KR100418489B1 - 의약유동성향상제에내성을가지는압력에민감한점착조성물 - Google Patents

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어드헤시브즈 리서치, 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은, 경피를 통하여 투여하는 약학적으로 활성이 있는 약제의 피부투과성을 증가시키는 경피 침투 향상제와 ; 거대분자로 보강된 베이스 중합체(base polymer)의 혼합물로 이루어진, 의약 유동성 향상제에 내성을 가지는 압력에 민감한 점착성 조성물에 관한 것이다. 상기 베이스 중합체는 그라프트(grafted) 중합체성분을 갖는 주쇄(backbone) 중합체를 형성하기 위한 공중합된 단량체 A와 B를 포함하는 상분리된 그라프트 공중합체 조성물로 이루어진다. 여기에서 단량체(monomer) A는 1∼14의 탄소원자를 갖는, 바람직하게는 4∼12의 탄소원자수를 갖는, 비-3차알콜의(non-tertiary alcohol) 단량체성 아크릴릭(monomeric acrylic) 또는 메타아크릴릭 에스테르(methacrylic ester)이고 단량체 B는 단량체 A와 공중합가능한 극성을 띤 단량체이다.

Description

의약 유동성 향상제에 내성을 가지는 압력에 민감한 점착성 조성물
본 발명은 약학적으로 활성있는 약제의 경피투여에 유용한 압력에 민감한 점착성 조성물에 관한 것이다.
치료 약제를 경피에 투여하는 것은 20년이 넘도록 연구개발의 주요 주제로 되어왔다. 이에 대한 연구노력에 의해 다른 투약방식들보다 잇점이 있는 여러개의 생산물을 만들게 되어 상업적으로 성공을 거두었다.
그러나 피부는 매우 잘 만들어진 장애막(barrier)이다. 그 결과 상대적으로 소수의 약제 분자들만이 경피투여에 적당하다.
따라서 경피투여에 적당하지 않은 화합물들의 침투를 향상시키기 위하여 여러가지 기술들이 탐구되어 왔다. 이들중 가장 유망한 방법은 이온삼투요법(iontophoresis), 일렉트로포레이션(electroporation), 소노포리시스(sonophoresis)와 화학적향상법(chemical enhancement)등이다. 이들 방법들중 화학적 향상법(chemical enhancement)이 가장 잘 정립되어 있어, 널리 상업적으로 사용되고 있다.
화학적 향상제(chemical enhancers) 또는 경피침투 향상제(percutaneouspenetration enhancers)들은 사용시 응용되는 방법에 따라 폭넓은 범위(spectrum)의 화학구조를 갖는다. 이들중 가장 흔한 향상제들은 비이온성 계면활성제류(non-ionic surfactants), 알콜류(alcohols), 지방산 에스테르류(fatty acid esters) 및 아민류(amines) 등이다.
향상제들이 올바르게 작용하려면, 이들은 피부/기구(skin/device) 접점에 많은 양으로 충분히 존재하고 있어야 한다(일반적으로 점착제(adhesive)에 대하여 중량비로 5∼40%). 대개의 경피 의약 투여방법은 의약투여수단과 피부사이에 긴밀한 접촉을 제공하는 수단으로서 압력에 민감한 점착제들을 이용하고 있으며, 이때 점착성 중합체는 사용되는 특정의 향상제와 공존할 수 있어야 하는 것이 필수적이다. 이렇게, 점착제의 물리적 성질(physical integrity)을 파괴함이 없이 점착제와 함께 적당하게 제제화함으로써 향상제의 적당한 농도들을 얻을 수 있다.
폴리아크릴레이트류(polyacrylates)는, 펜던트(pendant) 성분들의 극성이 변화되어 향상제의 구조를 수용할 수 있다는 점에서 원하는 양립성을 얻기에 매우 적당하다. 유감스럽게도, 향상제들이 이러한 점착제들과 혼합될때 양립성(compatibility)이 너무커서 점착성 시스템(adhesive system)의 응집력을 급격하게 감소시키는 것이 일반적으로 발견되고 있다.
점착성이 상실되는 것을 감소시키기 위하여 점착성의 중합체들을 교차 결합시키는 것이 시도되어 왔다. 비록 이것에 의해 응집력이 증가되지만 점착제는 때때로 장기간 피부에 점착되기에 흡족한 흐름을 갖지 않는다.
그렇다면 확실히 점착제/향상제 시스템들(adhesive/enhancer systems)을 적절하게 만들기 위하여 중합체 흐름(polymer flow), 응집력(cohesive strength) 및 향상제 양립성(enhancer compatibility)의 적절한 균형이 요구된다.
중합체 조성물은 그라프트된 펜던트 중합체 성분들을 갖는 주쇄 중합체들로 이루어져 있다고 알려져 있다. 그라프트 중합체 성분(graft polymeric moiety)과 주쇄 중합체의 (backbone polymer)의 타입은 최종산물이 어떤 특징들을 갖기를 원하는가에 따라서 달라진다. 예를들어 미국특허 제3,786,116호 ; 3,832,423호 ; 3,842,146호 ; 3,862,077호 ; 3,879,494호 ; 3,928,255호 ; 3,989,768호 ; 4,085,168호 ; 4,551,388호 ; 4,554,324호 ; 4,656,213호 ; 4,693,776호 ; 4,732,808호 ; 4,871,812호 ; 및 5,352,516호을 보게 되면 이 발명특허들은 압력에 민감한 점착성을 갖거나 갖지 못한 다양한 종류의 중합체들을 개시하고 있다.
