WO1998008966A1 - Loxoprofen-containing preparation for external use - Google Patents

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Hidetsune Tamaoki
Tamaki Horiuchi
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Sankyo Company, Limited
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Definitions

  • the present invention relates to an antiphlogistic and analgesic external preparation containing loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • loxoprofen (official name: 2— [p- (2—oxocyclobentylmethyl) phenyldipropionic acid), ie, loxoprofen sodium, is a non-steric derivative of fuynylpropionic acid. It has excellent medicinal properties as an antiphlogistic analgesic, and is currently widely used as an oral medicine under the brand name “mouth xonine”.
  • loxoprofentridium is a prodrug and is metabolized in vivo when administered orally, and its metabolite, trans (trans) -0H form (official name: 2-[p- (Trans 1-hydroxycyclopentylmethyl) phenyl] propionic acid), which is known to exhibit an excellent anti-inflammatory effect [Matsuda et al., Inflammation (Japanese Journal of Inflammation) Vol. .2 No.3 Summer, 263-266 (1983)]. Enzymes involved in its metabolism (ketone reductase) are mainly present in the liver and kidney [Tanaka et al., Japanese Journal of Inflammation Vol.3 No.2 Spring, pp.151-155.
  • trans-OH form has about 80 times stronger activity than loxoprofen sodium in inhibiting activity against the prosux-glan synthase cyclooxygenase.
  • Matsuda et al. Japanese Journal of Inflammation Vol.2 No.3 summer, ⁇ 633 ⁇ 4-2663 ⁇ 4 (1983) J. That is, it was thought that loxoprofen sodium had to pass through the liver or kidney and be activated in order to exert an excellent anti-inflammatory and analgesic action.
  • anti-inflammatory analgesics such as indomethacin, ibubrophene and ketobufenphene, in which the drug itself exerts a pharmacological action, and loxoprofentridium are: In the first place, they are not the same.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-979719 (2) Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-165525 and (3) Japanese Patent Application No. 57-49, 19 specifically discloses an external preparation.
  • (1) is an invention of a novel base containing certain fatty acid esters and polyhydric alcohols for the purpose of increasing the permeation rate of the active ingredient through the skin.
  • We are preparing an external patch containing loxoprofen sodium in the base.
  • the present inventors prepared an external preparation of loxoprofunnatrium containing a fatty acid ester and a polyhydric alcohol according to (1), and observed over time that loxoprofen crystals were precipitated. did.
  • a dissolving agent is added in order to avoid crystallization and precipitation of the active ingredient.
  • the selection of the optimal dissolution agent is an important factor in the formulation design.
  • the dissolution of the drug is insufficient, so the release of the active ingredient from the base and the transfer to the affected area And the therapeutic effect may not be sufficient. That is, the most suitable solubilizer for a specific active ingredient is However, it cannot be predicted that it is optimal for other active ingredients.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-4919 (above (3)) describes, in a test example, a product obtained by dissolving oxobutene in croton oil and a loxodose with a blasti base of 50 W. It describes the pharmacological effects of an ointment simply added with profuninium sodium as an external preparation.
  • croton oil is a toxic substance used as an irritant and a cocarcinogen in cancer research [THE MERCK INDEX, twelfth edition, p. 2665]. Incorporation of the substance in a medicinal product is extremely inappropriate, and the effect of a combination of oral fenobium fentodium and blastibose 50 W is not dose-dependent. .
  • loxoprofen is a pro-drug, a potent anti-inflammatory and analgesic effect is exerted by the metabolically active trans-10H form, and its conversion to the active metabolite. Because such enzymes are mainly present in the liver and kidneys, transdermal absorption of trans-OH forms rather than percutaneous absorption of loxoprofen when administered topically. It was imagined that a large amount of trans-10H body could be secured at the application site, and an excellent anti-inflammatory and analgesic effect would be obtained. However, the inventors of the present invention conducted a test on the skin absorbability of the 10H-transform, and found that the 10H-trans form was extremely difficult to be absorbed.
  • the present inventors have conducted intensive studies on an anti-inflammatory analgesic external preparation containing loxoprofen sodium as an active ingredient, and found that (i) loxoprofen itself is an active metabolite, trans-10H isomer It has better skin permeability, and transdermal administration can store a sufficient amount of loxoprofen for skin rot, and (ii) a sufficient amount of loxoprofen Surprisingly, if kept on the skin for a long time, the skin is also converted to a trans-H rest by the ketone reductase, and an effective amount of the trans-H body is secured in the rot. To be done.
