KR100403486B1 - 록소프로펜 함유 외용제제 및 록소프로펜 또는 그 염의트란스-ｏｈ체의 제조방법 - Google Patents

록소프로펜 함유 외용제제 및 록소프로펜 또는 그 염의트란스-ｏｈ체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

록소프로펜(loxoprofen) 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 양호한 소염진 및 록소프로펜 또는 그 염의 트란스-OH체의 제조방법을 제공한다.

Description

록소프로펜 함유 외용제제 및 록소프로펜 또는 그 염의 트란스-ＯＨ체의 제조방법{LOXOPROFEN-CONTAINING PREPARATION FOR EXTERNAL USE AND PROCESS FOR PRODUCING TRANS-OH FORM OF LOXOPROFEN OR SALT THEREOF}
본 발명은 록소프로펜 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 외용(外用)제제 및 록소프로펜 또는 그 염의 트란스-OH체의 제조방법에 관한 것이다.
록소프로펜 (정식명칭: 2-[p-(2-옥소시클로펜틸메틸)페닐]프로피온산)의 나트륨염, 즉 록소프로펜 나트륨은 페닐프로피온산계 비스테로이드성 소염 진통제로서 우수한 약효를 가지며 "록소닌(Loxonin)"이라는 상품명으로 현재 내복약으로서 널리 사용되고 있다.
그런데 록소프로펜 나트륨은 프로드럭(prodrug)이며, 경구투여했을 경우 체내에서 대사되어 그 대사산물인 트란스-OH체 (정식명칭: 2-[p-(트란스-2-히드록시시클로펜틸메틸)페닐]프로피온산)으로 되며, 이것이 우수한 항염증 작용을 발휘하는 것이 알려져 있다 [Matsuda et al, 염증(炎症)(Japanese Journal of Inflammation), Vol.2, No.3, Summer, pp.263∼266 (1983)]. 그리고 이 대사와 관련된 효소 (케톤 환원효소)는 주로 간장과 신장에 존재하며 [Tanaka et al., 염증(炎症)(Japanese Journal of Inflammation), Vol.3, No.2, Spring, pp.151∼155 (1983)], 또한 트란스-OH체는 프로스태글랜딘(prostaglandin) 생성효소인 시클로옥시게나아제(cyclooxygenase)에 대한 저해활성이 록소프로펜 나트륨의 약 80배의 강한 활성을 나타내는 것도 알려져 있다 [Matsuda et al, 염증(炎症)(Japanese Journal of Inflammation), Vol.2, No.3, Summer, pp. 263∼266 (1983)]. 따라서, 록소프로펜 나트륨이 우수한 소염진통 작용을 발휘하기 위해서는 간장 또는 신장을 통과하여 활성화될 필요가 있다고 생각되고 있었다.
따라서 록소프로펜 나트륨을 외용제제로 하여 사용할 경우에는 록소프로펜 나트륨은, 약물 자체가 약리작용을 발휘하는 인도메타신, 이부프로펜 및 케토프로펜 등과 같은 소염 진통제와 본래부터 동일한 방식으로 취급되어야 하는 것은 아니다.
그러나 이제까지 소염 진통제를 유효성분으로 하는 외용제제, 특히 외용제제용 기제(base)에 대하여 많은 특허출원이 되어 있는데, 이들 특허출원중에서 어떤 것들은 그 제제에 함유되거나 그 기제에 첨가할 수 있는 유효성분의 예로서 소염 진통제를 인용하고 있으며, 더욱이 어떤 특허출원은 소염 진통제의 구체적인 예로서 록소프로펜 나트륨을 인용하고 있다. 그러나 이들 출원중 대부분은 명세서중에서 소염 진통제의 단순한 한가지 예로서 록소프로펜을 인용할 뿐이다. 그리고 이들 출원에 있어서 본 출원발명의 특정사항인 유효성분의 용해제의 일예로서 크로타미톤에 대해 언급하고 있는 것들도 있으나 실제로는 록소프로펜과 크로타미톤을 함유하는 제제를 구체적으로 개시하고 있는 출원은 하나도 없다.
한편, 록소프로펜 및 그 나트륨에 대하여, (1) 일본국 특허공개 평4-99719호, (2) 일본국 특허공개 평8-165251호 및 (3) 일본국 특허공개 소57-4919호에서 외용제제가 구체적으로 개시되어 있다.
(1)은 어떤 종류의 지방산 에스테르 및 다가 알코올류를 함유하는 신규의 기제에 대한 발명이며, 유효성분의 피부 투과속도의 증가를 목적으로 하고 있고, 실시예로서 그 기제에 록소프로펜 나트륨을 함유시킨 경피용 첩부제(貼付劑)를 제조하고 있다.
(2)는 특정의 용해제인 [2-(2-메톡시-1-메틸에틸)-5-메틸시클로헥산올] 및 이 용해제를 함유하는 외용제제를 개시하고 있으며, 실시예로서 록소프로펜을 함유하는 첩부제를 제조하고 있고, 시험예에서 첩부제의 점착력 및 피부에 대한 안전성을 평가하고 있다. 그러나 어떠한 특허출원이라도 록소프로펜 나트륨이 외용제제로서 투여되었을 경우에 나타나는 그 약리적 효과에 대해서는 언급을 하지 않고 있다.
더욱이 본 발명자들이 상기(1)에 따라 지방산 에스테르와 다가 알코올을 함유하는 록소프로펜 나트륨의 외용제제를 제조하여 시간경과에 따라 관찰한 결과, 록소프로펜의 결정이 석출하였다. 일반적으로 어떠한 화합물의 외용제제를 제조할 경우에 있어서 유효성분의 결정화와 석출을 피하기 위하여 용해제를 첨가한다. 이 용해제의 선택은 제제 설계상 중요한 요소인데, 선택된 용해제의 종류에 따라서는 약물의 용해가 불충분하므로 기제로부터 유효성분의 방출의 저하 및 환부(患部)에의 이행성(移行性)의 저하가 간혹 발생하여 충분한 치료효과를 발휘하지 못할 경우가 있다. 다시 말하자면 어떠한 특정의 유효성분에 대하여 가장 적합한 용해제가 기타의 유효성분에 대해서는 가장 적합하다고 예상할 수는 없다.
한편, 일본국 특허공개 소57-4919호 [상기한 (3)]는 그 시험예에 있어서 크로톤유(croton oil)에 록소프로펜을 용해한 용액 및 플라스티베이스(Plastibase) 50W에 록소프로펜 나트륨을 단순히 첨가하여 제조한 연고에 있어서 외용제제로서의 약리효과를 기재하고 있다. 그러나 크로톤유는 암 연구에 있어서 자극원(irritant) 및 발암 보조 물질(cocarcinogen)으로서 사용되는 독성 물질이므로 [THE MERCK INDEX, 제12판, 2665페이지], 이러한 물질을 의약에 배합하는 것은 부적절하다. 더욱이 록소프로펜 나트륨과 플라스티베이스 50W을 조합한 제제의 효능은 용량(dosage) 의존성을 나타내지 않는다.