상기 특허들에서 개시된 중합체 조성물들의 유형중 대표적인 것은 스티렌(styrene) 또는 알파-메틸스티렌(alpha-methylstyrene)과 같은 중합이 가능한 거대분자 단량체(macromolecular monomer)로 이루어진 그라프트 중합체에 붙어있는 아크릴릭 또는 메타크릴릭 주쇄 중합체와 같은 주쇄 중합체로 이루어진 조성물이다. 예를들면 이에 있어서 다른 것들 중에서 미국발명특허 4,554,324호와 미국발명특허 5,352,516호를 보라.
미국발명특허 4,554,324호와 미국발명특허 5,352,516호에 개시된 것과 같은, 압력에 민감한 아크릴릭 점착제들은 아크릴릭 에스테르(acrylic ester)와 극성의 아크릴릭 단량체(polar acrylic monomer)로 부터 만들어진다. 극성의 아크릴릭 단량체는 이타코닉산(itaconic acid), 아크릴로니트릴(acrylonitrile),아크릴아미드(acrylamide) 및 아크릴릭 산(acrylic acid)등 중의 하나 또는 이들의 혼합체가 될 수 있다. 아크릴릭 에스테르는 어떤 아크릴릭산의 지방족(aliphatic) 에스테르일 수 있다. 이러한 단량체들은 전형적으로 용액, 현탁액(suspension) 또는 에멀션 중합반응에 의하여 유리기로(free radically) 중합된다. 공중합체(copolymer)의 아크릴레이트(acrylate) 부분은 일반적으로 고농도로 존재하여 중합체를 점착성이 있게 한다. 극성의 단량체는 피부표면(surface)에 결합하는 점착제의 능력을 향상시킨다.
미국발명특허 제 4,693,776호와 제 4,732,808호 또한 거대분자-보강(macromer-reinforced)아크릴레이트 공중합체로 이루어진 압력에 민감한 피부 점착성 조성물을 개시한다. 미국특허발명 제 4,871,812호는 중합체를 함유하는 카보닐아미도기(carbonylamido group)인 보강물질(reinforcing material)과, 친수성 기대분자(macromer) 부분을 함유하는 아크릴레이트 삼중합체 점착제(acrylate terpolymer adhecive)의 혼합물로 이루어진 성형 가능한 의약 점착제를 개시하고 있다. 미국발명특허 제4,656,213호은 점착성(adhesive properties)을 향상시키기 위하여 가소화(plasticized)되는 폴리아크릴레이트 그라프트 공중합체(polyacrylate graft copolymer)로 이루어진, 고온 용해 압력에 민감한 아크릴릭 점착제(acrylic hot melt pressure sensitive adhesive)에 관한 것이다.
이러한 점착제들은, 피부의 움직임이 있는 직후 점착성의 감퇴가 발생할 수 있으므로, 그들의 점착성은 피부와 양립하기에는 불충분하다는(장기간 점성(long-term tack)이 부족하기 때문에) 결점이 있음이 알려져 왔다.
그에 따라 그라프트 중합체성분들 또는 거대분자들의 사용으로 보강한 후 전통적인 피부 침투 향상제들로 가소화(plasticization)함으로써, 장기간동안 피부 점착하는데 필수적인 점착제를 유동시키는 동안 응집성(cohesiveness)을 원하는 수준까지 조절한다.
그러므로 본 발명의 목적은, 충분히 피부에 점착하기에 적절한 점탄성(viscoelastic characteristics)을 유지시키는 동안 전형적인 경피 침투 향상제들과 양호하게 공존할 수 있는, 압력에 민감한 점착성 조성물을 제공하는 것이다.
더 나아가 본 발명은 결점이 없이 많은 양의 피부 침투 향상제와 혼화될 수 있는(incorporated) 압력에 민감한 점착성 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 의하여, (1) 경피를 통하여 투여하는 약학적으로 활성있는 약제들에 대해서, 피부의 투과도를 증가시키는 경피침투 향상제와 (2) 거대분자로 보강된 베이스 중합체(base polymer)로 이루어진 의약 유동성 향상제에 내성을 가지는 압력에 민감한 점착성 조성물이 제공된다. (2)에서의 베이스 중합체는 그라프트된 중합체 성분들을 갖는 주쇄 중합체를 형성하는 공중합된 단량체 A와 B로 이루어진 상 분리된 그라프트 공중합체 조성물을 포함하고, 여기에서 단량체 A는 1∼14의 탄소수를 갖고, 4∼12의 평균 탄소수를 갖는, 비-3차 알콜의 단량체성 아크릴릭 또는 메타크릴릭 에스테르이고, 단량체 B는 단량체 A와 공중합할 수 있는 극성을 띤 단량체이다.
