ES2204996T3 - Composicion adhesiva sensible a la presion tolerante a potenciadores del flujo de farmacos. - Google Patents
Composicion adhesiva sensible a la presion tolerante a potenciadores del flujo de farmacos.Info
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Abstract
UNA COMPOSICION ADHESIVA SENSIBLE AL AUMENTO DEL FLUJO DE MEDICACION-TOLERANTE A LA PRESION, COMPRENDE UNA MEZCLA DE (1) UN FACILITADOR DE LA PENETRACION PERCUTANEA PARA AUMENTAR LA PERMEABILIDAD DE LA PIEL A AGENTES FARMACOLOGICAMENTE ACTIVOS ADMINISTRADOS TRANSDERMICAMENTE Y (2) UN POLIMERO DE BASE REFORZADO CON MACROMERO, DICHO POLIMERO DE BASE COMPRENDE UNA COMPOSICION DE FASE SEPARADA DE INJERTO DE COPOLIMERO, COMPUESTA DE LOS MONOMEROS CO-POLIMERIZADOS A Y B QUE FORMAN UN POLIMERO DE COLUMNA VERTEBRAL, QUE TIENE MITADES POLIMERICAS INJERTADAS EN ELLA, EN LA QUE EL MONOMERO A ES UN ESTER MONOMERICO ACRILICO O METACRILICO DE ALCOHOL NO TERCIARIO QUE TIENE DE 1 A 14 ATOMOS DE CARBONO, SIENDO EL NUMERO MEDIO DE ATOMOS DE CARBONO DE 4 A 12 Y UN MONOMERO B ES UN MONOMERO POLAR COPOLIMERIZABLE CON EL MONOMERO A.
Description
Composición adhesiva sensible a la presión
tolerante a potenciadores del flujo de fármacos.
La presente invención se dirige a la
administración transdérmica de agentes farmacológicamente activos
utilizando una composición adhesiva sensible a la presión.
La administración transdérmica de agentes
terapéuticos ha sido el objeto de intensa investigación y
desarrollo durante más de 20 años. Estos esfuerzos han dado lugar a
la creación de varios productos comercialmente de éxito cuyas
ventajas sobre otras formas de dosificación están bien
documentadas.
La piel, sin embargo, es una barrera
excepcionalmente bien diseñada. Consecuentemente, solamente un
número relativamente pequeño de moléculas de fármacos son adecuadas
para la administración transdérmica.
Se han explorado diversas técnicas en un intento
de potenciar la permeación de compuestos que de otra forma no son
adecuados para la administración transdérmica. Se ha encontrado que
las aproximaciones más prometedoras son la iontoforesis,
electroporación, sonoforesis y mejoramiento químico de estos
métodos, el mejoramiento químico es el más establecido y actualmente
se emplea comercialmente.
Los potenciadores químicos, o potenciadores de
penetración percutánea, tienen un amplio espectro de estructuras
químicas dependiendo de la aplicación en que se vayan a emplear. Los
potenciadores más comunes pertenecen a los siguientes grupos:
tensioactivos no iónicos, alcoholes, ésteres de ácidos grasos, y
aminas.
Para que los potenciadores funcionen
apropiadamente, deben estar presentes en la interfase
piel/dispositivo en cantidad suficientemente alta (generalmente 5 -
40% en peso basado en el peso del adhesivo). Como la mayoría de los
dispositivos transdérmicos de administración de fármacos utiliza
adhesivos sensibles a la presión como medio para proporcionar el
contacto íntimo entre el medio de administración del fármaco y la
piel, es esencial que el polímero adhesivo sea compatible con el
potenciador específico utilizado. De esta forma, se pueden alcanzar
concentraciones adecuadas del potenciador, mediante la formulación
apropiada con el adhesivo, sin alterar la integridad física del
adhesivo.
Los poliacrilatos son muy convenientes para
obtener la compatibilidad deseada en el sentido de que la polaridad
de los restos colgantes se puede alterar para acomodar la
estructura del potenciador. Desgraciadamente, en general se observa
que cuando los potenciadores se combinan con estos adhesivos, la
compatibilidad puede ser demasiado grande, dando como resultado una
dramática reducción de la fuerza cohesiva del sistema adhesivo.
Para reducir la pérdida de integridad adhesiva,
se han hecho intentos para entrecruzar los polímeros adhesivos.
Aunque esto aumenta la fuerza cohesiva, a menudo el adhesivo no
posee suficiente flujo para permitir la adherencia a largo plazo a
la piel.
Claramente, entonces, se requiere el balance
apropiado de compatibilidad del potenciador, fuerza cohesiva, y
flujo del polímero para diseñar adecuadamente sistemas
adhesivo/potenciador.
Se conocen composiciones poliméricas que
consisten en polímeros de cadena principal que tienen injertados a
ellos restos poliméricos colgantes. El tipo de polímero de cadena
principal y de resto polimérico injertado empleados varía
dependiendo de las características deseadas del producto final.
Véase, por ejemplo, los documentos
US-A-3.786.116;
US-A-3.832.423;
US-A-3.842.146;
US-A-3.862.077;
US-A-3.879.494;
US-A-3.928.255;
US-A-3.989.768;
US-A-4.085.168;
US-A-4.551.388;
US-A-4.554.324;
US-A-4.656.213;
US-A-4.693.776;
US-A-4.732.808;
US-A-4.871.812; y
US-A-5.352.516. Estas patentes
divulgan los diversos tipos de tales polímeros que pueden o no
pueden exhibir propiedades adhesivas sensibles a la presión.
Típico del tipo de composiciones poliméricas en
las patentes anteriormente mencionadas son las composiciones
formadas por un polímero de cadena principal tal como un polímero
de cadena principal acrílico o metacrílico que tenga unido a él un
polímero injertado formado por un monómero macromolecular
polimerizable tal como estireno o
alfa-metilestireno. Véase, por ejemplo, los
documentos US-A-4.554.324, y
US-A-5.352.516, entre otros, a este
respeto.
Los adhesivos sensibles a la presión acrílicos
tales como los descritos en los documentos
US-A-4.554.324 y
US-A-5.352.516 se pueden hacer a
partir de un éster acrílico y de un monómero acrílico polar. El
monómero acrílico polar puede ser uno o una mezcla de, por ejemplo,
ácido acrílico, acrilamida, acrilonitrilo, y ácido itacónico. El
éster acrílico puede ser cualquier éster alifático del ácido
acrílico. Tales monómeros típicamente se polimerizan mediante
radicales libres por polimerización en solución, suspensión o
emulsión. La porción de acrilato del copolímero está generalmente
presente en una concentración generalmente alta y hace al polímero
pegajoso. El monómero polar aumenta la capacidad del adhesivo para
adherirse a una superficie.
El documento
US-A-4.551.388 divulga composiciones
adhesivas sensibles a la presión que contienen un copolímero
injertado obtenido copolimerizando ácido (met)acrílico o
éster de alquilo con monómero macromolecular basado en un monómero
vinil aromático terminado en (met)acrilato.