위에서 설명한 바와 같이 록소프로펜은 프로드럭(prodrug)이고, 강력한 소염진통 작용을 발휘하는 것은 활성체 대사물인 트랜스-OH체이며, 록소프로펜을 그 활성대사물로 변환하는 효소는 주로 간장 및 신장에 존재하기 때문에 본 발명자들은 국소투여를 할 경우에는 록소프로펜을 경피적(經皮的)으로 흡수시키는 것보다는 록소프로펜의 트랜스-OH체를 경피적으로 흡수시키는 것이 그 적용 부위에서 다량의 트랜스-OH체를 유지할 수 있기 때문에 우수한 소염 진통 작용을 얻을 수 있다고 생각하였다. 그러나 본 발명자들이 트랜스-OH체의 경피 흡수성에 대해 시험을 한 결과, 트랜스-OH체는 극히 흡수되기 어렵다는 것을 판명하였다.
따라서 본 발명자들은 록소프로펜 나트륨을 유효성분으로 함유하는 소염 진통 외용제제에 대해 철저한 연구를 한 결과, (1) 록소프로펜 자체는 활성대사물인 트랜스-OH체 보다도 우수한 피부 투과성을 가지므로 경피 투여할 경우, 피부에 충분한 양의 로소프로펜이 축적된다는 것과, (2) 록소프로펜이 충분한 양으로 장시간 동안 피부에 유지되면 놀랍게도 피부에 있어서도 케톤 환원 효소에 의해 트랜스-OH체로 변환되어 유효량의 트랜스-OH체를 피부에서 유지할 수 있음을 발견하였다. 그리고 위에서 설명한 록소프로펜의 제제상의 문제에 대해서는 본 발명자들은 크로타미톤을 용해제로서 사용하면 록소프로펜의 결정 형태로서의 석출을 방지할 수 있어서 안정성이 높고 피부 자극성이 없는 록소프로펜의 외용제제를 제조할 수 있음을 발견하였다.
즉, 록소프로펜의 외용제제에 크로타미톤을 용해제로 하여 혼합함으로써 록소프로펜의 결정석출을 방지할 수 있고, 그 결과, 유효성분의 분포성이 우수한 제제를 얻게 된다. 이 제제는 록소프로펜의 경피흡수 속도 및 경피 흡수량을 대폭적으로 증대시키고 록소프로펜이 지속적으로 공급할 수 있도록 하므로 적용 부위의 피부에 충분한 농도의 록소프로펜이 지속적으로 유지되며, 이어서 록소프로펜은 본 발명자들이 최초로 확인한 바와 같이 피부에서 트랜스-OH체로 변환됨으로써 적용 부위에서 충분한 량의 트랜스-OH체를 유지할 수 있다. 그 결과, 이 제제를 적용함으로써 우수한 국소적 소염진통 작용을 얻게됨을 발견하였고, 이 제제는 피부 자극성을 나타내지 않음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은,
(1) 피부에 존재하는 케톤 환원효소에 의하여 록소프로펜 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 트랜스-OH체로 변환하는 것으로 된 트랜스-OH체의 제조방법, 및
(2) 록소프로펜 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 크로타미톤을 함유하는 소염진통 외용제제에 관한 것이다.
상기 (2)에 기재된 소염 진통 외용제제는, 바람직하게는
(3) 이 외용제제를 적용함으로써 피부에서 록소프로펜 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이 대사되어 트랜스-OH체로 되고, 트랜스-OH체의 농도가 혈장중에서 보다도 적용부위의 피부 진피층(眞皮層)에서 고농도로 되는 것을 특징으로 하는 외용제제이다.
상기한 (2) 또는 (3)에 기재된 소염진통 외용제제중에서, 보다 바람직한 것은
(4) 크로타미논의 배합량이 제제 총중량의 0.5 중량% 내지 5 중량%인 외용제제,
(5) 크로타미논의 배합량이 제제 총중량의 1 중량% 내지 2 중량%인 외용제제,
(6) 록소프로펜 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 배합량이 제제 총중량의 0.1 중량% 내지 5 중량%인 외용제제,
(7) 록소프로펜 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 배합량이 제제 총중량의 0.15 중량% 내지 2 중량%인 외용제제,
(8) 록소프로펜 또는 그 약제학적으로 허용되는 염의 배합량이 제제 총중량의 0.5 중량% 내지 2 중량%인 외용제제이다.
더욱이 (2) 및 (3), (4) 및 (5), 그리고 (6) 내지 (8)로 된 군으로부터 각각 선택되는 하나의 요소를 임의로 조합한 소염진통 외용제제도 바람직하다.
그리고 록소프로펜 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 크로타미톤 외에 외용제제에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 상기한 소염진통 외용제제에 첨가할 수 있는데, 이러한 소염진통 외용제제의 바람직한 예로서는 록소프로펜 또는 그 약제학적으로 허용되는 염 및 크로타미톤에 더하여
(9) 제제 총중량의 0.5 중량% 내지 80 중량%의 용제 및/또는 피부흡수 조제를 함유하는 외용제제,
(10) 제제 총중량의 3 중량% 내지 30 중량%의 수용성 고분자 화합물을 함유하는 외용제제,
(11) 제제 총중량의 5 중량% 내지 20 중량%의 수용성 고분자 화합물을 함유하는 외용제제,
(12) 제제 총중량의 5 중량% 내지 95 중량%의 유용성(oil-soluble) 고분자 화합물을 함유하는 외용제제,
(13) 제제 총중량의 10 중량% 내지 80 중량%의 유용성 고분자 화합물을 함유하는 외용제제,
(14) 제제 총중량의 5 중량% 내지 60 중량%의 보습제(moisturizer)를 함유하는 외용제제,
(15) 제제 총중량의 10 중량% 내지 45 중량%의 보습제를 함유하는 외용제제이다.
더욱이 상기 (10) 내지 (15)로부터 선택되는 두가지 이상의 요소를 포함하는 제제가 바람직하다. [그러나 상기 (10)과 (11)을 동시에 선택할 수는 없고, (14)와 (15)를 동시에 선택할 수는 없다.]
더욱이 본 발명의 다른 목적은 상기한 (2) 내지 (15)로부터 선택되는 어느 하나에 기재된 소염진통 외용제제를 첩부제, 연고제, 크리임제, 로우션제 또는 에어로졸제로서 제공함에 있다.
본 발명에 있어서 "록소프로펜 또는 그 약제학적으로 허용되는 염"의 정의에 있어서 "약제학적으로 허용되는 염"이라 함은 록소프로펜이 그 분자내에 카르복실기를 가지므로 이 카르복실기에 근거한 양이온과의 염을 의미한다. 이러한 염으로서 바람직한 것은 나트륨염, 칼륨염 및 리튬염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 망간염 등의 알칼리 토류 금속염; 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염; 암모늄염; t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신 알킬 에스테르의 염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N, N′-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염, 및 기타 이러한 유기염 등의 아민염; 및 글리신 염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염,및 아스파르트산염 등의 아미노산염을 들 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로서 보다 바람직한 것은 수용성염이고, 가장 바람직한 것은 나트륨염이다.
