KR100598752B1 - 지속적으로 활성화된 비내생성 인간 ｇ 단백질 결합형수용체 - Google Patents

지속적으로 활성화된 비내생성 인간 ｇ 단백질 결합형수용체 Download PDF

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Abstract

GPCR의 막횡단 영역-6(TM6) 영역 및 세포내 루프-3(IC3)를 횡단하는 하기 아미노산 서열 영역 (a)(C-말단에서 N-말단 방향) 및(또는) 하기 핵산 서열 영역 (b)(3'에서 5' 방향)를 포함하는, 지속적으로 활성화된 비내생성 형태의 내생성 인간 G 단백질 결합형 수용체가 본원에 개시되어 있다.
(a) P1AA15X
(b) P코돈(AA-코돈)15-X코돈
가장 바람직한 실시양태에서, P1 및 P코돈은 각각 비내생성 GPCR의 TM6 영역 내에 위치하는 내생성 프롤린 및 상기 프롤린 코딩 영역을 코딩하는 내생성 핵산이고, AA15 및 (AA-코돈)15는 각각 15개의 내생성 아미노산 잔기 및 상기 내생성 아미노산 잔기를 코딩하는 15개의 코돈이며, X 및 X코돈은 각각 비내생성 GPCR의 IC3 영역 내에 위치하는 비내생성 리신 및 상기 리신의 코딩 영역을 코딩하는 비내생성 핵산이다. 비내생성 인간 GPCR이 포유동물 세포에 변이를 포함하고 후보 화합물의 스크리닝에 이용되는 것이 가장 바람직하기 때문에, 본 개시 내용의 범위 내에서 정제 및 단리된 비내생성 인간 GPCR이 바람직함에도 불구하고 변이를 포함하는 비내생성 인간 GPCR은 그 자체로 정제 및 단리될 필요가 없다(즉, 이들은 포유동물 세포의 세포막 내에 삽입됨).
수용체, 리간드, 지속적 활성화, 프롤린 잔기, 변이

Description

지속적으로 활성화된 비내생성 인간 Ｇ 단백질 결합형 수용체 {Non-Endogenous, Constitutively Activated Human G Protein-Coupled Receptors}
1998년 10월 13일자 미국 출원 제09/170,496호, 1997년 4월 14일자 미국 출원 제08/839,449호(현재 포기), 1998년 4월 14일자 미국 출원 제09/060,188호, 1998년 6월 26일자 미국 가출원 제60/090,783호 및 1998년 8월 7일자 미국 가출원 제60/095,677호의 공통적 이익을 본원에서 청구한다. 상기 각 출원의 전문은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
본 명세서에 개시된 본 발명은 막횡단 수용체, 더 구체적으로는 지속적으로 활성화되도록 변형된 인간 G 단백질 결합형 수용체(GPCR)에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 변형된 인간 GPCR은 치료 화합물의 스크리닝에 사용된다.
무수한 종류의 수용체가 인간에 존재하기는 하지만, 가장 풍부하게 존재하고 치료상 적절한 수용체는 G 단백질 결합형 수용체(GPCR)류로 대표된다. 인간의 게놈에는 약 100,000개의 유전자가 존재할 것으로 추정되는데, 이중 약 2%에 해당하는 2,000개의 유전자가 GPCR을 코딩하는 것으로 추정된다. 이중에서, GPCR에 결합하는 내생성 리간드가 밝혀진 것은 약 100개이다. 내생성 GPCR의 발견과 그의 내 생성 리간드의 발견 사이에 존재하는 상당한 시간-지체 현상때문에, 남은 1,900개의 GPCR은 이들 수용체에 대한 내생성 리간드가 밝혀지기 이전에 확인 및 특성화될 것이다. 또한, 100,000개의 유전자를 서열 분석하는 인간 게놈 프로젝트(Human Genome Project)의 속도는 향후 몇년 이내에 남은 인간 GPCR이 완전히 서열 분석될 징조를 나타낸다. 그러나, 인간 게놈을 서열 분석하는 노력에도 불구하고, 과학자들이 인간 생활을 향상 및 증진시키기 위해 이런 정보를 빠르고 효과적이며 효율적으로 이용하는 방법은 분명하지 않다. 본 발명은 이런 중요한 목적에 부합하는 것이다.
GPCR을 포함하는, 내생성 리간드가 밝혀진 수용체는 "공지" 수용체라 불리우는 반면, 내생성 리간드가 밝혀지지 않은 수용체는 "고아(orphan)" 수용체라 불리운다. 이 구별은 단지 의미론적인 것이 아니며, 특히 GPCR의 경우에 그러하다. GPCR은 약품 개발에 있어서 중요한 부분을 차지한다. 즉, 모든 처방 약제중 60%가 100개의 공지된 GPCR 중 20개의 GPCR로부터 개발되었다. 따라서, 고아 GPCR은 19세기 캘리포니아에서의 금과 같이 제약 산업의 성장, 확장, 증진 및 발전을 유도하는 기회가 될 것이다. 그러나, 고아 수용체로 신규 치료제를 발견하는데는 심각한 장애가 존재한다. 이는 약제를 발견 및 개발하기 위한 전통적인 접근 방법이 수용체 및 그의 내생성 리간드 모두에 대한 접근을 필요로 했기 때문이다. 따라서, 여태까지는 고아 GPCR이 약제의 발견에 있어서 감질나게 하는 미개발 자원이었다.
잠재적 치료제의 발견에 대한 전통적인 접근 방법하에서는 통상적으로 수용체가 먼저 밝혀졌다. 약의 발견을 위한 노력을 개시하기 전에, 수용체에 대한 내생성 리간드를 단리 및 생성하기 위해 정교하고 시간 및 비용 소모가 많은 방법을 시행하는데, 이 과정은 수용체 1개 당 3 내지 10년의 시간과 약 5백만 달러(미국 달러)의 비용이 소요된다. 전통적인 방법으로 약의 개발을 시작하기 전에, 상기와 같은 시간 및 재정 자원을 허비해야 한다. 이는 전통적인 약 발견 기술이, 내생성 리간드의 수용체에 대한 결합을 차단("길항제")하거나 수용체에 대한 리간드의 결합을 증진 또는 모방("효능제")하는 효과를 나타내는 화합물을 발견하려는 노력의 일환으로 수용체에 대한 추정의 치료제를 "스크리닝"하는 소위 "경쟁적 결합 분석"에 의존적이기 때문이다. 포괄적인 목적은 수용체에 리간드가 결합할 때 세포의 활성화를 방지하는 화합물(길항제)이나, 리간드가 수용체에 적절히 결합하는 경우에 이와 반대로 세포의 활성화를 증진 또는 증가시키는 화합물(효능제)을 찾아내는 것이다. 정의에서 알 수 있듯이 고아 GPCR에 대한 내생성 리간드는 밝혀지지 않았기 때문에, 전통적인 약 발견 기술을 이용하여 신규의 독특한 치료제를 발견하는 것은 불가능하다. 하기에 더욱 상세히 기재되는 바와 같이, 본 발명은 상기 문제점과 전통적인 약 개발 기술에 의해 생겨나는 다른 심각한 한계를 극복하였다.
GPCR은 공통의 구조적 모티프를 공유한다. 이들 모든 수용체에는 7개의 알파 나선구조를 형성하는, 22 내지 24개의 소수성 아미노산 서열 7개가 있으며, 이들 각각은 세포막을 관통한다(각각의 관통 순서를 번호로 확인함, 즉 막횡단-1(TM1), 막횡단-2(TM2) 등). 막횡단 나선구조는 세포막의 외부, 즉 "세포외" 부분에서 막횡단-2와 막횡단-3, 막횡단-4와 막횡단-5, 및 막횡단-6과 막횡단-7 사이의 아미노산 가닥(이들은 각각 "세포외" 영역 1, 2 및 3(EC-1, EC-2 및 EC-3)이라 불 리움)에 의해 연결되어 있다. 또한, 막횡단 나선구조는 세포막의 내부, 즉 "세포내" 부분에서 막횡단-1과 막횡단-2, 막횡단-3과 막횡단-4, 및 막횡단-5와 막횡단-6 사이의 아미노산 가닥(이들은 각각 "세포내" 영역 1, 2 및 3(IC-1, IC-2 및 IC-3)이라 불리움)에 의해 연결되어 있다. 수용체의 "카르복시"("C") 말단은 세포 안쪽의 세포내 공간에 있으며, 수용체의 "아미노"("N") 말단은 세포 바깥쪽의 세포외 공간에 있다. G 단백질 결합형 수용체의 일반적인 구조는 도 1에 도시되어 있다.
통상, 내생성 리간드가 수용체에 결합하는 경우(종종 수용체의 "활성화"라 불리움)에는 세포내 영역의 형태 변화로 인해 세포내 영역과 세포내 "G-단백질"이 결합하게 된다. 다른 G 단백질이 존재하기는 하지만, 현재 Gq, Gs, Gi 및 Go가 확인된 G 단백질이다. 내생성 리간드에 의해 활성화된 GPCR이 G-단백질과 결합하면 일련의 신호 전달 과정("신호 전달(signal transduction)"이라 불리움)이 시작된다. 정상 조건하에서는 신호 전달이 결국 세포 활성화 또는 세포 억제 현상을 초래하게 된다. 수용체의 카르복시 말단 및 IC-3 루프가 G 단백질과 상호작용할 것으로 생각된다. 본 발명의 주요 초점은 GPCR의 막횡단-6(TM6) 영역 및 세포내-3(IC-3) 영역에 관한 것이다.
생리 조건하에서, GPCR은 세포막에서 2가지 상이한 형태("불활성" 상태 및 "활성" 상태)가 평형을 이루어 존재한다. 도 2에 모식적으로 도시된 바와 같이, 불활성 상태의 수용체는 생물학적 반응 생성을 위한 세포내 신호 전달 경로에 연계될 수 없다. 수용체의 형태가 활성 상태로 변하면 신호 전달 경로에 (G-단백질을 통해) 연계되어 생물학적 반응을 나타내게 된다.
수용체는 내생성 리간드 또는 화합물(예를 들면, 약물)에 의해 활성 상태로 안정화될 수 있다. 수용체의 아미노산 서열 변화를 포함하나 이에 제한되지 않는 최근 발견은 수용체를 활성 상태의 형태로 진행 또는 안정화시키는, 내생성 리간드 또는 약물이 아닌 다른 방법을 제공한다. 이 방법은 수용체에 대한 내생성 리간드 결합의 효과를 흉내냄으로써 수용체를 활성 상태로 효과적으로 안정화시킨다. 이와 같이 리간드-독립적 방법에 의한 안정화를 "지속적 수용체 활성화(constitutively receptor activation)"라 칭한다.
상기 기재된 바와 같이, 스크리닝 목적에 고아 수용체를 이용하는 것은 불가능했다. 이는 화합물의 스크리닝에 관한 전통적인 "정설(dogma)"이 수용체에 대한 알려진 리간드를 필요로 했기 때문이다. 정의에 의하면, 이 접근 방법은 고아 수용체에 대해서는 이용가능성이 없다. 따라서, 치료제의 발견을 위한 상기 정설적인 접근 방법을 신봉함으로써, 당업계에서는 수용체에 대한 리간드가 발견되지 않으면, 및 발견될 때까지는 고아 수용체를 이용할 수 없음을 본질적으로 가르치고 배워왔다. 대략 2,000개의 G 단백질 결합형 수용체가 존재한다고 가정하면 이들 대부분은 고아 수용체이고, 그러한 정설은 치료제 발견을 위한 창조적이고 특이하며 독특한 접근 방법을 불가능하게 한다.
다양한 GPCR의 핵산 및(또는) 아미노산 서열에 관한 정보가 하기 표 A에 요약되어 있다. 본원에 개시된 본 발명의 중요한 초점이 고아 GPCR에 관한 것이기 때문에, 하기에 인용된 참고문헌의 대부분은 고아 GPCR에 관한 것이다. 그러나, 이 목록은 본원에 개시된 본 발명이 단지 고아 GPCR 또는 하기 기재된 GPCR에만 적 용할 수 있다는 것을 의미하지도 않고, 또한 법률적으로 또는 다른 방식으로 그러한 목적을 위해 구성된 것도 아니다. 또한, 단리된 특정 수용체가 문헌 그 자체의 주제는 아니다. 예를 들면, GPCR의 목록이 기재된 "월드-와이드-웹(world-wide-web)" 상의 G 단백질 결합형 수용체 데이타베이스를 참조할 수 있다(지정된 발명자 및 양수인 모두 상기 웹 사이트와 어떤 결연관계도 없음). 기타 GPCR은 본 양수인이 소유한 특허 출원의 주제이며, 이들은 하기에 기재된다(GPR3, GPR6 및 GPR12를 포함; 미국 가출원 제60/094879호 참조).
수용체 명칭 참고문헌
GPR1 GPR4 GPR5 GPR7 GPR8 GPR9 GPR10 GPR15 GPR17 GPR18 GPR20 GPR21 GPR22 GPR24 GPR30 GPR31 GPR32 GPR40 GPR41 GPR43 APJ BLR1 CEPR EBI1 EBI2 ETBR-LP2 GPCR-CNS GPR-NGA H9 HBA954 HG38 HM74 OGR1 V28 23 Genomics 609 (1994) 14 DNA and Cell Biology 25 (1995) 14 DNA and Cell Biology 25 (1995) 28 Genomics 84 (1995) 28 Genomics 84 (1995) 184 J. Exp. Med. 963 (1996) 29 Genomics 335 (1995) 32 Genomics 462 (1996) 70 J Neurochem. 1357 (1998) 42 Genomics 462 (1997) 187 Gene 75 (1997) 187 Gene 75 (1997) 187 Gene 75 (1997) 398 FEBS Lett. 253 (1996) 45 Genomics 607 (1997) 42 Genomics 519 (1997) 50 Genomics 281 (1997) 239 Biochem. Biophys. Res. Commun. 543 (1997) 239 Biochem. Biophys. Res. Commun. 543 (1997) 239 Biochem. Biophys. Res. Commun. 543 (1997) 136 Gene 355 (1993) 22 Eur. J. Immunol. 2759 (1992) 231 Biochem. Biophys. Res. Commun. 651 (1997) 23 Genomics 643 (1994) 67 J. Virol. 2209 (1993) 424 FEBS Lett. 193 (1998) 54 Brain Res. Mol. Brain Res. 152 (1998); 45 Genomics 68 (1997) 394 FEBS Lett. 325 (1996) 386 FEBS Lett. 219 (1996) 1261 Biochem. Biophys. Acta 121 (1995) 247 Biochem. Biophys. Res. Commun. 266 (1998) 5 Int. Immunol. 1239 (1993) 35 Genomics 397 (1996) 163 Gene 295 (1995)
하기에 더 상세히 기재 및 개시되는 바와 같이, 인간 GPCR의 내생성 서열을 변형시키는 변이 카세트를 이용하여 인간 GPCR이 지속적 활성을 나타내는 형태로 바뀔 것이다. 지속적 활성을 나타내는 비내생성 버전의 인간 GPCR은 특히, 치료상 적합한 화합물과 같은 화합물을 직접 찾아내기 위한 후보 화합물의 스크리닝에 이용할 수 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 GPCR의 막횡단-6(TM6) 영역 및 세포내 루프-3(IC3) 영역을 횡단하는 가장 바람직한 아미노산 서열 영역(C-말단에서 N-말단 방향)으로서의 (a) 및(또는) 가장 바람직한 핵산 서열 영역(3'에서 5' 방향)으로서의 (b)를 포함하는 비내생성 인간 G 단백질 결합형 수용체에 관한 것이다.
(a) P1AA15X
상기 식에서,
(1) P1은 비내생성 GPCR의 TM6 영역 내에 존재하는 아미노산 잔기로서, (i) 내생성 GPCR의 프롤린 잔기, 및 (ii) 프롤린 이외의 비내생성 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
(2) AA15은 (a) 내생성 GPCR의 아미노산, (b) 비내생성 아미노산 잔기, 및 (c) 내생성 GPCR의 아미노산 잔기 및 비내생성 아미노산의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 15개의 아미노산(GPCR의 TM6 영역에 위치하는 내생성 아미노산 잔기 15개가 모두 프롤린이 아닌 경우 제외)이며,
(3) X는 상기 GPCR의 IC3 영역 내에 위치하는 비내생성 아미노산 잔기로서, X가 바람직하게는 리신, 히스티딘 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택되고 가장 바람직하게는 리신이며, X 위치의 내생성 아미노산이 리신일 때에는 X가 리신 이외의 다른 아미노산(바람직하게는 알라닌)이고(이거나);
(b) P코돈(AA-코돈)15-X코돈
상기 식에서,
(1) P코돈은 (i) 내생성 GPCR의 프롤린 잔기, 및 (ii) 프롤린 이외의 비내생성 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산을 코딩하는, GPCR의 TM6 영역 내의 핵산 서열이고,
(2) (AA-코돈)15은 (a) 내생성 GPCR의 아미노산, (b) 비내생성 아미노산 잔기, 및 (c) 내생성 GPCR의 아미노산 및 비내생성 아미노산의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 15개(GPCR의 TM6 영역에 위치하는 내생성 아미노산 15개가 모두 프롤린이 아닌 경우 제외)를 코딩하는 15개의 코돈이며,
(3) X코돈은 상기 GPCR의 IC3 영역 내에 위치하는 영역 잔기를 코딩하는 핵산으로서, 바람직하게는 리신, 히스티딘 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택되고 가장 바람직하게는 리신인 비내생성 아미노산을 코딩하며, X코돈 위치의 내생성 코딩 영역이 리신을 코딩할 때에는 X코돈이 리신 이외의 아미노산(바람직하게는 알라닌)을 코딩한다.
이들 서열 카세트에 관한 용어인 내생성 및 비내생성은 내생성 GPCR에 관련된 것이다. 예를 들어, 내생성 프롤린 잔기가 특정 GPCR의 TM6 영역 내에 위치하고 수용체가 지속적으로 활성화되도록 변이화될 그로부터 16번째의 아미노산이 확인된 경우, 프롤린 잔기가 변이화되지 않는 것이 가장 바람직하기는 하지만, 내생성 프롤린 잔기를 변이화시키는 것도 가능하다(즉, 마커의 위치가 정해지고 변이화될 16번째 아미노산이 확인되면 마커 자체를 변이화시킬 수 있음). 이와 유사하게, AA15이 내생성 형태로 유지되는 것이 가장 바람직하기는 하지만, 이들 아미노산도 변이화될 수 있다. 비내생성 형태의 인간 GPCR에서 변이화되어야 할 아미노산은 X이다. 즉, 본원에 추가로 개시되는 바와 같이, P1으로부터 16번째 잔기인 내생성 아미노산은 자신의 내생성 형태로 유지될 수 없고 변이화되어야 한다. 다시 말해서, 비내생성 형태의 인간 GPCR에서 P1 및 AA15은 자신의 내생성 형태(즉, 야생형 형태와 동일)로 남아있는 것이 바람직하지만, X가 확인되어 변이화되면 P1 및 AA15의 일부 및(또는) 전부가 변이화될 수 있다. 이는 핵산 서열에서도 적용된다. X 위치의 내생성 아미노산 잔기가 리신인 경우, 이러한 GPCR의 비내생성 형태에서 X는 리신 이외의 아미노산이며, 바람직하게는 알라닌이다.
따라서, 가상 실시예로서 내생성 GPCR이 상기 위치에서 P-AACCTTGGRRRDDDE-Q의 내생성 아미노산 서열을 갖는다면, 하기와 같은 예시적 및 가상적 카세트가 개시 내용의 범위에 포함될 것이다(비내생성 아미노산을 밑줄로 표시함).
P-AACCTTGGRRRDDDE-K
P-AACCTTHIGRRDDDE-K
P-ADEETTGGRRRDDDE-A
P-LLKFMSTWZLVAAPQ-K
A-LLKFMSTWZLVAAPQ-K
AA15 내에 아미노산을 첨가하는 것도 가능하지만, 그러한 접근 방법은 특히 바람직하지는 않다. 게다가, 가장 바람직한 실시양태에서, 내생성 형태의 인간 GPCR과 비교할 때 비내생성 형태의 인간 GPCR에서 상이한 아미노산은 오직 X(이 아미노산의 변이로 인해 수용체가 지속적으로 활성화됨)이다.
따라서, 특히 바람직한 실시양태에서, P1 및 P코돈은 각각 내생성 프롤린 및 프롤린을 코딩하는 내생성 핵산 코딩 영역이고, X 및 X코돈 은 각각 비내생성 리신이나 알라닌 및 리신이나 알라닌을 코딩하는 비내생성 핵산 코딩 영역이다(리신이 가장 바람직함). 이러한 변이가 포함된 비내생성 형태의 인간 GPCR은 포유동물 세포에 혼입되어 후보 화합물의 스크리닝에 이용되는 것이 가장 바람직하기 때문에, 본 개시 내용의 범위 내에서 정제 및 단리된 비내생성 인간 GPCR이 바람직함에도 불구하고 상기 변이를 포함하는 비내생성 인간 GPCR은 그 자체로 정제 및 단리될 필요가 없다(즉, 이들은 포유동물 세포의 세포막 내에 삽입됨). 비내생성 인간 GPCR을 포함하는 유전자-표적화 및 트랜스제닉 비인간 포유동물(바람직하게는 쥐 및 생쥐)도 본 발명의 범위 내에 포함되며, 특히 유전자-표적화 포유동물이 가장 바람직한데, 그 이유는 유전자-표적화 포유동물은 비인간 포유동물의 내생성 GPCR-코딩 영역 대신 비내생성 형태의 인간 GPCR을 포함할 것이기 때문이다(인간 코딩 영역으로 비인간 포유동물의 단백질 코딩 영역을 대체하도록 이러한 비인간 포유동물을 생성하는 기술은 잘 알려져 있음; 미국 특허 제5,777,194호 참조).
본원에 추가로 개시되는 바와 같이, 내생성 인간 GPCR에 대한 이러한 변화는 GPCR이 지속적으로 활성화되게 하고, 인간 GPCR의 지속적으로 활성화된 비내생성 형태는 특히, 내생성 리간드 없이 후보 화합물을 직접 스크리닝하는데 이용될 수 있음을 발견하였다. 따라서, 이러한 재료를 이용하는 방법과 이러한 방법에 의해 확인된 생성물은 또한 하기 개시 내용의 범위 내에 포함된다.
도 1은 G 단백질 결합형 수용체의 일반적인 구조를 나타내며, 막횡단 나선구조, 세포내 루프 및 세포외 루프에 번호가 부여되어 있다.
도 2는 통상적인 G 단백질 결합형 수용체의 2가지 상태(활성 및 불활성)와 2차 메신저 신호 전달 경로에 대한 활성 상태 수용체의 연계를 모식적으로 나타낸 것이다.
도 3은 바람직한 벡터인 pCMV의 서열 개략도로서, 제한 효소 부위의 위치가 표시되어 있다.
도 4는 pCMV의 활성에 대하여, CRE-Luc 리포터의 GPR6-매개 활성화에 대한 지속적으로 활성화된 비내생성 GPR30의 억제 활성을 CRE-Luc 리포터의 GPR6-매개 활성화에 대한 내생성 GPR30의 억제 활성과 비교하여 측정한 신호를 개략적으로 나타낸 것이다.
도 5는 pCMV의 활성에 대하여, CRE-Luc 리포터의 GPR3-매개 활성화에 대한 지속적으로 활성화된 비내생성 GPR17의 억제 활성을 CRE-Luc 리포터의 GPR3-매개 활성화에 대한 내생성 GPR17의 억제 활성과 비교하여 측정한 신호를 개략적으로 나 타낸 것이다.
도 6은 대조용 pCMV, 내생성 APJ 및 비내생성 APJ를 비교하여 측정한 신호의 개략적인 결과를 제공한다.
도 7은 비내생성 인간 5-HT2A 수용체로부터 생성된 IP3의 양을 상기 수용체의 내생성 형태와 비교하여 도시한 것이다.
도 8은 GPR1(8A), GPR30(8B) 및 APJ(8C)에 대한 도트-블롯 포맷의 결과이다.