본 발명에 의해 적어도 하나의 약물학적으로 활성이 있는 약제를 투여하기 위한 경피 약제 투여 시스템이 제공되는데, 여기에서 활성이 있는 약제는 이 약제에 침투성이 없는 유연성있는 지지물질(backing material)과 상기 지지물질의 적어도 일부에 점착성층(adhesive layer)을 포함하고, 여기에서 상기 점착성층은 (2) 그라프트된 공중합 성분을 갖는 주쇄 중합체를 형성하기 위한, 공중합된 단량체 A와 B로 이루어진, 상분리된 그라프트 공중합체 조성물을 포함하는 거대분자로 보강된 베이스 중합체와 (1) 경피를 통하여 투여되는 약물학적으로 활성이 있는 약제에 대하여 피부의 투과도를 증가시키는 경피 침투 향상제로 이루어져 있다.
상기 (2)에서 단량체 A는 1∼14의 탄소원자를 가지며, 4∼12의 평균 탄소원자수를 갖는 비-3차 알콜의 단량체성 아크릴릭 또는 메타크릴릭 에스테르이고, 단량체 B는 단량체 A와 공중합할 수 있는 극성의 단량체이다.
본 발명은 상 분리된(phase-separated) 그라프트 공중합체(graft copolymer)와 경피 침투 향상제의 혼합물로 이루어진 압력에 민감한 점착성 조성물과 이 조성물을 사용하여 피부를 통하여 약제를 투여하는 방법에 관한 것이다.
특히 상 분리된 그라프트 중합체는, 그라프트된 중합체의 부위가 있는 주쇄 중합체(backbone polymer)를 형성하는 단량체 A와 B의 공중합체로 이루어져 있다. 여기에서 단량체 A는 1∼14의 탄소원자를 갖고, 4∼12의 평균탄소원자수를 갖는 비-3차 알콜의 단량체성 아크릴릭산 또는 매타크릴릭산 에스테르이고 단량체 B는 단량체 A와 공중합될 수 있는 극성을 띤 단량체이다.
A 단량체의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 1-부탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 2-메틸-1-부탄올, 1-메틸-1-펜탄올, 2-메틸-1-펜탄올, 3-메틸-1-펜탄올, 2-에틸-1-부탄올, 3,5,5-트리메틸-1-헥산올, 3-헵탄올, 2-옥탄올, 1-데칸올(decanol), 1-도데칸올(dodecanol)등 처럼 비-3차알콜(non-tertiary alcohol)을 갖는 아크릴릭산 또는 메타크릴릭산의 에스테르 등이 있다. 이러한 단량체들은 당업자들에게 잘 알려져 있다.
B단량체의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 한개 이상의 아크릴릭산, 메타크릴릭산, 이타코닉산(itaconic acid), 아크릴아미드, 메틸아크릴아미드, 아크릴로니트릴(acrylonitrile), 메타크릴로니트릴, 디아세톤 아크릴아미드 및 아크릴릭산의 2-카르복실 에틸 에스테류등이 있다.
단량체 A는, 사용된 추가적인 단량체들(단량체 B와 같은)과 공중합체의 나머지부분을, 구성하는 공중합 그라프트 성분을 포함한 공중합체 전체중량을 기준으로 할때, 중량비로 공중합체에 보통 약 50∼80% 존재한다.
더 나아가 그라프트 중합체 성분은 일반적으로 단량체 B와 그라프트 중합체 성분을 합친 양에 대하여 중량비로 2∼30%를 구성한다.
바람직하게는 중합체 그라프트는 20℃ 이상의 Tg를 갖는 중합체 성분이다.
본 발명의 조성물은, 향상제의 존재 및/또는 수분(피부위의 습기같은)의 존재하에서 중합체 주쇄(backbone)의 흐름을 제한하거나 저지하는 보강(reinforcing) 기능을 제공하는데 흡족한 양으로 그라프트 중합체 체인들이 존재하고 또한 그라프트 중합체 성분들이 존재하기 때문에, 선행기술의 점착성 조성물들이 가지고 있던 결점들을 성공적으로 극복하였다.
본 발명의 공중합체는 "상 분리된" 것이 특징이다. 즉, 공중합체의 주쇄(backbone)와 부착된 그라프트(attached grart)는 양립할 수 없고(incompatible), 따라서 서로 섞여서 균질상(homogeneous phase)을 형성하지는 않는다. 대신에, 공중합체 주쇄는 부착된 그라프트 상(attached graft phase)이 분산되어 있는 연속상(continuous phase)을 형성한다.
따라서 분산된 그라프트 비연속상(dispersed graft discontinuous phase)은 기계적으로 연속상을 보강하는 작용을 한다.
공중합체 그라프트는 (2) 단량체 A와 B의 공중합에 의하여 같은 형식으로 수반하는 적당한 작용기를 통하여 이미 형성된 주쇄 중합체에 중합체 그라프트 성분을 붙이거나 또는 (1) 주쇄중합체(backbone polymer)의 각각의 단량체들의 공중합(즉, 단량체 A, B 및 그라프트 중합체의 단량체 성분 C)과 같은 전통적인 테크닉을 이용하여 중합체 주쇄에 붙일 수 있다.
테크닉 (1)은 선호되는 방식으로, 본 발명의 공중합체는 단량체 A, B 및 C를 공중합함으로써 만들 수 있다.
여기에서
(1) 단량체 A는, 비-3차 알콜(non-tertiary alcohol)의 단량체성 아크릴릭산 또는 메타크릴릭산 에스테르이고, 상기 알콜은 1∼14범위의 탄소원자를 갖고 있으며 약 4∼12의 평균 탄소원자수를 갖는다.