Los documentos
US-A-4.693.776 y
US-A-4.732.808 también divulgan una
composición adhesiva sensible a la presión a la piel formada por un
copolímero de acrilato reforzado con un macrómero. El documento
US-A-4.871.812 divulga un adhesivo
médico moldeable que comprende una mezcla de un adhesivo terpolímero
de acrilato que contiene un resto hidrófilo de macrómero, y un
material de refuerzo que es un polímero que contiene grupos
carbonilamido. El documento
US-A-4.656.213 está dirigido a un
adhesivo sensible a la presión acrílico que funde en caliente que
comprende un copolímero injertado de poliacrilato que se puede
plastificar para mejorar sus propiedades adhesivas.
Se ha encontrado que tales adhesivos conllevan la
desventaja de que sus propiedades adhesivas no son suficientemente
compatibles con la piel (debido a inadecuada adhesividad a largo
plazo) con el resultado de que el fallo de adhesión puede ocurrir
después de un corto tiempo debido al movimiento de la piel.
Ha sido por consiguiente ese refuerzo del
adhesivo por el uso de restos poliméricos injertados o macrómeros,
seguido por plastificación con potenciadores de penetración
percutánea convencionales, lo que permite el nivel deseado de
cohesividad mientras que tiene en cuenta un grado de flujo del
adhesivo que es esencial para la adhesión a largo plazo a la
piel.
El documento
US-A-5.352.516 divulga composiciones
adhesivas sensibles a la presión inactivables con agua formadas por
un agente de mordiente soluble en agua en mezcla conjunta con un
copolímero injertado separado de fase formado por monómeros
copolimerizados A y B que forman un polímero de cadena principal que
tiene restos poliméricos injertados a él, en el que el monómero A es
un éster acrílico o metacrílico monomérico de un alcohol no
terciario que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, estando el número
medio de átomos de carbono en el intervalo de 4 a 12, y el monómero
B es un monómero polar que es copolimerizable con el monómero A. Los
agentes de mordiente ejemplificados incluyen algunos, tales como
alquil fenoles etoxilados, polisorbitol, glicerol y
polietilenglicol, que pueden funcionar como potenciadores de
penetración percutánea pero no son ni reconocidos ni utilizados
para tal función.
El documento
US-A-5.618.899 (que corresponde al
documento EP-A-0455458) divulga una
composición de administración transdérmica que comprende un adhesivo
sensible a la presión basado en acrilato entrecruzado por radiación
de haz electrónico y un potenciador de penetración basado en un
alcohol. El potenciador de penetración preferido parece ser el
etanol pero se especifican otros agentes de potenciación de
penetración basados en alcoholes.
El documento
US-A-5.362.497 (que corresponde al
documento EP-A-0399432) divulga
composiciones terapéuticas transdérmicas que contienen un
potenciador de absorción soluble en agua, un potenciador de
absorción liposoluble y una resina súper absorbente de agua (para
suprimir la separación de los dos potenciadores de absorción).
El documento
EP-A-0781122 (que corresponde al
documento WO-A-9608229; publicado el
21 de marzo de 1996; presentado el 12 de septiembre de 1995; que
reivindica prioridad de la patente de aplicación de EE.UU. Nº
08/305833 ("USSN 08/305833") presentada el 14 de septiembre de
1994; y que designa AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LI,
NL, PT, y SE) divulga dispositivos transdérmicos de administración
de fármacos que comprenden:
(1) un soporte;
(2) una matriz adherida a un lado del soporte y
que comprende
- (a)
- un polímero que comprende
- (i)
- uno o más monómeros A seleccionados de acrilatos de alquilo (C_{4-10}) y metacrilatos de alquilo (C_{4-10})
- (ii)
- opcionalmente uno o más monómeros B etilénicamente insaturados copolimerizable con el monómero A; y
- (iii)
- un macromonómero copolimerizable con dichos monómeros A y B y que tiene un peso molecular en el intervalo 500 - 500.000;
- (b)
- un ablandador disuelto en el copolímero; y,
- (c)
- si el ablandador no es eficaz terapéuticamente, una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco,
siendo la estructura y cantidad de comonómeros en
el copolímero, la viscosidad inherente del copolímero, y la cantidad
y estructura del fármaco y del ablandador tales como para
proporcionar la matriz con un valor de deformación (medido según el
método de prueba establecido en el documento
EP-A-0781122) en el intervalo de 2
x 10^{-1} cm^{2}/N (2 x 10^{-6} cm^{2}/dina) a 4 x 10^{2}
cm^{2}/N (4 x 10^{-3}
cm^{2}/dina).
Los monómeros A especificados en el documento
EP-A-0781122 incluyen ésteres del
ácido (met)acrílico con 1 butanol (por ejemplo éster de
n-butilo), 1-pentanol (por ejemplo
éster de n-pentilo) y 1-decanol (por
ejemplo éster de n-decilo) y los monómeros A
preferidos incluyen acrilato de isooctilo.
Los monómeros B especificados en el documento
EP-A-0781122 incluyen ácidos
carboxílicos, ésteres y amidas de ácidos carboxílicos y los
monómeros B ejemplificados incluyen ácido (met)acrílico,
metacrilatos de hidroxialquilo (C_{2-4}),
(met)acrilamida, (met)acrilonitrilo, acrilamida de
diacetona, y acetato de vinilo. Sin embargo, no hay mención al
acetato de vinilo en el documento USSN 08/305833.
Los macrómeros especificados en el documento
EP-A-0781122 incluyen hidrocarburos
aromáticos monoalquenil sustituidos polimerizados y los macrómeros
preferidos incluyen copolímero de estireno/acrilonitrilo y
poliestireno. En el documento
EP-A-0781122 se hace referencia al
documento US-A-3.786.116 para
ilustrar macrómeros adecuados. Aunque en el documento
EP-A-0781122 se establece que se
prefieren los macrómeros de poli(metacrilato), un número
significativo de los Ejemplos comprenden macrómero de poliestireno
identificado como el del Ejemplo M-1 del documento
US-A-4.732.808.
El término "ablandador" utilizado en el
documento EP-A-0781122 se refiere a
un material generalmente aceitoso que eleva el valor de deformación
o baja la temperatura de transición del estado vítreo (Tg) de la
matriz cuando se compara con el copolímero. Se expone que los
ablandadores adecuados incluyen ciertos materiales que se han
utilizado como potenciadores de la penetración en la piel o
solubilizantes en sistemas transdérmicos de administración de
fármacos. Los ablandadores ejemplificados incluyen glicerol,
propilenglicol y ésteres de ácidos grasos y los ablandadores
preferidos incluyen miristato de isopropilo y alcohol laurílico.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar una composición transdérmica adhesiva sensible a la
presión de administración de fármacos que posea buena compatibilidad
con los típicos potenciadores de penetración percutáneos mientras
que mantiene las características de viscoelasticidad apropiadas para
la adecuada adhesión a la piel.