수용체에 대해 기재된 과학 문헌에는 수용체에서 다양한 효과를 나타내는 리간드에 대한 많은 용어가 사용된다. 명확성 및 일관성을 위해, 본 명세서의 전반에 걸쳐 하기의 정의가 사용될 것이다. 이 정의들이 해당 용어의 다른 정의와 상충되는 경우에는 하기의 정의가 우선한다.
"효능제(agonist)"란 수용체에 결합하여 세포내 반응을 활성화시키거나 세포막에의 GTP 결합을 증진시키는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 "아미노산 약어"는 하기에 기재되어 있다.
알라닌 ALA A
아르기닌 ARG R
아스파라긴 ASN N
아스파라긴산 ASP D
시스테인 CYS C
글루탐산 GLU E
글루타민 GLN Q
글리신 GLY G
히스티딘 HIS H
이소루이신 ILE I
루이신 LEU L
리신 LYS K
메티오닌 MET M
페닐알라닌 PHE F
프롤린 PRO P
세린 SER S
트레오닌 THR T
트립토판 TRP W
티로신 TYR Y
발린 VAL V
"부분 효능제"란 수용체에 결합하여 효능제의 작용에 비해 약한 정도로 세포내 반응을 활성화시키거나, 세포막에의 GTP 결합을 효능제의 작용에 비해 약한 정도로 증진시키는 화합물을 의미한다.
"길항제"란 수용체의 동일한 부위에 효능제와 경쟁적으로 결합하지만 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 세포내 반응을 활성화시키지 않으며, 따라서 효능제 또는 부분 효능제에 의한 세포내 반응을 억제할 수 있는 화합물을 의미한다. "길항제"는 효능제 또는 부분 효능제의 부재시 기본적인 세포내 반응을 방해하지는 않는다.
"후보 화합물"이란 스크리닝 기술로 시험할 수 있는 분자(예를 들면, 화합물; 이에 제한되지는 않음)를 의미한다. 바람직하게는 "후보 화합물"이란 어구는 간접적인 확인 과정에 의해 기존에 결정된 역 효능제, 효능제 또는 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이라고 공공연하게 알려진 화합물("간접적으로 확인된 화합물")을 포함하지 않는다. 더욱 바람직하게는 기존에 적어도 포유동물에는 치료 효능이 있는 것으로 결정된, 간접적으로 확인된 화합물을 포함하지 않는다. 가장 바람직하게는 기존에 인간의 치료에 유용성이 있는 것으로 결정된, 간접적으로 확인된 화합물을 포함하지 않는다.
"코돈"이란 통상 인산기에 결합된 뉴클레오시드(아데노신(A), 구아노신(G), 사이티딘(C), 우리딘(U) 및 티미딘(T))를 포함하는, 번역되면 아미노산을 코딩하는 뉴클레오티드(또는 뉴클레오티드의 등가물) 3개의 집합을 의미한다.
"화합물 효능"이란 수용체에 대한 결합 친화도에 따라 수용체의 작용을 억제 또는 자극하는 화합물의 능력치를 의미한다. 화합물 효능을 검출하는 바람직한 수단은, 예를 들면 [35S]GTPγS 결합과 같이 본 명세서의 실시예 부분에서 추가로 기재되는 측정을 통하는 것이다.
"지속적으로 활성화된 수용체"란 지속적 수용체 활성화된 상태에 있는 수용체를 의미한다. 본원에 개시된 발명에 있어서, 지속적으로 활성화된 인간의 비내생성 G 단백질 결합형 수용체는 하기에 더욱 상세히 기재되는 P1AA15X 아미노산 카세트를 포함하도록 변이화된 수용체이다.
"지속적인 수용체 활성화"란 수용체에 대한 내생성 리간드 또는 그의 화학적 등가물이 결합하는 것 이외의 수단에 의해 수용체가 활성 상태로 안정화되는 것을 의미한다. 본원에 기재된 발명에 따라 지속적 수용체 활성화 상태의 G 단백질 결합형 수용체는, GPCR의 내생성 형태에 비해 지속적 활성화를 측정한 신호가 바람직하게는 10% 이상의 반응 차이(경우에 따라 증가 또는 감소), 더욱 바람직하게는 상기 비교 반응에서 약 25%의 반응 차이, 가장 바람직하게는 상기 비교 반응에서 약 50%의 반응 차이를 나타낸다. 후보 화합물을 직접 확인할 목적으로 사용하는 경우, 선택된 후보 화합물이 구별되기에 충분한 정도로 내생성 신호 및 비내생성 신호 사이에 약 50% 이상의 신호 차이가 있는 것이 가장 바람직하다. 하기에 더욱 상세히 기재되는 바와 같이, 대부분의 경우에 "차이"는 신호가 증가하는 것이며, Gs 결합형 GPCRS의 경우에 측정된 "차이"는 신호가 감소하는 것이 바람직하다.
"접촉" 또는 "접촉시키는"이란 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템에서 2개 이상의 잔기를 함께 모아주는 것을 의미한다.
"후보 화합물"과 관련하여 "직접 확인" 또는 "직접적으로 확인된"이란 용어는 지속적으로 활성화된 G 단백질 결합형 수용체에 대한 후보 화합물을 스크리닝하여 상기 화합물의 효능을 평가하는 것을 의미한다. 이 어구는 "간접 확인" 또는 "간접적으로 확인된"이라는 어구를 포함하는 것으로 해석되거나 이해되어서는 안된다.
"내생성"이란 해당 종의 게놈에 의해 자연적으로 생성되는 물질을 의미한다. 예를 들어 GPCR에 있어서, "내생성"이란 인간, 곤충, 식물, 세균 또는 바이러스에 의해 자연적으로 생성되는 물질을 의미한다. 반대로, "비내생성"이란 용어는 해당 종의 게놈에 의해 자연적으로 생성되지 않은 것을 의미한다. 예를 들면, 내생성 형태로서 지속적으로 활성화된 것은 아니지만, 본원에 기재된 카세트를 이용하여 변이화됨으로써 지속적으로 활성화된 경우(이에 제한되지는 않음)에 가장 바람직하게 "지속적으로 활성화된 비내생성 수용체"라 불리운다. 2가지 용어가 모두 "생체 내" 및 "시험관내" 시스템을 설명하기 위해 이용될 수 있다. 예를 들면 스크리닝 접근 방법(이에 제한되지 않음)에서, 내생성 또는 비내생성 수용체는 시험관내 스크리닝 시스템과 관련될 수 있고, 이에 의해 수용체는 포유동물 세포의 표면에서 발현된다. 추가의 예로서(이에 제한되지 않음), 포유동물의 게놈이 지속적으로 활성화된 비내생성 수용체를 포함하도록 조작된 경우에는 생체내 시스템에 의한 후보 화합물의 스크리닝이 가능하다.
"숙주 세포"란 플라스미드 및(또는) 벡터가 혼입될 수 있는 세포를 의미한다. 원핵 "숙주 세포"의 경우에는 숙주 세포가 복제할 때 통상 플라스미드가 자발적 분자로서 복제된다(통상, 플라스미드는 이후에 진핵 숙주 세포에 도입하기 위해 단리됨). 진핵 "숙주 세포"의 경우에는 진핵 숙주 세포가 복제할 때 플라스미드가 복제되도록 플라스미드가 숙주 세포의 세포성 DNA에 통합된다. 본원에 기재된 발명의 목적을 위해, 숙주 세포가 바람직하게는 진핵세포이고, 더욱 바람직하게는 포유동물이며, 가장 바람직하게는 293, 293T 및 COS-7 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"간접 확인" 또는 "간접적으로 확인된"이란 내생성 수용체에 대해 특이적인 내생성 리간드의 확인, 리간드와 수용체의 상호작용을 방해하고(거나) 이와 경쟁하는 수용체에 대한 후보 화합물의 스크리닝, 및 활성화된 수용체와 연관된 2차 메신저 경로 중 하나 이상에 영향을 미치는 화합물의 효능 평가를 포함하는, 약물 개발 과정에 대한 전통적인 접근 방법을 의미한다.
"반응"과 관련하여 "억제" 또는 "억제하는"이란 용어는 화합물의 부재시에 비해 화합물의 존재시에 반응이 감소 또는 방해되는 것을 의미한다.
"역 효능제"란 수용체의 내생성 형태 또는 지속적으로 활성화된 수용체 형태에 결합하여, 수용체의 활성 형태에 의해 개시되는 기본적인 세포내 반응을 효능제 또는 부분 효능제의 부재시 관찰되는 정상적인 기본 수준의 활성 미만으로 억제시키거나 세포막에의 GTP 결합을 감소시키는 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 역 효능제의 부재시에 비해 역 효능제의 존재시 기본적인 세포내 반응이 30% 이상 억제되며, 더욱 바람직하게는 50% 이상, 가장 바람직하게는 75% 이상 억제된다.
"공지 수용체"란 자신에게 특이적인 리간드가 이미 확인된 내생성 수용체를 의미한다.
"리간드"란 자연적으로 발생하는 내생성 수용체에 특이적인, 자연적으로 발생하는 내생성 분자를 의미한다.
내생성 수용체의 핵산 및(또는) 아미노산 서열과 관련하여 "변이체" 또는 "변이화"란 내생성 서열을 특이적으로 변화시켜, 수용체의 변이화된 형태가 지속적으로 활성화되지 않는 내생성 수용체를 지속적으로 활성화된 형태로 변화시키는 것을 의미한다. 특이적 서열의 등가물이란 용어에 있어서, (a) 수용체의 이후의 변이화된 형태가 지속적으로 활성화되는 수준이 수용체의 제1 변이화에 의한 수준과 실질적으로 동일하고, (b) 이후의 변이화된 형태 및 제1 변이화 형태 사이의 서열(아미노산 및(또는) 핵산) 상동성 %가 약 80% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상이면, 이후의 변이화 형태의 인간 수용체는 인간 수용체의 제1 변이화 형태와 등가물인 것으로 간주한다. 이상적으로, 및 지속적 활성화를 성취하기 위해 본 발명에 기재된 가장 바람직한 카세트가 GPCR의 내생성 형태 및 비내생성 형태 사이에 단일 아미노산 및(또는) 코돈(즉, X 또는 X코돈)의 변화를 포함한다는 사실에 기인하여, 서열 상동성 %는 98% 이상이어야 한다.
"고아 수용체"란 자신에 특이적인 내생성 리간드가 아직 밝혀지지 않은 내생성 수용체를 의미한다.
"제약 조성물"이란 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 조성물을 의미하며, 이 조성물에 의해 포유동물(예를 들어 인간, 이에 제한되지 않음)에서 특이적이고 효능있는 결과에 대한 조사를 수행할 수 있다. 당업계의 평범한 기술을 가진 사람은 필요에 따라 활성 성분이 원하는 효능을 나타내는지 측정하는데 적합한 기술을 이해하고 인식할 것이다.
"플라스미드"란 벡터와 cDNA의 조합물을 의미한다. 통상, 플라스미드는 cDNA를 복제하고(거나) 단백질로 발현시킬 목적으로 숙주 세포에 도입된다.
"반응"이란 용어와 관련하여 "자극" 또는 "자극하는"이란 화합물의 부재시에 비해 화합물의 존재시에 반응이 증가하는 것을 의미한다.
한정된 핵산 서열 또는 한정된 아미노산 서열과 관련하여 "횡단" 또는 "횡단하는"이란 서열이 상이한 2개 이상의 영역 및 한정된 영역 내에 존재하는 것을 의미한다. 예를 들면, 10개 아미노산 길이의 아미노산 서열에서, 10개의 잔기 중 3개가 GPCR의 TM6 영역에 있고 나머지 7개의 잔기가 GPCR의 IC3 영역에 있는 경우, 상기 10개의 아미노산 잔기는 GPCR의 TM6 영역 및 IC3 영역을 횡단한다고 설명될 수 있다.
cDNA와 관련하여 "벡터"란 1종 이상의 cDNA를 포함할 수 있고, 숙주 세포로 도입될 수 있는 환상(環狀)의 DNA를 의미한다.
하기 섹션은 본 발명을 효율적으로 나타내기 위한 것이지, 하기의 개시 내용 또는 청구항으로 본 발명을 제한하기 위한 의도는 아니며, 그렇게 해석해서도 안된다.
A. 서론
수용체에 대한 전통적인 연구는 항상 수용체에 영향을 미칠 수 있는 길항제 및 기타 분자를 찾아내는 단계를 진행하기 이전에 먼저 내생성 리간드를 찾아내야 한다는 우선적 가설(역사적 근간)로부터 진행되어 왔다. 심지어 길항제가 먼저 밝혀진 경우에도, 연구는 내생성 리간드를 찾아내는 방향으로 확장되었다. 이러한 사고 방식은 지속적으로 활성화된 수용체가 발견된 후에도 지속되었다. 본 발명 이전까지는 수용체에 대한 효능제, 부분 효능제 및 역 효능제를 발견하는데 가장 유용한 수용체는 활성 상태의 수용체임을 알지 못하였다. 과도하게 활성화된 수용체와 원하는 수준 미만으로 활성화된 수용체로부터 생겨나는 질환의 경우, 치료 약물에 필요한 것은 각각 수용체의 활성 상태를 감소시키거나 수용체의 활성을 증진시키는 화합물이다(이 약물이 반드시 내생성 리간드에 대한 길항제일 필요는 없음). 이는 활성 상태 수용체의 활성을 감소 또는 증진시키는 화합물이 내생성 리간드가 결합하는 부위와 동일한 곳에 결합할 필요는 없기 때문이다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 알 수 있는 바와 같이, 치료 화합물에 관한 모든 연구는 리간 드에 무관하게 활성 상태인 수용체에 대한 화합물을 스크리닝하는 것으로부터 출발하여야 한다.
지속적으로 활성화된 비내생성 GPCR에 대한 후보 화합물의 스크리닝에 의해, 임의의 선행 지식 또는 수용체에 대한 내생성 리간드를 필요로 하지 않고 세포 표면의 수용체에 작용하는 후보 화합물을 직접 확인할 수 있게 되었다. 상기 GPCR의 내생성 형태가 신체에서 발현 및(또는) 과다 발현되는 지역을 측정함으로써, 이러한 수용체의 발현 및(또는) 과다 발현과 관련된 질환/장애 증상을 판단할 수 있으며, 이러한 접근 방법은 본 명세서에 기재되어 있다.
B. 질환/장애의 확인 및(또는) 선별
가장 바람직하게는, 본 발명의 재료를 이용하여 지속적으로 활성화된 비내생성 GPCR에 대한 역 효능제를 찾아낼 수 있다. 이러한 역 효능제는 상기 수용체와 관련된 질환의 치료를 위한 약물 개발 프로그램에 있어서 선도 화합물로서 이상적인 후보이다. 수용체에 대한 역 효능제, 부분 효능제 또는 효능제를 직접 확인하는 능력의 발달 및 그에 따른 제약 조성물의 개발 때문에, 상기 수용체와 관련된 질환 및 장애에 대한 연구가 가능하다. 예를 들면, 질병에 걸린 조직 샘플 및 정상 조직 샘플에서 상기 수용체의 존재를 검사하는 것은 현재 학술적인 실험 이상의 것이거나, 고아 수용체의 경우 내생성 리간드를 찾아내는 경로를 따라 추구될 수 있는 것이 되어 있다. 조직 검사는 넓은 범위의 건강한 조직 및 질병에 걸린 조직에 걸쳐 수행할 수 있다. 이러한 조직 검사는 특이적 수용체를 질병 및(또는) 장애와 관련시키는데 있어서 바람직한 첫번째 단계를 제공한다.
바람직하게는, 내생성 GPCR의 DNA 서열은 방사성 표지된 cDNA에 대한 프로브의 제조 또는 조직 샘플에서 GPCR의 발현에 대한 RT-PCR 확인을 위한 프로브의 제조에 사용된다. 질병에 걸린 조직에 수용체가 존재하거나 정상 조직에 비해 질병에 걸린 조직에서 수용체가 상승된 농도 또는 감소된 농도를 존재하는 것은, 상기 수용체와 질병의 관계를 확인하는데 바람직하게 사용될 수 있다. 이 기술에 의해 기관의 특정 영역에서의 수용체 위치를 파악할 수 있다. 수용체의 위치가 파악된 특정 조직의 알려진 기능을 기초로 하여, 이 수용체의 추정되는 기능을 추론할 수 있다.
C. "인간 GPCR 프롤린 마커" 알고리듬 및 지속적으로 활성화된 비내생성 인간 GPCR의 생성
많은 도전들 중에서 생명공학 분야가 직면하고 있는 것은, 어떤 종으로부터 유전 정보를 수집하여 이를 다른 종에 맞게 교정했을 때의 예측 불가능성이다. 특히, 이 업계에서 가장 해결하기 어려운 문제점은 핵산 및 단백질을 코딩하는 유전 서열이다. 따라서, 일관성을 위해, 및 이 업계의 고도로 예측 불가능한 특성 때문에, 하기의 발명은 포유동물이라는 용어로 인간 GPCR에 한정된다(다른 포유동물 종에 대한 본 발명의 적용은 잠재적으로 가능하지만, 단순한 기계적 적용 수준을 넘는 것으로 생각됨).
통상, 관련 단백질 서열을 다른 단백질 서열에 적용하거나 어떤 종의 서열을 다른 종에 적용하는 공통적인 "규칙"을 적용하려고 시도할 때, 당업자는 통상 서열 정렬, 즉 서열을 선형화한 후 2가지 이상의 서열 사이에 공통성 영역을 찾아내는 시도를 한다. 이런 접근 방법이 유용하기는 하지만 항상 의미있는 정보를 제공하는 것은 아니다. GPCR의 경우, 일반적인 구조적 모티프는 모든 GPCR에 있어서 동일하지만, TM, ES 및 IC의 길이 변형으로 인해 어떤 GPCR을 다른 GPCR과 정렬하는 접근 방법을 최상으로 수행하기 어렵다. 따라서, 예를 들면 어떤 GPCR의 다른 GPCR로의 지속적인 활성화에 대한 일관적 접근 방법을 적용하는 것이 바람직하기는 하지만, GPCR 사이의 서열 길이 및 충실도 등이 매우 다양하기 때문에 일반적으로 적용가능하고 쉽게 성공할 수 있는 변이적 정렬 접근 방법이 본질적으로는 불가능하다. 상기 접근 방법은 여행자에게 축척 및 거리 마커가 전혀 없는, B 지점까지 가는 다양한 지도를 주고 A 지점에서 여행을 출발하게 한 후 이들 지도만을 이용하여 B 지점까지 가는 가장 짧고 가장 효율적인 경로를 찾아내게 하는 것과 유사하다. 이런 상황에서, (a) 지도상의 공통적인 "장소 마커" 및 (b) 상기 장소 마커로부터 목적지 B까지의 거리를 측정하는 능력에 의해 임무를 쉽게 단순화시킬 수 있고, 이를 이용해 여행자는 출발 지점 A로부터 목적지 B까지 가는 가장 효율적인 경로를 선택할 수 있을 것이다.
본질적으로 본 발명의 특징은 인간 GPCR을 쉽게 지속적으로 활성화시킬 수 있도록 인간 GPCR 내에 그러한 좌표를 제공하는 것이다.
당업계에 분명한 바와 같이 세포의 막횡단 영역은 매우 소수성이며, 따라서 표준 소수성 플롯팅(hydrophobicity plotting) 기술을 이용하여 당업계 사람은 쉽게 GPCR의 TM 영역, 특히 TM6 영역을 알아낼 수 있다(GPCR의 EC 및 IC 영역을 알아내는 경우에도 동일한 접근 방법을 적용할 수 있음). 인간 GPCR의 TM6 영역 내에 서 공통적인 프롤린 잔기(통상 TM6의 중간 부근)가 지속적 활성화의 "마커"로 작용한다는 사실을 알아냈다. 상기 프롤린 마커로부터 아미노산 15개를 센 후, 16번째 아미노산(IC3 루프에 위치)의 내생성 형태를 비내생성 형태로 변이화시키면 수용체가 지속적으로 활성화된다. 본 발명자들은 편의상 이를 "인간 GPCR 프롤린 마커" 알고리듬이라 명명하였다. 이 위치의 비내생성 아미노산은 어떤 아미노산이어도 무방하지만, 가장 바람직하게는 비내생성 아미노산이 리신이다. 특정 이론에 속박되기를 바라지는 않지만, 본 발명자들은 이 위치가 그 자체로 독특하며 이 위치에서의 변이로 인해 수용체가 지속적으로 활성화된다고 믿는다.
예를 들면, 16번째 위치의 내생성 아미노산이 원래 리신인 경우(GPR4 및 GPR32의 경우)에는 X가 리신 이외의 아미노산이어야만 비내생성 아미노산이 된다는 것을 본 발명자들이 알아냈다. 따라서, 내생성 GPCR이 16번째 위치에 내생성 리신 잔기를 갖는 상황에서 상기 GPCR의 비내생성 형태는 이 위치에 리신 이외의 아미노산, 바람직하게는 알라닌, 히스티딘 및 아르기닌이 혼입된다. 또한, GPR4는 Gs에 결합하여 그의 내생성 형태로 활성화되는 것 같다(데이타는 나타내지 않음).
자연 발생 아미노산은 단지 20개 뿐이기 때문에(자연적으로 발생하지 않은 아미노산을 사용하는 것도 가능함), 16번째 위치를 치환시킬 특정 비내생성 아미노산의 선별은 가능하며, 연구자의 요구에 적합한 비내생성 아미노산을 효율적으로 선별할 수 있다. 그러나, 16번째 위치에 더욱 바람직한 비내생성 아미노산은 상기 기재된 바와 같이 리신, 히스티딘, 아르기닌 및 알라닌이며, 이 중 리신이 가장 바람직하다. 당업계에 평범한 기술을 가진 사람은 원하는 변이를 얻기 위해 코돈의 서열을 변화시키는 숙달된 방법을 쉽게 결정할 수 있으리라 믿는다.
항상은 아니지만 종종 프롤린 잔기 마커가 TM6에서 W2의 뒤쪽에 존재(즉, W2P1AA15X; W는 트립토판이고, 2는 임의의 아미노산 잔기임)한다는 사실도 발견하였다.
특히, 본 발명자들의 발견은 당업계에서 통상 사용되는 예측불가능하고 복잡한 서열 정렬 접근 방법을 불필요하게 만든다. 또한, 본 발명자들의 알고리듬 자체로서 발견의 강력함으로 인해, 당업자들에 의한 솜씨좋은 단순화로 인간 GPCR에 손쉬운 방법으로 적용하여 독특하고 매우 유용한 최종 생성물(즉, 지속적으로 활성화된 형태의 인간 GPCR)을 얻을 수 있다. 인간 게놈 프로젝트에서 밝혀진 인간 GPCR에 대한 내생성 리간드를 찾아내기 위해서는 많은 시간과 상당량의 돈이 소요되기 때문에, 본 발명은 이 서열 정보를 긍정적으로 개발하는데 필요한 시간을 줄여줄 뿐만 아니라 비용도 상당히 절감되게 한다. 이 접근 방법은 GPCR의 작용(예를 들면, 질병에 있어서)을 이해하고 인간의 생활을 개선시키는 기회를 제공하는데 유전 정보를 이용할 수 있도록 하기 때문에, 인간 게놈 프로젝트의 중요성을 확인시켜 준다.
D. 후보 화합물의 스크리닝
1. 총괄적인 GPCR 스크리닝 분석 기술
G 단백질 수용체가 지속적으로 활성화되면, 이 수용체는 G 단백질(예를 들면, Gq, Gs, Gi, Go)에 결합하여 GTP의 방출 및 G 단백질에 대한 GTP의 결합을 자 극한다. 이어서, G 단백질은 GTP 분해효소로 작용하여 GTP를 GDP로 서서히 가수분해함으로써 정상 상태에서 수용체를 불활성화시킨다. 그러나, 본 발명의 지속적으로 활성화된 비내생성 인간 GPCR을 포함하는 지속적으로 활성화된 수용체는 GDP를 GTP로 계속 변화시킨다. GTP의 가수분해 불가능한 유사체인 [35S]GTPγS를 사용하여, 지속적으로 활성화된 수용체를 발현하는 세포막에 존재하는 G 단백질에 대한 증진된 결합을 모니터링할 수 있다. 리간드의 부재 및 존재시 세포막에 대한 G 단백질의 결합을 모니터링하는데 [35S]GTPγS가 사용될 수 있다고 보고되어 있다. 당업자에게 잘 알려지고 입수가능한 이러한 모니터링의 예는 문헌 (Traynor and Nahorski, 1995)에 보고되었다. 이 분석 시스템은 수용체의 세포내 도메인에 상호작용하는 특정 G 단백질과 무관하게 모든 G 단백질 결합형 수용체에 총괄적으로 적용할 수 있기 때문에 후보 화합물의 초기 스크리닝에 바람직하게 사용된다.