(2) 단량체 B는 상기 단량체 A와 공중합할 수 있는 극성의 단량체로서, 중량비로 모든 단량체들의 총질량의 약 12% 까지 존재하며,
(3) 단량체 C는 일반식 X-Z를 갖고 있는데, 여기에서 X는 상기 단량체 A와 B(바람직하게는 비닐 그룹(vinyl group))와 공중합할 수 있는 그룹이고,
Z는 20℃ 이상의 Tg를 갖는 중합체 그라프트 성분(polymeric graft moiety)으로서 본질적으로 공중합화 상태하에서 반응성이 없고,
여기에서 상기 단량체 C의 X그룹과, 상기 단량체 A와 B는 공중합되어 그라프트 공중합성분 Z에서 펜던트(pendant)를 갖는 공중합 주쇄를 형성한다.
그라프트 중합체 성분은 거대분자로 제조될 수 있고 아크릴산, 아크릴아미드, 메타크릴산, 메타크릴아미드 및 알킬아크릴레이트와 같은 주쇄 중합체를 형성하는 하나 또는 그 이상의 단량체 A 및 B와 공중합할 수 있으며, 여기에서 알킬기는 1∼14의 탄소원자를 갖는다(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 아밀, 헥실, 2-에틸헥실 및 기타 옥틸, 노닐 및 데실 아크릴레이트), 이 점에 관해서는, 미국 특허 제 3,786,116호에 전체적으로 개시되어 있다.
전형적인 공중합 기술은 용매 존재하에서 자유라디칼로 개시되는 통상의 공중합 기술에 한정되지 않는다. 2 내지 24시간 동안, 약 20 내지 150℃의 범위로 적당하게 공중합반응 시키면 바람직한 정도의 전환이 발생한다.
중합반응이 완결된 직후, 용매는 제거되고 끈적끈적한 아크릴레이트 공중합체는 고온에서 허용가능하도록 균형을 이룬 점성과 전단(shear) 접착성을 갖게 된다.
적용되는 특정 그라프트의 분자량의 결과로서 주쇄 중합체에 부여되는 성질에 따라, 생성된 공중합체 점착제는 용융(melt) 점착제로서 보다는 용액 또는 에멀션 형태에서 사용될 수 있다. 즉, 그라프트의 분자량이 충분히 크다면, 생성되는 점착제는 지지물질(backing material), 또는 에멀션이나 용액형태의 기질에 적용되며, 기질에 적용된 후에 수분이나 용제는 제거된다.
점착성 조성물의 그라프트 중합체 성분과 관련하여, 미국 특허 제 3,786,116호 ; 제 3,842,057호 ; 제 3,842,058호 ; 제 3,842,059호 ; 제 3,862,098호 ; 제 3,862,101호 ; 제 3,862,102호 및 제 4,554,324호에 상기한 바와 같은 주쇄 중합체에 대한 그라프트 성분으로 사용하기에 적당한 중합가능한 거대분자들이 개시되어 있다.
바람직하게는, 중합체 성분 Z는 스티렌, 알파-메틸스티렌, 인덴(indene) 및 P-3차-부틸스티렌과 같은 비닐 방향족 단량체로부터 형성된다. 그러나, 중합체 성분 Z는 비닐 톨루엔, 아세트나프탈린, 아크릴로니트릴 및 메타크릴로니트릴 ; 저급 알킬, 페닐, 저급 알킬 페닐 및 할로페닐 이소시아네이트를 포함하는 유기 이소시아네이트 ; 저급 알킬렌, 페닐렌 및 톨루엔 디이소시아네이트를 포함하는 유기 디이소시아네이트 ; 메틸, t-부틸 아크릴레이트 및 메타크릴레이트를 포함하는 저급 알킬 및 알릴 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 ; 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 펜텐, 헥센 등과 같은 저급 올레핀 ; 비닐 아세테이트, 비닐프로피온에이트, 비닐옥토에이트, 비닐올레이트, 비닐스테아레이트, 비닐벤조에이트, 비닐저급알킬 에테르와 같은 지방족 카르복실산의 비닐에테르 ; 이소프렌 및 부타디엔과 같은 콘쥬게이티드 디엔 ; 2-에틸-2-옥사졸린과 같은 2-옥사졸린 ; 및 아크릴아미드, 메틸아크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드와 같은 N,N-디(저급알킬)아크릴아미드로부터 또한 형성될 수 있다.
상기한 바와 같이 다양한 단량체(및 생성되는 중합체 성분)가 청구된 조성물에 중합체 그라프트로서 사용가능하기 때문에 중합체 그라프트에 대한 특정의 중합가능한 단량체를 선택하는 것은 까다롭지 않으며, 여리가지의 단량체들(과 종국의 중합체 성분들)이 특허청구범위의 중합체 그라프트로서 성공적으로 이용될 수 있다.
주쇄중합체에 그라프트 Z를 부착시키기 위해서 다양한 작용기가 적용될 수 있다.
작용기의 예로는
를 포함하며, 이에 한정되지는 않으나, 여기에서 R은 수소원자 또는 저급알킬기이다.
그라프트 중합체 성분의 분자량은 "상 분리된" 그라프트 공중합체 조성물을 형성시키기에 충분하다. 일반적으로 그라프트 중합체 성분의 분자량은 2,000 내지60,000 범위에 있다.