더욱이 "록소프로펜 또는 그 약제학적으로 허용되는 염"은 대기중에 방치하거나 재결정을 함으로써 수분을 흡수하거나 또는 재결정에 사용된 용매를 흡수하여 수화물 또는 용매화물로 되는 경우가 있는데, 이러한 수화물 또는 용매화물도 본 발명에 포함된다.
그리고 어떠한 외용제제가 "그 외용제제를 적용함으로써 피부에서 록소프로펜 또는 그 약제학적으로 허용되는 염이 대사되어 트랜스-OH체로 된다거나 트랜스-OH체의 농도가 혈장중에서 보다도 적용부위의 피부 진피층에서 고농도로 되는" 제제인가의 여부는, 예컨대 래트 또는 마우스 등의 시험동물에 이 외용제제를 적용하고, 적용하고 나서 일정 시간후 (예컨대, 4시간후 또는 8시간후)에 혈장중의 트랜스-OH체의 농도(㎍/㎖) 및 적용 부위의 피부 진피층에서의 트랜스-OH체의 농도(㎍/㎖)를 측정함으로써 확인할 수 있다. 상세하게는 다음에 나오는 "시험예 3"에 기재된 방법에 준하여 실험을 함으로써 쉽사리 확인할 수 있다.
본 발명에 있어서 외용제제중에서의 록소프로펜 나트륨의 배합량은 제제화가 가능한 한 특정 범위에 한정되지 않으나, 제제 충중량의 0.1 중량% (보다 바람직하게는 0.15 중량%, 가장 바람직하게는 0.5 중량%) 내지 5 중량% (보다 바람직하게는 2 중량%)의 범위인 것이 바람직하다. 유효성분의 양이 너무 적으면 불충분한 효능을 나타내고 너무 많으면 이점이 없으므로 경제적으로 불리하다.
용해제로 사용되는 크로타미톤의 배합량은 제제화가 가능한한 특히 한정되지않으나, 제제 총중량의 0.5 중량% (보다 바람직하게는 1 중량%) 내지 5 중량% (보다 바람직하게는 2 중량%)의 범위인 것이 바람직하다.
외용제제의 pH는 4.0 (보다 바람직하게는 5.0, 가장 바람직하게는 5.5) 내지 7.5 (보다 바람직하게는 7.0, 가장 바람직하게는 6.5)의 범위인 것이 바람직하다.
용해제로 사용되는 크로타미톤의 배합량은 제제화가 가능한한 특히 한정되지 않으나, 제제 총중량의 0.5 중량% (보다 바람직하게는 1 중량%) 내지 5 중량% (보다 바람직하게는 2 중량%)의 범위인 것이 바람직하다.
외용제제의 pH는 4.0 (보다 바람직하게는 0.5, 가장 바람직하게는 5.5) 내지 7.5 (보다 바람직하게는 7.0, 가장 바람직하게는 6.5)의 범위인 것이 바람직하다.
본 발명의 외용제제에는 부작용을 나타내지 않으면 통상적인 외용제제에 사용되는 각종 기제들, 예컨대 크로타미톤과 병용할 수 있는 기타의 용제, 피부투과 촉진제, 점착제 및/또는 피막 형성제로서 사용할 수 있는 수용성 고분자 화합물, 점착제 및/또는 점착 부여제로서 사용할 수 있는 유용성 고분자 화합물, 보습제, 계면 활성제, 분사제 및 기타 약제학적으로 허용되는 첨가물을 제한없이 사용할 수 있다.
록소프로펜 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 용해하는 기타의 용제로서는 크로타미톤과 병용하여도 부작용을 나타내지 않는 것이면 특히 한정되지 않는데, 예컨대 물, 알코올류, 약제학적으로 허용되는 지방산 및 그 에스테르류, 및 동식물유와 테르펜 화합물 등의 유성 성분(oily component)등으로부터 선택된다.
물을 사용할 경우에는 그 배합량은 제제 총중량의 20 중량% (보다 바람직하게는 40 중량%) 내지 80 중량% (보다 바람직하게는 60 중량%)의 범위인 것이 바람직하다.
알코올류는 부작용을 주는 것이 아니면 특별한 한정없이 통상적으로 사용되는 알코올이 사용된다. 이러한 알코올류로서는, 예컨대 지방족 알코올류 (예: 메탄올, 에탄올, 프로필 알코올, 이소프로필 알코올 등), 지방족 다가 알코올류 (예: 프로필렌 글리콜, 옥탄디올, 1,3-부탄디올, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, D-소르비톨 등), 및 방향 지방족 알코올류 (예: 벤질 알코올 등)를 들 수 있다. 이러한 알코올의 배합량은 제제 총중량의 0.5 중량% (보다 바람직하게는 3 중량%) 내지 10 중량% (보다 바람직하게는 5 중량%)의 범위인 것이 바람직하다. 그러나 다음에 설명하게 되는 보습제로서 사용되는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 또는 D-소르비톨의 배합량은 이들 값에 한정되지 않는다.
약학적으로 허용되는 지방산 및 그 에스테르로서는 부작용을 주지 않는 것이면 특히 제한이 없고, 통상 사용되고 있는 지방산 및 그 에스테르가 사용된다. 약제학적으로 허용되는 지방산 및 그 에스테르로서는 탄소원자수 3 (보다 바람직하게는 10) 내지 30 (보다 바람직하게는 20)의 지방산, 예컨대 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 올레산, 리놀산, 스테아르산, 라우릴 락테이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 올레일 올레에이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소프로필 세바케이트, 글리세롤 모노카프릴레이트 또는 에틸렌 글리콜 모노이소옥타노에이트 등이 바람직하다. 그 에스테르로서는 탄소 원자수 5 (보다 바람직하게는 12) 내지 50 (보다 바람직하게는 40)의 알킬 에스테르 또는 탄소 원자수 8 (보다 바람직하게는 12) 내지 30 (보다 바람직하게는 24)의 알킬렌 글리콜 에스테르가 바람직하다. 이들 지방산 및 그 에스테르는 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용해도 좋다. 바람직한 지방산 또는 그 에스테르는 올레산 또는 라우릴 락테이트이다. 이러한 지방산 또는 그 에스테르의 배합량은 제제 총중량의 0.5 중량% (보다 바람직하게는 1 중량%) 내지 20 중량% (보다 바람직하게는 15 중량%)의 범위인 것이 바람직하다.