2. 특정 GPCR 스크리닝 분석 기술
G 단백질 결합형 수용체의 "총괄적인" 분석(즉, 효능제, 부분 효능제 또는 역 효능제인 화합물을 선별하기 위한 분석)을 이용하여 후보 화합물이 확인되면, 이 화합물이 수용체 부위에서 상호작용했다는 것을 확인하는 추가의 스크리닝을 수행하는 것이 바람직하다. 예를 들면, "총괄적인" 분석에 의해 확인된 화합물은 수용체에 결합하지 않을 수도 있지만, 세포내 도메인으로부터 G 단백질을 단순히 "분리"시킬 수도 있다.
a. Gs 및 Gi
Gs는 아데닐릴 시클라제 효소를 자극한다. 한편, Gi(및 Go)는 이 효소를 억제한다. 아데닐릴 시클라제는 ATP를 cAMP로 전환시키는 반응을 촉매한다. 따라서, Gs 단백질을 결합시키는 지속적으로 활성화된 GPCR은 세포의 cAMP 농도를 증가시키는 것과 관련되어 있다. 반면, Gi(또는 Go) 단백질을 결합시키는 지속적으로 활성화된 GPCR은 세포의 cAMP 농도를 감소시키는 것과 관련되어 있다. 이는 문헌 ("Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission," Chpt. 8, From Neuron To Brain(3rd Ed.), Nichols, J.G. et al eds. Sinauer Associates, Inc. (1992))을 참조할 수 있다. 따라서, cAMP를 검출하는 분석은 후보 화합물이, 예를 들면 수용체에 대한 역 효능제인지 아닌지 결정하는데 이용될 수 있다(즉, 이러한 화합물은 cAMP의 양을 감소시킴). cAMP를 측정하는 것으로 당업계에 공지된 다양한 접근 방법이 이용될 수 있으며, 가장 바람직한 접근 방법은 ELISA-기초의 포맷에 항-cAMP 항체를 이용하는 것이다. 사용가능한 다른 유형의 분석은 전세포 2차 메신저 리포터 시스템 분석이다. 유전자상의 프로모터는 특정 유전자가 코딩하는 단백질의 발현을 유도한다. 시클릭 AMP는 cAMP 반응 요소라 불리우는 프로모터의 특정 부위에 결합하여 유전자의 발현을 유도하는 cAMP-반응성 DNA 결합 단백질 또는 전사 인자(CREB)의 결합을 촉진함으로써 유전자 발현을 유도한다. 리포터 시스템은 리포터 유전자(예를 들면, β-갈락토시다제 또는 루시퍼라제) 앞쪽에 여러개의 cAMP 반응 요소를 함유하는 프로모터를 갖도록 구성될 수 있다. 따라서, 지속적으로 활성화된 Gs 결합형 수용체는 cAMP가 축적되도록 하여 유전자 및 리포터 단백질의 발현을 활성화시킨다. 이후에, β-갈락토시다제 또는 루시퍼라제와 같은 리포터 단백질을 표준 생화학 분석(Chen et al. 1995)을 이용하여 검출할 수 있다. Gi(또는 Go)에 결합하는 GPCR 및 그에 따른 cAMP 양의 감소에 관한 스크리닝 방법, 예를 들면 Gs에 결합하는(및 그에 따른 cAMP 양의 감소) 수용체를 이용한 역 효능제의 스크리닝 방법은 GPR17 및 GPR30에 관한 실시예 부분에 개시되어 있다.
b. Go 및 Gq
Gq 및 Go는 포스포리피드 PIP2를 가수분해하여 2가지 세포내 메신저(디아시클로글리세롤(DAG) 및 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트(IP3))를 방출하는 효소인 포스포리파제 C의 활성화와 관련되어 있다. IP3의 축적량 증가는 Gq- 및 Go-결합형 수용체의 활성화와 관련되어 있다. 이는 문헌 ("Indirect Mechanisms of Synaptic Transmission," Chpt. 8, From Neuron To Brain (3rd Ed.) Nichols, J.G. et al eds. Sinauer Associates, Inc. (1992))을 참조할 수 있다. IP3의 축적을 검출하는 분석은 후보 화합물이, 예를 들면 Gq- 또는 Go-결합형 수용체에 대한 역 효능제인지 아닌지 결정하는데 이용될 수 있다(즉, 이러한 화합물은 IP3의 양을 감소시킴). 또한, Gq-결합형 수용체는, Gq-의존성 포스포리파제 C가 AP1 요소를 함유하는 유전자를 활성화시킨다는 점에서 AP1 리포터 분석을 이용하여 시험할 수 있다. 따라서, 활성화된 Gq-결합형 수용체는 상기 유전자의 발현을 증가시킬 것이며, 이에 따라 상기 수용체에 대한 역 효능제의 발현은 감소하고 효능제의 발현은 증가할 것이 다. 상기 검출에 대해 상업적으로 입수가능한 분석법도 이용될 수 있다.
E. 약화학
항상은 아니지만 일반적으로, 후보 화합물을 직접 확인하는 것은 조합 화학 기술을 통해 생성된 화합물과 함께 수행되는 것이 바람직하며, 이에 따라 수천가지 화합물이 그러한 분석을 위해 무작위로 제조된다. 통상, 이러한 스크리닝의 결과는 독특한 중심 구조를 갖는 화합물이 될 것이다. 이후에, 이러한 화합물은 그의 의약 특성을 추가로 증진시키기 위해 바람직한 중심 구조 주변에 부가로 화학적 변형을 행하는 것이 바람직하다. 이러한 기술은 당업계에 알려져 있으며, 본 명세서에서 상세히 취급하지는 않을 것이다.
F. 제약 조성물
추가로 개발하기 위해 선별된 후보 화합물은 당업계에 잘 알려진 기술을 이용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 약제학상 허용되는 적합한 담체는 당업계에서 입수할 수 있으며, 예를 들면 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, 1980, Mack Publishing Co., (Oslo et al., eds.))을 참조할 수 있다.
G. 기타 용도
본원에 개시된 인간 GPCR의 비내생성 형태의 바람직한 용도는 역 효능제, 효능제 또는 부분 효능제로서의 후보 화합물을 직접 확인하는 것이지만(바람직하게는 제약 제제로서의 용도), 이들 수용체는 연구 분야에도 이용될 수 있다. 예를 들 면, 이들 수용체를 포함하는 시험관내 및 생체내 시스템은 인간의 정상 및 질병 조건에서 수용체의 역할을 추가로 밝히고 이해하는데 이용될 수 있으며, 또한 일련의 신호전달을 이해하기 위해 적용되는 바와 같이 지속적인 활성화의 역할을 이해하는데 이용될 수 있다. 이러한 비내생성 수용체의 가치는, 그들의 독특한 특징 때문에 개시된 수용체들이 자신에 대한 내생성 리간드가 확인되기 전에 인체에서 특정 수용체의 역할을 이해하기 위해 사용될 수 있다는 점에서 연구 수단으로서의 용도가 증진된다는 것이다. 개시된 수용체의 다른 용도는, 특히 본 명세서를 기초로 하여 당업자에게 명백해질 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 제시되는 것이지, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 수용체를 지속적으로 활성화시키기 위해 TM6의 프롤린 잔기에 대한 위치를 기초로 하여 인간 GPCR의 IC3 루프에 변이 카세트를 이용할 수 있다는 본 명세서의 교시 사항과 본원에 개시된 특정 핵산 및 아미노산 서열에 따라, 당업계에 평범한 기술을 가진 사람은 상기 서열을 조금 변형시켜 하기에 기록되는 결과와 동일하거나 실질적으로 동일한 결과를 얻을 수 있으리라 믿는다. 서열 변이에 대한 특정 접근 방법은 당업자의 특정 요구에 따라 그의 능력 범위 내에 있을 것이다.
<실시예 1>
내생성 인간 GPCR의 제조
하기 실시예에 다양한 GPCR을 이용하였다. 어떤 내생성 인간 GPCR은 친절하 게도 발현 벡터에 포함된 상태로 제공받았고(하기에 사의 표시), 다른 내생성 인간 GPCR은 공개적으로 입수가능한 서열 정보를 이용하여 새로이 합성하였다.
1. GPR1(진뱅크 고유번호: U13666)
GPR1에 대한 인간 cDNA 서열은 브라이언 오다우드(Brian O'Dowd, University of Toronto)로부터 pRcCMV에 포함된 상태로 제공받았다. NdeI-XbaI 단편으로서 GPR1 cDNA(1.4kb 단편)를 pRcCMV 벡터로부터 잘라내어 pCMV 벡터의 NdeI-XbaI 부위에 서브클로닝하였다(도 3 참조). 그 후에, 인간 GPR1의 핵산(서열번호 1) 및 아미노산(서열번호 2) 서열을 결정하고 확인하였다.
2. GPR4(진뱅크 고유번호: L36148, U35399, U21051)
GPR4에 대한 인간 cDNA 서열은 브라이언 오다우드(University of Toronto)로부터 pRcCMV에 포함된 상태로 제공받았다. ApaI(평활말단화)-XbaI 단편으로서 GPR4 cDNA(1.4kb 단편)를 pRcCMV 벡터로부터 잘라내어 pCMV 벡터의 HindIII(평활말단화)-XbaI 부위에 서브클로닝하였다(대부분의 5' 비번역 영역이 제거됨). 그 후에, 인간 GPR4의 핵산(서열번호 3) 및 아미노산(서열번호 4) 서열을 결정하고 확인하였다.
3. GPR5(진뱅크 고유번호: L36149)
하기와 같이 인간 GPR5에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 64 ℃ 1분 및 72℃ 1.5분으로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였고[5'-TATGAATTCAGATGCTCTAAACGTCCCTGC-3' (서열번호 5)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-TCCGGATCCACCTGCACCTGCGCCTGCACC-3' (서열번호 6)]. 1.1kb의 PCR 단편을 EcoRI 및 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRI-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR5의 핵산(서열번호 7) 및 아미노산(서열번호 8) 서열을 결정하고 확인하였다.
4. GPR7(진뱅크 고유번호: U22491)
하기와 같이 인간 GPR7에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하는 PCR 조건에서 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 62℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 HindIII 부위를 함유하였고[5'-GCAAGCTTGGGGGACGCCAGGTCGCCGGCT-3' (서열번호 9)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-GCGGATCCGGACGCTGGGGGAGTCAGGCTGC-3' (서열번호 10)]. 1.1kb의 PCR 단편을 HindIII 및 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 HindIII-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR7의 핵산(서열번호 11) 및 아미노산(서열번호 12) 서열을 결정하고 확인하였다.
5. GPR8(진뱅크 고유번호: U22492)
하기와 같이 인간 GPR8에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25 μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 62℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였고[5'-CGGAATTCGTCAACGGTCCCAGCTACAATG-3' (서열번호 13)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-ATGGATCCCAGGCCCTTCAGCACCGCAATAT-3' (서열번호 14)]. 1.1kb의 PCR 단편을 EcoRI 및 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRI-BamHI 부위에 클로닝하였다. 서열 분석된 4가지 모든 cDNA 클론은, 206번째 아미노산인 Arg를 Gln으로 변화시키는 것을 포함하는 가능한 개체간 염기변이를 함유하였다. 이 차이점 이외에, 인간 GPR8의 핵산(서열번호 15) 및 아미노산(서열번호 16) 서열을 결정하고 확인하였다.
6. GPR9(진뱅크 고유번호: X95876)
하기와 같이 인간 GPR9에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 클론(브라이언 오다우드 제공)을 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(10% DMSO, 0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.5mM의 4가지 뉴클레오티드 포함)에서 pfu 중합효소(Stratagene)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 56℃ 1분 및 72℃ 2.5분으로 이루어진 25주기였다. 5' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였고[5'-ACGAATTCAGCCATGGTCCTTGAGGTGAGTGACCACCAAGTGCTAAAT-3' (서열번호 17)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-GAGGATCCTGGAATGCGGGGAAGTCAG-3' (서열번호 18)]. 1.2kb의 PCR 단편을 EcoRI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRI-SmaI 부위 에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR9의 핵산(서열번호 19) 및 아미노산(서열번호 20) 서열을 결정하고 확인하였다.
7. GPR9-6(진뱅크 고유번호: U45982)
하기와 같이 인간 GPR9-6에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 62℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 키나아제 처리된 서열이었고[5'-TTAAGCTTGACCTAATGCCATCTTGTGTCC-3' (서열번호 21)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-TTGGATCCAAAAGAACCATGCACCTCAGAG-3' (서열번호 22)]. 1.2kb의 PCR 단편을 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRV-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR9-6의 핵산(서열번호 23) 및 아미노산(서열번호 24) 서열을 결정하고 확인하였다.
8. GPR10(진뱅크 고유번호: U32672)
GPR10에 대한 인간 cDNA 서열은 브라이언 오다우드(University of Toronto)로부터 pRcCMV에 포함된 상태로 제공받았다. EcoRI-XbaI 단편으로서 GPR10 cDNA(1.3kb 단편)를 pRcCMV 벡터로부터 잘라내어 pCMV 벡터의 EcoRI-XbaI 부위에 서브클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR10의 핵산(서열번호 25) 및 아미노산(서열번호 26) 서열을 결정하고 확인하였다.
9. GPR15(진뱅크 고유번호: U34806)
GPR15에 대한 인간 cDNA 서열은 브라이언 오다우드(University of Toronto)로부터 pCDNA3에 포함된 상태로 제공받았다. HindIII-BamHI 단편으로서 GPR15 cDNA(1.5kb 단편)를 pCDNA3 벡터로부터 잘라내어 pCMV 벡터의 HindIII-BamHI 부위에 서브클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR15의 핵산(서열번호 27) 및 아미노산(서열번호 28) 서열을 결정하고 확인하였다.
10. GPR17(진뱅크 고유번호: Z94154)
하기와 같이 인간 GPR17에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 56℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였고[5'-CTAGAATTCTGACTCCAGCCAAAGCATGAAT-3' (서열번호 29)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-GCTGGATCCTAAACAGTCTGCGCTCGGCCT-3' (서열번호 30)]. 1.1kb의 PCR 단편을 EcoRI 및 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRI-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR17의 핵산(서열번호 31) 및 아미노산(서열번호 32) 서열을 결정하고 확인하였다.
11. GPR18(진뱅크 고유번호: L42324)
하기와 같이 인간 GPR18에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 54℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 키나아제 처리된 서열이었고[5'-ATAAGATGATCACCCTGAACAATCAAGAT-3' (서열번호 33)], 3' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였다[5'-TCCGAATTCATAACATTTCACTGTTTATATTGC-3' (서열번호 34)]. 1.0kb의 PCR 단편을 EcoRI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 평활말단-EcoRI 부위에 클로닝하였다. 서열 분석된 8가지 모든 cDNA 클론은, 12번째 아미노산인 Thr을 Pro으로, 86번째 아미노산인 Ala을 Glu으로, 97번째 아미노산인 Ile을 Leu으로, 및 310번째 아미노산인 Leu을 Met으로 변화시키는 것을 포함하는 가능한 개체간 염기변이를 함유하였다. 이 차이점 이외에, 인간 GPR18의 핵산(서열번호 35) 및 아미노산(서열번호 36) 서열을 결정하고 확인하였다.
12. GPR20(진뱅크 고유번호: U66579)
하기와 같이 인간 GPR20에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 62℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 키나아제 처리된 서열이었고[5'-CCAAGCTTCCAGGCCTGGGGTGTGCTGG-3' (서열번호 37)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-ATGGATCCTGACCTTCGGCCCCTGGCAGA-3' (서열번호 38)]. 1.2kb의 PCR 단편을 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRV-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR20의 핵산(서열번호 39) 및 아미노산(서 열번호 40) 서열을 결정하고 확인하였다.
13. GPR21(진뱅크 고유번호: U66580)
하기와 같이 인간 GPR21에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 62℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 키나아제 처리된 서열이었고[5'-GAGAATTCACTCCTGAGCTCAAGATGAACT-3' (서열번호 41)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-CGGGATCCCCGTAACTGAGCCACTTCAGAT-3' (서열번호 42)]. 1.1kb의 PCR 단편을 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRV-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR21의 핵산(서열번호 43) 및 아미노산(서열번호 44) 서열을 결정하고 확인하였다.
14. GPR22(진뱅크 고유번호: U66581)
하기와 같이 인간 GPR22에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 50℃ 1분 및 72℃ 1.5분으로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 키나아제 처리된 서열이었고[5'-TCCCCCGGGAAAAAAACCAACTGCTCCAAA-3' (서열번호 45)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-TAGGATCCATTTGAATGTGGATTTGGTGAAA-3' (서 열번호 46)]. 1.38kb의 PCR 단편을 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRV-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR22의 핵산(서열번호 47) 및 아미노산(서열번호 48) 서열을 결정하고 확인하였다.
15. GPR24(진뱅크 고유번호: U71092)
하기와 같이 인간 GPR24에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 56℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 HindIII 부위를 함유하였고[5'-GTGAAGCTTGCCTCTGGTGCCTGCAGGAGG-3' (서열번호 49)], 3' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였다[5'-GCAGAATTCCCGGTGGCGTGTTGTGGTGCCC-3' (서열번호 50)]. 1.3kb의 PCR 단편을 HindIII 및 EcoRI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 HindIII-EcoRI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR24의 핵산(서열번호 51) 및 아미노산(서열번호 52) 서열을 결정하고 확인하였다.
16. GPR30(진뱅크 고유번호: U63917)
하기와 같이 인간 GPR30에 대한 cDNA를 생성하여 클로닝하였다. 하기의 프라이머를 사용하여 게놈 DNA로부터 GPR30의 코딩 서열(1128bp의 길이)을 증폭하였다.
5'-GGCGGATCCATGGATGTGACTTCCCAA-3' (서열번호 53) 및
5'-GGCGGATCCCTACACGGCACTGCTGAA-3' (서열번호 54).
이어서, "TOPO-TA 클로닝 키트"(Invitrogen, #K4500-01)를 이용하여 제조자의 지시에 따라 증폭된 산물을 상업적으로 시판되는 pCR2.1 벡터(Invitrogen)에 클로닝하였다. BamHI으로 절단하여 전장의 GPR30 삽입체를 유리시키고, 아가로스 겔 전기영동에 의해 벡터로부터 분리한 후, 세파글라스 밴드프렙(등록상표) (Sepaglas Bandprep™) 키트(Pharmacia, #27-9285-01)를 이용하여 제조자의 지시에 따라 정제하였다. 그 후에, 인간 GPR30의 핵산(서열번호 55) 및 아미노산(서열번호 56) 서열을 결정하고 확인하였다.
17. GPR31(진뱅크 고유번호: U65402)
하기와 같이 인간 GPR31에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 58℃ 1분 및 72℃ 2분으로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였고[5'-AAGGAATTCACGGCCGGGTGATGCCATTCCC-3' (서열번호 57)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-GGTGGATCCATAAACACGGGCGTTGAGGAC-3' (서열번호 58)]. 1.0kb의 PCR 단편을 EcoRI 및 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRI-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR31의 핵산(서열번호 59) 및 아미노산(서열번호 60) 서열을 결정하고 확인하였다.
18. GPR32(진뱅크 고유번호: AF045764)
하기와 같이 인간 GPR32에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하 였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 56℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였고[5'-TAAGAATTCCATAAAAATTATGGAATGG-3' (서열번호 243)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-CCAGGATCCAGCTGAAGTCTTCCATCATTC-3' (서열번호 244)]. 1.1kb의 PCR 단편을 EcoRI 및 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRI-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR32의 핵산(서열번호 245) 및 아미노산(서열번호 246) 서열을 결정하고 확인하였다.
19. GPR40(진뱅크 고유번호: AF024687)
하기와 같이 인간 GPR40에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 65℃ 1분 및 72℃ 1분 10초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였고[5'-GCAGAATTCGGCGGCCCCATGGACCTGCCCCC-3' (서열번호 247)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-GCTGGATCCCCCGAGCAGTGGCGTTACTTC-3' (서열번호 248)]. 1kb의 PCR 단편을 EcoRI 및 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRI-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR40의 핵산(서열번호 249) 및 아미노산(서열번호 250) 서열을 결정하고 확인하였다.
20. GPR41(진뱅크 고유번호: AF024688)
하기와 같이 인간 GPR41에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 65℃ 1분 및 72℃ 1분 10초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 HindIII 부위를 함유하였고[5'-CTCAAGCTTACTCTCTCTCACCAGTGGCCAC-3' (서열번호 251)], 3' PCR 프라이머는 키나아제 처리된 서열이었다[5'-CCCTCCTCCCCCGGAGGACCTAGC-3' (서열번호 252)]. 1kb의 PCR 단편을 HindIII으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 HindIII-평활말단 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR41의 핵산(서열번호 253) 및 아미노산(서열번호 254) 서열을 결정하고 확인하였다.
21. GPR43(진뱅크 고유번호: AF024690)
하기와 같이 인간 GPR43에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 65℃ 1분 및 72℃ 1분 10초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 HindIII 부위를 함유하였고[5'-TTTAAGCTTCCCCTCCAGGATGCTGCCGGAC-3' (서열번호 255)], 3' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였다[5'-GGCGAATTCTGAAGGTCCAGGGAAACTGCTA-3' (서열번호 256)]. 1kb의 PCR 단편을 HindIII 및 EcoRI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터 의 HindIII-EcoRI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR43의 핵산(서열번호 257) 및 아미노산(서열번호 258) 서열을 결정하고 확인하였다.
22. APJ(진뱅크 고유번호: U03642)
인간 APJ cDNA 서열(pRcCMV 벡터에 포함됨)은 브라이언 오다우드(University of Toronto)로부터 제공받았다. EcoRI-XbaI(평활말단화) 단편으로서 인간 APJ cDNA를 pRcCMV 벡터로부터 잘라내어 pCMV 벡터의 EcoRI-SmaI 부위에 서브클로닝하였다. 그 후에, 인간 APJ의 핵산(서열번호 61) 및 아미노산(서열번호 62) 서열을 결정하고 확인하였다.
23. BLR1(진뱅크 고유번호: X68149)
하기와 같이 인간 BLR1에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 흉선 cDNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 62℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였고[5'-TGAGAATTCTGGTGACTCACAGCCGGCACAG-3' (서열번호 63)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-GCCGGATCCAAGGAAAAGCAGCAATAAAAGG-3' (서열번호 64)]. 1.2kb의 PCR 단편을 EcoRI 및 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRI-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 BLR1의 핵산(서열번호 65) 및 아미노산(서열번호 66) 서열을 결정하고 확인하였다.
24. CEPR(진뱅크 고유번호: U77827)
하기와 같이 인간 CEPR에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 65℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 키나아제 처리된 서열이었고[5'-CAAAGCTTGAAAGCTGCACGGTGCAGAGAC-3' (서열번호 67)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-GCGGATCCCGAGTCACACCCTGGCTGGGCC-3' (서열번호 68)]. 1.2kb의 PCR 단편을 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRV-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 CEPR의 핵산(서열번호 69) 및 아미노산(서열번호 70) 서열을 결정하고 확인하였다.
25. EBI1(진뱅크 고유번호: L31581)
하기와 같이 인간 EBI1에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 흉선 cDNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 62℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였고[5'-ACAGAATTCCTGTGTGGTTTTACCGCCCAG-3' (서열번호 71)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-CTCGGATCCAGGCAGAAGAGTCGCCTATGG-3' (서열번호 72)]. 1.2kb의 PCR 단편을 EcoRI 및 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRI-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 EBI1의 핵산(서열번호 73) 및 아미노산(서열번호 74) 서열을 결정하고 확인하였다.
