KR100595597B1 - 디뎀닌 화합물의 약제학적 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수용성 물질을 함유하는 냉동건조된 디뎀닌 제제 및 혼합 용매의 재구성 용액을 포함하는 디뎀닌 화합물의 약제학적 조성물을 제공한다.
디뎀닌, 아프리딘, 재구성 용액, 알칸올, 비이온 계면활성제

Description

디뎀닌 화합물의 약제학적 제형{Pharmaceutical Formulation of a Didemnin Compound}
본 발명은 약제학적 제형에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 디뎀닌 (didemnin) 화합물의 약제학적 제형에 관한 것이다.
미합중국 특허 제 5,294,603호 (Rinehart)는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제가 혼합되어 있는 디뎀닌을 포함하는 약제학적 조성물을 청구한다. 상기 특허에는, 생물학적 활성을 확인하기 위한 실험에 대한 우수한 효과, 세포독성 및 항바이러스 활성에 대한 우수한 효과가 개시되어 있다.
실제적으로는, 환자에게 투여하는 데 적합한 디뎀닌 화합물의 약제학적 조성물을 제조하는 데에는 몇가지 어려움이 있고, 안정된 약제학적 투여 형태에 대한 특별한 요구가 있다. 보다 상세하게는, 아프리딘 (aplidine)으로 공지되어 있는 디히드로디뎀닌 B와 같은 디뎀닌 화합물은 약제학적 투여 형태의 최적의 안정된 제제, 특히 냉동건조 제제를 위해서는 만니톨과 같은 부피 조정제와의 혼합을 요구한 다.
상기한 목적을 위한 만니톨과 같은 특정 부피 조정제는 용해화를 위해 물을 요구하지만, 아프리딘과 같은 의약은 물에 대하여 용해도가 낮다. 그러나, 환자에게 의약을 운반하기 위해서는 사용전에 냉동건조된 물질의 재현탁화가 요구된다.
본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위하여, 수용성 물질을 함유하는 냉동건조된 디뎀닌 제제 및 혼합 용매의 재구성 (reconstitution) 용액을 포함하는 디뎀닌 화합물의 약제학적 조성물을 제공함으로써 해결한다. 상기 혼합 용매는 수용성 물질을 용해시킬 수 있는 수용성 용매 그리고 디뎀닌 화합물을 용해시킬 수 있는 다른 용매를 포함한다.
본 발명의 약제학적 제형은 항암 치료로서 환자에게 투여할 목적으로 재구성하는 데 적합한 전형적인 안정화 비경구 약제학적 투여 형태이다. 본 발명은 비양립적인 용매내에서 용해되는 2종 또는 그 이상의 물질들의 냉동건조된 혼합물로서 제공되어야 하는 상기한 아프리딘과 같은 의약에 대한 문제점을 해결한다. 본 발명은 바람직하게는, 분리적으로 병에 들어 있거나 또는 용기에 들어 있는, 전혼합 3 성분 계면활성제/알칸올/물 혼합물을 제공한다. 상기한 약제학적 투여 형태의 적합한 재현탁을 하기 위하여, 분리적으로 패키징된 용매 혼합물이 질병 치료를 위하여 투여되기 전에 의약과 만니톨과 같은 수용성 물질을 함유하는 냉동건조된 제제에 첨가된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 위한 바람직한 디뎀닌 화합물은 디뎀닌, 그리고 디히드로디뎀닌, 노르디뎀닌, 디뎀닌 동종체 및 디뎀닌 유사체와 같은 디뎀닌 유도체를 포함한다. 본 발명은 예컨대 아프리딘으로 공지된 디히드로디뎀닌 B를 포함하는 제한된 수용성을 갖는 디뎀닌을 특별한 목적으로 한다.
항종양제 아프리딘 (디히드로디뎀닌 B)은 지중해 튜니케이트인 아프리디움 알비칸스 (Aplidium albicans)로부터 분리된 천연 시클릭 뎁시펩티드이다. 아프리딘은 몇종류의 크로마토그래피 및 분광광도기 기술을 이용하여 특정화되어 있다. 용해도 시험은 아프리딘이 낮은 수용성을 갖음을 보여준다. 또한, 용액내에서 아프리딘의 장기간 안정성은 지금까지 미지이다.
바람직하게는, 냉동건조된 디뎀닌 제제는 디뎀닌/알칸올/물 혼합물, 특히 알칸올로서 t-부탄올을 이용한 혼합물을 냉동건조하여 제조된다. 알칸올/물 혼합물은 적합하게는 25 내지 60 vol% 알칸올을 포함한다. 또한, 만니톨과 같은 부피 조정제가 포함될 수 있고, 냉동건조된 투여 형태의 제조에 이용되는 것으로 공지되어 있는 다른 통상적인 수용성 첨가제가 포함될 수도 있다.
바람직하게는, 상기 재구성 용액은 계면활성제/알칸올/물 혼합물, 특히 비이 온 계면활성제 및 알칸올로서의 에탄올을 이용하는 혼합물을 포함한다. 상기 계면활성제는 적합하게는 상기 혼합물의 10 내지 25 vol%이고; 상기 알칸올은 적합하게는 혼합물의 10 내지 25 vol%이며; 그리고 상기 물은 적합하게는 혼합물의 50 내지 80 vol%이다.
주사용 물 (WFI)내의 40 vol% t-부탄올내의 부피 조정제로서의 만니톨을 25 ㎎/㎖ 함유하는 1.0 ㎎/㎖ 용액 아프리딘을 이용하여 냉동-건조를 실시하였다. 냉동-건조 사이클 변수를 결정하기 위하여 시차 스캔닝 열량계 연구를 실시하였다. 바이알 (vial) 당 1.0 ㎎ 아프리딘 및 25 ㎎ 만니톨을 포함하는 원형이 용해도, 냉동-건조 사이클의 길이 및 투여 요건의 관점에서 최적의 제형임이 확인되었다.
15/15/70% (v/v/v) 크레모포르 EL/무수 에탄올/WFI를 포함하는 용액이 최적의 재구성 용액임이 확인되었고, 상기 크레모포르 EL은 독일국 BASF사로부터 구입 가능한 글리세롤-폴리에틸렌 글리콜 리신올리에이트이다.
재구성된 생성물의 정상의 소금물에 의한 1:200까지의 희석은 제조후 적어도 24시간 동안 안정성을 나타내었다. 냉동건조된 제형의 품질 관리를 통하여, 제조 과정이 아프리딘의 특성을 변화시키지 않음을 보여주었다. 저장 수명 데이타는 본 발명의 제형이 +4℃에서 저장되는 경우에, 적어도 6개월 동안 안정화됨을 보여 주었다.
따라서, 본 발명의 바람직한 아프리딘 제형은 다음을 포함하는 이중-패키지이다:
아프리딘 1 ㎎/바이알 냉동건조 제품을 포함하는 주사 바이알, 그리고 재구성 용액으로서 15/15/70% (v/v/v) 크레모포르 EL/에탄올/물 2 ㎖을 포함하는 주사 바이알.
냉동건조 제품을 위한 재구성 용액으로서 15/15/70% (v/v/v) 크레모포르 EL/에탄올/물을 사용하는 것은 선례가 없는 것이다. 현재까지 상업적으로 입수 가능한 제품으로서의 크레모포르 EL/에탄올의 조합은 용액 비히클로서 배타적으로 이용되고 있다 (예, 택솔 또는 시클로스포린).
크레모포르 EL/에탄올/물 비히클의 개발은 향후의 의약 제형에서 재구성 용액으로 적용될 수 있는 우수한 공동-용매/계면활성제 시스템을 제공하고, 만니톨과 같은 수용성 부피 조정제의 첨가를 가능하게 한다. 또한, 크레모포르 EL의 상대적 양을 감소시킴으로써, 독성이 감소된 비히클을 제공할 수 있다.
또한, 냉동건조된 생성물의 제조 과정은 특징을 갖는다. 일반적으로, 의약의 냉동건조는 물내의 의약 용액을 이용하여 실시된다. 아프리딘의 경우에는, 냉동건조 미디움으로서 40 vol% t-부탄올/물 혼합물을 이용하는 것이 바람직하다. 전술되어 있기는 하지만 (예, 리족신), 40% t-부탄올/물 혼합물을 이용하여 냉동건조하는 것은 일반적이지 않다.
결론적으로, t-부탄올/물 혼합물을 이용하여 의약을 냉동건조하고, 15/15/70% (v/v/v) 크레모포르 EL/에탄올/물을 이용하여 상기 냉동건조된 생성물을 재구성하는 것은 독특한 것이다.