Es un objeto adicional de la presente invención
proporcionar una composición transdérmica adhesiva sensible a la
presión de administración de fármacos en la que se pueda incorporar
grandes cantidades de un potenciador de penetración percutánea sin
desventaja.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una composición adhesiva sensible a la presión,
tolerante con el potenciador de flujo de fármaco, formada por un
agente farmacológicamente activo administrable de manera
transdérmica y un potenciador de penetración percutánea para
aumentar la permeabilidad de la piel a dicho agente activo en
mezcla conjunta con un polímero base reforzado con macrómero,
comprendiendo dicho componente polímero base una composición de
copolímero injertado separado de fase formada por los monómeros A y
B copolimerizados para formar un polímero de cadena principal que
tiene restos poliméricos injertados a él, en el que el monómero A es
un éster acrílico o metacrílico monomérico de un alcohol no
terciario que tiene de 1 a 14 átomos de carbono, estando el número
medio de átomos de carbono en el intervalo de 4 a 12, y el monómero
B es un monómero polar que es copolimerizable con el monómero A.
De acuerdo con la presente invención, también se
proporciona un sistema transdérmico de administración de fármacos
para administrar por lo menos un agente farmacológicamente activo
que comprende un material flexible de soporte impermeable a dicho
agente activo y una capa adhesiva sobre al menos una porción de
dicho material de soporte, en el que dicha capa adhesiva comprende
una composición adhesiva sensible a la presión formada por un agente
farmacológicamente activo administrable de manera transdérmica y un
potenciador de penetración percutánea para aumentar la
permeabilidad de la piel a dicho agente activo en mezcla conjunta
con un polímero base reforzado con macrómero, comprendiendo dicho
componente polímero base una composición de copolímero injertado
separado de fase formada por los monómeros A y B copolimerizados
para formar un polímero de cadena principal que tiene restos
poliméricos injertados a él, en el que el monómero A es un éster
acrílico o metacrílico monomérico de un alcohol no terciario que
tiene de 1 a 14 átomos de carbono, estando el número medio de
átomos de carbono en el intervalo de 4 a 12, y el monómero B es un
monómero polar que es copolimerizable con el monómero A.
Específicamente, el copolímero injertado separado
de fase está formado por los monómeros A y B copolimerizados para
formar un polímero de cadena principal que tiene un resto polimérico
injertado a él, en el que el monómero A es un éster monomérico del
ácido acrílico o metacrílico y de un alcohol no terciario que tiene
de 1 a 14 átomos de carbono, estando el número medio de átomos de
carbono en el intervalo de 4 a 12, y el monómero B es un monómero
polar que es copolimerizable con el monómero A.
Monómeros A de ejemplo incluyen, pero no se
limitan a, ésteres de ácido acrílico o ácido metacrílico con
alcoholes no terciarios tales como 1-butanol,
1-pentanol, 2-pentanol,
3-pentanol,
2-metil-1-butanol,
1-metil-1-pentanol,
2-metil-1-pentanol,
3-metil-1-pentanol,
2-etil-1-butanol,
3,5,5-trimetil-1-hexanol,
3-heptanol, 2-octanol,
1-decanol, y 1-dodecanol. Tales
monómeros son conocidos por los expertos en la técnica.
Monómeros B de ejemplo incluyen, pero no se
limitan a, uno o más de ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido
itacónico, acrilamida, metilacrilamida, acrilonitrilo,
metacrilonitrilo, acrilamida de diacetona, y ésteres de
2-carboxietilo del ácido acrílico.
El monómero A estará generalmente presente en el
copolímero en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 50 a
80 por ciento en peso, basado en el peso total del copolímero, con
cualquiera monómero adicional empleado (tal como el monómero B) y el
resto polimérico injertado que comprende la porción restante del
copolímero. El resto polimérico injertado comprenderá generalmente
desde 2 al 30 por ciento en peso de la cantidad combinada del
monómero B y el resto polimérico injertado.
Preferentemente, el injerto de polímero es un
resto polimérico que tiene una Tg mayor que 20ºC. Adecuadamente el
resto polimérico injertado es un hidrocarburo aromático monoalquenil
sustituido polimerizado, que preferentemente comprende
poliestireno.
La composición de la presente invención supera
con éxito las deficiencias de las composiciones adhesivas de la
técnica anterior manteniendo la presencia de restos poliméricos
injertados mientras que también mantiene la presencia de cadenas de
polímero injertado en una cantidad suficiente para proporcionar una
función de refuerzo que inhibe o restringe el flujo de la cadena
principal del polímero en presencia del potenciador y/o en presencia
de agua (tal como humedad sobre la piel).
El copolímero de la presente invención se
caracteriza como que es "separado de fase". Es decir, la cadena
principal del copolímero y el injerto unido son incompatibles y por
eso no se mezclan entre sí para formar una fase homogénea. En
cambio, la cadena principal del copolímero forma una fase continua
dentro de la cual se dispersa la fase del injerto unida. Así la
fase discontinua dispersada del injerto actúa para reforzar
mecánicamente la fase continua.
El injerto de polímero se puede unir a la cadena
principal del polímero mediante técnicas convencionales tales como
(1) copolimerización con los monómeros respectivos del polímero de
cadena principal (es decir monómeros A y B junto con el resto
polimérico injertado de monómero C) o (2) unión del resto polimérico
del injerto a un polímero de cadena principal preformado vía un
grupo funcional adecuado subsecuente a la formación del mismo por
copolimerización de los monómeros A y B.
Con respecto a la técnica (1) que comprende la
técnica preferida, el copolímero de la presente invención se puede
formar a partir de los monómeros A, B y C copolimerizados, en el
que
- (1)
- el monómero A es un éster monomérico de ácido acrílico o metacrílico y de un alcohol no terciario, teniendo dicho alcohol de 1 a 14 átomos de carbono, estando el número medio de átomos de carbono en el intervalo de 4 a 12,
- (2)
- el monómero B es un monómero polar copolimerizable con dicho monómero A, estando presente el monómero B en una cantidad de hasta el 12% en peso del peso total de todos los monómeros, y
- (3)
- el monómero C tiene la fórmula general X -Z en la que X es un grupo copolimerizable con dichos monómeros A y B (preferentemente un grupo vinilo), y
Z es un resto polimérico injertado que tiene una
Tg mayor que 20ºC, siendo dicho resto Z esencialmente no reactivo
bajo condiciones de copolimerización, y
en el que dicho grupo X de dicho monómero C y
dichos monómeros A y B se copolimerizan para formar una cadena
principal polimérica que tiene colgando de la misma el resto
polimérico injertado Z.