26. EBI2(진뱅크 고유번호: L08177)
하기와 같이 인간 EBI2에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. cDNA 클론(친절하게도 케빈 린치(Kevin Lynch, University of Virginia Health Sciences Center)로부터 제공받음, 이용된 벡터는 상기 공급원에 의해 확인되지 않음)을 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(10% DMSO, 0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.5mM의 4가지 뉴클레오티드 포함)에서 pfu 중합효소(Stratagene)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 60℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였고[5'-CTGGAATTCACCTGGACCACCACCAATGGATA-3' (서열번호 75)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-CTCGGATCCTGCAAAGTTTGTCATACAGTT-3' (서열번호 76)]. 1.2kb의 PCR 단편을 EcoRI 및 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRI-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 EBI2의 핵산(서열번호 77) 및 아미노산(서열번호 78) 서열을 결정하고 확인하였다.
27. ETBR-LP2(진뱅크 고유번호: D38449)
하기와 같이 인간 ETBR-LP2에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 뇌 cDNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 65℃ 1분 및 72℃ 1.5분으로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함 유하였고[5'-CTGGAATTCTCCTGCTCATCCAGCCATGCGG-3' (서열번호 79)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-CCTGGATCCCCACCCCTACTGGGGCCTCAG-3' (서열번호 80)]. 1.5kb의 PCR 단편을 EcoRI 및 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRI-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 ETBR-LP2의 핵산(서열번호 81) 및 아미노산(서열번호 82) 서열을 결정하고 확인하였다.
28. GHSR(진뱅크 고유번호: U60179)
하기와 같이 인간 GHSR에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 해마상 융기의 cDNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 택플러스 프리시젼(TaqPlus Precision) 중합효소(Stratagene)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 68℃ 1분 및 72℃ 1분 10초로 이루어진 30주기였다. 1차 PCR의 경우 5' PCR 프라이머 서열은 5'-ATGTGGAACGCGACGCCCAGCG-3' (서열번호 83)이었고, 3' PCR 프라이머 서열은 5'-TCATGTATTAATACTAGATTCT-3' (서열번호 84)이었다. 2㎕의 1차 PCR 생성물을 주형으로 사용하고, 키나아제 처리된 5' 프라이머[5'-TACCATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAGCCGGGGT-3' (서열번호 85)] 및 EcoRI 부위를 함유하는 3' 프라이머[5'-CGGAATTCATGTATTAATACTAGATTCTGTCCAGGCCCG-3' (서열번호 86)]를 이용하여 2차 PCR을 수행하였다. 1.1kb의 PCR 단편을 EcoRI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 평활말단-EcoRI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GHSR의 핵산(서열번호 87) 및 아미노산(서열번호 88) 서열을 결정하고 확인하였다.
29. GPCR-CNS(진뱅크 고유번호: AFO17262)
하기와 같이 인간 GPCR-CNS에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 뇌 cDNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 65℃ 1분 및 72℃ 2분으로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 HindIII 부위를 함유하였고[5'-GCAAGCTTGTGCCCTCACCAAGCCATGCGAGCC-3' (서열번호 89)], 3' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였다[5'-CGGAATTCAGCAATGAGTTCCGACAGAAGC-3' (서열번호 90)]. 1.9kb의 PCR 단편을 HindIII 및 EcoRI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 HindIII-EcoRI 부위에 클로닝하였다. 서열 분석된 9가지 모든 cDNA 클론은, S284C의 변화를 포함하는 잠재적 개체간 염기변이를 함유하였다. 이 차이점 이외에, 인간 GPCR-CNS의 핵산(서열번호 91) 및 아미노산(서열번호 92) 서열을 결정하고 확인하였다.
30. GPR-NGA(진뱅크 고유번호: U55312)
하기와 같이 인간 GPR-NGA에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 56℃ 1분 및 72℃ 1.5분으로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였고[5'-CAGAATTCAGAGAAAAAAAGTGAATATGGTTTTT-3' (서열번호 93)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-TTGGATCCCTGGTGCATAACAATTGAAAGAAT-3' (서열번 호 94)]. 1.3kb의 PCR 단편을 EcoRI 및 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRI-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 GPR-NGA의 핵산(서열번호 95) 및 아미노산(서열번호 96) 서열을 결정하고 확인하였다.
31. H9(진뱅크 고유번호: U52219)
하기와 같이 인간 H9에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 뇌하수체 cDNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 62℃ 1분 및 72℃ 2분으로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 HindIII 부위를 함유하였고[5'-GGAAAGCTTAACGATCCCCAGGAGCAACAT-3' (서열번호 97)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-CTGGGATCCTACGAGAGCATTTTTCACACAG-3' (서열번호 98)]. 1.9kb의 PCR 단편을 HindIII 및 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 HindIII-BamHI 부위에 클로닝하였다. 공개된 서열과 비교시, 세포질 꼬리부에 ORF에 맞게 12bp가 삽입된 상이한 이소-형이 확인되었고, 이를 "H9b"라 명명하였다. 2가지 이소-형은 P320S 및 G448A의 아미노산 변화를 포함하는 잠재적 개체간 염기변이 2개를 함유하였다. H9a 이소-형은 S493N의 다른 잠재적 개체간 염기변이를 함유하는 반면, H9b 이소-형은 I502T 및 A532T(H9a 이소-형의 528번째 아미노산에 상응함)를 포함하는 2가지 부가의 잠재적 개체간 염기변이를 함유하였다. 인간 H9의 핵산(서열번호 99) 및 아미노산(서열번호 100) 서열을 결정하고 확인하였다(하기에서, 2가지 이소-형 모두가 인간 GPCR 프롤린 마커 알고리듬에 따라 변이화됨).
32. HB954(진뱅크 고유번호: D38449)
하기와 같이 인간 HB954에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 뇌 cDNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 58℃ 1분 및 72℃ 2분으로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 HindIII 부위를 함유하였고[5'-TCCAAGCTTCGCCATGGGACATAACGGGAGCT-3' (서열번호 101)], 3' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였다[5'-CGTGAATTCCAAGAATTTACAATCCTTGCT-3' (서열번호 102)]. 1.6kb의 PCR 단편을 HindIII 및 EcoRI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 HindIII-EcoRI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 HB954의 핵산(서열번호 103) 및 아미노산(서열번호 104) 서열을 결정하고 확인하였다.
33. HG38(진뱅크 고유번호: AF062006)
하기와 같이 인간 HG38에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 뇌 cDNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 56℃ 1분 및 72℃ 1분 30초로 이루어진 30주기였다. 5' 및 3' 단편을 별도로 얻기 위해 2회의 PCR 반응을 수행하였다. 5' 단편의 경우, 5' PCR 프라이머는 HindIII 부위를 함유하였고[5'-CCCAAGCTTCGGGCACCATGGACACCTCCC-3' (서열번호 259)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-ACAGGATCCAAATGCACAGCACTGGTAAGC-3' (서열 번호 260)]. 1.5kb의 상기 5' PCR 단편을 HindIII 및 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 HindIII-BamHI 부위에 클로닝하였다. 3' 단편의 경우, 5' PCR 프라이머는 키나아제 처리된 서열이었고[5'-CTATAACTGGGTTACATGGTTTAAC-3' (서열번호 261)], 3' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였다[5'-TTTGAATTCACATATTAATTAGAGACATGG-3' (서열번호 262)]. 1.4kb의 상기 3' PCR 단편을 EcoRI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 평활말단-EcoRI 부위에 클로닝하였다. 공통의 EcoRV 부위를 통해 5' 및 3' 단편을 함께 연결하여 전장의 cDNA 클론을 생성하였다. 그 후에, 인간 HG38의 핵산(서열번호 263) 및 아미노산(서열번호 264) 서열을 결정하고 확인하였다.
34. HM74(진뱅크 고유번호: D10923)
하기와 같이 인간 HM74에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA 또는 흉선 cDNA(수집됨)를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 65℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였고[5'-GGAGAATTCACTAGGCGAGGCGCTCCATC-3' (서열번호 105)], 3' PCR 프라이머는 키나아제 처리된 서열이었다[5'-GGAGGATCCAGGAAACCTTAGGCCGAGTCC-3' (서열번호 106)]. 1.3kb의 PCR 단편을 EcoRI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRI-SmaI 부위에 클로닝하였다. 서열 분석된 클론들은 N94K의 변화를 포함하는 잠재적 개체간 염기변이를 함유하였다. 이 차이 점 이외에, 인간 HM74의 핵산(서열번호 107) 및 아미노산(서열번호 108) 서열을 결정하고 확인하였다.
35. MIG(진뱅크 고유번호: AFO44600 및 AFO44601)
하기와 같이 인간 MIG에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머, 및 각각 0.2mM(택플러스 프리시젼) 또는 0.5mM(pfu)의 4가지 뉴클레오티드)에서, 1차 PCR은 택플러스 프리시젼 중합효소(Stratagene)를 이용하고 2차 PCR은 pfu 중합효소를 이용하여 PCR을 수행하였다. pfu 사용시에는 10% DMSO를 완충액에 포함시켰다. 주기 조건은 94℃ 1분, 65℃ 1분, 및 72℃ 1분(1차 PCR) 및 2분(2차 PCR)으로 이루어진 30주기였다. 코딩 영역에 인트론이 존재하기 때문에, 2세트의 프라이머를 사용하여 중첩되는 5' 및 3' 단편을 생성하였다. 5' 단편의 PCR 프라이머는
5'-ACCATGGCTTGCAATGGCAGTGCGGCCAGGGGGCACT-3' (외부 센스, 서열번호 109) 및
5'-CGACCAGGACAAACAGCATCTTGGTCACTTGTCTCCGGC-3' (내부 안티센스, 서열번호 110)이었다. 3' 단편의 PCR 프라이머는
5'-GACCAAGATGCTGTTTGTCCTGGTCGTGGTGTTTGGCAT-3' (내부 센스, 서열번호 111) 및
5'-CGGAATTCAGGATGGATCGGTCTCTTGCTGCGCCT-3' (EcoRI 부위가 있는 외부 안티센스, 서열번호 112)이었다. 1차 PCR의 산물을 주형으로 사용하고 키나아제 처리 된 외부 센스 프라이머 및 외부 안티센스 프라이머를 사용하여 2차 PCR을 수행함으로써 5' 및 3' 단편을 연결하였다. 1.2kb의 PCR 단편을 EcoRI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 평활말단-EcoRI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 MIG의 핵산(서열번호 113) 및 아미노산(서열번호 114) 서열을 결정하고 확인하였다.
36. OGR1(진뱅크 고유번호: U48405)
하기와 같이 인간 OGR1에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 게놈 DNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 65℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 키나아제 처리된 서열이었고[5'-GGAAGCTTCAGGCCCAAAGATGGGGAACAT-3' (서열번호 115)], 3' PCR 프라이머는 BamHI 부위를 함유하였다[5'-GTGGATCCACCCGCGGAGGACCCAGGCTAG-3' (서열번호 116)]. 1.1kb의 PCR 단편을 BamHI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 EcoRV-BamHI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 OGR1의 핵산(서열번호 117) 및 아미노산(서열번호 118) 서열을 결정하고 확인하였다.
37. 세로토닌 5HT2A
인간 뇌 폴리-A+ RNA, XhoI 제한 부위가 있는 5' 비번역 영역으로부터의 5' 프라이머[5'-GACCTCGAGTCCTTCTACACCTCATC-3' (서열번호 119)], 및 XbaI 부위를 함유하는 3' 비번역 영역으로부터의 3' 프라이머[5'- TGCTCTAGATTCCAGATAGGTGAAAACTTG-3' (서열번호 120)]를 이용하는 RT-PCR에 의해 내생성 인간 5HT2A 수용체를 코딩하는 cDNA를 수득하였다. 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 택플러스 프리시젼 중합효소(Stratagene) 또는 rTth™ 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 57℃ 1분 및 72℃ 2분으로 이루어진 30주기였다. 1.5kb의 PCR 단편을 XbaI으로 절단하여 pBluescript의 EcoRV-XbaI 부위에 서브클로닝하였다. 결과의 DNA 클론을 완전히 서열 분석하여 공개된 서열에 비해 2개의 아미노산이 변화되었음을 알아냈다. 하나는 N-말단 세포외 도메인의 T25N 변이이고, 다른 하나는 H452Y 변이이다. 서로 다른 두 회사에서 구입한 Taq 중합효소(Stratagene의 TaqPlus™ 및 Perkin Elmer의 rTth™)를 이용하여 2개의 독립적인 PCR 반응으로부터 유도된 cDNA 클론이 동일한 2가지 변이를 함유하였기 때문에, 이 변이는 PCR 오차라기 보다는 서열의 개체간 염기변이를 나타내는 것이다. 이들 이외에, 인간 5HT2A의 핵산(서열번호 121) 및 아미노산(서열번호 122) 서열을 결정하고 확인하였다.
38. 세로토닌 5HT2C
RT-PCR에 의해 인간 뇌 폴리-A+ RNA로부터 내생성 인간 5HT2C 수용체를 코딩하는 cDNA를 수득하였다. 5' 및 3' 프라이머는 5' 및 3' 비번역 영역으로부터 유도되었으며, 하기 서열을 함유한다.
5'-GACCTCGAGGTTGCTTAAGACTGAAGC-3' (서열번호 123) 및
5'-ATTTCTAGACATATGTAGCTTGTACCG-3' (서열번호 124).
그 후에, 인간 5HT2C의 핵산(서열번호 125) 및 아미노산(서열번호 126) 서열을 결정하고 확인하였다.
39. V28(진뱅크 고유번호: U20350)
하기와 같이 인간 V28에 대한 cDNA를 생성하여 pCMV 발현 벡터에 클로닝하였다. 뇌 cDNA를 주형으로 사용하고, 제조자에 의해 제공된 완충액 시스템(0.25μM의 각 프라이머 및 각각 0.2mM의 4가지 뉴클레오티드)에서 rTth 중합효소(Perkin Elmer)를 이용하여 PCR을 수행하였다. 주기 조건은 94℃ 1분, 65℃ 1분 및 72℃ 1분 20초로 이루어진 30주기였다. 5' PCR 프라이머는 HindIII 부위를 함유하였고[5'-GGTAAGCTTGGCAGTCCACGCCAGGCCTTC-3' (서열번호 127)], 3' PCR 프라이머는 EcoRI 부위를 함유하였다[5'-TCCGAATTCTCTGTAGACACAAGGCTTTGG-3' (서열번호 128)]. 1.1kb의 PCR 단편을 HindIII 및 EcoRI으로 절단하여 pCMV 발현 벡터의 HindIII-EcoRI 부위에 클로닝하였다. 그 후에, 인간 V28의 핵산(서열번호 129) 및 아미노산(서열번호 130) 서열을 결정하고 확인하였다.
<실시예 2>
비내생성 인간 GPCR의 제조
1. 부위-지정 변이 생성(Site-directed Mutagenesis)
본원에 기재된 인간 GPCR 프롤린 마커 접근법에 기초한 변이 생성을, 트랜스 포머(Transformer) 부위-지정 변이 생성 키트(Clontech)를 사용하여 제조자의 지시에 따라 상기 내생성 인간 GPCR에서 수행하였다. 이 변이 생성 접근법에 있어서, 변이 프로브 및 선별 마커 프로브(다른 언급이 없는 한, 서열번호 132의 프로브)를 이용하였으며, 구체적인 서열에 대한 상기 프로브의 서열들이 표 B에 기재되어 있다(괄호 안의 숫자는 서열번호임). 편의상, 인간 GPCR에 도입되는 코돈 변이를 표준 형태로 표시하였다
수용체 식별기호 (코돈 변이) 변이 프로브 서열(5'-3') (서열번호) 선별 마커 프로브 서열(5'-3') (서열번호)
GPR1 (F245K) GATCTCCAGTAGGCATAAGTGGACAATTCTGG (131) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAG (132)
GPR4 (K223A) AGAAGGCCAAGATCGCGCGGCTGGCCCTCA (133) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR5 (V224K) CGGCGCCACCGCACGAAAAAGCTCATCTTC (134) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR7 (T250K) GCCAAGAAGCGGGTGAAGTTCCTGGTGGTGGCA (135) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR8 (T259K) CAGGCGGAAGGTGAAAGTCCTGGTCCTCGT (136) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR9 (M254K) CGGCGCCTGCGGGCCAAGCGGCTGGTGGTGGTG (137) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR9-6 (L241K) CCAAGCACAAAGCCAAGAAAGTGACCATCAC (138) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR10 (F276K) GCGCCGGCGCACCAAATGCTTGCTGGTGGT (139) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR15 (I240K) CAAAAAGCTGAAGAAATCTAAGAAGATCATCTTTATTGTCG (140) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR17 (V234K) CAAGACCAAGGCAAAACGCATGATCGCCAT (141) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR18 (I231K) GTCAAGGAGAAGTCCAAAAGGATCATCATC (142) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR20 (M240K) CGCCGCGTGCGGGCCAAGCAGCTCCTGCTC (143) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR21 (A251K) CCTGATAAGCGCTATAAAATGGTCCTGTTTCGA (144) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR22 (F312K) GAAAGACAAAAGAGAGTCAAGAGGATGTCTTTATTG (145) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR24 (T304K) CGGAGAAAGAGGGTGAAACGCACAGCCATCGCC (146) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR30 (L258K) 다른 방법; 하기 참조 다른 방법; 하기 참조
GPR31 (Q221K) AAGCTTCAGCGGGCCAAGGCACTGGTCACC (147) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR32 (K255A) CATGCCAACCGGCCCGCGAGGCTGCTGCTGGT (279) ACCAGCAGCAGCCTCGCGGGCCGGTTGGCATG (280)
GPR40 (A223K) CGGAAGCTGCGGGCCAAATGGGTGGCCGGC (265) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR41 (A223K) CAGAGGAGGGTGAAGGGGCTGTTGGCG (266) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR43 (V221K) GGCGGCGCCGAGCCAAGGGGCTGGCTGTGG (267) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
APJ (L247K) 다른 방법; 하기 참조 다른 방법; 하기 참조
BLR1 (V258K) CAGCGGCAGAAGGCAAAAAGGGTGGCCATC (148) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
CEPR (L258K) CGGCAGAAGGCGAAGCGCATGATCCTCGCG (149) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
EBI1 (I262K) GAGCGCAACAAGGCCAAAAAGGTGATCATC (150) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
EBI2 (L243K) GGTGTAAACAAAAAGGCTAAAAACACAATTATTCTTATT (151) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
ETBR-LP2 (N358K) GAGAGCCAGCTCAAGAGCACCGTGGTG (152) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GHSR (V262K) CCACAAGCAAACCAAGAAAATGCTGGCTGT (153) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPCR-CNS (N491K) CTAGAGAGTCAGATGAAGTGTACAGTAGTGGCAC (155) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
GPR-NGA (I275K) CGGACAAAAGTGAAAACTAAAAAGATGTTCCTCATT (156) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
H9a 및 H9b (F236K) GCTGAGGTTCGCAATAAACTAACCATGTTTGTG (157) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
HB954 (H265K) GGGAGGCCGAGCTGAAAGCCACCCTGCTC (158) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
HG38 (V765K) GGGACTGCTCTATGAAAAAACACATTGCCCTG (268) CATCAAGTGTATCATGTGCCAAGTACGCCC (154)
HM74 (I230K) CAAGATCAAGAGAGCCAAAACCTTCATCATG (159) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
MIG (T273K) CCGGAGACAAGTGAAGAAGATGCTGTTTGTC (160) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
OGR1 (Q227K) GCAAGGACCAGATCAAGCGGCTGGTGCTCA (161) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT
세로토닌 5HT2A (C322K) 다른 방법; 하기 참조 다른 방법; 하기 참조
세로토닌 5HT2C (S310K) 다른 방법; 하기 참조 다른 방법; 하기 참조
V28 (I230K) CAAGAAAGCCAAAGCCAAGAAACTGATCCTTCTG (162) CTCCTTCGGTCCTCCTATCGTTGTCAGAAGT

이어서, 비내생성 인간 GPCR을 서열 분석하고, 하기 표 C에 요약된 바와 같이 유도되어 확인된 핵산 및 아미노산 서열을 본 명세서에 첨부된 서열 목록에 나열하였다.
변이화된 GPCR 핵산 서열목록 아미노산 서열목록
GPR1 (F245K) 서열번호 163 서열번호 164
GPR4 (K223A) 서열번호 165 서열번호 166
GPR5 (V224K) 서열번호 167 서열번호 168
GPR7 (T250K) 서열번호 169 서열번호 170
GPR8 (T259K) 서열번호 171 서열번호 172
GPR9 (M254K) 서열번호 173 서열번호 174
GPR9-6 (L241K) 서열번호 175 서열번호 176
GPR10 (F276K) 서열번호 177 서열번호 178
GPR15 (I240K) 서열번호 179 서열번호 180
GPR17 (V234K) 서열번호 181 서열번호 182
GPR18 (I231K) 서열번호 183 서열번호 184
GPR20 (M240K) 서열번호 185 서열번호 186
GPR21 (A251K) 서열번호 187 서열번호 188
GPR22 (F312K) 서열번호 189 서열번호 190
GPR24 (T304K) 서열번호 191 서열번호 192
GPR30 (L258K) 서열번호 193 서열번호 194
GPR31 (Q221K) 서열번호 195 서열번호 196
GPR32 (K255A) 서열번호 269 서열번호 270
GPR40 (A223K) 서열번호 271 서열번호 272
GPR41 (A223K) 서열번호 273 서열번호 274
GPR43 (V221K) 서열번호 275 서열번호 276
APJ (L247K) 서열번호 197 서열번호 198
BLR1 (V258K) 서열번호 199 서열번호 200
CEPR (L258K) 서열번호 201 서열번호 202
EBI1 (I262K) 서열번호 203 서열번호 204
EBI2 (L243K) 서열번호 205 서열번호 206
ETBR-LP2 (N358K) 서열번호 207 서열번호 208
GHSR (V262K) 서열번호 209 서열번호 210
GPCR-CNS (N491K) 서열번호 211 서열번호 212
GPR-NGA (I275K) 서열번호 213 서열번호 214
H9a (F236K) 서열번호 215 서열번호 216
H9b (F236K) 서열번호 217 서열번호 218
HB954 (H265K) 서열번호 219 서열번호 220
HG38 (V765K) 서열번호 277 서열번호 278
HM74 (I230K) 서열번호 221 서열번호 222
MIG (T273K) 서열번호 223 서열번호 224
OGR1 (Q227K) 서열번호 225 서열번호 226
세로토닌 5HT2A(C322K) 서열번호 227 서열번호 228
세로토닌 5HT2C(S310K) 서열번호 229 서열번호 230
V28 (I230K) 서열번호 231 서열번호 232

2. 프롤린 마커 알고리듬을 적용하기 위한 다른 접근법: APJ, 세로토닌 5HT2A, 세로토닌 5HT2C 및 GPR30
상기 부위-지정 변이 생성 접근법이 특히 바람직하기는 하지만, 그러한 변이를 생성하기 위해 다른 접근법이 이용될 수 있다. 즉, 당업계 숙련자들이 당업자의 특정 요구에 부합하도록 GPCR을 변이화시키는 접근법을 선별할 수 있으리라 믿는다.
a. APJ
L247K의 변이화에 의해 비내생성 인간 APJ 수용체를 제조하였다. 이 변이를 포함하는 2개의 올리고뉴클레오티드를 합성하였다.
5'-GGCTTAAGAGCATCATCGTGGTGCTGGTG-3' (서열번호 233) 및
5'-GTCACCACCAGCACCACGATGATGCTCTTAAGCC-3' (서열번호 234).