Claims (11)

  1. 수용성 물질을 함유하는 냉동건조된 디뎀닌 제제 및 혼합 용매의 재구성 용액을 포함하는 디뎀닌 화합물의 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 항종양 치료로서 환자에게 투여할 목적으로 재구성됨을 특징으로 하는 디뎀닌 화합물의 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 디뎀닌은 디뎀닌, 디히드로디뎀닌, 노르디뎀닌, 디뎀닌 동종체 및 디뎀닌 유사체로부터 선택됨을 특징으로 하는 디뎀닌 화합물의 약제학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 디뎀닌 화합물은 아프리딘임을 특징으로 하는 디뎀닌 화합물의 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 재구성 용액은 알칸올/물 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 디뎀닌 화합물의 약제학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 재구성 용액은 비이온성 계면활성제를 포함함을 특징으로 하는 디뎀닌 화합물의 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 비이온 계면활성제는 상기 용액의 10 내지 25 vol%이고; 상기 알칸올은 에탄올이며 상기 용액의 10 내지 25 vol%이고; 그리고 상기 물은 상기 용액의 50 내지 80 vol%임을 특징으로 하는 디뎀닌 화합물의 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물은 수용성 부피 조정제를 함유하는 냉동건조된 디뎀닌 제제의 바이알, 및 비이온 계면활성제/에탄올/물의 전혼합물의 별도의 바이알을 포함하는 디뎀닌 화합물의 약제학적 조성물.
  9. 디뎀닌/수용성 첨가제/알칸올/물 혼합물을 냉동건조하여 냉동건조된 1차적인 성분을 얻고, 재구성 용액으로서 알칸올/물 혼합물을 분리적으로 얻는 것을 특징으 로 하는 디뎀닌 화합물의 약제학적 조성물의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 혼합물내의 알칸올은 t-부탄올임을 특징으로 하는 디뎀닌 화합물의 약제학적 조성물의 제조방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 알칸올/물 혼합물내의 알칸올의 양은 25 내지 60 vol%임을 특징으로 하는 디뎀닌 화합물의 약제학적 조성물의 제조방법.
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