Un resto polimérico injertado se puede preparar
como un macrómero y se puede copolimerizar con uno o más monómeros A
y B que forman el polímero de cadena principal tales como ácido
acrílico, acrilamida, ácido metacrílico, metacrilamida y acrilatos
de alquilo en los que los grupos alquilo contienen de 1 a 14 átomos
de carbono (por ejemplo, acrilatos de metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, amilo, hexilo, 2-etilhexilo y
otros octilo, nonilo y decilo). Véase, por ejemplo, a este respecto
la divulgación del documento
US-A-3.786.116.
Las técnicas de copolimerización típicas
incluyen, pero no se limitan a, técnicas convencionales de
copolimerización iniciadas con radicales libres en presencia de un
disolvente. Las temperaturas de copolimerización adecuadas se
extienden desde 20ºC a 150ºC durante periodos de tiempo de 2 a 24
horas hasta producir el grado de conversión deseado.
Tras la terminación del proceso de
copolimerización, el disolvente se separa y da lugar a un
copolímero de acrilato pegajoso que tiene un balance adecuado de las
propiedades adhesivas de adhesividad y deslizamiento a altas
temperaturas.
Dependiendo de las propiedades transmitidas al
polímero de cadena principal como resultado del peso molecular del
injerto particular empleado, el adhesivo copolímero resultante
puede necesitar utilizarse en forma de solución o emulsión en lugar
de cómo un adhesivo fundido. Es decir, si el peso molecular del
injerto es suficientemente alto, el adhesivo resultante se puede
aplicar a un material de soporte o sustrato en forma de emulsión o
solución, siendo el agua o disolvente eliminado tras la aplicación
al sustrato.
Con respecto a la porción del resto polimérico
injertado de la composición adhesiva, los documentos
US-A-3.786.116;
US-A-3.842.057;
US-A-3.842.058;
US-A-3.842.059;
US-A-3.862.098;
US-A-3.862.101,
US-A-3.862.102 y
US-A-4.554.324 divulgan macrómeros
polimerizables que son adecuados para el uso como restos injertados
sobre un polímero de cadena principal según lo definido.
Preferentemente, el resto polimérico Z se forma a
partir de un monómero vinil aromático, tal como estireno,
alfa-metilestireno, indeno y
p-terc-butilestireno. Sin embargo,
el resto polimérico Z también se puede formar a partir de vinil
tolueno, acenaftaleno, acrilonitrilo y metacrilonitrilo; isocianatos
orgánicos que incluyen isocianatos de alquilo inferior (es decir
C_{1}-C_{6}, preferentemente
C_{1}-C_{4}), fenilo, alquil inferior fenilo y
halofenilo; diisocianatos orgánicos que incluyen diisocianatos de
alquileno inferior, fenileno, y tolileno; acrilatos y metacrilatos
de alquilo inferior y alilo, que incluyen acrilatos y metacrilatos
de metilo, t-butilo; olefinas inferiores, tales
como etileno, propileno, butileno, isobutileno, penteno, y hexeno;
ésteres vinílicos de ácidos carboxílicos alifáticos tales como el
acetato de vinilo, propionato de vinilo, octoato de vinilo, oleato
de vinilo, estearato de vinilo, benzoato de vinilo, éteres de
vinilo y alquilo inferior; dienos conjugados tales como isopreno y
butadieno; 2-oxazolinas tales como
2-etil-2-oxazolina;
y amidas vinílicas insaturadas tales como acrilamida,
metilacrilamida, y N,N-di(alquil
inferior)acrilamidas tales como
N,N-dimetilacrilamida.
La selección del monómero polimerizable
específico para el injerto de polímero no es crítica, puesto que
como el listado antedicho sugiere, se puede utilizar con éxito una
amplia variedad de monómeros (y los restos poliméricos resultantes)
como injerto polimérico en la composición reivindicada.
Se pueden emplear diversos grupos funcionales
para unir el injerto Z a la cadena principal de polímero.
Los grupos funcionales de ejemplo incluyen pero
no se limitan a
–--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---O---CHR---CH_{2}---;
–--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---O---CH_{2}---CH_{2}---NH---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---O---CHR---CH_{2}---;
–CH_{2}-O-CHR-CH_{2}-;
–--O---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---CH_{2}---O---CHR---CH_{2}---;
–O-CH_{2}-CH_{2}-O-CHR-CH_{2}-;
en los que R es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo
inferior.
El peso molecular del resto polimérico injertado
debe ser suficiente para dar lugar a la formación de una
composición de copolímero injertado "separado de fase".
Generalmente el peso molecular del resto polimérico injertado estará
dentro del intervalo de 2.000 a 60.000, preferentemente de 30.000 a
60.000.
Preferentemente, el injerto de polímero está
presente en el copolímero en una cantidad en el intervalo 1,5 a 2,5,
especialmente 2, restos poliméricos por cadena principal de
polímero en promedio para mejorar las propiedades de alta eficacia
del adhesivo. Véase a este respecto el documento
US-A-5.352.516.
Se ha encontrado previamente que la presencia del
injerto de polímero sobre el polímero de cadena principal en la
manera indicada da lugar a una composición en la que las cadenas
poliméricas principales respectivas permanecen unidas unas a otras
a temperaturas por encima de la Tg del polímero de cadena principal.
Es decir, las respectivas fases separadas de los polímeros de
cadena principal y de los restos poliméricos injertados se hacen
para estar unidas juntas sin afectar desventajosamente las
características adhesivas de la composición.
El potenciador de penetración percutánea empleado
tiene la capacidad de aumentar la permeabilidad de la piel a agentes
farmacológicamente activos administrados de forma transdérmica.
Tales potenciadores son muy conocidos en la técnica, y se discuten
largamente en los documentos
US-A-5.059.426 y
US-A-5.175.052. A modo de breve
resumen, tales potenciadores incluyen, pero no se limitan a,
tensioactivos (aniónicos, no iónicos, catiónicos, zwitteriónicos),
disolventes lipofílicos (por ejemplo terpenos y lactamas),
disolventes hidrofílicos (por ejemplo, polioles, ésteres de ácidos
grasos, alcoholes, y solfóxidos). Preferentemente, tales
potenciadores se seleccionan de sorbitoles, alquil fenoles
etoxilados, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles, ésteres
de ácidos grasos, alcoholes, y aminas, y pueden ser o solubles en
agua o no solubles en agua.
Se ha encontrado que se pueden utilizar con
ventaja las propiedades adhesivas deseables de los polímeros base
reforzados con injerto utilizados en la presente invención tras la
mezcla de potenciadores de penetración percutánea con polímero base
para formar una composición adhesiva sensible a la presión,
tolerante con el potenciador de flujo de fármaco. Es decir, el
potenciador se puede mezclar con el polímero base para maximizar la
capacidad de un agente farmacológicamente activo incorporado de ser
absorbido en la piel sin afectar adversamente las propiedades
adhesivas del adhesivo. Ventajosamente, se ha encontrado que se
puede utilizar el potenciador de penetración percutánea en
cantidades de hasta el 40 por ciento en peso, basado en el peso de
la composición, sin afectar adversamente la integridad física del
adhesivo o sus propiedades adhesivas. Preferentemente, el
potenciador se empleará en una cantidad dentro del intervalo del 5
al 30 por ciento en peso, basado en el peso de la composición.