  • the formulation allows for a rapid increase in the rate of transdermal absorption of loxobrophan, a significant increase in transdermal absorption, and a sustained supply of oral oxophene, thereby providing a sufficient concentration in the skin at the site of application.
  • loxoprofen is stored persistently, and then, as the inventors have first identified, loxoprofen is converted to a trans-OH form in the skin, and a sufficient amount of loxoprofen is applied to the site of application. It has been found that a balanced 10 H body can be obtained, and as a result, by applying this preparation, an excellent local anti-inflammatory and analgesic effect can be obtained, and that the preparation has no skin irritation. We have completed the present invention.
  • the present invention is a.
  • a process for producing a trans-OH suspension comprising converting loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof into a trans-H-isomer by using ketone reductase present in the skin.
  • loxoprofen or a medically acceptable salt thereof is metabolized by the skin to become a trans-10H form, and the trans-OH form has a higher degree of transparency.
  • it is an external preparation characterized by its higher concentration in the dermis layer at the site of application than in plasma.
  • anti-inflammatory analgesic preparation according to (2) or (3) more preferably,
  • the amount of loxoprofen or its medically acceptable salt is Topical preparations that are 0.1% to 5% by weight of the amount,
  • an anti-inflammatory analgesic external preparation which is arbitrarily combined with one element selected from the group consisting of (2) and (3), (4) and (5), and (6) to (8) is also suitable. is there.
  • anti-inflammatory analgesic external preparation may contain, in addition to loxoprofen or a medically acceptable salt thereof, and crotamiton, additives commonly used in external preparations.
  • antiphlogistic analgesic external preparations include:
  • a preparation comprising two or more elements selected from (10) to (15) is also suitable. [However, (10) and (11) cannot be selected at the same time. 14) and (15) cannot be selected at the same time. ]
  • Another object of the present invention is to provide a topical anti-inflammatory analgesic preparation described in 1 above selected from the above (2) to (15) by using a patch, a softener, a cream, a lotion or a cream.
  • a topical anti-inflammatory analgesic preparation described in 1 above selected from the above (2) to (15) by using a patch, a softener, a cream, a lotion or a cream.
  • a topical anti-inflammatory analgesic preparation described in 1 above selected from the above (2) to (15) by using a patch, a softener, a cream, a lotion or a cream.
  • a lotion or a cream In the form of azoles.
  • the term “medically acceptable salt” in the definition of “xoxobu oral phen or a medically acceptable salt thereof” means that loxoprofen has a carboxyl group in its molecule, A salt with a cation based on a group, preferably such an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt, a lithium salt; a calcium salt; Alkaline earth metal salts such as magnesium salts; aluminum salts, iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts, cobalt salts and other metal salts; ammonium salts; t-one-year-old octylamine salts, dibenzylamides Salt, morpholine salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, guanidine salt, jet Lamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N 'di
  • Amine salts such as organic salts such as aminomethane salts, and glycine salts, lysine salts, arginine salts, orditin salts, glutamate salts, and aspartate salts
  • amino acid salts can be mentioned. More preferably, it is a water-soluble salt, and most preferably, it is a sodium salt.
  • a certain topical preparation is described as “If the topical preparation is appropriately ffled, loxoprofen or a medically acceptable salt thereof is metabolized in the skin to a trans-0H form, and 0 The concentration of H-form is higher in the dermal / dermis layer at the site of application than in plasma. ”For example, whether a preparation is a rat, mouse, or other experimental animal The external preparation is applied to the skin, and at a certain time after the application (for example, 4 hours or 8 hours), the concentration of trans-10H body in plasma (jug / ml) and the amount of skin It can be confirmed by measuring the trans-10H body concentration ( ⁇ /) in the cortical layer. Specifically, the experiment should be performed according to the method described in Test Example 3J described later. This makes it easy to confirm.
  • the amount of loxoprofen sodium in the external preparation is not particularly limited as long as it can be formulated, but is preferably 0.1% by weight of the total weight of the preparation (more preferably 0.15%). %, Most preferably 0.5% by weight to 5% by weight (more preferably 2% by weight). If the amount of the active ingredient is too small, the medicinal effect is insufficient, and if it is too large, there is no advantage, so it is economically disadvantageous.