바람직하게는, 중합체 그라프트는 점착제의 높은 작용성능을 향상시키기 위해 평균적으로 주쇄 중합체당 1.5∼2.5의 중합체성분으로 공중합체에 존재한다. 이에 관해서는 미국 특허 제5,352,516호를 참고하면 된다.
상기한 바대로 주쇄 중합체에 중합체 그라프트가 존재함에 의해 조성물은 주쇄 중합체의 Tg이상의 온도에서 각각의 중합체의 주쇄 사슬들이 서로 결합하고 있음이 알려졌다. 즉, 주쇄 중합체의 각각의 분리상들과 그라프트 중합체 성분들은 조성물의 점착성에 불리한 영향을 미치지 않으면서 서로가 결합되어 있다.
적용된 경피 침투 향상제는 경피를 통해 투여하는 약학적으로 활성이 있는 약제의 피부 투과성을 증가시키는 능력을 가지고 있다. 이러한 향상제는 선행기술에 공지되어 있으며, 미국 특허 제5,059,426호 및 제5,175,052호에 자세하게 개시되어 있다. 간단히 요약하자면, 이러한 향상제로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 계면활성제(음이온성, 비이온성, 양이온성, 쯔비터이온성(zwitterionic)), 지 방친화성 용매 (테르펜(terpenes), 락탐(lactams)), 친수성 용매 (폴리올, 지방산에스테르, 알코올, 술폭사이드)등이 있다. 바람직하게는, 이러한 향상제는 솔비톨, 에톡실화 알킬페놀, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 지방산에스테르, 알코올 및 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되며 수용성 또는 비 수용성일 수 있다.
본 발명에 사용되는 그라프트가 보강된 베이스 중합체의 바람직한 점착성은, 피부 침투향상제와 베이스 중합체를 혼합하여 의약 유동성 향상제에 내성을 가지는압력에 민감한 점착성 조성물을 형성하는데 유리하게 이용될 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 즉, 향상제는 베이스 중합체와 혼합하여 점착제의 점착 성질에 저해 영향을 미치지 않으면서 약학적으로 활성이 있는 약제의 경피 투과성을 강화시키는 것이 가능하다. 점착제의 물리적 성질 또는 그의 점착성질에 저해 영향을 미치지 않으면서, 경피 침투 향상제를 조성물의 중량에 대해서 약 40중량퍼센트까지 사용가능하다는 것을 발견하게 되었다. 바람직하게는, 향상제는 조성물의 중량에 대해서 5 내지 30중량 퍼센트의 함량으로 사용된다.
본 발명의 점착성 조성물은 다양한 통상의 경피를 통하여 투여하는 약제 전달방식에서 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 방식은 많은 형태를 취할 수 있다. 일반적으로 이러한 방식은 지지(backing) 물질 및 적어도 일부분의 지지 물질상의 점착층을 포함하고 있다. 이형 라이너(release liner)는 자신이 제기되는 시점까지 점착층을 감싸며, 이 점착층은 피부상에 위치하게 된다. 지지물질은 약학적으로 활성이 있는 약제에 대해서 불투과성이다. 약학적으로 활성이 있는 약제는 지지층(backing layer) 내부, 점착층과 지지층 사이에 위치한 상기 지지층상의 매트릭스층 내부 또는 본 발명의 의약 유동성 향상제-점착성 조성물층의 내부에 있는, 액체 저장기(reservoir)에 있을 수 있다. 이와같이 다양한 경피 투여 약제 전달 시스템의 제제화방법은 해당분야의 전문가들에게 알려져 있다.
본 발명의 점착성 조성물의 유리한 성질을 설명하기 위해서, 다음의 실시예와 같은 조성을 갖는 다양한 중합체의 점착성 조성물을 제조하였다.
실시예 1∼8에서는 본 발명의 조성물에 적용될 수 있는 다양한 상분리된 그라프트 공중합체들을 예시하고 있다.
실시예 1
분자량이 13,000인 폴리스티렌 그라프트를 포함하는 폴리아크릴레이트 중합체를 다음과 같은 방법으로 제조한다. 1ℓ 유리반응용기에서 하기의 원액(charge stock)을 73℃의 질소하에서 5 1/2시간 이상 교반하면서 4,300cps의 점도가 되도록 중합반응시킨다.
참고 : Qm-824는 β-카르복시에틸아크릴레이트로서 Rohm & Haas 제품이다.
실시예 2
분자량이 20,000인 폴리스티렌 그라프트를 포함하는 폴리아크릴레이트 중합체를 하기 원액으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
실시예 3
분자량 30,000의 폴리스티렌 그라프트를 포함하는 점도가 2,200cps인, 폴리아크릴레이트 중합체용액을 하기 원액으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
실시예 4
분자량 47,000의 폴리스티렌 그라프트를 포함하는 점도가 200,000cps인, 폴리아크릴레이트 중합체 용액을 하기 원액으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
실시예 5
150g의 에틸아세테이트로 희석한 후, 분자량 54,000의 폴리스티렌 그라프트를 포함하는 점도가 4,700cps인, 폴리아크릴레이트 중합체 용액을 하기 원액으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
실시예 6
분자량 6,600의 폴리-알파-메틸스티렌 그라프트를 포함하는 점도가 11,660cps인, 폴리아크릴레이트 중합체용액을 하기 원액으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
실시예 7
분자량 12,100의 폴리-알파 -메틸스티렌 그라프트를 포함하는 점도가 18,000cps인, 폴리아크릴레이트 중합체 용액을 하기 원액으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
실시예 8
분자량 30,000의 폴리-알파-메틸스티렌 그라프트를 포함하는 점도가 1,750cps인, 폴리아크릴레이트 중합체를 하기 원액으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
상기한 중합체들을 경피침투향상제와 혼합할때 적당한 한도의 점탄성(viscoelastic properties)을 얻는다. 조제 즉시, 통상의 방법에 따라 많은 기질(피부와 같은)에 이 점착제를 바를 수 있다.