La composición adhesiva de la presente invención
se puede utilizar con ventaja en diversos dispositivos
transdérmicos convencionales de administración de fármacos. Tales
dispositivos pueden tomar muchas formas. Generalmente, tales
dispositivos comprenden un material de soporte y una capa adhesiva
sobre por lo menos una porción de soporte. Un revestimiento
removible cubre la capa adhesiva hasta su uso en cuyo momento se
quita el revestimiento y se coloca la capa adhesiva sobre la piel.
El material de soporte es impermeable al agente farmacológicamente
activo. El agente farmacológicamente activo puede estar contenido o
en un reservorio de líquido dentro de la capa de soporte, dentro de
una capa matriz sobre dicha capa de soporte dispuesta entre la capa
adhesiva y la capa de soporte, o dentro de una capa de la
composición adhesivo -potenciador de flujo de fármaco de la presente
invención. La manera de formulación de los diversos sistemas
transdérmicos de administración de fármacos está dentro de la
capacidad del experto en la técnica.
Para demostrar las propiedades ventajosas de las
composiciones adhesivas de la presente invención, se prepararon
diversas composiciones poliméricas adhesivas que tenían las
composiciones descritas en los siguientes Ejemplos.
Los Ejemplos 1 - 8 ilustran diversos copolímeros
injertados separados de fase que se pueden emplear en la composición
de la presente invención.
Se prepara un polímero de poliacrilato que tiene
un injerto de poliestireno que tiene un peso molecular de 13.000
mediante el siguiente método.
En un vaso de reacción de vidrio de 1 litro se
polimerizó de forma incremental el siguiente surtido de carga bajo
atmósfera de nitrógeno a 73ºC durante 5 ½ horas con agitación a
una viscosidad de 4.300 centipoise (mPa.s):
| Acrilato de Isooctilo (Monómero A) | 134 gramos |
| Ácido Acrílico (Monómero B) | 3 gramos |
| Qm-824 (Monómero B)* | 25 gramos |
| Acetato de Vinilo (Monómero B) | 20 gramos |
| Acrilamida (Monómero B) | 3,15 gramos |
| Acrilamida de Diacetona (Monómero B) | 3,15 gramos |
| Macrómero Metacrilato Poliestireno Macrómero (Injerto) | 8,58 gramos |
| Peróxido de Benzoilo (Iniciador) | 0,62 gramos |
| Acetato de Etilo (Disolvente) | 367 gramos |
| * Nota: Qm-824 es un producto de Rohm \textamp Haas identificado como Acrilato de \beta-Carboxietilo |
Se prepara un polímero de poliacrilato que tiene
un injerto de poliestireno que tiene un peso molecular de 20.000
mediante el método del Ejemplo 1 a partir del siguiente surtido de
carga:
\newpage
| Acrilato de Isooctilo | 134 gramos |
| Ácido Acrílico | 3 gramos |
| Qm-824 | 25 gramos |
| Acetato de Vinilo | 20 gramos |
| Acrilamida | 3,15 gramos |
| Acrilamida de Diacetona | 3,15 gramos |
| Macrómero Metacrilato Poliestireno | 14,39 gramos |
| Peróxido de Benzoilo | 0,64 gramos |
| Acetato de Etilo | 378 gramos |
Se prepara una solución de polímero de
poliacrilato que tiene una viscosidad de 2.200 cP (mPa.s) y que
tiene un injerto de poliestireno que tiene un peso molecular de
30.000 mediante el método del Ejemplo 1 a partir del siguiente
surtido de carga:
| Acrilato de Isooctilo | 134 gramos |
| Ácido Acrílico | 3 gramos |
| Qm-824 | 25 gramos |
| Acetato de Vinilo | 20 gramos |
| Acrilamida | 3,15 gramos |
| Acrilamida de Diacetona | 3,15 gramos |
| Macrómero Metacrilato Poliestireno | 19,8 gramos |
| Peróxido de Benzoilo | 0,65 gramos |
| Acetato de Etilo | 388 gramos |
Se prepara una solución de polímero de
poliacrilato que tiene una viscosidad de 200.000 cP (mPa.s) y que
tiene un injerto de poliestireno que tiene un peso molecular de
47.000 mediante el método del Ejemplo 1 a partir del siguiente
surtido de carga:
| Acrilato de Isooctilo | 134 gramos |
| Ácido Acrílico | 3 gramos |
| Qm-824 | 25 gramos |
| Acetato de Vinilo | 20 gramos |
| Acrilamida | 3,15 gramos |
| Acrilamida de Diacetona | 3,15 gramos |
(Continuación)
| Macrómero Metacrilato Poliestireno | 30 gramos |
| Peróxido de Benzoilo | 0,64 gramos |
| Acetato de Etilo | 372 gramos |
Se prepara una solución de polímero de
poliacrilato que tiene una viscosidad de 4.700 cP (mPa.s) después
de la dilución con 150 gramos de acetato de etilo y que tiene un
injerto de poliestireno que tiene un peso molecular de 54.000
mediante el método del Ejemplo 1 a partir del siguiente surtido de
carga:
| Acrilato de Isooctilo | 134 gramos |
| Ácido Acrílico | 3 gramos |
| Qm-824 | 25 gramos |
| Acetato de Vinilo | 20 gramos |
| Acrilamida | 3,15 gramos |
| Acrilamida de Diacetona | 3,15 gramos |
| Macrómero Metacrilato Poliestireno | 35,64 gramos |
| Peróxido de Benzoilo | 0,62 gramos |
| Acetato de Etilo | 368 gramos |
Se prepara una solución de polímero de
poliacrilato que tiene una viscosidad de 11.600 cP (mPa.s) y que
tiene un injerto de
poli-alfa-metilestireno que tiene un
peso molecular de 6.600 mediante el método del Ejemplo 1 a partir
del siguiente surtido de carga:
| Acrilato de Isooctilo | 66,4 gramos |
| Ácido Acrílico | 1,48 gramos |
| Qm-824 | 12,34 gramos |
| Acetato de Vinilo | 9,87 gramos |
| Acrilamida | 1,55 gramos |
| Acrilamida de Diacetona | 1,55 gramos |
| Macrómero de Poli Alfa-Metil Estireno | 2,62 gramos |
| Peróxido de Benzoilo | 0,31 gramos |
| Acetato de Etilo | 181,4 gramos |
\newpage
Se prepara una solución de polímero de
poliacrilato que tiene una viscosidad de 18.000 cP (mPa.s) y que
tiene un injerto de
poli-alfa-metilestireno que tiene un
peso molecular de 12.100 mediante el método del Ejemplo 1 a partir
del siguiente surtido de carga:
| Acrilato de Isooctilo | 51,1 gramos |
| Ácido Acrílico | 1,14 gramos |
| Qm-824 | 9,5 gramos |
| Acetato de Vinilo | 7,6 gramos |
| Acrilamida | 1,2 gramos |
| Acrilamida de diacetona | 1,2 gramos |
| Macrómero de Poli Alfa-Metil Estireno | 3,26 gramos |
| Peróxido de Benzoilo | 0,24 gramos |
| Acetato de Etilo | 139,7 gramos |
Se prepara un polímero de poliacrilato que tiene
una viscosidad de 1.750 cP (mPa.s) y que tiene un injerto de
poli-alfa-metilestireno que tiene un
peso molecular de 30.000 mediante el método del Ejemplo 1 a partir
del siguiente surtido de carga:
| Acrilato de Isooctilo | 53,8 gramos |
| Ácido Acrílico | 1,2 gramos |
| Qm-824 | 10 gramos |
| Acetato de Vinilo | 8 gramos |
| Acrilamida | 1,26 gramos |
| Acrilamida de Diacetona | 1,26 gramos |
| Macrómero de Poli Alfa-Metil Estireno | 7,92 gramos |
| Peróxido de Benzoilo | 0,26 gramos |
| Acetato de Etilo | 88,6 gramos |
| Tolueno | 59 gramos |
Cuando los polímeros descritos más arriba se
mezclan con los potenciadores de penetración percutánea, se
obtienen propiedades viscoelásticas de acuerdo con los límites
deseados. Una vez formulados, los adhesivos se pueden unir a
cualquier número de materiales de substrato (tales como la piel)
por medios convencionales.