  • the amount of crotamiton used as a solubilizer is not particularly limited as long as it can be formulated, but is not more than 0.5% by weight (more preferably 1% by weight) of the total weight of the preparation. It is preferably in the range of 5% by weight (more preferably 2% by weight).
  • the pH of the topical formulation is 4.0 (more preferably 5.0, most preferably 5.5) or 7.5 (more preferably 7.0, most preferably 6.5). ) Is preferable.
  • the external preparation of the present invention may contain various bases used in ordinary external preparations, for example, other solvents that can be used in combination with crotamiton, skin absorption aids, adhesives, and adhesives.
  • an aqueous polymer compound that can be used as a shape retainer, a fat-soluble polymer compound that can be used as an adhesive and a tackifier, or a humectant, a surfactant, a propellant, and other medicines Additives that are economically acceptable are used without any particular limitation.
  • the other solvent for dissolving loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited as long as it does not affect the other in combination with crotamiton.
  • water for example, water; alcohols Medically acceptable fatty acids and esters thereof; oily components such as animal and vegetable oils and terpene compounds; and the like.
  • the amount thereof is from 20% by weight (more preferably 40% by weight) to 80% by weight (more preferably 60% by weight) based on the total weight of the preparation. ) Is preferable.
  • alcohols that are usually used unless otherwise affecting are particularly noted. Used without limitation. Examples of such alcohols include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, and isopropyl alcohol; propylene glycol, octanediol, 1,3-butanediol, and ethylene glycol. Aliphatic polyhydric alcohols such as coal, polyethylene glycol, glycerin, and D-sorbitol; araliphatic alcohols such as benzyl alcohol; and the like. The compounding amount is preferably in the range of 0.5% by weight (more preferably 3% by weight) to 10% by weight (more preferably 5% by weight) based on the total weight of the preparation. However, the amounts of propylene glycol, polyethylene glycol, glycerin, and D-sorbitol used as humectants described below are not limited to this.
  • medically acceptable fatty acids and esters thereof those which are usually used unless otherwise affected are used without particular limitation.
  • Such medically acceptable fatty acids and esters thereof include, for example, cabric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, oleic acid, linoleic acid, linoleic acid, stearic acid, lauric lactate.
  • Carbon such as ril, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, oleyl oleate, diisopropyl adipate, diisopropyl sebacate, glyceryl monocaprylate, ethylene glycol monoisooctanoate, etc.
  • Fatty acids having the number 3 (more preferably 10) to the carbon number 30 (more preferably 20) are preferred.
  • the ester include an alkyl ester having 5 (more preferably, 12) to 50 (more preferably, 40) carbon atoms and 8 carbon atoms (more preferably, 1 to 40).
  • Alkylene glycol esters having 2) to 30 (more preferably 24) carbon atoms are preferred.
  • These fatty acids and their esters may be used alone or in combination of two or more.
  • Preferred are oleic acid and lauryl lactate.
  • the compounding amount is preferably in the range of 0.5% by weight (more preferably 1% by weight) to 20% by weight (more preferably 15% by weight) based on the total weight of the preparation. .
  • Oily ingredients such as animal and vegetable oils and terpene compounds include, for example, armored oil, olive oil, camellia oil, parsic oil, knuckle oil, soybean oil, sesame oil, sink oil, cottonseed oil, corn oil Cosi oil, safflower oil, coconut oil, eucalyptus oil, castor oil, hydrogenated castor oil, soy lecithin, squalene, dl or menthol, menthol, limonene, pinene , Biperitone, terbinene, terpinolene, terpinol, carveol, d 1 -force, N-methyl-2-pyrrolidone, liquid paraffin, and the like.
  • Is eucalyptus oil Is eucalyptus oil. These oily components may be used alone or in combination of two or more.
  • the compounding amount is preferably in the range of 0.5% by weight (more preferably 1% by weight) to 10% by weight (more preferably 5% by weight) based on the total weight of the preparation.
  • the formulation obtained by kneading with the aqueous base will release oily components and may cause skin irritation.Therefore, mix them in a range that does not cause such phenomena. Is preferred.