동식물유 및 테르펜 화합물 등의 유성 성분으로서는 부작용을 주지 않으면 통상 사용되는 것이 특히 한정없이 사용된다. 이러한 유성 성분의 예로서는 아몬드유, 올리브유, 동백유, 퍼어식유(persic oil), 박하유, 대두유, 참기름, 밍크유, 면실유, 옥수수유, 홍화유, 야자유, 유칼리유, 피마자유, 경화 피마자유, 대두 레시틴, 스쿠알렌, dl- 또는 l-멘톨, l-멘톤, 리모넨, 피넨, 피페리톤, 테르피넨, 테르피놀렌, 테르피놀, 카르베올, dl-캠퍼, N-메틸-2-피롤리돈, 유동 파라핀 등을 들 수 있고, 바람직하게는 박하유와 유칼리유이다. 이들 유성 성분은 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용해도 좋다. 그 배합량은 제제 총중량의 0.5 중량% (보다 바람직하게는 1 중량%) 내지 10 중량% (보다 바람직하게는 5 중량%)의 범위인 것이 바람직하다.
이들 용제의 양이 과잉이면 수용성 기제와 혼련하여 얻은 제제로부터 유성 성분이 분리되고, 또한 피부를 자극할 경우가 있기 때문에 상기한 현상을 일으키지 않는 범위의 양으로 하여 배합하는 것이 바람직하다.
피부투과 촉진제로서는 부작용을 주지 않으면 통상 사용되는 것이 특히 한정없이 사용된다. 이러한 피부투과 촉진제로서는, 예컨대 알코올류 및 다가 알코올류 (예: 에탄올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 1,2,6-헥산트리올 등), 지방산 (예:락트산, 올레산, 리놀산, 미리스트산 등) 및 그 에스테르, 및 동식물유와 테르펜 화합물 (예: 박하유, l-멘톨, dl-캠퍼, N-메틸-2-피롤리돈 등)이 바람직하다. 이들 피부투과 촉진제는 용제로서 사용할 수도 있고 후술하는 보습제로서도 사용할 수 있다.
점착제 및/또는 피막 형성제로서 사용할 수 있는 수용성 고분자 화합물로서는 부작용을 주지 않으면 통상 사용되는 것이 특히 한정없이 사용된다. 이러한 수용성 고분자 화합물로서는, 예컨대 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 나트륨, 아크릴산 에스테르 공중합체 및 이들의 에멀젼, 셀룰로오스 유도체 (예: 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰오로스, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 등), 아라비아 고무, 젤라틴, 카제인, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 비닐 에테르/무수 말레산 공중합체 및 그 에멀젼, 및 천연 다당류 (예: 한천)를 들 수 있다. 이들 화합물을 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용해도 좋고, 그 배합량은 제제 총중량의 3 중량% (보다 바람직하게는 5 중량%) 내지 30 중량% (보다 바람직하게는 20 중량%)의 범위인 것이 바람직하다.
폴리아크릴산 또는 폴리아크릴산 나트륨 등의 수용성 고분자 화합물을 사용할 경우는 가교 반응을 할 수 있는 알루미늄 화합물로서 활성 알루미나, 합성 규산 알루미늄, 수산화 알루미늄 등을 사용할 수 있다.
더욱이 보습제로서는 아크릴 전분, 다가 알코올 (예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, D-소르비톨 등)을 사용하는 것이 바람직하며, 이들 화합물을 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용해도 좋다. 그 배합량은 제제 총중량의 5 중량% (보다 바람직하게는 10 중량%) 내지 60 중량% (보다 바람직하게는 45 중량%)의 범위인 것이 바람직하다.
점착제 및/또는 점착 부여제로서 사용할 수 있는 유용성 고분자 화합물로서는 부작용을 주지 않으면 통상 사용되는 것이 특히 한정없이 사용된다. 이러한 유용성 고분자 화합물로서는 천연 고무, 이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌 고무, 스테렌/부타디엔 고무, 스티렌/이소프렌/스티렌 블록 공중합체, 스티렌/부타디엔/스티렌 블록 공중합체, (메타)아크릴산 에스테르 공중합체, 실리콘 수지, 로진, 폴리부텐, 라놀린, 와셀린, 플라스티베이스, 비이스 왁스, 고형 파라핀 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용해도 좋고, 그 배합량은 제제 총중량의 5 중량% (보다 바람직하게는 10 중량%) 내지 95 중량% (보다 바람직하게는 80 중량%)의 범위인 것이 바람직하다.
더욱이 소망에 따라 계면 활성제 (예: 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 등), pH 조정제 (예: 타르타르산, 시트르산 등), 기타 약제학적으로 허용되는 첨가제 (예: 벤토나이트, 카올린, 탈크, 티탄 화이트 등)를 소요량 사용할 수 있다. 그 배합량은 제제 총중량의 0.1 중량% (보다 바람직하게는 0.5 중량%) 내지 15 중량% (보다 바람직하게는 10 중량%)의 범위인 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 외용제제는 바람직하게는,
(1) 제제 총중량에 대하여 록소프로펜 나트륨 0.1∼5 중량%, 크로타미톤 0.5∼5 중량%, 용제 및/또는 피부투과 촉진제 0.5∼80 중량%, 수용성 고분자 화합물 3∼30 중량% 및/또는 유용성 고분자 화합물 5∼95 중량% 및 보습제 5∼60 중량%을 적어도 함유하는 소염진통 외용제제이다.
더욱 바람직하게는,
(2) 제제 총중량에 대하여 록소프로펜 나트륨 0.15∼2 중량%, 크로타미톤 1∼2 중량%, 용제 및/또는 피부투과 촉진제 0.5∼80 중량%, 수용성 고분자 화합물 5∼20 중량% 및/또는 유용성 고분자 화합물 10∼80 중량% 및 보습제 10∼45 중량%을 적어도 함유하는 소염진통 외용제제이다.
더욱 바람직하게는,
(3) 제제 총중량에 대하여 록소프로펜 나트륨 0.5∼2 중량%, 크로타미톤 1∼2 중량%, 용제 및/또는 피부투과 촉진제 0.5∼80 중량%, 수용성 고분자 화합물 5∼20 중량% 및/또는 유용성 고분자 화합물 10∼80 중량% 및 보습제 10∼45 중량%을 적어도 함유하는 소염진통 외용제제이다.
본 발명에 의한 소염진통 외용제제는 일반적으로 아래와 같은 제조방법을 이용하여 제조할 수 있다.
록소프로펜을 유효성분으로 함유하는 외용제제를 제조할 경우는 록소프로펜을 크로타미톤에 용해하고, 필요한 경우에는 여기에, 앞서 나온바 있는 "통상적인 외용제제에 사용되는 각종 기제"를 첨가함으로써 본 발명에 의한 외용제제를 제조할 수 있다.
한편, 록소프로펜의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 외용제제를 제조할 경우는 록소프로펜의 약제학적으로 허용되는 염을 적당한 용제(예컨대 물, 메탄올, 에탄올 등)에 용해하고, 이 용액에 크로타미톤을 혼합한 다음, 필요에 따라 여기에, 앞서 나온바 있는 "통상적인 외용제제에 사용되는 각종 기제"를 첨가함으로써 본 발명에 의한 외용제제를 제조할 수 있다. 그리고 "통상적인 외용제제에 사용되는 각종 기제"는 상기한 유효성분의 용액과 크로타미톤을 혼합하기 전에 상기 용액 또는 크로타미톤에 혼합해도 좋다.