Cuando se mezclan con el reforzador deseado en el
nivel apropiado, las propiedades viscoelásticas resultantes son
tales que el material es adhesivo sensible a la presión y exhibe
buena adhesión a largo plazo a la piel. Las bases para la evaluación
de las características viscoelásticas de la composición
potenciador/polímero resultante es la determinación del módulo de
almacenamiento (G'), módulo de pérdida (G''), y valores de tangente
de delta vía análisis mecánico dinámico en un intervalo de
frecuencia de 0,01 a 100 rad/s. Los parámetros definidos deseables
para la adhesión a largo plazo a la piel son: G' a 0,01 rad/s desde
5 x 10^{3} dina/cm^{2} a 1 x 10^{6} dina/cm^{2}, y una
tangente de delta a 0,01 rad/s desde 0,3 a 0,8.
Los siguientes Ejemplos servirán para ilustrar la
versatilidad de estos sistemas adhesivos.
Se prepara un polímero base de poliacrilato que
tiene un injerto de poliestireno de peso molecular de 20.000
mediante el método del Ejemplo 1 a partir del siguiente surtido de
carga:
| Acrilato de Isooctilo | 275,3 gramos |
| CD 504* | 57,4 gramos |
| Macrómero de Poliestireno | 16,4 gramos |
| Metacrilato de Hidroxipropilo | 32,5 gramos |
| Peróxido de Benzoilo | 0,94 gramos |
| Acetato de Etilo | 439 gramos |
| * Nota: CD 504 es un acrilato de nonil fenol etoxilado disponible en Sartomer |
Después el Poliacrilato así formado se mezcla con
20,1 gramos de miristato de isopropilo como potenciador de
penetración percutánea.
Se prepara una muestra echando la solución sobre
una lámina de liberación de PET siliconizada a un espesor de
película húmeda de 0,6 mm (24 milipulgadas), y se seca en una
estufa a 65ºC (150ºF) hasta que no queda disolvente. Después el
adhesivo secado se dobla sobre si mismo hasta que se obtiene una
plancha de 1,0 a 1,5 mm de espesor y que no tiene ningún defecto
obvio.
Después la plancha se prueba vía análisis
mecánico dinámico en un analizador Rheometrics RAA DMA utilizando un
disco de 12,5 mm dispuesto en una configuración paralela de placas.
Se prueba la muestra utilizando un intervalo de frecuencia desde
0,01 a 100 rad/s y 1% de tensión.
La muestra se mide que tiene una G' a 0,01 rad/s
de 1,2 x 10^{4} dina/cm^{2} y una tangente de delta a 0,01
rad/s de 0,4.
El polímero base del Ejemplo 9 se mezcla con 20,1
gramos de N,N-Dietil m-Toluamida
(DEET) como potenciador de penetración.
Se prepara y prueba una muestra según el Ejemplo
9, siendo la G' medida a 0,01 rad/s de 4,5 x 10^{4} dina/cm^{2}
con una tangente de delta de 0,3.
El polímero base del Ejemplo 9 se mezcla con 20,1
gramos de alcohol laurílico como potenciador de penetración.
Se prepara y prueba una muestra según el Ejemplo
9, siendo la G' medida a 0,01 rad/s de 3,6 x 10^{4} dina/cm^{2}
con una tangente de delta de 0,30.
Se prepara un polímero de base polimérica que
tiene un injerto de poliestireno de peso molecular 20.000 como en
el Ejemplo 1 a partir del siguiente surtido de carga:
\newpage
| Acrilato de Isooctilo | 77,8 gramos |
| Ácido Acrílico | 1,8 gramos |
| Acrilamida | 1,9 gramos |
| Acrilamida de Diacetona | 1,9 gramos |
| Macrómero de Poliestireno | 5,5 gramos |
| Acetato de Vinilo | 12,1 gramos |
| Acetato de Etilo | 154,0 gramos |
| Peróxido de Benzoilo | 0,4 gramos |
Después el polímero base se mezcla con 25,3
gramos de DEET como potenciador de penetración.
Se prepara y prueba una muestra según el Ejemplo
9, siendo la G' medida a 0,01 rad/s de 1,0 x 10^{5} dina/cm^{2}
con una tangente de delta de 0,32.
Se prepara el polímero base del Ejemplo 12 y se
mezcla con 43,0 gramos de DEET como potenciador de penetración.
Se prepara y prueba una muestra según el Ejemplo
9, siendo la G' medida a 0,01 rad/s de 4,6 x 10^{4} dina/cm^{2}
con una tangente de delta de 0,3.
Se prepara el polímero base del Ejemplo 12 y se
mezcla con 25,3 gramos de alcohol laurílico como potenciador de
penetración.
Se prepara y prueba una muestra según el Ejemplo
9, siendo la G' medida a 0,01 rad/s de 5,9 x 10^{4} dina/cm^{2}
con una tangente de delta de 0,39.
Se prepara el polímero base del Ejemplo 12 y se
mezcla con 25,3 gramos de polisorbato 80 como potenciador de
penetración.
Se prepara y prueba una muestra según el Ejemplo
9, siendo la G' medida a 0,01 rad/s de 7,6 x 10^{4} dina/cm^{2}
con una tangente de delta de 0,31.