적당한 향상제를 적절한 수준에서 혼합시킬때, 형성되는 점탄성으로 상기 물질은 압력에 민감하며 우수한 장기(long term) 피부점착성을 나타낸다.
0.01 내지 100rad/sec의 진동수에서 동적 역학적 분석에 의해 결정된 저장 모듈러스(G'), 손실모듈러스(G"w) 및 탄 델타(tan delta) 값으로 생성된 향상제/중합체 조성물의 점탄성을 평가한다. 장기 피부 점착에 대한 바람직한 한정요소로는 다음과 같다 : 0.01rad/sec에서 5x10-3dynes/㎠ 내지 1x10-6dynes/㎠의 G', 0.01 rad/sec에서 0.3 내지 0.8의 탄 델타.
하기의 시료들은 다방면의 점착 시스템을 예시해 주고 있다.
실시예 9
분자량 20,000의 폴리스티렌 그라프트를 포함하는 폴리아크릴레이트 배이스 중합체(base polymer)를 하기 원액으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
참고 : CD 504는 사르토머(Sartomer)로 부터 이용할 수 있는 폴리에톡실화된 단량체이다.
이렇게 제조된 폴리아크릴레이트를 경피침투향상제인 이소프로필 미리스테이트(myristrate) 20.1g과 혼합한다.
두께가 24밀(mil)인 젖은 필름이 되도록 실리콘화된 PET 이형시트(release sheet)상에 용액을 캐스팅(casting)한 다음, 150°F 오븐에서 용매가 완전히 제거될때까지 건조시켜 시료를 제조한다. 이어서 건조시킨 점착제를 두께가 1.0 내지 1.5mm인 슬라브(slab)가 되고 명백한 홈(flaw)이 생기지 않을때 까지 접는다.
이 슬라브(slab)를 평행판 배열에 배치된 12.5mm 디스크(disk)를 사용하는 레오메트릭(Rheometrics) RAA DMA에 대한 동적 역학적 분석을 통하여 시험한다. 이 시료를 0.01 내지 100rad/sec 범위의 진동수, 및 1% 스트레인(strain)에서 시험한다.
이 시료는 0.01rad/sec에서 G'의 측정값은 1.2x104dynes/㎠이며 0.01 rad/sec에서 탄델타의 측정값은 0.4이다.
실시예 10
실시예 9의 베이스 중합체를 경피침투 향상제인 N,N-디에틸-m-톨루아미드(DEET) 20.1g과 혼합한다.
시료를 제조한 다음, 실시예 9와 동일한 방법으로 0.01rad/sec에서 측정한 G'값은 4.5x104dynes/㎠이며 탄 델타 값은 0.3이다.
실시예 11
실시예 9의 베이스 중합체를 경피침투 향상제인 라우릴(lauryl) 알코올 20.1g과 혼합한다.
시료를 제조한 다음, 실시예 9와 동일한 방법으로 0.01 rad/sec에서 측정한 G' 값은 3.6x104dynes/㎠이며 탄 델타 값은 0.30이다.
실시예 12
분자량 20,000의 폴리스티렌 그라프트를 포함하는 폴리머릭 베이스 중합체를 하기 원액으로부터 실시예 1의 방법에 따라 제조한다.
베이스 중합체를 경피 침투 향상제인 DEET 25.3g과 혼합한다.
시료를 제조한 다음 실시예 9와 동일한 방법으로 0.01 rad/sec에서 측정한 G'값은 1.0x105dynes/㎠이며 탄 델타 값은 0.32 이다.
실시예 13
실시예 12의 베이스 중합체를 제조한 다음 경피 침투 향상제인 DEET 43.0g과 혼합한다.
시료를 제조한 다음, 실시예 9와 동일한 방법으로 0.01 rad/sec에서 측정한 G'값은 4.6x104dynes/㎠이며 탄 델타값은 0.3 이다.
실시예 14
실시예 12의 베이스 중합체를 제조한 다음 경피 침투 향상제인 라우릴(lauryl) 알코올 25.3g과 혼합한다.
시료를 제조한 다음 실시예 9와 동일한 방법으로 0.01 rad/sec에서 측정한 G'값은 5.9x104dynes/㎠이며 탄 델타값은 0.39이다.
실시예 15
실시예 12의 베이스 중합체를 제조한 다음 경피침투 향상제인 폴리솔베이트 80 25.3g과 혼합한다.
시료를 제조한 다음 실시예 9와 동일한 방법으로 0.01rad/sec에서 측정한 G'값은 7.6x104dynes/㎠ 이며 탄 델타값은 0.31이다.
실시예 16
실시예 12의 베이스 중합체를 제조한 다음 경피침투 향상제인 이소프로필 미리스테이트 43.0g과 혼합한다.