상기 2개의 올리고 뉴클레오티드를 어닐링시켜 내생성 인간 APJ의 NaeI-BstEII 단편을 대체하는데 사용함으로써 비내생성 형태의 인간 APJ를 생성하였다.
b. 세로토닌 5HT2A
SphI 제한효소 부위를 이용하여 C322K 점 변이를 함유하는, 322개의 아미노산에 해당하는 cDNA를 제작하였다. C322K 변이를 함유하는 프라이머[5'-CAAAGAAAGTACTGGGCATCGTCTTCTTCCT-3' (서열번호 235)]와 수용체의 3' 비번역 영역으로부터의 프라이머[5'-TGCTCTAGATTCCAGATAGGTGAAAACTTG-3' (서열번호 236)]를 사용하여 PCR을 수행하였다(상기 기재된 조건하에서). 이어서, 결과의 PCR 단편을 이용하여, T4 중합효소로 평활말단화된 SphI 부위를 통해 내생성 5HT2A cDNA의 3' 말단을 대체하였다.
c. 세로토닌 5HT2C
310개의 아미노산을 함유하는 StyI 제한 단편을, 원하는 변이를 코딩하는 합성된 이중 가닥 올리고뉴클레오티드로 대체함으로써 S310K 변이를 함유하는 cDNA를 제작하였다. 이용된 센스 가닥 서열은 5'-CTAGGGGCACCATGCAGGCTATCAACAATGAAAGAAAAGCTAAGAAAGTC-3' (서열번호 237)이었고, 이용된 안티센스 가닥 서열은 5'-CAAGGACTTTCTTAGCTTTTCTTTCATTGTTGATAGCCTGCATGGTGCCC-3' (서열번호 238)이었다.
d. GPR30
비내생성 GPR30을 생성하기 전에, PCR에 의해 생성된 변이가 없다는 것을 확인하기 위해 몇가지 독립적인 pCR2.1/GPR30을 단리하여 그 전체를 서열 분석하였다. 변이가 없는 클론을 EcoRI으로 자른 후, pCI-Neo를 EcoRI으로 자르고 pCR2.1/GPR30으로부터 EcoRI-유리된 GPR30 단편을 서브클로닝함으로써, 내생성 GPR30 cDNA 단편을 CMV에 의해 발현이 유도되는 플라스미드인 pCI-neo(Promega)에 옮겨 pCI/GPR30을 생성하였다. 그 후에, 제조자의 지시에 따라 퀵체인지(등록상표) (QuickChange™) 부위-지정 변이 생성 키트(Stratagene, #200518)를 사용하고, 하기의 프라이머를 사용하여 258번째 코돈의 루이신을 리신으로 변이화시켰다.
5'-CGGCGGCAGAAGGCGAAACGCATGATCCTCGCGGT-3' (서열번호 239) 및
5'-ACCGCGAGGATCATGCGTTTCGCCTTCTGCCGCCG-3' (서열번호 240).
<실시예 3>
수용체(내생성 및 변이) 발현
단백질 발현을 위하여 다양한 세포가 당업계에 이용될 수 있지만, 포유동물 세포를 이용하는 것이 가장 바람직하다. 이에 대한 일차적인 이유는 실질적인 것이다. 즉, GPCR의 발현에 효모 세포를 이용할 수는 있지만, 이는 포유동물 시스템을 위해 진화된 수용체 결합, 유전적 기작 및 분비 경로를 포함할 수 없는(실제로, 효모의 경우에는 포함하지 않음) 비-포유동물 세포를 절차에 도입하며, 따라서 비-포유동물 세포에서 수득된 결과를 잠재적으로 사용할 수는 있지만 포유동물 세포에서 얻은 결과만큼 바람직하지는 못하다. 이용되는 특정 포유동물 세포는 당업자의 특정 요구에 따라 예상될 수는 있지만, 포유동물 세포 중에서 COS-7, 293 및 293T 세포가 특히 바람직하다.
본원에 특별히 언급되지 않는 한, 내생성 및 비내생성 인간 GPCR의 발현을 위해 하기의 절차를 이용하였다. 표 D는 GPCR의 발현에 이용된 포유동물 세포 및 그 세포의 수(150mm 플레이트 당)를 나열한 것이다.
수용체 명칭 (내생성 또는 비내생성) 포유동물 세포 (이용된 세포의 수)
GPR17 293 (2×104)
GPR30 293 (4×104)
APJ COS-7 (5×106)
ETBR-LP2 293 (1×107) 293T (1×107)
GHSR 293 (1×107) 293T (1×107)
MIG 293 (1×107)
세로토닌 5HT2A 293T (1×107)
세로토닌 5HT2C 293T (1×107)

1일 째, 포유동물 세포를 플레이팅 하였다. 2일 째, 하기와 같은 2개의 반응 튜브를 준비하였다(각 튜브에 있어서의 양은 플레이트 1개에 상응하는 양임). 튜브 A는 1.2ml의 무-혈청 DMEM(Irvine Scientific, Irvine, CA) 중에 20㎍ DNA(예를 들면, pCMV 벡터, 내생성 수용체 cDNA를 갖는 pCMV 벡터, 및 비내생성 수용체 cDNA를 갖는 pCMV 벡터)를 혼합하여 준비하였고, 튜브 B는 1.2ml의 무-혈청 DMEM 중에 120㎕의 리포펙타민(lipofectamine, Gibco BRL)을 혼합하여 준비하였다. 튜브 A 및 B를 뒤집어 혼합(수회)한 후, 상온에서 30 내지 45분 동안 인큐베이션하였다. 이 혼합물을 "형질감염 혼합물"이라 칭한다. 플레이팅된 세포를 1×PBS로 세척한 후, 10ml의 무-혈청 DMEM을 가하였다. 2.4ml의 형질감염 혼합물을 세포에 가한 후, 37℃/5% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 형질감염 혼합물을 흡인에 의해 제거한 후, 25ml의 DMEM/10% 우태 혈청(Fetal Bovine Serum)을 가하였다. 이어서, 세포를 37℃/5% CO2에서 배양하였다. 72시간 동안 배양한 후, 세포를 수획하 여 분석에 이용하였다.
1. Gi-결합형 수용체: Gs-결합형 수용체와 동시 형질감염
GPR30의 경우, 이 수용체가 G 단백질 Gi에 결합하는지를 결정하였다. Gi는 ATP의 cAMP로의 전환을 촉매하는데 필수적인 아데닐릴 시클라제 효소를 억제하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 지속적으로 활성화된 비내생성 형태의 GPR30은 cAMP 양의 감소와 관련되어 있다. cAMP 양 감소를 통해 지속적으로 활성화된 비내생성 형태의 GPR30을 분석하는 것도 가능하지만, 이는 Gs 결합형 수용체와 연계하여 사용함으로써 측정하는 것이 바람직하다. 예를 들면, Gs 결합형 수용체는 아데닐릴 시클라제를 자극시킬 것이고, 따라서 cAMP의 양을 증가시킬 것이다. 본 출원의 양수인은 고아 수용체인 GPR6이 지속적으로 활성화된 내생성-GPCR임을 알아냈다. GPR6은 Gs 단백질에 결합한다. 따라서, 동시 형질감염시 추정의 GPR30-변이에 의해 그의 지속적 활성화가 초래될 것임을 쉽게 확인할 수 있다. 즉, 지속적으로 활성화된 내생성 GPR6 및 지속적으로 활성화되지 않은 내생성 GPR30을 포함하는 세포는, 지속적으로 활성화된 내생성 GPR6 및 지속적으로 활성화된 비내생성 GPR30을 포함하는 세포에 비해 cAMP의 양이 증가될 것이다(후자의 cAMP 양이 비교적 적음). cAMP를 검출하는 분석법은 후보 화합물이, 예를 들면 Gs 결합형 수용체(즉, 이런 화합물은 cAMP의 양을 감소시킴) 또는 Gi 결합형 수용체(또는 Go 결합형 수용체; 즉, 이런 후보 화합물은 cAMP의 양을 증가시킴)에 대한 역 효능제인지 아닌지 결정하는데 이용될 수 있다. cAMP를 측정하기 위해 당업계에 공지된 다양한 접근 방법이 이용될 수 있다. 이중에서 항-cAMP 항체를 이용하는 방법이 바람직하다. 가장 바람직한 다른 접근 방법은 전세포 2차 메신저 리포터 시스템 분석을 이용하는 것이다. 유전자 상의 프로모터는 특정 유전자가 코딩하는 단백질의 발현을 유도한다. 시클릭 AMP는 cAMP 반응 요소라 불리우는 프로모터의 특정 부위에 결합하여 유전자의 발현을 유도하는 cAMP-반응성 DNA 결합 단백질 또는 전사 인자(CREB)의 결합을 촉진함으로써 유전자 발현을 유도한다. 리포터 시스템은 리포터 유전자(예를 들면, β-갈락토시다제 또는 루시퍼라제) 앞쪽에 여러개의 cAMP 반응 요소를 함유하는 프로모터를 갖도록 구성될 수 있다. 따라서, GPR6과 같은 활성화된 수용체는 cAMP가 축적되도록 함으로써 유전자 및 리포터 단백질의 발현을 활성화시킨다. 가장 바람직하게는 293 세포에 GPR6(또는 다른 Gs 결합형 수용체) 및 GPR30(또는 다른 Gi 결합형 수용체) 플라스미드가 동시 형질감염된 것이며, 그 비율은 바람직하게는 1:1, 가장 바람직하게는 1:4이다. GPR6은 cAMP의 생성을 자극하는, 지속적으로 활성화된 내생성 수용체이기 때문에, GPR6은 리포터 유전자 및 그의 발현은 강력하게 활성화시킨다. β-갈락토시다제 또는 루시퍼라제와 같은 리포터 단백질은 표준 생화학 분석(Chen et al. 1995)을 이용하여 검출할 수 있다. 지속적으로 활성화된 내생성 GPR6을 지속적으로 활성화되지 않은 내생성 GPR30과 동시에 형질감염시키면 루시퍼라제 리포터 단백질이 증가한다. 반대로, 지속적으로 활성화된 내생성 GPR6을 지속적으로 활성화된 비내생성 GPR30과 동시에 형질감염시키면 루시퍼라제의 발현이 현저하게 감소한다. 2차 메신저 분석을 측정하기 위한 여러가지 리포터 플라스미드가 당업계에 알려져 있고 입수가능하다. 당업계 숙련자가 당업자의 특정 요구를 기초로 특정 유전자의 발현을 위한 리포터 플라스미드를 결정하 는 범위 내에서 적합한 리포터 플라스미드를 생각할 수 있다. 발현을 위해 다양한 세포가 이용될 수 있지만, 포유동물 세포가 가장 바람직하며, 그 중에서도 293 세포가 가장 바람직하다. 제조자의 지시에 따라 포유동물 형질감염(등록상표) 키트(Mammalian Transfection™ Kit; Stratagene, #200285) 및 CaPO4 침전 방법을 이용하여, 리포터 플라스미드인 pCRE-Luc/GPR6과 지속적으로 활성화된 비내생성 GPR30을 293 세포에 형질감염시켰다(공개된 내생성 GPR6 서열에 대해서는 문헌[28 Genomics 347(1995)] 참조). 침전물은 400ng의 리포터, 80ng의 CMV-발현 플라스미드(내생성 GPR30 또는 비내생성 GPR30에 대한 GPR6의 비율이 1:4임) 및 20ng의 CMV-SEAP(분비 알칼라인 포스파타제를 코딩하는 형질감염 대조용 플라스미드)를 함유하였다. 50%의 침전물을 96-웰 조직 배양 접시의 웰 3개에 나누어 넣고(4×104 세포/웰 함유), 남은 50%는 버렸다. 다음날 아침에 배지를 교체하였다. 형질감염시킨지 48시간이 지난 후에, 세포를 용해시키고, 룩라이트(등록상표) 키트(Luclite™ Kit; Packard, Cat.# 6016911) 및 트리룩스 1450 마이크로베타(등록상표) (Trilux 1450 Microbeta™) 액체 섬광 및 발광 계수기(Wallac)를 이용하여 판매인의 지시에 따라 루시퍼라제 활성을 관찰하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 2.0a(GraphPad Software Inc.)를 이용하여 데이타를 분석하였다.
이미 Gi에 결합하는 것으로 알려진 GPR17에 관해서는 상기 접근 방법을 변형시켜 이용하였다. 즉, 다른 Gs-결합 내생성 수용체인 GPR3(23 Genomics 609(1994) 및 24 Genomics 391(1994) 참조)을 사용하는 변형된 방법을 이용하였다. 가장 바 람직하게 293 세포를 이용하였다. 이 세포를 각 웰에 2×104 세포의 밀도가 되도록 플레이팅하고, 다음날 제조자의 지시에 따라 리포펙타민 시약(BRL)을 이용하여 형질감염시켰다. 각각의 6-웰 형질감염에 대해 하기와 같이 DNA/지질 혼합물을 준비하였다. DMEM 100㎕ 중의 플라스미드 260ng을 100㎕ 중의 지질 2㎕와 서서히 혼합하였다. 여기서, 상기 260ng의 플라스미드 DNA는 8xCRE-Luc 리포터 플라스미드 200ng(하기 참조), 내생성 수용체나 비내생성 수용체를 포함하는 pCMV, 또는 pCMV 단독 50ng, 및 GPRS 발현 플라스미드 10ng(pcDNA3(invitrogen)에 포함된 GPRS)으로 이루어져 있다. 8xCRE-Luc 리포터 플라스미드는 하기와 같이 제조하였다. pβgal-Basic 벡터(Clontech)의 BglV-HindIII 부위에서 쥐의 소마토스타틴 프로모터(-71/+51)를 클로닝하여 SRIF-β-gal 벡터를 수득하였다. 아데노바이러스 주형 AdpCF126CCRE8(7 Human Gene Therapy 1883(1996) 참조)로부터 PCR에 의해 8 카피의 cAMP 반응 요소를 수득하여 SRIF-β-gal 벡터의 KpnI-BglV 부위에 클로닝함으로써 8xCRE-β-gal 리포터 벡터를 수득하였다. 8xCRE-β-gal 리포터 벡터의 베타-갈락토시다제 유전자를 pGL3-basic 벡터(Promega)의 HindIII-BamHI 부위에서 얻을 수 있는 루시퍼라제 유전자로 대체함으로써 8xCRE-Luc 리포터 플라스미드를 생성하였다. 상온에서 30분 동안 인큐베이션한 후에, DNA/지질 혼합물을 400㎕의 DMEM으로 희석하고, 희석된 혼합물 100㎕를 각 웰에 가하였다. 세포 배양기에서 4시간 동안 인큐베이션한 후에 10% FCS가 포함된 DMEM 100㎕를 각 웰에 가하였다. 다음날 아침에 형질감염된 세포의 배지를 제거하고 각 웰에 10% FCS가 포함된 DMEM 200㎕를 가하였다. 8시간 후에 각 웰의 배지를 제거하고, PBS로 1회 세척한 후, 각 웰에 페놀 레드가 없는 DMEM 100㎕를 가하였다. 다음날, 룩라이트(등록상표) 리포터 유전자 분석 키트(Packard)를 이용하여 제조자의 지시에 따라 루시퍼라제 활성을 측정하여, 이를 1450 마이크로베타(등록상표) 섬광 및 발광 계수기(Wallac)로 판독하였다.
도 4는 지속적으로 활성화된 GPR30이 293 세포에서 GPR6-매개의 CRE-Luc 리포터 활성화를 억제한다는 것을 입증한다. 벡터 pCMV의 발현시 루시퍼라제는 약 4.1의 광 단위로 측정되었다. 내생성 GPR30은 약 8.5의 광 단위로 루시퍼라제를 발현시킨 반면, 지속적으로 활성화된 비내생성 GPR30(L258K)은 각각 약 3.8 및 3.1의 광 단위로 루시퍼라제를 발현시켰다. 내생성 GPR6과 내생성 GPR30이 1:4의 비율로 동시 형질감염된 경우에는 약 104.1의 광 단위까지 루시퍼라제의 발현이 현저히 증가하였다. 내생성 GPR6과 내생성 GPR30(L258K)이 동일한 비율로 동시 형질감염된 경우에는 각각 약 18.2 및 29.5의 광 단위로 루시퍼라제의 발현이 현저히 감소하였다. 도 5에 도시되는 바와 같이, GPR17을 GPR3과 동시 형질감염시킨 경우에도 유사한 결과를 관찰하였다.
<실시예 4>
비내생성 GPCR의 지속적 활성화 측정을 위한 분석
A. 세포막 결합 분석
1. [35S]GTPγS 분석
G 단백질 결합된 수용체가 리간드 결합 또는 지속적 활성화의 결과로 활성 상태인 경우, 수용체는 G 단백질에 결합함으로써 GDP의 방출 및 그에 따른 G 단백질에 대한 GTP의 결합을 자극한다. G 단백질-수용체 복합체의 알파 서브유닛은 GTP 분해효소로 작용하여 GTP를 GDP로 서서히 가수분해하며, 이 시점에서 수용체는 통상 불활성화된다. 지속적으로 활성화된 수용체는 GDP를 GTP로 계속 변화시킨다. GTP의 가수분해 불가능한 유사체인 [35S]GTPγS를 사용하여, 지속적으로 활성화된 수용체를 발현하는 세포막에 대한 [35S]GTPγS의 증진된 결합을 입증할 수 있다. 지속적 활성화를 측정하기 위하여 [35S]GTPγS 결합을 이용하는 이점은 (a) 이 방법이 일반적으로 모든 G 단백질 결합형 수용체에 적용될 수 있으며, (b) 세포내 연쇄반응에 영향을 미치는 분자를 골라내지 않도록 막 표면에 가깝다는 것이다.
이 분석법은 관련 수용체를 발현하는 세포막에 대한 [35S]GTPγS의 결합을 자극하는 G 단백질 결합형 수용체의 능력을 이용한다. 따라서, 이 분석법은 공지 수용체, 고아 수용체 및 지속적으로 활성화된 G 단백질 결합형 수용체에 대한 후보 화합물의 스크리닝을 위한 직접 확인 방법에 사용될 수 있다. 이 분석법은 일반적이며, 모든 G 단백질 결합형 수용체에서 약물 발견에 적용될 수 있다.
[35S]GTPγS 분석은 20mM HEPES와 1 내지 약 20mM의 MgCl2(20mM이 바람직하지만, 최적 결과를 위하여 양을 조정할 수 있음)(pH 7.4), 약 0.3 내지 약 1.2nM의 [35S]GTPγS(1.2nM이 바람직하지만, 최적 결과를 위하여 양을 조정할 수 있음) 및 12.5 내지 75㎍의 막 단백질(예를 들면, 수용체를 발현하는 COS-7 세포; 75㎍이 바람직하지만, 최적 결과를 위하여 양을 조정할 수 있음) 및 1μM의 GDP(이 양은 최적화를 위하여 변경될 수 있음)를 포함하는 결합 완충액 중에서 1 시간 동안 배양한다. 그 후, 맥아 어글루티닌 비드(25㎕, Amersham)을 가하고, 혼합물을 추가의 30분 동안 상온에서 배양하였다. 이어서, 튜브를 상온에서 1500 ×g로 5분 동안 원심분리한 후, 섬광 계수기로 계수하였다.
대규모 스크리닝의 요구에 부합하며, 비용은 덜 들지만 동일하게 적용할 수 있는 다른 방법을 찾아내었다. 고처리량의 [35S]GTPγS 결합 분석용 포맷을 구성하기 위하여 플래쉬 플레이트(등록상표) (Flash plate™) 및 왈락(등록상표) 신티스크립트 (Wallac scintistrips™)를 이용할 수 있다. 또한, 이러한 기술을 이용하여 상기 분석은 공지 GPCR에 대해 [35S]GTPγS 결합을 통한 효능의 모니터링과 동시에 수용체에 대한 트리튬화된 리간드 결합을 모니터링하기 위하여 이용될 수 있다. 이는 왈락 베타 계수기가 트리튬 및 35S-표지된 프로브를 동시에 조사하도록 에너지 창을 변환시킬 수 있기 때문에 가능하다. 또한, 이러한 분석법은 수용체 활성화를 초래하는 다른 유형의 세포막 활성화를 검출하는데 이용될 수 있다. 예를 들면, 이 분석법은 다양한 수용체(G 단백질 결합형 수용체 및 티로신 키나아제 수용체 모두)의 32P 인산화를 모니터링하는데 이용될 수 있다. 세포막이 웰의 바닥으로 원심 분리되면, 결합된 [35S]GTPγS 또는 32P-인산화된 수용체는 웰에 코팅된 섬광 물질을 활성화시킬 것이다. 신티(등록상표) 스트립(Scinti
Figure 112001008228139-pct00001
strip)(Wallac)을 사용하여 이러한 원리를 입증하였다. 또한, 이 분석법은 방사성 표지된 리간드를 사용하여 수용체에 대한 리간드 결합을 측정하는데 이용된다. 유사한 방식으로, 방사성 표지된 결합 리간드가 웰의 바닥에 원심분리되면, 신티스트립 표지는 활성화 및 검출을 초래하는 방사성 표지된 리간드에 인접하게 된다.
2. 아데닐릴 시클라제
세포 기초의 분석을 위하여 고안된 플래쉬 플레이트(등록상표) 아데닐릴 시클라제 키트(New England Nuclear, Cat. No. SMP004A)를 변형하여 조 세포막에 이용하였다. 플래쉬 플레이트 웰은 cAMP를 인식하는 특이 항체를 함유하는 섬광물질 코팅을 함유한다. cAMP 항체에의 방사성 cAMP 추적자의 결합에 대한 직접 경쟁법으로 웰에서 생성된 cAMP를 정량하였다. 수용체를 발현하는 세포막에서 cAMP 양의 변화를 측정하기 위한 간략한 절차를 하기에 제공한다.
형질감염 대략 3일 후에 형질감염된 세포를 수획하였다. 20mM HEPES(pH 7.4) 및 10mM MgCl2를 함유하는 완충액에 현탁된 세포를 균질화하여 세포막을 준비하였다. 균질화는 브링크만 폴리트론(등록상표) (Brinkman Polytron™)를 사용하여 대략 10초 동안 얼음 위에서 수행하였다. 결과의 균질물을 4℃에서 49,000 ×g로 15분 동안 원심분리하였다. 그 후, 생성된 펠릿을 20mM HEPES(pH 7.4) 및 0.1mM EDTA를 함유하는 완충액에 재현탁하고, 10초동안 균질화한 후, 4℃에서 49,000 ×g로 15분 동안 원심분리하였다. 결과의 펠릿은 이용전까지 -80℃에서 보관할 수 있다. 측정하는 날, 세포막을 상온에서 서서히 해동하고, 20mM HEPES(pH 7.4) 및 10mM MgCl2를 함유하는 완충액(양은 본원에 기재된 값이 바람직하지만, 최적화될 수 있음)에 재현탁하여 0.60mg/ml의 최종 단백질 농도를 생성하였다(재현탁된 막은 사용전까지 얼음 위에 놓아둠).
제조자의 지시에 따라 cAMP 표준 및 검출 완충액(11ml의 검출 완충액에 2μCi의 추적자 [125I cAMP 100㎕]를 포함)을 제조하여 이를 보관하였다. 분석 완충액은 스크리닝을 위하여 새로이 제조하였으며, 이는 20mM HEPES(pH 7.4), 10mM MgCl2, 20mM (Sigma), 0.1 단위/ml 크레아틴 포스포키나아제(Sigma), 50μM GTP(Sigma), 및 0.2mM ATP(Sigma)를 함유하였고, 분석 완충액은 이용 전까지 얼음 위에서 저장할 수 있다. 분석은 NEN 플래쉬 플레이트에 50㎕의 분석 완충액을 가한 후 50㎕의 막 현탁액을 가함으로써 시작되었다. 결과의 분석 혼합물을 상온에서 60분 동안 반응시킨 후, 100㎕의 검출 완충액을 가하였다. 이어서, 플레이트를 추가 2 내지 4시간 동안 반응시킨 후, 왈락 마이크로베타 섬광 계수기로 계수하였다. 각 분석 플레이트 내에 함유된 표준 cAMP의 곡선으로부터 cAMP/웰의 값을 조사하였다. 상기 분석은 MIG의 분석에 대해 이용되었다.