Se prepara el polímero base del Ejemplo 12 y se
mezcla con 43,0 gramos de miristato de isopropilo como potenciador
de penetración.
Se prepara y prueba una muestra según el Ejemplo
9, siendo la G' medida a 0,01 rad/s de 3,1 x 10^{4} dina/cm^{2}
con una tangente de delta de 0,41.
El agente farmacológicamente activo que se
administrará mediante el uso de medios transdérmicos de
administración de fármacos se emplea de una manera convencional.
Los agentes activos adecuados incluyen los que sean compatibles con
el sistema de administración de la actual invención y exhiban el
beneficio previsto tras la administración percutánea. Tales agentes
activos incluyen, sin limitación, fármacos antiinflamatorios,
agentes bacteriostáticos, agentes antifúngicos, y vasodilatadores
coronarios. Ejemplos de los agentes activos más comúnmente
administrados de manera transdérmica son clonidina, estradiol,
nicotina, nitroglicerina y escopolazina, cada uno comercialmente
disponibles en dispositivos transdérmicos. Véase el documento
US-A-5.372.819 para una discusión
más detallada de agentes activos administrados de forma percutánea
adecuados.
Claims (36)
1. Una composición adhesiva sensible a la
presión, tolerante con el potenciador de flujo de fármaco, formada
por un agente farmacológicamente activo administrable de manera
transdérmica y un potenciador de penetración percutánea para
aumentar la permeabilidad de la piel a dicho agente activo en mezcla
conjunta con un polímero base reforzado con macrómero,
caracterizada porque dicho componente de polímero base
comprende un copolímero injertado separado de fase formado por los
monómeros A y B copolimerizados que forman un polímero de cadena
principal que tiene restos poliméricos injertados al mismo, en el
que el monómero A es un éster acrílico o metacrílico monomérico de
un alcohol no terciario que tiene de 1 a 14 átomos de carbono,
estando el número medio de átomos de carbono en el intervalo de 4 a
12, y el monómero B es un monómero polar que es copolimerizable con
el monómero A
- excluyendo composiciones en que
- el monómero A es un acrilato de alquilo (C_{4-10}) o metacrilato de alquilo (C_{4-10}),
- el monómero B es un monómero etilénicamente insaturado,
- el resto injertado de polímero es un macromonómero que tiene un peso molecular en el intervalo 500 - 500.000,
- el potenciador de penetración percutánea es un material generalmente aceitoso que eleva el valor de deformación o baja la temperatura de transición del estado vítreo (Tg) de la composición cuando se compara con el polímero base, y
- siendo la estructura y cantidad de los comonómeros en el polímero base, la viscosidad inherente del polímero base, y la cantidad y estructura del agente activo y del material aceitoso tales como para proporcionar a la composición un valor de deformación en el intervalo de 2 x 10^{-1} cm^{2}/N (2 x 10^{-6} cm^{2}/dina) a 4 x 10^{2} cm^{2}/N (4 x 10-3 cm^{2}/dina).
2. Una composición adhesiva sensible a la
presión, tolerante con el potenciador de flujo de fármaco, formada
por un agente farmacológicamente activo administrable de manera
transdérmica y un potenciador de penetración percutánea para
aumentar la permeabilidad de la piel a dicho agente activo en mezcla
conjunta con un polímero base reforzado con macrómero, en el que
dicho componente de polímero base comprende un copolímero injertado
separado de fase formado por los monómeros A y B copolimerizados que
forman un polímero de cadena principal que tiene restos poliméricos
injertados al mismo, en el que el monómero A es un éster acrílico o
metacrílico monomérico de un alcohol no terciario que tiene de 1 a
14 átomos de carbono, estando el número medio de átomos de carbono
en el intervalo de 4 a 12, y el monómero B es un monómero polar que
es copolimerizable con el monómero A, caracterizada porque al
menos un monómero B se selecciona de acetato de vinilo, acrilato de
\beta-carboxietilo o acrilato de nonil fenol
etoxilado.
3. Una composición según la reivindicación 2, en
la que un monómero B dicho es acetato de vinilo.
4. Una composición según la reivindicación 2, en
la que un monómero B dicho es acrilato de
\beta-carboxietilo.
5. Una composición según la reivindicación 3, en
la que ambos acetato de vinilo y acrilato de
\beta-carboxietilo son monómeros B.
6. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, en la que el resto polimérico injertado es
macrómero de metacrilato poliestireno o macrómero de poli
\alpha-metil estireno.
7. Una composición según la reivindicación 2, en
la que un monómero B dicho es acrilato de nonil fenol etoxilado.
8. Una composición según la reivindicación 7, en
la que el resto polimérico injertado es macrómero de
poliestireno.
9. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 8, en la que el monómero A es acrilato de
isooctilo.
10. Una composición adhesiva sensible a la
presión, tolerante con el potenciador de flujo de fármaco, formada
por un agente farmacológicamente activo administrable de manera
transdérmica y un potenciador de penetración percutánea para
aumentar la permeabilidad de la piel a dicho agente activo en mezcla
conjunta con un polímero base reforzado con macrómero, en el que
dicho componente de polímero base comprende un copolímero injertado
separado de fase formado por los monómeros A y B copolimerizados que
forman un polímero de cadena principal que tiene restos poliméricos
injertados al mismo, en el que el monómero A es un éster acrílico o
metacrílico monomérico de un alcohol no terciario que tiene de 1 a
14 átomos de carbono, estando el número medio de átomos de carbono
en el intervalo de 4 a 12, y el monómero B es un monómero polar que
es copolimerizable con el monómero A, caracterizada porque el
resto polimérico injertado está presente en una cantidad de a
partir de 1,5 a 2,5 restos injertados por cadena principal de
polímero de promedio.
\newpage
11. Una composición adhesiva sensible a la
presión, tolerante con el potenciador de flujo de fármaco, formada
por un agente farmacológicamente activo administrable de manera
transdérmica y un potenciador de penetración percutánea para
aumentar la permeabilidad de la piel a dicho agente activo en mezcla
conjunta con un polímero base reforzado con macrómero, en el que
dicho componente de polímero base comprende un copolímero injertado
separado de fase formado por los monómeros A y B copolimerizados que
forman un polímero de cadena principal que tiene restos poliméricos
injertados al mismo, en el que el monómero A es un éster acrílico o
metacrílico monomérico de un alcohol no terciario que tiene de 1 a
14 átomos de carbono, estando el número medio de átomos de carbono
en el intervalo de 4 a 12, y el monómero B es un monómero polar que
es copolimerizable con el monómero A,
- caracterizada porque dicho copolímero es obtenible copolimerizando
- el monómero A,
- el monómero B en una cantidad de hasta el 12% en peso del peso total de todos los monómeros, y
- el monómero C de fórmula general X -Z, en la que X es un grupo copolimerizable con dichos monómeros A y B, y Z es un resto polimérico injertado que tiene una Tg mayor que 20ºC y formado a partir de un monómero seleccionado de acrilonitrilo y metacrilonitrilo; isocianatos orgánicos; diisocianatos orgánicos; acrilatos y metacrilatos de alquilo C_{2}-C_{6} y alilo; ésteres vinílicos de ácidos carboxílicos alifáticos; éteres de vinilo y C_{1}-C_{6} inferior; dienos conjugados; 2-oxazolinas; amidas vinílicas insaturadas y N,N-di(alquil C_{1}-C_{6})acrilamidas.
