酸球数が上昇したことを明らかにした(図14A〜図14D)。SC脂質を、高収量の一段階方法によって抽出し、改変したLC/MS/MSによって分析した。CER、FFA、コレステロールおよびTGを含むすべての主要なSC脂質のプロフィールを、AD−黄色ブドウ球菌+対象と、AD−黄色ブドウ球菌−対象と、非アトピー(NA)対象との間で比較した(以下の方法参照)。
皮膚の表皮においてCTIP2を欠くCtip2ep−/−マウスは、アトピー性皮膚炎の動物モデルである。
Claims (23)
- 対象から得られた皮膚表面試料を含む1つ以上のテープ片を用意するステップと;
皮膚表面試料から表皮脂質を抽出するステップと;
抽出した試料中に存在する脂質の組成を検出するステップと;
脂質の組成をコントロールと比較するステップと、を含み、
コントロールと比較したときの脂質の組成の差異が対象における脂質不均衡を特定することを特徴とする対象における脂質不均衡を決定する方法。 - 皮膚表面試料から表皮脂質を抽出するステップが、1つ以上のテープ片を抽出溶媒と接触させるステップを含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 抽出溶媒が、非極性溶媒と、極性溶媒と、水との混合物を含むことを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 前記混合物が、クロロホルム(CHCl3)、メタノール、および水を含むことを特徴とする請求項3に記載の方法。
- クロロホルムと、メタノールと、水との比率が約1:2:0.5であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 抽出した試料中に存在する脂質の組成を検出するステップが質量スペクトル分析を含むことを特徴とする請求項1乃至5のいずれか1項に記載の方法。
- 抽出した試料中に存在する脂質の組成を検出するステップがクロマトグラフィーを含むことを特徴とする請求項1乃至6のいずれか1項に記載の方法。
- 対象における脂質不均衡に基づいて対象を皮膚脂質欠乏カテゴリーに割り当てるステップさらに含むことを特徴とする請求項1乃至7のいずれか1項に記載の方法。
- 皮膚脂質欠乏カテゴリーが、:
a)対象がFFA16:1およびFFA18:1からなる脂質の1つのまたは両方で欠乏している欠乏カテゴリーグループI;
b)対象がCER[AH]C48、CER[EOH]C66およびCER[EOH]C68からなる脂質の1つ以上で欠乏している欠乏カテゴリーグループII;または
c)対象がCER[AP]C40、CER[NDS]C52、CER[NDS]C54、CER[AH]C48およびCER[EOS]C70脂質からなる脂質の1つ以上で欠乏している欠乏カテゴリーグループIII
の1つを含むことを特徴とする請求項8に記載の方法。 - 皮膚脂質欠乏カテゴリー内にある脂質を改善するように処方された治療組成物を用意するステップをさらに含み、前記組成物は、
a)欠乏カテゴリーグループIでのFFA16:1およびFFA18:1;または
b)欠乏カテゴリーグループIIでのFFA16:1、FFA18:1、CER[AH]C48、CER[EOH]C66およびCER[EOH]C68;または
c)欠乏カテゴリーグループIIIでのFFA16:1、FFA18:1、CER[AP]C40、CER[NDS]C52、CER[NDS]C54、CER[AH]C48、CER[EOH]C66、CER[EOH]C68、およびCER[EOS]C70
を含むことを特徴とする請求項9に記載の方法。 - 脂質不均衡を治療するための個別局所用薬物を調製するステップと;
個別局所用薬物を対象に提供するステップと、
をさらに含むことを特徴とする請求項1乃至10のいずれか1項に記載の方法。 - 前記対象が、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、魚鱗癬またはネザートン症候群、またはバリア崩壊で現れ、経皮水分喪失量(TEWL)の増加によってモニターされるいずれの他の皮膚疾患を有するか、または有する疑いがあることを特徴とする請求項1乃至11のいずれか1項に記載の方法。
- 対象から得られた皮膚試料中の1つ以上の脂質の欠乏を特定するステップと;
前記1つ以上の脂質、それらと類似の脂質、またはそれらのサブセットを含有する局所治療組成物を処方するステップと;
対象に組成物を提供するステップと、を含むことを特徴とする対象の皮膚での脂質欠乏を補足する方法。 - 対象から得られた皮膚試料中の1つ以上の脂質の欠乏を特定するステップが、
対象から得られた皮膚表面試料を含む1つ以上のテープ片を用意するステップと;
皮膚表面試料から表皮脂質を抽出するステップと;
抽出した試料中に存在する脂質の組成を検出するステップと;
検出された脂質の組成をコントロールと比較するステップと、を含み、
コントロールと比較したときの脂質の組成における1つ以上の脂質の減少が、1つ以上の脂質の欠乏を特定することを特徴とする請求項13に記載の方法。 - 皮膚表面試料から表皮脂質を抽出するステップが、1つ以上のテープ片を抽出溶媒と接触させるステップを含むことを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 抽出溶媒が非極性溶媒と、極性溶媒と、水との混合物を含むことを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 前記混合物が、クロロホルム(CHCl3)、メタノール、および水を含むことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- クロロホルムと、メタノールと、水との比率が約1:2:0.5であることを特徴とする請求項17に記載の方法。
- 抽出した試料中に存在する脂質の組成を検出するステップが、質量スペクトル分析を含むことを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 抽出した試料中に存在する脂質の組成を検出するステップが、クロマトグラフィーを含むことを特徴とする請求項13乃至19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、ネザートン症候群、または魚鱗癬、またはバリア崩壊で現れ、経皮水分喪失量(TEWL)の増加によってモニターされるいずれの他の皮膚疾患を有するか、または有する疑いがあることを特徴とする請求項13乃至20のいずれか1項に記載の方法。
- 対象の皮膚における黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)感染を治療するか、または阻害する方法であることを特徴とする請求項13乃至21のいずれか1項に記載の方法。
- a)FFA16:1およびFFA18:1;または
b)FFA16:1、FFA18:1、CER[AH]C48、CER[EOH]C66およびCER[EOH]C68;または
c)FFA16:1、FFA18:1、CER[AP]C40、CER[NDS]C52、CER[NDS]C54、CER[AH]C48、CER[EOH]C66、CER[EOH]C68、およびCER[EOS]C70;または
d)FFA16:1、FFA18:1、TG48:1、TG48:2、TG50:1、TG50:2、TG50:3、TG58:2、CER[AH]C38、およびCER[AP]C40;または
e)CER[NDS]C52、もしくはCER[NDS]C54;または
f)TG46:2、CER[AH]C48、CER[EOH]C66、CER[EOH]C68、およびCER[EOS]C70;または
g)CER[AH]C38、CER[AH]C48、CER[AP]C40、CER[NDS]C52、CER[NDS]C54、CER[EOH]C66、CER[EOH]C68、CER[EOS]C70、FFA16:1、FFA18:1、TG46:2、TG48:1、TG48:2、TG50:1、TG50:2、TG50:3、およびTG58:2
を含むことを特徴とする対象の皮膚での脂質欠乏を補足するための局所製剤。
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