특히 록소프로펜 나트륨을 유효성분으로 함유하는 외용제제를 제조할 경우는 보다 구체적으로는 아래와 같이하여 제조할 수 있다.
먼저, 록소프로펜 나트륨 0.1∼5 중량%을 용제 (예컨대 물) 20∼60 중량%에 용해하고, 이 용액을, 미리 제조해둔 폴리아크릴산 나트륨 5∼20 중량%, 글리세롤 20∼35 중량%, 알코올류 1∼5 중량% 및 적당량의 pH 조정제 용액으로 된 혼합액에 가하고 교반하여 록소프로펜 나트륨 함유 혼합액을 제조한다. 한편, 크로타미톤 0.5∼5 중량%, 용제 및/또는 피부투과 촉진제 0.5∼10 중량% 및 적당량의 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하여 크로타미톤 함유 혼합액을 제조한 다음, 교반하면서 록소프로펜 나트륨 함유 혼합액에 크로타미톤 함유 혼합액을 첨가하고, 다시 적당량의 가교제 수성 현탁액 (예컨대 수산화 알루미늄 겔 등)을 가하여 충분히 혼련함으로써 목적으로 하는 외용제제를 제조한다.
수분 함량이 적은 제제는 상기한 외용제제에 유용성 고분자 화합물 10∼30 중량%을 첨가하여 제조할 수 있다.
유용성 고분자를 주로 함유하는 외용제제를 제조할 경우는 용제법의 경우에 있어서 점착제로서 이소프렌 또는 폴리이소부틸렌을 사용하거나, 핫 멜트법의 경우에는 점착제로서 스티렌-이소부틸렌 블록 공중합체를 사용하고, 점착 부여제와 더불어 용제 및 피부침투 촉진제로서 크로타미톤과 상기한 유성성분을 사용하여 유성 제제를 제조할 수 있다.
본 발명에서는 이러한 방법으로 제조한 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제를 적당한 지지체, 예컨대 부직포나 플란넬(flannel) 위에 전연(展延: spreading)한 후, 지지체와 상대하는 제제의 노출면에 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 등의 박리용 필름을 부착하여 첩부제로 하여 사용할 수 있다.
더욱이 본 발명의 외용제제를 지지체 위에 전연(spreading)시키지 않고 그대로 환부에 도포하는 연고제 또는 크리임제로 하여 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명의 외용제제에 수성 용제 (예: 물, 에탄올 등)를 가해 희석하고, 필요에 따라 여기에 현탁화제 (예: 아라비아 고무, 알긴산 나트륨, 소디움 카르멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등) 또는 유화제 (예: 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소프비탄 모노올레에이트 등)를 가하여 용액 전체를 균질화함으로써 로우션제로 하여 사용할 수도 있다.
또는 본 발명의 외용제제를 용제로 희석하여 점도를 감소시키고, 여기에 현탁화제 또는 유화제를 가하고, 분사제 (예: 디메틸 에테르, 액화 천연가스 등)와 함께 적당한 용기에 충전함으로써 에어로졸제로 하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 소염진통 외용제제의 투여량은 환자의 증상, 연령 및 제제중의 유효성분의 함량 등에 따라 달라지는데, 예컨대 성인에 대해 하루에 록소프로펜 0.005g (바람직하게는 0.01g, 보다 바람직하게는 0.05g) 내지 100g (바람직하게는 50g, 보다 바람직하게는 10g)에 상당하는 외용제제를 환부에 적용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 외용제제는 지속성이 있으므로 1일 1회 적용하면 충분한 소염진통 작용을 기대할 수 있으나, 필요에 따라 이 외용제제의 1일 투여량을 몇회로 나누어 환부에 적용할 수도 있다.
본 발명의 소염진통 외용제제는 골관절염, 류머티스성 관절염, 요통증, 어깨관절 주위염, 건초염(tendovaginitis), 건(腱)주위염, 상완골 상과염(humeral epicondylitis) [테니스 엘보우(tennis elbow) 등], 근육통, 외상후의 종창·동통 등의 예방 및 치료에 유효하다.
[실시예]
이하, 본 발명을 실시예, 비교예 및 시험예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]2% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제
록소프로펜 나트륨 2수화물 2.268g (록소프로펜 나트륨 2g에 상당)을 물 8ml에 가하여 용해하였다. 이어서 타르타르산 0.6g을 물 45.5ml에 용해하고, 이 용액에 폴리아크릴산 나트륨 11.5g과 글리세롤 27g을 가하여 함께 혼합하였다. 이 혼합액에 상기한 록소프로펜 나트륨 수용액을 가하고 충분히 혼련하여 록소프로펜 나트륨 함유 혼합액 (혼합액 A)을 제조하였다. 이어서 크로타미톤 2g, 박하유 1g 및 카올린 2.5g을 혼합하여 크로타미톤 함유 혼합액 (혼합액 B)을 제조하였다. 혼합액 A를 교반하면서 여기에 혼합액 B를 가하고, 이 혼합액에 수산화 알루미늄 겔 0.05g을 함유한 물분산액 1ml을 가하여 함께 혼합하였다. 수득한 혼합액의 중량을 측정하고, 중량이 100g될 때까지 물을 가한 후 충분히 혼련하였다. 수득한 2% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제를 10g/10×14cm의 양이 되도록 부직포 위에 전연(spreading)한 후, 이 제제위에 폴리에틸렌 필름을 첩합하여 소요의 크기로 절단함으로써 시험제(test agent)로 사용하였다.
[실시예 2]1.2% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제
록소프로펜 나트륨 2수화물 1.361g (록소프로펜 나트륨 1.2g에 상당)을 물 4ml에 가하여 용해하였다.
이어서 이 용액을 실시예 1과 마찬가지 방법으로 처리하여 시험용 샘플로서 1.2% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제를 얻었다.
[실시예 3]1% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제
록소프로펜 나트륨 2수화물 1.134g (록소프로펜 나트륨 1g에 상당)을 물 4ml에 가하여 용해하였다.
이어서 이 용액을 실시예 1과 마찬가지 방법으로 처리하여 시험용 샘플로서 1% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제를 얻었다.
[실시예 4]0.6% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제
록소프로펜 나트륨 2수화물 0.68g (록소프로펜 나트륨 0.6g에 상당)을 물 4ml에 가하여 용해하였다.
이어서 이 용액을 실시예 1과 마찬가지 방법으로 처리하여 시험용 샘플로서0.6% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제를 얻었다.
[실시예 5]0.5% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제
록소프로펜 나트륨 2수화물 0.567g (록소프로펜 나트륨 0.5g에 상당)을 물 4ml에 가하여 용해하였다.
이어서 이 용액을 실시예 1과 마찬가지 방법으로 처리하여 시험용 샘플로서 0.5% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제를 얻었다.
[실시예 6]0.3% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제
록소프로펜 나트륨 2수화물 0.34g (록소프로펜 나트륨 0.3g에 상당)을 물 4ml에 가하여 용해하였다.
이어서 이 용액을 실시예 1과 마찬가지 방법으로 처리하여 시험제로서 0.3% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제를 얻었다.