12. Una composición según la reivindicación 11,
en la que Z se forma a partir del monómero seleccionado de
acrilonitrilo y metacrilonitrilo; isocianatos de alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, (alquil
C_{1}-C_{6})fenilo y halofenilo;
diisocianatos de alquileno C_{1}-C_{6},
fenileno y tolileno; acrilatos y metacrilatos de metilo,
t-butilo; acetato de vinilo, propionato de vinilo,
octoato de vinilo, oleato de vinilo, estearato de vinilo, benzoato
de vinilo; isopreno y butadieno;
2-etil-2-oxazolina;
acrilamida, metilacrilamida, y
N,N-dimetilacrilamida.
13. Una composición según la reivindicación 11 o
la reivindicación 12, en la que X es un grupo vinilo.
14. Una composición según la reivindicación 11 o
la reivindicación 12, en la que Z está unido a la cadena principal
de polímero mediante un grupo funcional seleccionado de
–--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---O---CHR---CH_{2}---;–--
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---O---CH_{2}---CH_{2}---NH---\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---O---CHR---CH_{2}---;–CH_{2}-O-CHR-CH_{2}-;
–--O---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}---CH_{2}---O---CHR---CH_{2}---;–O-CH_{2}-CH_{2}-O-CHR-CH_{2}-;
en las que R es un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo
C_{1}-C_{6}.
15. Una composición según la reivindicación 1 o
la reivindicación 10, en la que dicho resto polimérico injertado es
un hidrocarburo aromático monoalquenil sustituido polimerizado.
16. Una composición según la reivindicación 15,
en la que dicho hidrocarburo aromático monoalquenil sustituido
polimerizado comprende al poliestireno.
17. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 10 a 15, en la que dicho potenciador de
penetración percutánea es
N,N-dietil-m-toluamida.
18. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 10 a 15, en la que dicho potenciador de
penetración percutánea es polisorbato 80.
19. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 10 a 15, en la que dicho potenciador de
penetración percutánea se selecciona de sorbitoles, alquil fenoles
etoxilados, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles, ésteres de
ácidos grasos, alcoholes y aminas.
20. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 10 a 19, en la que el peso molecular de dicho
resto polimérico injertado está en el intervalo de 30.000 a
60.000.
21. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 11 a 20, en la que el resto polimérico
injertado está presente en una cantidad de a partir de 1,5 a 2,5
restos injertados por cadena principal de polímero de promedio.
22. Una composición según la reivindicación 10 o
la reivindicación 21, en la que dicho resto polimérico injertado
está presente en una cantidad de 2 restos poliméricos por cadena
principal polimérica de promedio.
23. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 10 a 22, en la que dicho resto polimérico
injertado comprende del 2 al 30 por ciento en peso del peso
combinado del monómero B y del resto polimérico injertado.
24. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 10 a 23, en la que dicho monómero B se
selecciona de ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido itacónico,
acrilamida, metilacrilamida, acrilonitrilo, metacrilonitrilo,
acrilamida de diacetona, y ésteres de 2-carboxietilo
del ácido acrílico.
25. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 10 a 24, en la que dicho polímero base
comprende del 50 al 80 por ciento en peso de dicho monómero A
(basado en el peso total del copolímero).
26. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 10 a 25, en la que dicho monómero A comprende
un éster de ácido acrílico o ácido metacrílico con un alcohol no
terciario seleccionado de 1-butanol,
1-pentanol, 2-pentanol,
3-pentanol,
2-metil-1-butanol,1-metil-1-pentanol,
2-metil-1-pentanol,
3-metil-1-pentanol,
2-etil-1-butanol,
3,5,5-trimetil-1-hexanol,
3-heptanol, 2-octanol,
1-decanol, y 1-dodecanol.
27. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 10 a 26, en la que dicho potenciador de
penetración percutánea está presente en dicha composición en una
cantidad de hasta el 40 por ciento en peso.
28. Una composición según la reivindicación 27,
en la que dicho potenciador de penetración percutánea está presente
en dicha composición en una cantidad en el intervalo del 5 al 30 por
ciento en peso.
29. Un sistema transdérmico de administración
para administrar por lo menos un agente farmacológicamente activo
que comprende un material flexible de soporte impermeable a dicho
agente activo y una capa adhesiva sobre al menos una porción de
dicho material de soporte, en el que dicha capa adhesiva comprende
una composición adhesiva sensible a la presión según se define en
la reivindicación 1.
30. Un sistema de administración según la
reivindicación 29, en el que dicho potenciador de penetración
percutánea y/o dicho copolímero injertado son como se definen en una
cualquiera de las reivindicaciones 17 a 28.
31. Un sistema transdérmico de administración
para administrar por lo menos un agente farmacológicamente activo
que comprende un material flexible de soporte impermeable a dicho
agente activo y una capa adhesiva sobre al menos una porción de
dicho material de soporte, en el que dicha capa adhesiva comprende
una composición adhesiva sensible a la presión según se define en
la reivindicación 2.
32. Un sistema de administración según la
reivindicación 31, en el que dicho potenciador de penetración
percutánea y/o dicho copolímero injertado son como se definen en una
cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9.
33. Un sistema transdérmico de administración
para administrar por lo menos un agente farmacológicamente activo
que comprende un material flexible de soporte impermeable a dicho
agente activo y una capa adhesiva sobre al menos una porción de
dicho material de soporte, en el que dicha capa adhesiva comprende
una composición adhesiva sensible a la presión según se define en
la reivindicación 10.
34. Un sistema de administración según la
reivindicación 33, en el que dicho potenciador de penetración
percutánea y/o dicho copolímero injertado son como se definen en una
cualquiera de las reivindicaciones 17 a 28.
35. Un sistema transdérmico de administración
para administrar por lo menos un agente farmacológicamente activo
que comprende un material flexible de soporte impermeable a dicho
agente activo y una capa adhesiva sobre al menos una porción de
dicho material de soporte, en el que dicha capa adhesiva comprende
una composición adhesiva sensible a la presión según se define en
la reivindicación 11.
\newpage
36. Un sistema de administración según la
reivindicación 35, en el que dicho potenciador de penetración
percutánea y/o dicho copolímero injertado son como se definen en una
cualquiera de las reivindicaciones 12, 13, 14 y 17 a 28.
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