B. 리포터 기초의 분석
1. CREB 리포터 분석(Gs 결합형 수용체)
Gs 자극을 검출하는 방법은 cAMP-의존적 방식으로 활성화되는 전사 인자 CREB의 공지된 특성에 의존한다. 293 또는 293T 세포에서의 Gs 결합된 활성을 분석하기 위하여 패쓰디텍트 CREB 트랜스-리포팅 시스템(PathDetect CREB trans-Reporting System; Stratagene, 카탈로그 #219010)을 이용하였다. 포유동물 형질감염 키트(Stratagene, 카탈로그 #200285)를 사용하여 제조자의 지시에 따라 상기 시스템의 플라스미드 성분 및 내생성 또는 변이 수용체를 코딩하는 지시된 발현 플라스미드로 세포를 형질감염시켰다. 간략히 설명하면, 400ng의 pFR-Luc(Gal4 인식 서열을 함유하는 루시퍼라제 리포터 플라스미드), 40ng의 pFA2-CREB(Gal4 DNA-결합 도메인을 함유하는 Gal4-CREB 융합 단백질), 80ng의 pCMV-수용체 발현 플라스미드(수용체 포함) 및 20ng의 CMV-SEAP(분비된 알칼라인 포스파타제 발현 플라스미드, 알칼라인 포스파타제 활성은 시료 사이의 형질감염 효율 변화를 조절하기 위하여 형질감염된 세포의 배지에서 측정)을 키트의 지시서에 따라 인산칼슘 침전물로 배합하였다. 침전물의 절반을 96웰 플레이트의 3웰에 균등하게 분배하고 밤새 세포를 방치한 후, 다음날 아침 새로운 배지로 대체한다. 형질감염 시작 48 시간 후에, 상기에 GPR30 시스템에 기재된 바와 같이 세포를 처리하여 루시퍼라제 활성에 대해 분석하였다. 이 분석법을 이용하여 GHSR에 대해서 분석하였다.
2. AP1 리포터 분석 (Gq 결합형 수용체)
Gq 자극을 검출하는 방법은 그 프로모터에 AP1 요소를 함유하는 유전자를 활성화시키는 Gq-의존적 포스포리파제 C의 공지된 특성에 의존한다. 인산칼슘 침전물의 성분이 410ng의 pAP1-Luc, 80ng의 발현 플라스미드 및 20ng의 CMV-SEAP인 것을 제외하고는, CREB 리포터 분석과 관련하여 상기 기재된 절차에 따라 패쓰디텍트 AP-1 시스-리포팅 시스템(cis-Reporting System) (Stratagene, 카탈로그 #219073)이 이용하였다. 이 분석법을 이용하여 ETBR-LP2에 대해서 분석하였다.
C. 세포내 IP3 축적 분석
1일 째, 세로토닌 수용체(내생성 및 변이)를 포함하는 세포를 통상 1×105 세포/웰로 24웰 플레이트에 플레이팅하였다. 2일 째, 세포를 먼저 50㎕의 무-혈청 DMEM/웰 중 DNA 0.25㎍ 및 50㎕의 무-혈청 DMEM/웰 중 리포펙타민 2㎕를 혼합하여 형질감염시켰다. 용액을 부드럽게 혼합하고 상온에서 15 내지 30분 동안 배양하였다. 세포를 0.5ml의 PBS로 세척하고, 400㎕의 무-혈청 배지를 형질감염 배지와 혼합하여 세포에 가하였다. 이어서, 세포를 37℃/5% CO2에서 3 내지 4시간 동안 배양한 후, 형질감염 배지를 제거하고 1 ml/웰의 조절 생장 배지로 대체하였다. 3일 째, 세포를 3H-미오-이노시톨로 표지하였다. 간략히 설명하면, 배지를 제거하고, 세포를 0.5ml의 PBS로 세척하였다. 이어서, 0.5ml의 무-이노시톨/무-혈청 배지(GIBCO BRL)를 0.25μCi의 3H-미오-이노시톨과 함께 웰에 가하고 세포를 37℃/5% CO2에서 16 내지 18시간 동안 배양하였다. 4일 째, 세포를 0.5ml의 PBS로 세척하고, 10μM 파르길린(pargyline)과 10mM 염화리튬의 무-이노시톨/무-혈청 배지를 함유하는 분석 배지 0.45ml 또는 0.4ml의 분석 배지 및 50㎕의 10x 케탄세린(ket)을 최종 농도 10μM로 가하였다. 그 후에 세포를 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 세포를 0.5ml의 PBS로 세척하고 200㎕의 새로운 빙냉 정지 용액(1 M KOH, 18mM Na-보레이트, 3.8mM EDTA)를 각 웰에 가하였다. 용액을 5 내지 10분 동안 또는 세포가 용해될 때까지 얼음에 방치한 후, 200㎕의 새로운 빙냉 중화 용액(7.5% HCl)으로 중화시켰다. 이어서, 용해물을 1.5ml의 에펜도르프 튜브에 옮기고 튜브당 1ml의 클로로포름/메탄올(1:2)을 가하였다. 용액을 15초 동안 볼텍싱하고 상층액을 바이오래드(Biorad) AG1-X8 음이온 교환 수지 (100-200 메쉬)에 통과시켰다. 먼저, 수지를 물(1:1.25 W/V)로 세척하고, 0.9ml의 상층액을 컬럼에 로딩하였다. 컬럼을 10ml의 5mM 미오-이노시톨 및 10ml의 5mM Na-보레이트/60mM Na-포르메이트로 세척하였다. 이노시톨 트리스 포스페이트를 2ml의 0.1M 포름산/1M 암모늄 포르메이트와 함께 10ml의 섬광 칵테일을 함유하는 섬광 바이알에 용출시켰다. 10ml의 0.1M 포름산/3M 암모늄 포르메이트로 세척하고, ddH2O로 2회 헹구어 컬럼을 재생하여 4℃에서 물에 보관하였다.
도 7은 C322K 변이를 포함하는 인간 5-HT2A 수용체로부터의 IP3 생성을 예시한다. 이 결과는 프롤린 변이 알고리듬 접근법에 의해 상기 수용체가 지속적으로 활성화됨을 입증하기는 하지만, 상기 수용체를 효능있는 치료제의 스크리닝에 이용할 목적이라면 더 확고한 차이를 나타내는 것이 바람직하다. 그러나, 활성화된 수용체는 지속적 활성화의 역할을 이해하고 설명하는데 이용될 수 있고 추가로 검사될 화합물의 확인에 이용될 수 있기 때문에, 본 발명자들은 상기 차이는 그 자체로 내생성 및 비내생성 형태의 인간 5HT2A 수용체를 구별하는데 유용하다고 믿는다.
D. 결과 요약
시험된 GPCR에 대한 결과는 표 E에 기재되어 있다. 이 표에서 증가 %는 내생성 GPCR이 비해 비내생성 GPCR에서 관찰된 결과의 차이 %를 나타내며, 이 값의 뒤쪽에 기재된 괄호 안의 용어는 이용된 분석의 유형을 나타낸 것이다. 또한, 이용된 분석 시스템은 괄호 안에 기재되어 있다(다른 숙주 세포가 사용된 경우, 2가지 모두가 기재됨). 이 결과에 의해 알 수 있듯이, 다양한 분석법을 이용하여 비내생성 형태의 인간 GPCR에 대한 지속적 활성을 측정할 수 있다. 당업계 숙련자들은 상기 내용을 기초로하고 당업계에서 입수가능한 정보를 참고하여 연구자의 특정 요구에 부합하는 특정 분석 접근법을 선별하고(거나) 최대화시킬 수 있으리라 믿는다.
수용체 식별기호 (코돈 변이) 차이 %
GPR17 (V234K) 74.5 (CRE-Luc)
GPR30 (L258K) 71.6 (CREB)
APJ (L247K) 49.0 (GTPγS)
ETBR-LP2 (N358K) 48.4 (AP1-Luc-293) 61.1 (AP1-Luc-293T)
GHSR (V262K) 58.9 (CREB-293) 35.6 (CREB-293T)
MIG (I230K) 39 (cAMP)
세로토닌 5HT2A (C322K) 33.2 (IP3)
세로토닌 5HT2c (S310K) 39.1 (IP3)

<실시예 5>
내생성 고아 GPCR의 조직 분포
상업적으로 시판되는 인간-조직 도트-블롯 포맷을 이용하여, 내생성 인간 GPCR이 분포하는 지역을 결정하기 위해 상기 수용체를 검사하였다. 하기 기재된 것을 제외하고, 전장의 수용체 cDNA(방사성 표지)를 프로브로 사용하였다. 완전한 수용체 cDNA(벡터로부터 잘림)를 사용하고, 제조자의 지시에 따라 프라임-잇 Ⅱ(등록상표) (Prime-It Ⅱ™) 무작위 프라이머 표지 키트(Stratagene, #300385)를 이용하여 방사성 표지된 프로브를 생성하였다. 제조자의 지시에 따라 인간 RNA 마스터 블롯(등록상표) (Master Blot™)(Clontech, #7770-1)을 방사성 표지된 GPCR 프로브로 혼성화시키고 엄격한 조건하에서 세척하였다. -80℃에서 상기 블롯을 코닥 바이오맥스 오토라디오그라피(Kodak BioMax Autoradiography) 필름에 밤새 노출시켰다.
GPR1(8A), GPR30(8B) 및 APJ(8C)에 대한 대표적인 도트-블롯 포맷 결과를 도 8에 도시하였으며, 모든 수용체에 대한 결과를 하기 표 F에 요약하였다.
GPCR 조직 분포 (도트-블롯시 다른 조직에 비해 높은 수준)
GPR1 GPR4 GPR5 GPR7 GPR8 GPR9-6 GPR18 GPR20 GPR21 GPR22 GPR30 GPR31 BLR1 CEPR EBI1 EBI2 ETBR-LP2 GPCR-CNS GPR-NGA H9 HBA954 HM74 MIG OGR1 V28 태반, 난소, 부신 넓게 분포; 심장, 폐, 부신, 갑상선 및 척수에 가장 높게 분포 태반, 흉선, 티아 흉선; 낮은 수준: 비장, 태아 비장 간, 비장, 척수, 태반 발현 검출 안됨 흉선, 태아 흉선; 낮은 수준: 소장 비장, 림프절, 태아 비장, 고환 넓게 분포 넓게 분포; 소량 발현 심장, 태아 심장; 낮은 수준: 뇌 위 넓게 분포 비장 위, 간, 흉선, 경막 췌장; 낮은 수준: 림프 조직 림프 조직, 대동맥, 폐, 척수 넓게 분포; 뇌 조직 뇌; 낮은 수준: 고환, 태반 뇌하수체; 낮은 수준: 뇌 뇌하수체 대동맥, 소뇌; 낮은 수준: 기타 대부분의 조직 비장, 백혈구, 골수, 유선, 폐, 기관(氣管) 낮은 수준: 신장, 간, 췌장, 폐, 비장 뇌하수체, 위, 태반 뇌, 비장, 말초 백혈구
상기 정보를 기초로, 질병 조직에 대한 인간 GPCR의 분포도 평가할 수 있음을 주목해야 한다. "정상" 및 질병 조직 사이의 상대적인 평가를 이용하여, 질병 상태에서 특정 수용체의 과다-발현이나 수준 이하의 발현에 대한 잠재성을 측정할 수 있다. 치료 효능이 있는 후보 화합물을 직접 확인하기 위해 스크리닝할 목적으로 비내생성 형태의 인간 GPCR을 이용하는 것이 바람직한 상황에서, 역 효능제는 특정 인간 GPCR이 과다-발현되는 질환 및 장애의 치료에 유용한 반면, 효능제 또는 부분 효능제는 특정 인간 GPCR이 수준 이하로 발현되는 질환 및 장애의 치료에 유용함을 주목해야 한다.
더욱 상세한 상기 수용체의 세포내 위치를 알고싶은 경우에는 당업계에 잘 알려진 기술(예를 들면, 원래 위치에서의 혼성화)을 이용하여 목적하는 수용체가 발현되는 조직 내의 특정 세포를 확인할 수 있다.
본 명세서에서 언급된 특허, 특허출원 및 인쇄 간행물 각각은 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다.
당분야의 숙련자들이 인식하는 것처럼, 본 발명의 취지를 벗어나지 않고 본 발명의 바람직한 실시양태에서 많은 변화 및 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형도 본 발명의 범위내에 있는 것이다.
내생성 및 비내생성 인간 GPCR 모두에 이용할 목적으로 당업자에게는 다양한 발현 벡터가 이용될 수 있지만, 이용되는 벡터가 pCMV인 것이 가장 바람직하다. 이 벡터는 특허 절차상 미생물 기탁의 국제적 승인에 관한 부다페스트 조약의 규정하에 1998년 10월 13일 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC, 미국 20110-2209 버지니아주 매나서스 유니버시티 블러버드 10801)에 기탁되었다. 이 벡터는 ATCC에 의하여 1998년 10월 22일에 시험되었으며, 1998년 10월 22일에 생존하는 것으로 측정되었다. ATCC는 pCMV에 203351의 수탁번호를 부여하였다.
<110> Arena Pharmaceuticals, Inc. <120> Non Endogenous Constitutively Activated Human G Protein-Coupled Receptors <130> AREN0049 <140> PCT/US99/23938 <141> 1999-10-12 <150> 09/170,496 <151> 1998-10-13 <160> 280 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 1068 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atggaagatt tggaggaaac attatttgaa gaatttgaaa actattccta tgacctagac 60 tattactctc tggagtctga tttggaggag aaagtccagc tgggagttgt tcactgggtc 120 tccctggtgt tatattgttt ggcttttgtt ctgggaattc caggaaatgc catcgtcatt 180 tggttcacgg ggctcaagtg gaagaagaca gtcaccactc tgtggttcct caatctagcc 240 attgcggatt tcatttttct tctctttctg cccctgtaca tctcctatgt ggccatgaat 300 ttccactggc cctttggcat ctggctgtgc aaagccaatt ccttcactgc ccagttgaac 360 atgtttgcca gtgttttttt cctgacagtg atcagcctgg accactatat ccacttgatc 420 catcctgtct tatctcatcg gcatcgaacc ctcaagaact ctctgattgt cattatattc 480 atctggcttt tggcttctct aattggcggt cctgccctgt acttccggga cactgtggag 540 ttcaataatc atactctttg ctataacaat tttcagaagc atgatcctga cctcactttg 600 atcaggcacc atgttctgac ttgggtgaaa tttatcattg gctatctctt ccctttgcta 660 acaatgagta tttgctactt gtgtctcatc ttcaaggtga agaagcgaac agtcctgatc 720 tccagtaggc atttctggac aattctggtt gtggttgtgg cctttgtggt ttgctggact 780 ccttatcacc tgtttagcat ttgggagctc accattcacc acaatagcta ttcccaccat 840 gtgatgcagg ctggaatccc cctctccact ggtttggcat tcctcaatag ttgcttgaac 900 cccatccttt atgtcctaat tagtaagaag ttccaagctc gcttccggtc ctcagttgct 960 gagatactca agtacacact gtgggaagtc agctgttctg gcacagtgag tgaacagctc 1020 aggaactcag aaaccaagaa tctgtgtctc ctggaaacag ctcaataa 1068 <210> 2 <211> 355 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Glu Asp Leu Glu Glu Thr Leu Phe Glu Glu Phe Glu Asn Tyr Ser 1 5 10 15 Tyr Asp Leu Asp Tyr Tyr Ser Leu Glu Ser Asp Leu Glu Glu Lys Val 20 25 30 Gln Leu Gly Val Val His Trp Val Ser Leu Val Leu Tyr Cys Leu Ala 35 40 45 Phe Val Leu Gly Ile Pro Gly Asn Ala Ile Val Ile Trp Phe Thr Gly 50 55 60 Leu Lys Trp Lys Lys Thr Val Thr Thr Leu Trp Phe Leu Asn Leu Ala 65 70 75 80 Ile Ala Asp Phe Ile Phe Leu Leu Phe Leu Pro Leu Tyr Ile Ser Tyr 85 90 95 Val Ala Met Asn Phe His Trp Pro Phe Gly Ile Trp Leu Cys Lys Ala 100 105 110 Asn Ser Phe Thr Ala Gln Leu Asn Met Phe Ala Ser Val Phe Phe Leu 115 120 125 Thr Val Ile Ser Leu Asp His Tyr Ile His Leu Ile His Pro Val Leu 130 135 140 Ser His Arg His Arg Thr Leu Lys Asn Ser Leu Ile Val Ile Ile Phe 145 150 155 160 Ile Trp Leu Leu Ala Ser Leu Ile Gly Gly Pro Ala Leu Tyr Phe Arg 165 170 175 Asp Thr Val Glu Phe Asn Asn His Thr Leu Cys Tyr Asn Asn Phe Gln 180 185 190 Lys His Asp Pro Asp Leu Thr Leu Ile Arg His His Val Leu Thr Trp 195 200 205 Val Lys Phe Ile Ile Gly Tyr Leu Phe Pro Leu Leu Thr Met Ser Ile 210 215 220 Cys Tyr Leu Cys Leu Ile Phe Lys Val Lys Lys Arg Thr Val Leu Ile 225 230 235 240 Ser Ser Arg His Phe Trp Thr Ile Leu Val Val Val Val Ala Phe Val 245 250 255 Val Cys Trp Thr Pro Tyr His Leu Phe Ser Ile Trp Glu Leu Thr Ile 260 265 270 His His Asn Ser Tyr Ser His His Val Met Gln Ala Gly Ile Pro Leu 275 280 285 Ser Thr Gly Leu Ala Phe Leu Asn Ser Cys Leu Asn Pro Ile Leu Tyr 290 295 300 Val Leu Ile Ser Lys Lys Phe Gln Ala Arg Phe Arg Ser Ser Val Ala 305 310 315 320 Glu Ile Leu Lys Tyr Thr Leu Trp Glu Val Ser Cys Ser Gly Thr Val 325 330 335 Ser Glu Gln Leu Arg Asn Ser Glu Thr Lys Asn Leu Cys Leu Leu Glu 340 345 350 Thr Ala Gln 355 <210> 3 <211> 1089 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 atgggcaacc acacgtggga gggctgccac gtggactcgc gcgtggacca cctctttccg 60 ccatccctct acatctttgt catcggcgtg gggctgccca ccaactgcct ggctctgtgg 120 gcggcctacc gccaggtgca acagcgcaac gagctgggcg tctacctgat gaacctcagc 180 atcgccgacc tgctgtacat ctgcacgctg ccgctgtggg tggactactt cctgcaccac 240 gacaactgga tccacggccc cgggtcctgc aagctctttg ggttcatctt ctacaccaat 300 atctacatca gcatcgcctt cctgtgctgc atctcggtgg accgctacct ggctgtggcc 360 cacccactcc gcttcgcccg cctgcgccgc gtcaagaccg ccgtggccgt gagctccgtg 420 gtctgggcca cggagctggg cgccaactcg gcgcccctgt tccatgacga gctcttccga 480 gaccgctaca accacacctt ctgctttgag aagttcccca tggaaggctg ggtggcctgg 540 atgaacctct atcgggtgtt cgtgggcttc 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gatcttctcc atcagcctct acagcagcat cttcttcctg 360 accatcatga ccatccaccg ctacctgtcg gtagtgagcc ccctctccac cctgcgcgtc 420 cccaccctcc gctgccgggt gctggtgacc atggctgtgt gggtagccag catcctgtcc 480 tccatcctcg acaccatctt ccacaaggtg ctttcttcgg gctgtgatta ttccgaactc 540 acgtggtacc tcacctccgt ctaccagcac aacctcttct tcctgctgtc cctggggatt 600 atcctgttct gctacgtgga gatcctcagg accctgttcc gctcacgctc caagcggcgc 660 caccgcacgg tcaagctcat cttcgccatc gtggtggcct acttcctcag ctggggtccc 720 tacaacttca ccctgtttct gcagacgctg tttcggaccc agatcatccg gagctgcgag 780 gccaaacagc agctagaata cgccctgctc atctgccgca acctcgcctt ctcccactgc 840 tgctttaacc cggtgctcta tgtcttcgtg ggggtcaagt tccgcacaca cctgaaacat 900 gttctccggc agttctggtt ctgccggctg caggcaccca gcccagcctc gatcccccac 960 tcccctggtg ccttcgccta tgagggcgcc tccttctact ga 1002 <210> 8 <211> 333 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Met Glu Ser Ser Gly Asn Pro Glu Ser Thr Thr Phe Phe Tyr Tyr Asp 1 5 10 15 Leu Gln Ser Gln Pro Cys Glu Asn Gln Ala Trp Val Phe Ala Thr Leu 20 25 30 Ala Thr Thr Val Leu Tyr Cys Leu Val Phe Leu Leu Ser Leu Val Gly 35 40 45 Asn Ser Leu Val Leu Trp Val Leu Val Lys Tyr Glu Ser Leu Glu Ser 50 55 60 Leu Thr Asn Ile Phe Ile Leu Asn Leu Cys Leu Ser Asp Leu Val Phe 65 70 75 80 Ala Cys Leu Leu Pro Val Trp Ile Ser Pro Tyr His Trp Gly Trp Val 85 90 95 Leu Gly Asp Phe Leu Cys Lys Leu Leu Asn Met Ile Phe Ser Ile Ser 100 105 110 Leu Tyr Ser Ser Ile Phe Phe Leu Thr Ile Met Thr Ile His Arg Tyr 115 120 125 Leu Ser Val Val Ser Pro Leu Ser Thr Leu Arg Val Pro Thr Leu Arg 130 135 140 Cys Arg Val Leu Val Thr Met Ala Val Trp Val Ala Ser Ile Leu Ser 145 150 155 160 Ser Ile Leu Asp Thr Ile Phe His Lys Val Leu Ser Ser Gly Cys Asp 165 170 175 Tyr Ser Glu Leu Thr Trp Tyr Leu Thr Ser Val Tyr Gln His Asn Leu 180 185 190 Phe Phe Leu Leu Ser Leu Gly Ile Ile Leu Phe Cys Tyr Val Glu Ile 195 200 205 Leu Arg Thr Leu Phe Arg Ser Arg Ser Lys Arg Arg His Arg Thr Val 210 215 220 Lys Leu Ile Phe Ala Ile Val Val Ala Tyr Phe Leu Ser Trp Gly Pro 225 230 235 240 Tyr Asn Phe Thr Leu Phe Leu Gln Thr Leu Phe Arg Thr Gln Ile Ile 245 250 255 Arg Ser Cys Glu Ala Lys Gln Gln Leu Glu Tyr Ala Leu Leu Ile Cys 260 265 270 Arg Asn Leu Ala Phe Ser His Cys Cys Phe Asn Pro Val Leu Tyr Val 275 280 285 Phe Val Gly Val Lys Phe Arg Thr His Leu Lys His Val Leu Arg Gln 290 295 300 Phe Trp Phe Cys Arg Leu Gln Ala Pro Ser Pro Ala Ser Ile Pro His 305 310 315 320 Ser Pro Gly Ala Phe Ala Tyr Glu Gly Ala Ser Phe Tyr 325 330 <210> 9 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 gcaagcttgg gggacgccag gtcgccggct 30 <210> 10 <211> 31 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 gcggatccgg acgctggggg agtcaggctg c 31 <210> 11 <211> 987 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 atggacaacg cctcgttctc ggagccctgg cccgccaacg catcgggccc ggacccggcg 60 ctgagctgct ccaacgcgtc gactctggcg ccgctgccgg cgccgctggc ggtggctgta 120 ccagttgtct acgcggtgat ctgcgccgtg ggtctggcgg gcaactccgc cgtgctgtac 180 gtgttgctgc gggcgccccg catgaagacc gtcaccaacc tgttcatcct caacctggcc 240 atcgccgacg agctcttcac gctggtgctg cccatcaaca 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Lys 225 230 235 240 Ala Leu Glu Arg Ala Lys Lys Arg Val Thr Phe Leu Val Val Ala Ile 245 250 255 Leu Ala Val Cys Leu Leu Cys Trp Thr Pro Tyr His Leu Ser Thr Val 260 265 270 Val Ala Leu Thr Thr Asp Leu Pro Gln Thr Pro Leu Val Ile Ala Ile 275 280 285 Ser Tyr Phe Ile Thr Ser Leu Thr Tyr Ala Asn Ser Cys Leu Asn Pro 290 295 300 Phe Leu Tyr Ala Phe Leu Asp Ala Ser Phe Arg Arg Asn Leu Arg Gln 305 310 315 320 Leu Ile Thr Cys Arg Ala Ala Ala 325 <210> 13 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 13 cggaattcgt caacggtccc agctacaatg 30 <210> 14 <211> 31 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 14 atggatccca ggcccttcag caccgcaata t 31 <210> 15 <211> 1002 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 15 atgcaggccg ctgggcaccc agagcccctt gacagcaggg gctccttctc cctccccacg 60 atgggtgcca acgtctctca ggacaatggc actggccaca atgccacctt ctccgagcca 120 ctgccgttcc tctatgtgct cctgcccgcc gtgtactccg ggatctgtgc tgtggggctg 180 actggcaaca cggccgtcat ccttgtaatc ctaagggcgc ccaagatgaa gacggtgacc 240 aacgtgttca tcctgaacct ggccgtcgcc 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Pro Thr Met Gly Ala Asn Val Ser Gln Asp Asn Gly Thr Gly 20 25 30 His Asn Ala Thr Phe Ser Glu Pro Leu Pro Phe Leu Tyr Val Leu Leu 35 40 45 Pro Ala Val Tyr Ser Gly Ile Cys Ala Val Gly Leu Thr Gly Asn Thr 50 55 60 Ala Val Ile Leu Val Ile Leu Arg Ala Pro Lys Met Lys Thr Val Thr 65 70 75 80 Asn Val Phe Ile Leu Asn Leu Ala Val Ala Asp Gly Leu Phe Thr Leu 85 90 95 Val Leu Pro Val Asn Ile Ala Glu His Leu Leu Gln Tyr Trp Pro Phe 100 105 110 Gly Glu Leu Leu Cys Lys Leu Val Leu Ala Val Asp His Tyr Asn Ile 115 120 125 Phe Ser Ser Ile Tyr Phe Leu Ala Val Met Ser Val Asp Arg Tyr Leu 130 135 140 Val Val Leu Ala Thr Val Arg Ser Arg His