[실시예 7]0.25% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제
록소프로펜 나트륨 2수화물 0.284g (록소프로펜 나트륨 0.25g에 상당)을 물 4ml에 가하여 용해하였다.
이어서 이 용액을 실시예 1과 마찬가지 방법으로 처리하여 시험제로서 0.25% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제를 얻었다.
[실시예 8]0.15% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제
록소프로펜 나트륨 2수화물 0.17g (록소프로펜 나트륨 0.15g에 상당)을 물 4ml에 가하여 용해하였다.
이어서 이 용액을 실시예 1과 마찬가지 방법으로 처리하여 시험제로서 0.15%록소프로펜 나트륨 함유 외용제제를 얻었다.
[실시예 9]1% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제
실시예 2에서 크로타미톤 2g 대신에 1g을 사용한 이외는 마찬가지 방법으로 처리하여 시험용 샘플로서 1% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제를 얻었다.
[실시예 10]1% 록소프로펜 나트륨 함유 로우션제
록소프로펜 나트륨 2수화물 1.134g (록소프로펜 나트륨 1g에 상당)을 물 66.8ml에 가하여 용해하였다. 이어서 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 0.2g에 글리세롤 10g과 프로필렌 글리콜 20g을 혼합하고, 이 혼합액에 크로타미톤 1g과 박하유 0.25g을 가하여 충분히 혼합하였다. 이 혼합액에 상기한 록소프로펜 나트륨 용액을 가하고, 이 혼합액을 교반하면서 계면 활성제 Tween 80 0.5g과 Span 20 0.25g을 첨가하여 혼합함으로써 1% 록소프로펜 나트륨 함유 로우션제를 제조하였다.
[실시예 11]1% 록소프로펜 함유 외용제제
타르타르산 0.6g을 물 45.5ml에 용해하고, 이 용액에 폴리아크릴산 나트륨 11.5g과 글리세롤 27g을 첨가하고 혼합하여 글리세롤 함유 혼합액을 제조하였다. 이어서 록소프로펜 1g을 크로타미톤 2g과 박하유 1g의 혼합액에 용해하고, 이 혼합액에 카올린 2.5g을 가한 다음 충분히 혼련하여 록소프로펜 함유 혼합액을 제조하였다. 글리세롤 함유 혼합액을 교반하면서 여기에 록소프로펜 함유 혼합액을 가하고, 다시 이 혼합액에 수산화 알루미늄 겔 0.05g을 함유한 물분산액 1ml을 가하여 혼합하였다. 수득한 혼합액의 중량을 측정하고, 이 중량이 100g이 될 때까지 물을 첨가한 다음 이 혼합액을 충분히 혼련하여 1% 록소프로펜 함유 외용제제를 얻었다.
[참고예 1]1% 트랜스-OH체 함유 외용제제
타르타르산 0.6g을 물 45.5ml에 용해하고, 이 용액에 폴리아크릴산 나트륨 11.5g과 글리세롤 27g을 첨가하고 혼합하여 글리세롤 함유 혼합액을 제조하였다. 이어서 활성대사물인 트랜스-OH체 1g을 크로타미톤 2g과 박하유 1g의 혼합액에 용해하고, 이 혼합액에 카올린 2.5g을 가한 다음 충분히 혼련하여 트랜스-OH체 함유 혼합액을 제조하였다. 글리세롤 함유 혼합액을 교반하면서 여기에 트랜스-OH체 함유 혼합액을 가하고, 다시 이 혼합액에 수산화 알루미늄 겔 0.05g을 함유한 물분산액 1ml을 가하여 혼합하였다. 수득한 혼합액의 중량을 측정하고, 이 중량이 100g이 될 때까지 물을 첨가한 다음 이 혼합액을 충분히 혼련하였다.
수득한 1% 트랜스-OH체 함유 외용제제를 10g/10×14cm의 양이 되도록 부직포 위에 전연(spreading)한 후, 이 제제위에 폴리에틸렌 필름을 첩합하여 소요의 크기로 절단함으로써 시험용 샘플로서 사용하였다.
[비교예 1]
실시예 3에서 크로타미톤을 사용하지 않은 이외는 마찬가지 방법으로 처리하여 시험용 샘플로서 1% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제를 얻었다.
[비교예 2]
실시예 3에서 크로타미톤 2g 대신에 올레산 2g을 사용한 이외는 마찬가지 방법으로 처리하여 시험용 샘플로서 1% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제를 얻었다.
[비교예 3]
실시예 3에서 크로타미톤 2g 대신에 이소프로필 미리스테이트 2g을 사용한이외는 마찬가지 방법으로 처리하여 시험용 샘플로서 1% 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제를 얻었다.
[시험예 1]록소프로펜 나트륨 함유 외용제제의 경시적(經時的) 결정석출의 유무
실시예 1 및 9와 비교예 1 내지 3에서 제조한 외용 첩부제에 대하여 그 제조직후에 제제중에서의 록소프로펜 나트륨 결정의 석출 유무를 육안 및 현미경으로 관찰한 후에 각 샘플을 알루미늄제 주머니(pouch) 중에서 실온에서 보존하여 경시적으로 상기와 마찬가지로 결정석출의 유무를 관찰하였다.
그 결과는 표 1에 나와 있다.
표 1. 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제의 시간경과에 따른 결정석출
제제 제조일로부터 결정석출이 되기까지의 일수
실시예 1의 제제 2년 이상 석출 없음
실시예 9의 제제 2년 이상 석출 없음
비교예 1의 제제 12일
비교예 2의 제제 4개월
비교예 3의 제제 4일
표 1로부터 명백한 바와 같이 용제로서 크로타미톤을 사용한 실시예 1 및 9에 의한 제제에서는 장기간에 걸쳐 록소0프로펜의 석출은 없었다. 즉, 크로타미톤을 배합함으로써 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제의 안정성은 현저하게 개선되었다.
[시험예 2]록소프로펜 나트륨 함유 외용제제의 in vitro에서의 피부투과 시험
실시예 3, 비교예 1 및 참고예 3에서 제조한 외용 첩부제에 대해 래트 피부를 사용하여 in vitro에서의 투과 시험을 하였다. 록소프로펜 자체 및 활성대사물인 트랜스-OH체의 농도를 측정하여 적용후의 피부 투과성을 조사하였다.
각 외용 첩부제를 직경 1cm로 하여 시험에 사용하였다.
즉, Wistar계 Imamichi 수컷 래트 (7주령)에 대해 펜토바르비탈 나트륨을 1mg/kg의 용량으로 복강내 투여하여 마취하였다. 마취후 복부를 이발기계와 면도기를 사용하여 털을 깎고, 피부를 직경 2.2 cm의 원판상으로 적출하였다. 적출한 피부의 진피조직 아래의 지방층을 제거하고, 미리 37℃로 유지시킨 수직형 투과시험용 확산 셀(cell)에 고정하였다. 확산셀의 각질층쪽에는 제제를 붙이고, 진피층쪽에는 리시버액(receiver liquid)으로서, 타이로드액(Tyrode's solution)을 4.5ml 가하였다. 24시간의 첩부시험 도중 적당한 때에 리시버액을 0.5ml씩 채취하여 HPLC에 의해 약물농도를 측정하였다. 리시버액을 채취할 때 약물을 함유하지 아니한 37℃의 타이로드액을 0.5ml가하여 리시버액의 용적을 일정하게 유지하였다. 피부 투과후의 약물 누적량은 시간 경과에 따라 직선적으로 증가하였다.