시료를 제조한 다음 실시예 9와 동일한 방법으로 0.01rad/sec에서 측정한 G'값은 3.1x104dynes/㎠이며 탄 델타 값은 0.41이다.
경피투여 의약 전달방식에 의해 투여되는 약학적으로 활성이 있는 약품은 통상의 방법에 따라 적용된다. 적당한 활성약품은 본 발명의 투여 시스템에 적합하며 경피(percutaneous) 투여에 이점을 나타내는 것을 포함한다. 이와같은 활성약품으로는 이하에 제한되는 것이 아니지만 소염제, 세균발육저지제, 항매제(antifungal agents), 혈관확장제(coronary vasodilator)등이 있다. 가장 통상적인 혈관으로 투여하는 활성 약제의 예로는 클로니딘(clonidine), 에스트로디올(estrodiol), 니코틴(nicotine), 니트로글리세린(nitroglycerine) 및 스코폴라민(scopolamine)이 있으며, 이들 각각은 혈관투여방식에서 상업적으로 이용가능한 것들이다. 이하에서, 적당한 경피(percutaneous) 투여 활성 약품에 대한 보다 상세한 설명은 미국 특허 제5,372,819호에 기재되어 있다.

Claims (33)

  1. 경피를 통하여 투여하는 약학적으로 활성있는 약제와, 거대분자(macromer)로 보강된 베이스 중합체와 함께 상기 활성 약제의 피부침투를 증가시키는 경피침투 향상제를 포함하며, 상기 베이스 중합체 성분은 그라프트된 중합체 성분을 갖는 주쇄 중합체를 형성하는 공중합된 단량체 A와 B로 이루어진 상분리된 그라프트 공중합체를 포함하고, 상기 단량체 A는 1∼14의 탄소원자수를 가지며, 4∼12의 평균탄소원자수를 갖는 비-3차 알콜의 단량체성 아크릴릭 또는 메타크릴릭 에스테르이고, 상기 단량체 B는 비닐아세테이트, β-카르복시에틸아크릴레이트 또는 폴리에톡실레이티드 단량체중에서 선택되는 적어도 하나의 단량체로서, 단량체 A와 공중합할 수 있는 극성 단량체인 것을 특징으로 하는 의약 유동 향상제에 내성이 있는 압력에 민감한 점착성 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 단량체 B가 비닐아세테이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 단량체 B가 β-카르복시에틸아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 비닐아세테이트와 β-카르복시에틸아크릴레이트가 단량체B인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 그라프트된 중합체 성분이 폴리스티렌메타크릴레이트 거대분자 또는 폴리 알파-메틸 스티렌 거대분자인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 단량체 B가 폴리에톡실레이티드 단량체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6항에 있어서 그라프트된 중합체 성분이 폴리스티렌 거대분자인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, 단량체 A가 이소옥틸아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 경피를 통하여 투여하는 약학적으로 활성있는 약제와, 거대분자(macromer)로 보강된 베이스 중합체와 함께 상기 활성 약제의 피부침투를 증가시키는 경피 침투 향상제를 포함하며, 상기 베이스 중합체 성분은 그라프트된 중합체 성분을 갖는 주쇄 중합체를 형성하는 공중합된 단량체 A와 B로 이루어진 상분리된 그라프트 공중합체를 포함하고, 상기 단량체 A는 1∼14의 탄소원자수를 가지며, 4∼12의 평균탄소원자수를 갖는 비-3차 알콜의 단량체성 아크릴릭 또는 메타크릴릭 에스테르이고,상기 단량체 B는 단량체 A와 공중합할 수 있는 극성 단량체이며, 상기 그라프트 중합체 성분은 중합체 주쇄당 평균 1.5∼2.5그라프트 성분의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 의약 유동 향상제에 내성이 있는 압력에 민감한 점착성 조성물.
  10. 경피를 통하여 투여하는 약학적으로 활성있는 약제와, 거대분자(macromer)로 보강된 베이스 중합체와 함께 상기 활성 약제의 피부침투를 증가시키는 경피 침투 향상제를 포함하며, 상기 베이스 중합체 성분은 그라프트된 중합체 성분을 갖는 주쇄 중합체를 형성하는 공중합된 단량체 A와 B로 이루어진 상분리된 그라프트 공중합체를 포함하고, 상기 단량체 A는 1∼14의 탄소원자수를 가지며, 4∼12의 평균탄소원자수를 갖는 비-3차 알콜의 단량체성 아크릴릭 또는 메타크릴릭 에스테르이고, 상기 단량체 B는 단량체 A와 공중합할 수 있는 극성 단량체이며, 상기 공중합체는 단량체 A, 총 단량체들의 총중량의 12중량%에 달하는 양의 단량체 B 및 일반식 X-Z를 갖는 단량체 C와의 공중합을 통하여 얻을 수 있는데, 여기에서 X는 상기 단량체 A 및 B와 공중합할 수 있는 기이고, Z는 20℃ 이상의 Tg를 갖는 중합체 그라프트 성분으로서, 아크릴로니트릴과 메타크릴로니트릴; 유기 이소시아네이트; 유기 디이소시아네이트; C2-C6알킬 및 아릴아크릴레이트와 메타크릴레이트; 지방족 카르복실산의 비닐에스테르; 비닐 저급 C1∼C6에스테르; 콘쥬게이티드 디엔; 2-옥사졸린; 비닐 불포화 아미드 및 N,N-디(C1∼C6알킬)아크릴아미드에서 선택되는 단량체로부터 형성되는 것임을 특징으로 하는 의약 유동 향상제에 내성이 있는 압력에 민감한점착성 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, Z가 아크릴로니트릴과 메타크릴로니트릴, C1∼C6알킬; 페닐; (C1∼C6알킬)페닐과 할로페닐이소시아네이트; C1∼C6알킬렌, 페닐렌 및 토릴렌 디이소시아네이트, 메틸, t-부틸아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐 옥토에이트, 비닐올레이트, 비닐 스테아레이트, 비닐 벤조에이트; 이소프렌과 부타디엔; 2-에틸-2-옥사졸린; 아크릴아미드, 메타크릴아미드 및 N,N-디메틸아크릴아미드 중에서 선택되는 단량체로부터 형성되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, X가 비닐기인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 10항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 작용기에 의하여 Z가 중합체 주쇄에 부착되는 것을 특징으로 하는 조성물.