Met Pro Trp Arg Thr Tyr 145 150 155 160 Arg Gly Ala Lys Val Ala Ser Leu Cys Val Trp Leu Gly Val Thr Val 165 170 175 Leu Val Leu Pro Phe Phe Ser Phe Ala Gly Val Tyr Ser Asn Glu Leu 180 185 190 Gln Val Pro Ser Cys Gly Leu Ser Phe Pro Trp Pro Glu Arg Val Trp 195 200 205 Phe Lys Ala Ser Arg Val Tyr Thr Leu Val Leu Gly Phe Val Leu Pro 210 215 220 Val Cys Thr Ile Cys Val Leu 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catcaaccct atgtcaaagc aggaggctga aaggattaca 540 tgcatggagt atccaaactt tgaagaaact aaatctcttc cctggattct gcttggggca 600 tgtttcatag gatatgtact tccacttata atcattctca tctgctattc tcagatctgc 660 tgcaaactct tcagaactgc caaacaaaac ccactcactg agaaatctgg tgtaaacaaa 720 aaggctctca acacaattat tcttattatt gttgtgtttg ttctctgttt cacaccttac 780 catgttgcaa ttattcaaca tatgattaag aagcttcgtt tctctaattt cctggaatgt 840 agccaaagac attcgttcca gatttctctg cactttacag tatgcctgat gaacttcaat 900 tgctgcatgg acccttttat ctacttcttt gcatgtaaag ggtataagag aaaggttatg 960 aggatgctga aacggcaagt cagtgtatcg atttctagtg ctgtgaagtc agcccctgaa 1020 gaaaattcac gtgaaatgac agaaacgcag atgatgatac attccaagtc ttcaaatgga 1080 aagtga 1086 <210> 78 <211> 361 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 78 Met Asp Ile Gln Met Ala Asn Asn Phe Thr Pro Pro Ser Ala Thr Pro 1 5 10 15 Gln Gly Asn Asp Cys Asp Leu Tyr Ala His His Ser Thr Ala Arg Ile 20 25 30 Val Met Pro Leu His Tyr Ser Leu Val Phe Ile Ile Gly Leu Val Gly 35 40 45 Asn Leu Leu Ala Leu Val Val Ile 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tacacttctg 60 gtgcccctcc aaaaccgcag ctgcactgaa acagccacac ctctgccaag ccaatacctg 120 atggaattaa gtgaggagca cagttggatg agcaaccaaa cagaccttca ctatgtgctg 180 aaacccgggg aagtggccac agccagcatc ttctttggga ttctgtggtt gttttctatc 240 ttcggcaatt ccctggtttg tttggtcatc cataggagta ggaggactca gtctaccacc 300 aactactttg tggtctccat ggcatgtgct gaccttctca tcagcgttgc cagcacgcct 360 ttcgtcctgc tccagttcac cactggaagg tggacgctgg gtagtgcaac gtgcaaggtt 420 gtgcgatatt ttcaatatct cactccaggt gtccagatct acgttctcct ctccatctgc 480 atagaccggt tctacaccat cgtctatcct ctgagcttca aggtgtccag agaaaaagcc 540 aagaaaatga ttgcggcatc gtggatcttt gatgcaggct ttgtgacccc tgtgctcttt 600 ttctatggct ccaactggga cagtcattgt aactatttcc tcccctcctc ttgggaaggc 660 actgcctaca ctgtcatcca cttcttggtg ggctttgtga ttccatctgt cctcataatt 720 ttattttacc aaaaggtcat aaaatatatt tggagaatag gcacagatgg ccgaacggtg 780 aggaggacaa tgaacattgt ccctcggaca aaagtgaaaa ctatcaagat gttcctcatt 840 ttaaatctgt tgtttttgct ctcctggctg ccttttcatg tagctcagct atggcacccc 900 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ccttgtaatc ctaagggcgc ccaagatgaa gacggtgacc 240 aacgtgttca tcctgaacct ggccgtcgcc gacgggctct tcacgctggt actgcctgtc 300 aacatcgcgg agcacctgct gcagtactgg cccttcgggg agctgctctg caagctggtg 360 ctggccgtcg accactacaa catcttctcc agcatctact tcctagccgt gatgagcgtg 420 gaccgatacc tggtggtgct ggccaccgtg aggtcccgcc acatgccctg gcgcacctac 480 cggggggcga aggtcgccag cctgtgtgtc tggctgggcg tcacggtcct ggttctgccc 540 ttcttctctt tcgctggcgt ctacagcaac gagctgcagg tcccaagctg tgggctgagc 600 ttcccgtggc ccgagcaggt ctggttcaag gccagccgtg tctacacgtt ggtcctgggc 660 ttcgtgctgc ccgtgtgcac catctgtgtg ctctacacag acctcctgcg caggctgcgg 720 gccgtgcggc tccgctctgg agccaaggct ctaggcaagg ccaggcggaa ggtgaaagtc 780 ctggtcctcg tcgtgctggc cgtgtgcctc ctctgctgga cgcccttcca cctggcctct 840 gtcgtggccc tgaccacgga cctgccccag accccactgg tcatcagtat gtcctacgtc 900 atcaccagcc tcacgtacgc caactcgtgc ctgaacccct tcctctacgc ctttctagat 960 gacaacttcc ggaagaactt ccgcagcata ttgcggtgct ga 1002 <210> 172 <211> 333 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 172 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Asp Val Arg Glu Val Gln Trp Leu Glu Val Thr Leu Gly Phe Ile 210 215 220 Val Pro Phe Ala Ile Ile Gly Leu Cys Tyr Ser Leu Ile Val Arg Val 225 230 235 240 Leu Val Arg Ala His Arg His Arg Gly Leu Arg Pro Arg Arg Gln Lys 245 250 255 Ala Lys Arg Met Ile Leu Ala Val Val Leu Val Phe Phe Val Cys Trp 260 265 270 Leu Pro Glu Asn Val Phe Ile Ser Val His Leu Leu Gln Arg Thr Gln 275 280 285 Pro Gly Ala Ala Pro Cys Lys Gln Ser Phe Arg His Ala His Pro Leu 290 295 300 Thr Gly His Ile Val Asn Leu Thr Ala Phe Ser Asn Ser Cys Leu Asn 305 310 315 320 Pro Leu Ile Tyr Ser Phe Leu Gly Glu Thr Phe Arg Asp Lys Leu Arg 325 330 335 Leu Tyr Ile Glu Gln Lys Thr Asn Leu Pro Ala Leu Asn Arg Phe Cys 340 345 350 His Ala Ala Leu Lys Ala Val Ile Pro Asp Ser Thr Glu Gln Ser Asp 355 360 365 Val Arg Phe Ser Ser Ala Val 370 375 <210> 203 <211> 1137 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 203 atggacctgg ggaaaccaat gaaaagcgtg ctggtggtgg ctctccttgt cattttccag 60 gtatgcctgt gtcaagatga ggtcacggac gattacatcg gagacaacac cacagtggac 120 tacactttgt tcgagtcttt gtgctccaag aaggacgtgc ggaactttaa agcctggttc 180 ctccctatca tgtactccat catttgtttc gtgggcctac tgggcaatgg gctggtcgtg 240 ttgacctata tctatttcaa gaggctcaag accatgaccg atacctacct gctcaacctg 300 gcggtggcag acatcctctt cctcctgacc cttcccttct gggcctacag cgcggccaag 360 tcctgggtct tcggtgtcca cttttgcaag ctcatctttg ccatctacaa gatgagcttc 420 ttcagtggca tgctcctact tctttgcatc agcattgacc gctacgtggc catcgtccag 480 gctgtctcag ctcaccgcca ccgtgcccgc gtccttctca tcagcaagct gtcctgtgtg 540 ggcatctgga tactagccac agtgctctcc atcccagagc tcctgtacag tgacctccag 600 aggagcagca gtgagcaagc gatgcgatgc tctctcatca cagagcatgt ggaggccttt 660 atcaccatcc aggtggccca gatggtgatc ggctttctgg tccccctgct ggccatgagc 720 ttctgttacc ttgtcatcat ccgcaccctg ctccaggcac gcaactttga gcgcaacaag 780 gccaaaaagg tgatcatcgc tgtggtcgtg gtcttcatag tcttccagct gccctacaat 840 ggggtggtcc tggcccagac ggtggccaac ttcaacatca ccagtagcac ctgtgagctc 900 agtaagcaac tcaacatcgc ctacgacgtc acctacagcc tggcctgcgt ccgctgctgc 960 gtcaaccctt 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gaacggcacc gacccttggg acaccaacga gtgccgcccc 600 accgagtttg cggtgcgctc tggactgctc acggtcatgg tgtgggtgtc cagcatcttc 660 ttcttccttc ctgtcttctg tctcacggtc ctctacagtc tcatcggcag gaagctgtgg 720 cggaggaggc gcggcgatgc tgtcgtgggt gcctcgctca gggaccagaa ccacaagcaa 780 accaagaaaa tgctggctgt agtggtgttt gccttcatcc tctgctggct ccccttccac 840 gtagggcgat atttattttc caaatccttt gagcctggct ccttggagat tgctcagatc 900 agccagtact gcaacctcgt gtcctttgtc ctcttctacc tcagtgctgc catcaacccc 960 attctgtaca acatcatgtc caagaagtac cgggtggcag tgttcagact tctgggattc 1020 gaacccttct cccagagaaa gctctccact ctgaaagatg aaagttctcg ggcctggaca 1080 gaatctagta ttaatacatg a 1101 <210> 210 <211> 366 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 210 Met Trp Asn Ala Thr Pro Ser Glu Glu Pro Gly Phe Asn Leu Thr Leu 1 5 10 15 Ala Asp Leu Asp Trp Asp Ala Ser Pro Gly Asn Asp Ser Leu Gly Asp 20 25 30 Glu Leu Leu Gln Leu Phe Pro Ala Pro Leu Leu Ala Gly Val Thr Ala 35 40 45 Thr Cys Val Ala Leu Phe Val Val Gly Ile Ala Gly Asn Leu Leu Thr 50 55 60 Met Leu 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cagcctggaa 1080 cccagcatac gctcgggtag ccagctcctg gagatgttcc acattgggca gcagcagatc 1140 tttaagccca cagaggatga ggaagagagt gaggccaagt acattggctc agctgacttc 1200 caggccaagg agatatttag cacctgcctg gagggagagc aggggccaca gtttgcgccc 1260 tctgccccac ccctgagcac agtggactct gtatcccagg tggcaccggc agcccctgtg 1320 gaacctgaaa cattccctga taagtattcc ctgcagtttg gctttgggcc ttttgagttg 1380 cctcctcagt ggctctcaga gacccgaaac agcaagaagc ggctgcttcc ccccttgggc 1440 aacaccccag aagagctgat ccagacaaag gtgcccaagg taggcagggt ggagcggaag 1500 atgagcagaa acaataaagt gagcattttt ccaaaggtgg attcctag 1548 <210> 220 <211> 515 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 220 Met Gly His Asn Gly Ser Trp Ile Ser Pro Asn Ala Ser Glu Pro His 1 5 10 15 Asn Ala Ser Gly Ala Glu Ala Ala Gly Val Asn Arg Ser Ala Leu Gly 20 25 30 Glu Phe Gly Glu Ala Gln Leu Tyr Arg Gln Phe Thr Thr Thr Val Gln 35 40 45 Val Val Ile Phe Ile Gly Ser Leu Leu Gly Asn Phe Met Val Leu Trp 50 55 60 Ser Thr Cys Arg Thr Thr Val Phe Lys Ser Val Thr Asn Arg Phe Ile 65 70 75 80 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ctccagaaag aagctacttt gtgtgtaagt gatcttggca cacgggccaa attagcttct 840 ttcagcttcc tccctcagag ttctttgtct tcagaaaagc tcttccagcg gtcgatccat 900 agggagccag ggtcctacac aggcaggagg actatgcagt ccatcagcaa tgagcaaaag 960 gcaaagaagg tgctgggcat cgtcttcttc ctgtttgtgg tgatgtggtg ccctttcttc 1020 atcacaaaca tcatggccgt catctgcaaa gagtcctgca atgaggatgt cattggggcc 1080 ctgctcaatg tgtttgtttg gatcggttat ctctcttcag cagtcaaccc actagtctac 1140 acactgttca acaagaccta taggtcagcc ttttcacggt atattcagtg tcagtacaag 1200 gaaaacaaaa aaccattgca gttaatttta gtgaacacaa taccggcttt ggcctacaag 1260 tctagccaac ttcaaatggg acaaaaaaag aattcaaagc aagatgccaa gacaacagat 1320 aatgactgct caatggttgc tctaggaaag cagtattctg aagaggcttc taaagacaat 1380 agcgacggag tgaatgaaaa ggtgagctgt gtgtga 1416 <210> 228 <211> 471 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 228 Met Asp Ile Leu Cys Glu Glu Asn Thr Ser Leu Ser Ser Thr Thr Asn 1 5 10 15 Ser Leu Met Gln Leu Asn Asp Asp Asn Arg Leu Tyr Ser Asn Asp Phe 20 25 30 Asn Ser Gly Glu Ala Asn Thr Ser Asp Ala 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ggcaacgccc cccgggaatg a 1071 <210> 270 <211> 356 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 270 Met Asn Gly Val Ser Glu Gly Thr Arg Gly Cys Ser Asp Arg Gln Pro 1 5 10 15 Gly Val Leu Thr Arg Asp Arg Ser Cys Ser Arg Lys Met Asn Ser Ser 20 25 30 Gly Cys Leu Ser Glu Glu Val Gly Ser Leu Arg Pro Leu Thr Val Val 35 40 45 Ile Leu Ser Ala Ser Ile Val Val Gly Val Leu Gly Asn Gly Leu Val 50 55 60 Leu Trp Met Thr Val Phe Arg Met Ala Arg Thr Val Ser Thr Val Cys 65 70 75 80 Phe Phe His Leu Ala Leu Ala Asp Phe Met Leu Ser Leu Ser Leu Pro 85 90 95 Ile Ala Met Tyr Tyr Ile Val Ser Arg Gln Trp Leu Leu Gly Glu Trp 100 105 110 Ala Cys Lys Leu Tyr Ile Thr Phe Val Phe Leu Ser Tyr Phe Ala Ser 115 120 125 Asn Cys Leu Leu Val Phe Ile Ser Val Asp Arg Cys Ile Ser Val Leu 130 135 140 Tyr Pro Val Trp Ala Leu Asn His Arg Thr Val Gln Arg Ala Ser Trp 145 150 155 160 Leu Ala Phe Gly Val Trp Leu Leu Ala Ala Ala Leu Cys Ser Ala His 165 170 175 Leu Lys Phe Arg Thr Thr Arg Lys Trp Asn Gly Cys Thr His Cys Tyr 180 185 190 Leu Ala 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cctgggctgc tccgacctgc tgctgacagt ctctctgccc 180 ctgaaggcgg tggaggcgct agcctccggg gcctggcctc tgccggcctc gctgtgcccc 240 gtcttcgcgg tggcccactt cttcccactc tatgccggcg ggggcttcct ggccgccctg 300 agtgcaggcc gctacctggg agcagccttc cccttgggct accaagcctt ccggaggccg 360 tgctattcct ggggggtgtg cgcggccatc tgggccctcg tcctgtgtca cctgggtctg 420 gtctttgggt tggaggctcc aggaggctgg ctggaccaca gcaacacctc cctgggcatc 480 aacacaccgg tcaacggctc tccggtctgc ctggaggcct gggacccggc ctctgccggc 540 ccggcccgct tcagcctctc tctcctgctc ttttttctgc ccttggccat cacagccttc 600 tgctacgtgg gctgcctccg ggcactggcc cgctccggcc tgacgcacag gcggaagctg 660 cgggccaaat gggtggccgg cggggccctc ctcacgctgc tgctctgcgt aggaccctac 720 aacgcctcca acgtggccag cttcctgtac cccaatctag gaggctcctg gcggaagctg 780 gggctcatca cgggtgcctg gagtgtggtg cttaatccgc tggtgaccgg ttacttggga 840 aggggtcctg gcctgaagac agtgtgtgcg gcaagaacgc aagggggcaa gtcccagaag 900 taa 903 <210> 272 <211> 300 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 272 Met Asp Leu Pro Pro Gln Leu Ser Phe Gly Leu Tyr Val Ala Ala Phe 1 5 10 15 Ala Leu Gly Phe Pro Leu Asn Val Leu Ala Ile Arg Gly Ala Thr Ala 20 25 30 His Ala Arg Leu Arg Leu Thr Pro Ser Leu Val Tyr Ala Leu Asn Leu 35 40 45 Gly Cys Ser Asp Leu Leu Leu Thr Val Ser Leu Pro Leu Lys Ala Val 50 55 60 Glu Ala Leu Ala Ser Gly Ala Trp Pro Leu Pro Ala Ser Leu Cys Pro 65 70 75 80 Val Phe Ala Val Ala His Phe Phe Pro Leu Tyr Ala Gly Gly Gly Phe 85 90 95 Leu Ala Ala Leu Ser Ala Gly Arg Tyr Leu Gly Ala Ala Phe Pro Leu 100 105 110 Gly Tyr Gln Ala Phe Arg Arg Pro Cys Tyr Ser Trp Gly Val Cys Ala 115 120 125 Ala Ile Trp Ala Leu Val Leu Cys His Leu Gly Leu Val Phe Gly Leu 130 135 140 Glu Ala Pro Gly Gly Trp Leu Asp His Ser Asn Thr Ser Leu Gly Ile 145 150 155 160 Asn Thr Pro Val Asn Gly Ser Pro Val Cys Leu Glu Ala Trp Asp Pro 165 170 175 Ala Ser Ala Gly Pro Ala Arg Phe Ser Leu Ser Leu Leu Leu Phe Phe 180 185 190 Leu Pro Leu Ala Ile Thr Ala Phe Cys Tyr Val Gly Cys Leu Arg Ala 195 200 205 Leu Ala Arg Ser Gly Leu Thr His Arg Arg Lys Leu Arg Ala Lys Trp 210 215 220 Val Ala Gly Gly Ala Leu Leu Thr Leu Leu Leu Cys Val Gly Pro Tyr 225 230 235 240 Asn Ala Ser Asn Val Ala Ser Phe Leu Tyr Pro Asn Leu Gly Gly Ser 245 250 255 Trp Arg Lys Leu Gly Leu Ile Thr Gly Ala Trp Ser Val Val Leu Asn 260 265 270 Pro Leu Val Thr Gly Tyr Leu Gly Arg Gly Pro Gly Leu Lys Thr Val 275 280 285 Cys Ala Ala Arg Thr Gln Gly Gly Lys Ser Gln Lys 290 295 300 <210> 273 <211> 1041 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 273 atggatacag gccccgacca gtcctacttc tccggcaatc actggttcgt cttctcggtg 60 taccttctca ctttcctggt ggggctcccc ctcaacctgc tggccctggt ggtcttcgtg 120 ggcaagctgc agcgccgccc ggtggccgtg gacgtgctcc tgctcaacct gaccgcctcg 180 gacctgctcc tgctgctgtt cctgcctttc cgcatggtgg aggcagccaa tggcatgcac 240 tggcccctgc ccttcatcct ctgcccactc tctggattca tcttcttcac caccatctat 300 ctcaccgccc tcttcctggc agctgtgagc attgaacgct tcctgagtgt ggcccaccca 360 ctgtggtaca agacccggcc gaggctgggg caggcaggtc tggtgagtgt ggcctgctgg 420 ctgttggcct ctgctcactg cagcgtggtc tacgtcatag aattctcagg ggacatctcc 480 cacagccagg gcaccaatgg gacctgctac ctggagttcc ggaaggacca gctagccatc 540 ctcctgcccg tgcggctgga gatggctgtg gtcctctttg tggtcccgct gatcatcacc 600 agctactgct acagccgcct ggtgtggatc ctcggcagag ggggcagcca ccgccggcag 660 aggagggtga aggggctgtt ggcggccacg ctgctcaact tccttgtctg ctttgggccc 720 tacaacgtgt cccatgtcgt gggctatatc tgcggtgaaa gcccggcatg gaggatctac 780 gtgacgcttc tcagcaccct gaactcctgt gtcgacccct ttgtctacta cttctcctcc 840 tccgggttcc aagccgactt tcatgagctg ctgaggaggt tgtgtgggct ctggggccag 900 tggcagcagg agagcagcat ggagctgaag gagcagaagg gaggggagga gcagagagcg 960 gaccgaccag ctgaaagaaa gaccagtgaa cactcacagg gctgtggaac tggtggccag 1020 gtggcctgtg ctgaaagcta g 1041 <210> 274 <211> 346 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 274 Met Asp Thr Gly Pro Asp Gln Ser Tyr Phe Ser Gly Asn His Trp Phe 1 5 10 15 Val Phe Ser Val Tyr Leu Leu Thr Phe Leu Val Gly Leu Pro Leu Asn 20 25 30 Leu Leu Ala Leu Val Val Phe Val Gly Lys Leu Gln Arg Arg Pro Val 35 40 45 Ala Val Asp Val Leu Leu Leu Asn Leu Thr Ala Ser Asp Leu Leu Leu 50 55 60 Leu Leu Phe Leu Pro Phe Arg Met Val Glu Ala Ala Asn Gly Met His 65 70 75 80 Trp Pro Leu Pro Phe Ile Leu Cys Pro Leu Ser Gly Phe Ile Phe Phe 85 90 95 Thr Thr Ile Tyr Leu Thr Ala Leu Phe Leu Ala Ala Val Ser Ile Glu 100 105 110 Arg Phe Leu Ser Val Ala His Pro Leu Trp Tyr Lys Thr Arg Pro Arg 115 120 125 Leu Gly Gln Ala Gly Leu Val Ser Val Ala Cys Trp Leu Leu Ala Ser 130 135 140 Ala His Cys Ser Val Val Tyr Val Ile Glu Phe Ser Gly Asp Ile Ser 145 150 155 160 His Ser Gln Gly Thr Asn Gly Thr Cys Tyr Leu Glu Phe Arg Lys Asp 