HPLC 측정방법은 아래에 나온 바와 같다.
즉, 채취한 시료에 내부표준으로서 에탄올 용액 (10mg/ml 에틸 p-히드록시벤조에이트; 일본국의 Wako Pure Chemical Industry사제)을 동일량 가하고 혼합한 다음, 이 혼합액을 12,000rpm에서 5분간 원심처리하고, 그 상청액을 HPLC용 시료로 사용하였다.
HPLC 측정조건:
칼럼 : CAPCELLPACK C18 (4.6×150mm; 일본국의 Shiseido 사제)
이동상 : 1% 인산/아세토니트릴=5/2
칼럼온도 : 40℃
유속 : 1ml/min
검출파장 : 222nm
유지시간 : 록소프로펜 12.7분
트랜스-OH체 10.7분
시스-OH체 11.9분
에틸 p-벤조에이트 7.6분
그 결과는 표 2에 나와 있다.
표 2. 록소프로펜 나트륨 함유 외용제제의 in vitro 에서의 피부투과 시험
제제 피부투과 속도(nmol/cm2/hr)
록소프로펜 트랜스-OH체
실시예 3의 제제 2.50 1.25
비교예 1의 제제 1.25 0.35
참고예 1의 제제 - 0.50
실시예 3 및 비교예 1에 의한 제제의 시험결과로부터 놀랍게도 록소프로펜 나트륨은 간장 또는 신장을 경유하지 않고서도 피부에서 그 활성대사물인 트랜스-OH체로 변환됨을 알 수 있다. 더욱이 실시예 3 및 비교예 1에 의한 제제를 비교하면 크로타미톤을 배합함으로써 록소프로펜의 투과속도가 2배로 되고, 더욱이 리시버액중의 트랜스-OH체 (이것은 진피층 아래에 존재하는 트랜스-OH체에 상당하는 것으로 생각됨)의 증가속도는 약 4배로 되었다. 그 결과, 제제 첩부로부터 일정시간 후에는 극히 다량의 트랜스-OH체가 리시버액중에 존재하였다.
더욱이 참고예 1에 의한 제제에 대한 결과로부터 활성대사물인 트랜스-OH체는 피부투과성이 낮고, 트랜스-OH체 자체를 투여하여도 리시버액중의 트랜스-OH체의 증가속도는 적었음을 알 수 있다. 이들 결과를 실시예 3의 제제에 대한 결과와 비교하면, 뜻밖에도 프로드럭인 록소프로펜 나트륨을 투여했을 경우가 리시버액중의 트랜스-OH체의 증가속도가 컸으므로 다량의 트랜스-OH체가 리시버액중에 존재하였음이 판명되었다.
[시험예 3]록소프로펜 나트륨 함유 외용제제의 피부적용후의 조직내에서의 대사물의 농도
실시예 3에 기재된 방법에 따라 제조한,14C로 표지된 1% 록소프로펜 나트륨 함유 첩부제를 래트 등부위 피부에 4시간, 8시간 및 24시간 적용했을 때의 피부진피 조직 및 혈장중에서의 활성대사물의 농도를 측정하였다.
Wistar계 Imamichi 수컷 래트 (7∼8 주령, 1군 3마리)의 등부위 체모를 이발기계와 면도기로 제거하고, 2×1.75cm 크기로 절단한 제제를 부착하였다. 이 제제를 각 시간마다 적용한 래트로부터 혈장 (0.5∼2ml)을 채취한 후 사망시켰다. 제제적용 부위 중앙부의 피부를 셀로판 테이프를 사용하여 충분히 스트립핑하여 각질층을 제거하고, 진피부분으로부터 지방, 모세혈관을 제거한 후 펀치(φ1.0cm)로써 진피부분을 타발 적출하고 세절(細切)하였다. 이어서 세절한 피부절편에 5배량의 메탄올을 첨가하여 균질화한 다음, 1800×g 및 4℃에서 10분간 원심분리하여 그 상청액을 추출액으로서 얻었다. 상기 혈장에 대해서도 마찬가지의 처리를 하여 추출액을 얻었다. 각 추출액에 대해 실온에서 감압하에 건조, 고화한 후 소량의 메탄올에다시 용해하여 박층 크로마토그래피(TLC) 처리함으로써 활성대사물의 농도를 측정하였다.
TLC법에 의한 측정은 다음과 같이 하였다.
상기한 메탄올중의 시료를 TLC 플레이트 (실리카 겔 60F 254; Art No. 5714, MERCK사제)에 록소프로펜 자체 및 그 대사물 표품을 함께 선상으로 도포하고, 전개용매로서 벤젠:아세톤:아세트산 (80:15:5) 용액을 사용하여 전개용매의 길이가 15cm되도록 3회 전개하였다. 전개후의 TLC 플래이트를 건조한 후 보호막 (4㎛; DIAFOIL(주)사제)으로 덮고 이메이징 플레이트(imaging plate) [TYPE-BA, 일본국의 Fuji Film(주)사제]와 밀착시켜 납으로 된 시일드 박스(sealed box)내에서 24시간 노출시켰다. 노출후 바이오-이미지 애널라이저(bio-image analyzer) [FUJIX BA100; 일본국의 Fuji Film(주)사제]를 사용하여 이메이징 플레이트 위의 방사상(radioactive image)을 읽어 오토래디오그램 (autoradiogram)을 작제하였다. 대사물 표품의 전개위치는 254nm의 자외선 램프로 확인하였다. 이어서 오토래디오그램을 록소프로펜 (미변화체) 또는 트랜스-OH체 (활성대사물)의 방사성 밴드 영역 및 백그라운드 부분으로 분획하여 각각의 발광 강도로부터 록소프로펜 (미변화체) 및 트랜스-OH체 (활성대사물)의 비율을 계산하였다.
록소프로펜 (미변화체)과 트랜스-OH체 (활성대사물)의 농도는 아래의 방법으로 계산하였다.
TLC 조작전에 미리 시료의 방사능 농도로부터 계산한 총농도를 사용하여 TLC위에서 앞서 계산한 비율에 따라 구하였다.
그 결과는 표 3에 나와 있다.
표 3 조직중에서의 록소프로펜 대사물의 농도
(㎍/g 또는 ㎍/ml)
조직 시간 록소프로펜 트랜스-OH체
진피층(㎍/g) 4시간 61.04 4.17
8시간 60.16 4.00
24시간 60.48 3.73
혈장(㎍/ml) 4시간 0.20 0.11
8시간 0.28 0.17
24시간 0.13 0.12
표 3으로부터 명백한 바와 같이 진피층에 있어서의 활성대사물인 트랜스-OH체의 농도는 혈장중의 그것에 비해 40 배나 높고, 또한 진피층의 미변화체인 록소프로펜의 농도는 혈장중의 그것에 비해 300배나 높았다. 이 사실로부터 록소프로펜 나트륨이 직접 국소에 이행함을 시사하였다.