    여기에서, R은 수소원자 또는 C1∼C6알킬기이다.
  14. 제 9항에 있어서, 상기 그라프트 중합체 성분은 모노알케닐로 치환된 중합된 방향족 탄화수소인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 모노알케닐로 치환된 중합된 방향족 탄화수소는 폴리스티렌을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 9항 내지 제 14항중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피침투 향상제가 N,N-디에틸-m-톨루아미드인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 9항 내지 제 14항중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피침투 향상제가 폴리솔베이트 80인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 9항 내지 제 14항중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피침투 향상제가 솔비톨류, 에톡실레이티드 알킬페놀류, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜류, 지방산 에스테르류, 알콜류 및 아민류로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 9항 내지 제 15항중 어느 한 항에 있어서, 상기 그라프트 중합체 성분의 분자량이 30,000∼60,000인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 9항 내지 제 15항중 어느 한 항에 있어서, 상기 그라프트 중합체 성분이 중합체 주쇄당 평균 1.5∼2.5그라프트 성분의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 9항에 있어서, 상기 그라프트 중합체 성분이 중합체 주쇄당 평균 2그라프트 성분의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 9항 내지 제 15항중 어느 한 항에 있어서, 상기 그라프트 중합체 성분이 단량체 B와 그라프트 중합체 성분의 혼합중량에 대하여 2∼30중량%만큼 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 9항 내지 제 15항중 어느 한 항에 있어서, 상기 단량체 B는 아크릴릭산, 메타크릴릭산, 이타코닉산, 아크릴아미드, 매틸아크릴아미드, 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴, 디아세톤아크릴아미드 및 아크릴산의 2-카르복실 에틸 에스테르류로 이루어진 군으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 9항 내지 제 15항중 어느 한 항에 있어서, 상기 베이스 중합체는 공중합체의 총 중량을 기준으로 상기 단량체 A를 50∼80중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 9항 내지 제 15항중 어느 한 항에 있어서, 상기 단량체 A는, 1-부탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 2-메틸-1-부탄올, 1-메틸-1-펜탄올, 2-메틸-1-펜탄올, 3-메틸-1-펜탄올, 2-에틸-1-부탄올, 3,5,5-트리메틸-1-헥산올, 3-헵탄올, 2-옥탄올, 1-데칸올 및 1-도데칸올로 이루어진 군으로 부터 선택되는 비-3차 알콜과 아크릴릭산 또는 메타크릴릭산과의 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 9항 내지 제 15항중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피침투 향상제는, 상기 조성물내에 40중량% 까지 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 경피침투 향상제는, 상기 조성물내에 5∼30중량%로존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 약물학적으로 활성이 있는 약제에 불침투성인 유연성 지지물질과, 상기 지지물질의 적어도 일부에 형성된 제 1항에 따른 압력에 민감한 점착성 조성물을 포함하는 점착성층을 포함하는, 적어도 하나의 상기 활성 약제를 투여하기 위한 경피 투여 시스템.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 그라프트 공중합체는 제 2항 내지 제 8항중 어느 한항에 정의된 것임을 특징으로 하는 경피 투여 시스템.
  30. 약물학적으로 활성이 있는 약제에 불침투성인 유연성 지지물질과, 상기 지지물질의 적어도 일부에 형성된 제 9항에 따른 압력에 민감한 점착성 조성물을 포함하는 점착성층을 포함하는, 적어도 하나의 상기 활성 약제를 투여하기 위한 경피 투여 시스템.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 경피 침투 향상제 및/또는 상기 그라프트 공중합체는 제 16항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 정의된 것임을 특징으로 하는 경피 투여 시스템.
  32. 약물학적으로 활성이 있는 약제에 불침투성인 유연성 지지물질과, 상기 지지물질의 적어도 일부에 형성된 제 10항에 따른 압력에 민감한 점착성 조성물을 포함하는 점착성층을 포함하는, 적어도 하나의 상기 활성 약제를 투여하기 위한 경피 투여 시스템.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 경피 침투 향상제 및/또는 상기 그라프트 공중합체는 제 11항, 제 12항, 제 13항 및 제 16항 내지 제 27항 중 어느 한 항에 정의된 것임을 특징으로 하는 경피 투여 시스템.
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