165 170 175 Gln Leu Ala Ile Leu Leu Pro Val Arg Leu Glu Met Ala Val Val Leu 180 185 190 Phe Val Val Pro Leu Ile Ile Thr Ser Tyr Cys Tyr Ser Arg Leu Val 195 200 205 Trp Ile Leu Gly Arg Gly Gly Ser His Arg Arg Gln Arg Arg Val Lys 210 215 220 Gly Leu Leu Ala Ala Thr Leu Leu Asn Phe Leu Val Cys Phe Gly Pro 225 230 235 240 Tyr Asn Val Ser His Val Val Gly Tyr Ile Cys Gly Glu Ser Pro Ala 245 250 255 Trp Arg Ile Tyr Val Thr Leu Leu Ser Thr Leu Asn Ser Cys Val Asp 260 265 270 Pro Phe Val Tyr Tyr Phe Ser Ser Ser Gly Phe Gln Ala Asp Phe His 275 280 285 Glu Leu Leu Arg Arg Leu Cys Gly Leu Trp Gly Gln Trp Gln Gln Glu 290 295 300 Ser Ser Met Glu Leu Lys Glu Gln Lys Gly Gly Glu Glu Gln Arg Ala 305 310 315 320 Asp Arg Pro Ala Glu Arg Lys Thr Ser Glu His Ser Gln Gly Cys Gly 325 330 335 Thr Gly Gly Gln Val Ala Cys Ala Glu Ser 340 345 <210> 275 <211> 993 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 275 atgctgccgg actggaagag ctccttgatc ctcatggctt acatcatcat cttcctcact 60 ggcctccctg ccaacctcct ggccctgcgg gcctttgtgg ggcggatccg ccagccccag 120 cctgcacctg tgcacatcct cctgctgagc ctgacgctgg ccgacctcct cctgctgctg 180 ctgctgccct tcaagatcat cgaggctgcg tcgaacttcc gctggtacct gcccaaggtc 240 gtctgcgccc tcacgagttt tggcttctac agcagcatct actgcagcac gtggctcctg 300 gcgggcatca gcatcgagcg ctacctggga gtggctttcc ccgtgcagta caagctctcc 360 cgccggcctc tgtatggagt gattgcagct ctggtggcct gggttatgtc ctttggtcac 420 tgcaccatcg tgatcatcgt tcaatacttg aacacgactg agcaggtcag aagtggcaat 480 gaaattacct gctacgagaa cttcaccgat aaccagttgg acgtggtgct gcccgtgcgg 540 ctggagctgt gcctggtgct cttcttcatc cccatggcag tcaccatctt ctgctactgg 600 cgttttgtgt ggatcatgct ctcccagccc cttgtggggg cccagaggcg gcgccgagcc 660 aaggggctgg ctgtggtgac gctgctcaat ttcctggtgt gcttcggacc ttacaacgtg 720 tcccacctgg tggggtatca ccagagaaaa agcccctggt ggcggtcaat agccgtggtg 780 ttcagttcac tcaacgccag tctggacccc ctgctcttct atttctcttc ttcagtggtg 840 cgcagggcat ttgggagagg gctgcaggtg ctgcggaatc agggctcctc cctgttggga 900 cgcagaggca aagacacagc agaggggaca aatgaggaca ggggtgtggg tcaaggagaa 960 gggatgccaa gttcggactt cactacagag tag 993 <210> 276 <211> 330 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 276 Met Leu Pro Asp Trp Lys Ser Ser Leu Ile Leu Met Ala Tyr Ile Ile 1 5 10 15 Ile Phe Leu Thr Gly Leu Pro Ala Asn Leu Leu Ala Leu Arg Ala Phe 20 25 30 Val Gly Arg Ile Arg Gln Pro Gln Pro Ala Pro Val His Ile Leu Leu 35 40 45 Leu Ser Leu Thr Leu Ala Asp Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Phe 50 55 60 Lys Ile Ile Glu Ala Ala Ser Asn Phe Arg Trp Tyr Leu Pro Lys Val 65 70 75 80 Val Cys Ala Leu Thr Ser Phe Gly Phe Tyr Ser Ser Ile Tyr Cys Ser 85 90 95 Thr Trp Leu Leu Ala Gly Ile Ser Ile Glu Arg Tyr Leu Gly Val Ala 100 105 110 Phe Pro Val Gln Tyr Lys Leu Ser Arg Arg Pro Leu Tyr Gly Val Ile 115 120 125 Ala Ala Leu Val Ala Trp Val Met Ser Phe Gly His Cys Thr Ile Val 130 135 140 Ile Ile Val Gln Tyr Leu Asn Thr Thr Glu Gln Val Arg Ser Gly Asn 145 150 155 160 Glu Ile Thr Cys Tyr Glu Asn Phe Thr Asp Asn Gln Leu Asp Val Val 165 170 175 Leu Pro Val Arg Leu Glu Leu Cys Leu Val Leu Phe Phe Ile Pro Met 180 185 190 Ala Val Thr Ile Phe Cys Tyr Trp Arg Phe Val Trp Ile Met Leu Ser 195 200 205 Gln Pro Leu Val Gly Ala Gln Arg Arg Arg Arg Ala Lys Gly Leu Ala 210 215 220 Val Val Thr Leu Leu Asn Phe Leu Val Cys Phe Gly Pro Tyr Asn Val 225 230 235 240 Ser His Leu Val Gly Tyr His Gln Arg Lys Ser Pro Trp Trp Arg Ser 245 250 255 Ile Ala Val Val Phe Ser Ser Leu Asn Ala Ser Leu Asp Pro Leu Leu 260 265 270 Phe Tyr Phe Ser Ser Ser Val Val Arg Arg Ala Phe Gly Arg Gly Leu 275 280 285 Gln Val Leu Arg Asn Gln Gly Ser Ser Leu Leu Gly Arg Arg Gly Lys 290 295 300 Asp Thr Ala Glu Gly Thr Asn Glu Asp Arg Gly Val Gly Gln Gly Glu 305 310 315 320 Gly Met Pro Ser Ser Asp Phe Thr Thr Glu 325 330 <210> 277 <211> 2724 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 277 atggacacct cccggctcgg tgtgctcctg tccttgcctg tgctgctgca gctggcgacc 60 gggggcagct ctcccaggtc tggtgtgttg ctgaggggct gccccacaca ctgtcattgc 120 gagcccgacg gcaggatgtt gctcagggtg gactgctccg acctggggct ctcggagctg 180 ccttccaacc tcagcgtctt cacctcctac ctagacctca gtatgaacaa catcagtcag 240 ctgctcccga atcccctgcc cagtctccgc ttcctggagg agttacgtct tgcgggaaac 300 gctctgacat acattcccaa gggagcattc actggccttt acagtcttaa agttcttatg 360 ctgcagaata atcagctaag acacgtaccc acagaagctc tgcagaattt gcgaagcctt 420 caatccctgc gtctggatgc taaccacatc agctatgtgc ccccaagctg tttcagtggc 480 ctgcattccc tgaggcacct gtggctggat gacaatgcgt taacagaaat ccccgtccag 540 gcttttagaa gtttatcggc attgcaagcc atgaccttgg ccctgaacaa aatacaccac 600 ataccagact atgcctttgg aaacctctcc agcttggtag ttctacatct ccataacaat 660 agaatccact ccctgggaaa gaaatgcttt gatgggctcc acagcctaga gactttagat 720 ttaaattaca ataaccttga tgaattcccc actgcaatta ggacactctc caaccttaaa 780 gaactaggat ttcatagcaa caatatcagg tcgatacctg agaaagcatt tgtaggcaac 840 ccttctctta ttacaataca tttctatgac aatcccatcc aatttgttgg gagatctgct 900 tttcaacatt tacctgaact aagaacactg actctgaatg gtgcctcaca aataactgaa 960 tttcctgatt taactggaac tgcaaacctg gagagtctga ctttaactgg agcacagatc 1020 tcatctcttc ctcaaaccgt ctgcaatcag ttacctaatc tccaagtgct agatctgtct 1080 tacaacctat tagaagattt acccagtttt tcagtctgcc aaaagcttca gaaaattgac 1140 ctaagacata atgaaatcta cgaaattaaa gttgacactt tccagcagtt gcttagcctc 1200 cgatcgctga atttggcttg gaacaaaatt gctattattc accccaatgc attttccact 1260 ttgccatccc taataaagct ggacctatcg tccaacctcc tgtcgtcttt tcctataact 1320 gggttacatg gtttaactca cttaaaatta acaggaaatc atgccttaca gagcttgata 1380 tcatctgaaa actttccaga actcaaggtt atagaaatgc cttatgctta ccagtgctgt 1440 gcatttggag tgtgtgagaa tgcctataag atttctaatc aatggaataa aggtgacaac 1500 agcagtatgg acgaccttca taagaaagat gctggaatgt ttcaggctca agatgaacgt 1560 gaccttgaag atttcctgct tgactttgag gaagacctga aagcccttca ttcagtgcag 1620 tgttcacctt ccccaggccc cttcaaaccc tgtgaacacc tgcttgatgg ctggctgatc 1680 agaattggag tgtggaccat agcagttctg gcacttactt gtaatgcttt ggtgacttca 1740 acagttttca gatcccctct gtacatttcc cccattaaac tgttaattgg ggtcatcgca 1800 gcagtgaaca tgctcacggg agtctccagt gccgtgctgg ctggtgtgga tgcgttcact 1860 tttggcagct ttgcacgaca tggtgcctgg tgggagaatg gggttggttg ccatgtcatt 1920 ggttttttgt ccatttttgc ttcagaatca tctgttttcc tgcttactct ggcagccctg 1980 gagcgtgggt tctctgtgaa atattctgca aaatttgaaa cgaaagctcc attttctagc 2040 ctgaaagtaa tcattttgct ctgtgccctg ctggccttga ccatggccgc agttcccctg 2100 ctgggtggca gcaagtatgg cgcctcccct ctctgcctgc ctttgccttt tggggagccc 2160 agcaccatgg gctacatggt cgctctcatc ttgctcaatt ccctttgctt cctcatgatg 2220 accattgcct acaccaagct ctactgcaat ttggacaagg gagacctgga gaatatttgg 2280 gactgctcta tgaaaaaaca cattgccctg ttgctcttca ccaactgcat cctaaactgc 2340 cctgtggctt tcttgtcctt ctcctcttta ataaacctta catttatcag tcctgaagta 2400 attaagttta tccttctggt ggtagtccca cttcctgcat gtctcaatcc ccttctctac 2460 atcttgttca atcctcactt taaggaggat ctggtgagcc tgagaaagca aacctacgtc 2520 tggacaagat caaaacaccc aagcttgatg tcaattaact ctgatgatgt cgaaaaacag 2580 tcctgtgact caactcaagc cttggtaacc tttaccagct ccagcatcac ttatgacctg 2640 cctcccagtt ccgtgccatc accagcttat ccagtgactg agagctgcca tctttcctct 2700 gtggcatttg tcccatgtct ctaa 2724 <210> 278 <211> 907 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 278 Met Asp Thr Ser Arg Leu Gly Val Leu Leu Ser Leu Pro Val Leu Leu 1 5 10 15 Gln Leu Ala Thr Gly Gly Ser Ser Pro Arg Ser Gly Val Leu Leu Arg 20 25 30 Gly Cys Pro Thr His Cys His Cys Glu Pro Asp Gly Arg Met Leu Leu 35 40 45 Arg Val Asp Cys Ser Asp Leu Gly Leu Ser Glu Leu Pro Ser Asn Leu 50 55 60 Ser Val Phe Thr Ser Tyr Leu Asp Leu Ser Met Asn Asn Ile Ser Gln 65 70 75 80 Leu Leu Pro Asn Pro Leu Pro Ser Leu Arg Phe Leu Glu Glu Leu Arg 85 90 95 Leu Ala Gly Asn Ala Leu Thr Tyr Ile Pro Lys Gly Ala Phe Thr Gly 100 105 110 Leu Tyr Ser Leu Lys Val Leu Met Leu Gln Asn Asn Gln Leu Arg His 115 120 125 Val Pro Thr Glu Ala Leu Gln Asn Leu Arg Ser Leu Gln Ser Leu Arg 130 135 140 Leu Asp Ala Asn His Ile Ser Tyr Val Pro Pro Ser Cys Phe Ser Gly 145 150 155 160 Leu His Ser Leu Arg His Leu Trp Leu Asp Asp Asn Ala Leu Thr Glu 165 170 175 Ile Pro Val Gln Ala Phe Arg Ser Leu Ser Ala Leu Gln Ala Met Thr 180 185 190 Leu Ala Leu Asn Lys Ile His His Ile Pro Asp Tyr Ala Phe Gly Asn 195 200 205 Leu Ser Ser Leu Val Val Leu His Leu His Asn Asn Arg Ile His Ser 210 215 220 Leu Gly Lys Lys Cys Phe Asp Gly Leu His Ser Leu Glu Thr Leu Asp 225 230 235 240 Leu Asn Tyr Asn Asn Leu Asp Glu Phe Pro Thr Ala Ile Arg Thr Leu 245 250 255 Ser Asn Leu Lys Glu Leu Gly Phe His Ser Asn Asn Ile Arg Ser Ile 260 265 270 Pro Glu Lys Ala Phe Val Gly Asn Pro Ser Leu Ile Thr Ile His Phe 275 280 285 Tyr Asp Asn Pro Ile Gln Phe Val Gly Arg Ser Ala Phe Gln His Leu 290 295 300 Pro Glu Leu Arg Thr Leu Thr Leu Asn Gly Ala Ser Gln Ile Thr Glu 305 310 315 320 Phe Pro Asp Leu Thr Gly Thr Ala Asn Leu Glu Ser Leu Thr Leu Thr 325 330 335 Gly Ala Gln Ile Ser Ser Leu Pro Gln Thr Val Cys Asn Gln Leu Pro 340 345 350 Asn Leu Gln Val Leu Asp Leu Ser Tyr Asn Leu Leu Glu Asp Leu Pro 355 360 365 Ser Phe Ser Val Cys Gln Lys Leu Gln Lys Ile Asp Leu Arg His Asn 370 375 380 Glu Ile Tyr Glu Ile Lys Val Asp Thr Phe Gln Gln Leu Leu Ser Leu 385 390 395 400 Arg Ser Leu Asn Leu Ala Trp Asn Lys Ile Ala Ile Ile His Pro Asn 405 410 415 Ala Phe Ser Thr Leu Pro Ser Leu Ile Lys Leu Asp Leu Ser Ser Asn 420 425 430 Leu Leu Ser Ser Phe Pro Ile Thr Gly Leu His Gly Leu Thr His Leu 435 440 445 Lys Leu Thr Gly Asn His Ala Leu Gln Ser Leu Ile Ser Ser Glu Asn 450 455 460 Phe Pro Glu Leu Lys Val Ile Glu Met Pro Tyr Ala Tyr Gln Cys Cys 465 470 475 480 Ala Phe Gly Val Cys Glu Asn Ala Tyr Lys Ile Ser Asn Gln Trp Asn 485 490 495 Lys Gly Asp Asn Ser Ser Met Asp Asp Leu His Lys Lys Asp Ala Gly 500 505 510 Met Phe Gln Ala Gln Asp Glu Arg Asp Leu Glu Asp Phe Leu Leu Asp 515 520 525 Phe Glu Glu Asp Leu Lys Ala Leu His Ser Val Gln Cys Ser Pro Ser 530 535 540 Pro Gly Pro Phe Lys Pro Cys Glu His Leu Leu Asp Gly Trp Leu Ile 545 550 555 560 Arg Ile Gly Val Trp Thr Ile Ala Val Leu Ala Leu Thr Cys Asn Ala 565 570 575 Leu Val Thr Ser Thr Val Phe Arg Ser Pro Leu Tyr Ile Ser Pro Ile 580 585 590 Lys Leu Leu Ile Gly Val Ile Ala Ala Val Asn Met Leu Thr Gly Val 595 600 605 Ser Ser Ala Val Leu Ala Gly Val Asp Ala Phe Thr Phe Gly Ser Phe 610 615 620 Ala Arg His Gly Ala Trp Trp Glu Asn Gly Val Gly Cys His Val Ile 625 630 635 640 Gly Phe Leu Ser Ile Phe Ala Ser Glu Ser Ser Val Phe Leu Leu Thr 645 650 655 Leu Ala Ala Leu Glu Arg Gly Phe Ser Val Lys Tyr Ser Ala Lys Phe 660 665 670 Glu Thr Lys Ala Pro Phe Ser Ser Leu Lys Val Ile Ile Leu Leu Cys 675 680 685 Ala Leu Leu Ala Leu Thr Met Ala Ala Val Pro Leu Leu Gly Gly Ser 690 695 700 Lys Tyr Gly Ala Ser Pro Leu Cys Leu Pro Leu Pro Phe Gly Glu Pro 705 710 715 720 Ser Thr Met Gly Tyr Met Val Ala Leu Ile Leu Leu Asn Ser Leu Cys 725 730 735 Phe Leu Met Met Thr Ile Ala Tyr Thr Lys Leu Tyr Cys Asn Leu Asp 740 745 750 Lys Gly Asp Leu Glu Asn Ile Trp Asp Cys Ser Met Lys Lys His Ile 755 760 765 Ala Leu Leu Leu Phe Thr Asn Cys Ile Leu Asn Cys Pro Val Ala Phe 770 775 780 Leu Ser Phe Ser Ser Leu Ile Asn Leu Thr Phe Ile Ser Pro Glu Val 785 790 795 800 Ile Lys Phe Ile Leu Leu Val Val Val Pro Leu Pro Ala Cys Leu Asn 805 810 815 Pro Leu Leu Tyr Ile Leu Phe Asn Pro His Phe Lys Glu Asp Leu Val 820 825 830 Ser Leu Arg Lys Gln Thr Tyr Val Trp Thr Arg Ser Lys His Pro Ser 835 840 845 Leu Met Ser Ile Asn Ser Asp Asp Val Glu Lys Gln Ser Cys Asp Ser 850 855 860 Thr Gln Ala Leu Val Thr Phe Thr Ser Ser Ser Ile Thr Tyr Asp Leu 865 870 875 880 Pro Pro Ser Ser Val Pro Ser Pro Ala Tyr Pro Val Thr Glu Ser Cys 885 890 895 His Leu Ser Ser Val Ala Phe Val Pro Cys Leu 900 905 <210> 279 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 279 catgccaacc ggcccgcgag gctgctgctg gt 32 <210> 280 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 280 accagcagca gcctcgcggg ccggttggca tg 32

Claims (53)

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  28. (a) 막횡단-6 영역에 프롤린 잔기를 포함하는 내생성 인간 G 단백질 결합형 수용체(GPCR)을 선별하는 단계,
    (b) 단계 (a)의 프롤린 잔기로부터 카르복시 말단에서 아미노 말단의 방향으로 16번째 내생성 아미노산 잔기를 확인하는 단계,
    (c) 단계 (b)에서 확인된 아미노산 잔기를 비내생성 아미노산 잔기로 변화시켜 내생성 인간 GPCR의 비내생성 형태를 제조하는 단계, 및
    (d) 내생성 GPCR에 의해 유도된 신호와 비교되는 비내생성 형태의 측정된 세포내 신호의 차이를 측정함으로써 단계 (c)의 내생성 인간 GPCR의 비내생성 형태가 지속적으로 활성화되는지 결정하는 단계
    를 포함하는, 막횡단 6 영역 및 세포내 루프 3 영역을 포함하는, 상기 내생성 인간 G 단백질 결합형 수용체의 지속적으로 활성을 나타내는 비내생성 형태를 제조하기 위한 방법.
  29. 제28항에 있어서, 막횡단 6 영역의 상기 프롤린 잔기로부터 카르복시 말단에서 아미노 말단 방향으로 2개 떨어진 아미노산 잔기가 트립토판인 방법.
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  31. 삭제
  32. 제28항의 단계 (a) 내지 단계 (d)를 포함하고, 추가로
    (e) 단계 (d)에서 확인된 지속적으로 활성인 비내생성 GPCR을 후보 화합물과 접촉시키는 단계, 및
    (f) 상기 접촉된 수용체에서 화합물의 효능을 측정하여, 상기 화합물이 상기 수용체에 대한 역 효능제, 효능제 또는 부분 효능제인지를 결정하는 단계
    를 포함하는, 막횡단-6 영역 및 세포내 루프-3 영역을 포함하며 지속적으로 활성화된 비내생성 인간 G 단백질 결합형 수용체에 대한 역 효능제, 효능제 및 부분 효능제로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 직접 확인하는 방법.
  33. 제28항, 제29항 및 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 프롤린 잔기로부터 카르복시 말단에서 아미노 말단 방향으로 16번째 내생성 아미노산 잔기가 리신 잔기로 변화된 것인 방법.
  34. 삭제
  35. 제32항에 있어서, 직접 확인된 화합물이 역 효능제인 방법.
  36. 제32항에 있어서, 직접 확인된 화합물이 효능제인 방법.
  37. 제32항에 있어서, 직접 확인된 화합물이 부분 효능제인 방법.
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 제28항, 제29항 및 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 프롤린 잔기로부터 카르복시 말단에서 아미노 말단 방향으로 16번째 내생성 아미노산 잔기가 알라닌 잔기로 변화된 것인 방법.
  45. 제28항, 제29항 및 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 프롤린 잔기로부터 카르복시 말단에서 아미노 말단 방향으로 16번째 내생성 아미노산 잔기가 아르기닌 잔기로 변화된 것인 방법.
  46. 제28항, 제29항 및 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 프롤린 잔기로부터 카르복시 말단에서 아미노 말단 방향으로 16번째 내생성 아미노산 잔기가 히스티딘 잔기로 변화된 것인 방법.
  47. (a) 프롤린 잔기를 포함하는 막횡단-6 영역 및 세포내 루프 3 영역을 포함하는 내생성 인간 GPCR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공하는 단계,
    (b) 단계 (a)의 상기 GPCR의 프롤린 잔기로부터 카르복시 말단에서 아미노 말단의 방향으로 16번째 내생성 아미노산 잔기에 상응하는 상기 폴리뉴클레오티드의 코돈을 확인하는 단계,
    (c) 단계 (b)의 상기 확인된 코돈이 비내생성 아미노산 잔기를 코드화하도록 변화시켜 비내생성 폴리뉴클레오티드를 제공하는 단계,
    (d) 비내생성 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에서 발현시켜, 내생성 인간 GPCR의 비내생성 형태를 제공하는 단계, 및
    (e) 내생성 GPCR에 의해 유도된 신호와 비교되는 비내생성 형태의 측정된 세포내 신호의 차이를 측정함으로써 단계 (d)의 내생성 인간 GPCR의 비내생성 형태가 지속적으로 활성화되는지 결정하는 단계
    를 포함하는, 막횡단 6 영역 및 세포내 루프 3 영역을 포함하는, 상기 내생성 인간 G 단백질 결합형 수용체의 지속적으로 활성을 나타내는 비내생성 형태를 제조하기 위한 방법.
  48. 제47항에 있어서, 막횡단 6 영역의 상기 프롤린 잔기로부터 카르복시 말단에서 아미노 말단 방향으로 2개 떨어진 아미노산 잔기가 트립토판인 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 단계 (b)의 확인된 상기 코돈이 리신을 코딩하는 코돈으로 변화된 것인 방법.
  50. 제47항 또는 제48항에 있어서, 단계 (b)의 확인된 상기 코돈이 알라닌을 코딩하는 코돈으로 변화된 것인 방법.
  51. 제47항 또는 제48항에 있어서, 단계 (b)의 확인된 상기 코돈이 아르기닌을 코딩하는 코돈으로 변화된 것인 방법.
  52. 제47항 또는 제48항에 있어서, 단계 (b)의 확인된 상기 코돈이 히스티딘을 코딩하는 코돈으로 변화된 것인 방법.
  53. 제32항에 있어서, 화합물을 제약 조성물로 제제화하는 단계 (g)를 추가로 포함하는 방법.
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