더욱이 그 량은 투여 도중에 일정하게 유지되고 있었으므로 이 제제가 1일 1회의 첩부로써 충분한 효과를 나타낸다는 것을 시사하는 것이다.
[시험예 4]카라게닌 족부종(carrageenin crural edema)에 대한 억제작용
실시예 2, 4, 6 및 8에 의한 록소프로펜 나트륨의 외용 첩부제에 대하여 카라게닌 족부종(足浮腫)에 대한 억제작용을 조사하였다.
이 시험에는 SD계 수컷 래트 (5주령)을 각 군당 8마리로 하여 사용하였다. 전기 이발기계를 사용하여 털을 깎은 래트의 왼쪽 뒷다리의 발바닥 피하에 0.5% 카라게닌 생리식염수 0.1ml을 주입하여 염증을 유발하였다. 염증을 유발시킨 직후에 2×1.75cm의 크기로 절단한 제제를 첩부하고, 1시간후, 2시간후, 3시간후, 4시간후및 5시간후의 발바닥 체적을 측정하여 염증 유발제 주입전의 발바닥 체적에 대한 염증 유발후의 발바닥 체적의 증가율을 부종율(edema rate)로 하여 본 발명의 외용제제의 염증억제 작용을 관찰하였다. 억제 효과는 부종 유발후 4시간째에 최대에 도달하였다.
그리고 비교를 위하여 상기와 같이 염증을 야기시키고 처리않고 그대로 방치한 래트를 "대조군"으로 하였다.
더욱이 록소프로펜 나트륨을 함유하지 않은 이외는 실시예 1과 동일한 조성의 제제를 사용하여 처치한 래트를 "기제군(基劑群)"으로 하였다.
그 결과는 표 4에 나와 있다.
표 4 래트의 카라게닌 부종 억제 효과
(부종유발후 4시간째)
제제 부종율(%)(평균±표준오차) 억제율 (%)
대조군 65.2±4.7
기제군 58.6±4.7 10.2
실시예 2의 제제 31.2±3.1** 52.1
실시예 4의 제제 33.3±3.1** 48.9
실시예 6의 제제 36.9±3.0* 43.4
실시예 8의 제제 38.3±4.4* 41.2
기제군에 대한 유의차(有意差)
*: p＜0.01,**: p＜0.001
표 4로부터 명백한 바와 같이 0.15% 이상의 록소프로펜 나트륨을 함유하는 제제에 있어서는 대조군과 기제군에 군에 대하여 농도 의존적으로 유의한 억제효과를 나타내었음이 관찰되었다. 따라서 이 제제는 급성 염증에 대해 유효함이 명백하다.
[시험예 5] 애쥬반트(adjuvant) 관절염에 대한 항염증 작용.
실시예 1, 3, 5 및 7의 록소프로펜 나트륨 함유 첩부제에 대해 애쥬반트 관절염에 대한 항염증 작용을 관찰하였다.
Lewis계 수컷 래트(8주령)를 1군당 10마리 사용하여 시험을 하였다. 애쥬반트로서는 마이코박테륨 부티리쿰(Mycobacterium butyricum)의 가열 사균(死菌)을 미세화한 후, 현탁액의 체적이 6mg/ml가 되도록 유동 파라핀중에 현탁시키고, 120℃에서 멸균한 것을 사용하였다. 뒤쪽 양 다리의 발바닥 체적을 측정한 다음 50∼60℃로 가열한 상기 사균 현탁액 0.1ml을 꼬리 기저 피부(base skin)속으로 주입하였다. 염증을 일으킨 래트에 대해 애쥬반트를 투여한 후 19일째 되는 날부터 오른쪽 뒷다리 발바닥 주면에 2×1.75cm 크기로 절단한 제제를 9일간 계속하여 첩부하고, 첩부 개시일의 뒤쪽 양다리 발바닥 체적증가를 100% 부종율로 하여 이 체적의 변동을 매일 관찰하였다.
"대조군"과 "기제군"은 시험예 4에서 설명한 바와 동일하다.
그 결과는 표 5에 나와 있다.
표 5 애쥬반트 관절염에 대한 항염증 작용
제제 부종율(%)(평균±표준오차)( )속의 숫자는 부종 억제율 (%)임
21일 26일 31일
대조군 93.1±4.77 86.7±5.57 79.6±3.98
기제군 81.4±4.70(12.6) 73.1±3.89(15.7) 65.4±3.89(17.9)
실시예 1의 제제 74.4±4.00(20.1) 52.3±2.38*(39.6) 48.0±3.20*(39.8)
실시예 3의 제제 69.1±4.77(25.8) 51.6±2.38*(40.5) 46.4±2.36*(41.7)
실시예 5의 제제 76.6±3.99(17.7) 59.0±2.38*(32.2) 50.2±2.39*(36.9)
실시예 7의 제제 75.2±5.43(19.2) 61.3±3.10(29.3) 59.3±3.85(25.6)
기제군에 대한 유의차(有意差) *: p＜0.01
표 5로부터 명백한 바와 같이 록소프로펜 나트륨을 0.5%이상 함유하는 제제는 농도에 따라 대조군과 기제군에 대하여 유의한 억제작용을 나타내었다. 따라서 이 제제는 만성 염증에 대하여 명백히 유효하다.
록소프로펜 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 외용제제에 용해제로서 크로타미톤을 혼합함으로써 록소프로펜의 결정형으로서의 석출이 방지되므로 유효성분을 적절히 분포시킨 제제를 제공할 수 있다. 이 제제에 의하여 록소프로펜의 경피흡수 속도의 대폭적인 증가와 경피 흡수량의 대폭적인 증대를 달성할 수 있고, 또한 록소프로펜의 지속적인 공급도 가능하게 되어 적용 부위의 피부에 있어서 충분한 농도의 록소프로펜을 지속적으로 축적할 수 있게 되며, 이어서 이 록소프로펜이 피부에 있어서 트랜스-OH체로 변환되어 적용부위에 충분한 량의 트랜스-OH체를 확보할 수 있다. 그 결과, 이 제제에 의하여 우수한 국소적인 진통 작용을 얻을 수 있다. 본 발명의 소염진통 외용제제는 피부 자극성이 적고, 예컨대 골관절염,류머티스성 관절염, 요통증, 어깨관절 주위염, 건초염, 건주위염, 상완골 상과염 (테니스 엘보 등), 근육통, 외상후의 종창 또는 동통 등의 예방 또는 치료에 유효하다.

Claims (1)

  1. 피부에 존재하는 케톤 환원 효소에 의하여 록소프로펜 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 트랜스-OH체로 변환하는 것으로 된 트랜스-OH체의 제조방법.
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