  • Absorption aids include, for example, alcohols such as ethanol, propylene glycol, 1,3-butanediol, 1,2,6-hexanetriol, and polyhydric alcohols; Fatty acids and their esters such as lactic acid, oleic acid, linoleic acid and myristic acid; animals and plants such as heart oil, 1-menthol, dl-force, N-methyl-2-pyrrolidone Oils and terpene compounds are preferred. These skin absorption aids can also be used as solvents or humectants described below.
  • aqueous polymer compound that can be used as the pressure-sensitive adhesive and / or the shape-retaining agent
  • a commonly used aqueous polymer compound is used without any particular limitation unless otherwise affected.
  • aqueous polymer compounds include, for example, polyacrylic acid; sodium polyacrylate.
  • Cellulose derivatives such as acrylate copolymers and emulsions thereof; methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, etc .; Arabic gum; gelatin; casein; Lipinyl alcohol; polybutylpyrrolidone; methylbutyl ether / maleic anhydride copolymer and its emulsion; natural polysaccharides such as agar; and the like. They may be used singly or in combination of two or more kinds.
  • the compounding amount is 3% by weight (more preferably 5% by weight) to 30% by weight (more preferably More preferably, it is in the range of 20% by weight).
  • activated alumina, synthetic aluminum silicate, aluminum hydroxide, or the like may be used as an aluminum compound capable of undergoing a crosslinking reaction. Can be used. It is also preferable to use starch acrylate; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, and D-sorbitol; as a humectant, one or two of them. Any of the above may be used in combination, and the compounding amount is 5% by weight (more preferably, 10% by weight) or 60% by weight (more preferably, 45% by weight) with respect to the total weight of the preparation. %).
  • the fat-soluble polymer compound that can be used as the pressure-sensitive adhesive and / or the tackifier those that are usually used unless otherwise affected are used without any particular limitation.
  • Such fat-soluble polymer compounds include natural rubber, isoprene rubber, polyisobutylene rubber, styrene butadiene rubber, styrene isobutylene styrene block copolymer, styrene butadiene styrene block copolymer, (Meta) Acrylic acid ester copolymers, silicone resins, rosin, polybutene, lanolin, vaseline, plastic base, beeswax, solid paraffin, and the like. They may be used alone or in combination of two or more.
  • the compounding amount is preferably in the range of 5% by weight (more preferably, 10% by weight) to 95% by weight (more preferably, 80% by weight) based on the total weight of the preparation. .
  • surfactants such as sorbitan monooleate and boroxoxyethylene sorbitan monooleate; pH regulators such as tartaric acid and citric acid; bentonite, kaolin, talc, titanium white And other medically acceptable additives; etc. can be used in the required amounts.
  • the compounding amount is in the range of 0.1% by weight (more preferably, 0.5% by weight) to 15% by weight (more preferably, 10% by weight) based on the total weight of the preparation. I like it.
  • the external preparation of the present invention In the external preparation of the present invention,
  • loxoprofin sodium based on the total weight of the drug product 5% by weight, 0.5% to 5% by weight of black mittens, solvent and / or debris 1H ribs 0.5% by weight to 80% by weight, 3% by weight of aqueous polymer compound
  • An anti-inflammatory and analgesic external preparation containing 30% by weight of an isocyanate and / or 5% to 95% by weight of a fat-soluble molecular compound and 5% to 60% by weight of a heat insulator.
  • loxoprofen sodium 0.5% to 2% by weight of loxoprofen sodium, 1% to 2% by weight of crotamiton, 0.5% by weight of solvent and / or skin, based on the weight of the preparation.
  • % To 80% by weight. 5% to 20% by weight of a water-soluble molecular compound and / or 10% to 80% by weight of a fat-soluble compound, 10% to 45% by weight of a preservative.
  • the anti-inflammatory analgesic external preparation of the present invention can be produced by the following preparation method per flS.
  • a medically acceptable salt of loxoprofen is dissolved in a suitable solvent (for example, water, methanol, Ethanol, etc.) and mix this solution with
  • a suitable solvent for example, water, methanol, Ethanol, etc.
  • the external preparation of the present invention can be obtained by mixing and, if necessary, adding “the various bases used in ordinary external preparations” as described above.
  • the “various bases used in ordinary external preparations” may be added to the solution or crotamiton before mixing the solution of the above-mentioned active ingredient and crotamiton.
  • it can be more specifically produced as follows.
  • loxoprofen sodium 0.1% to 5% by weight of loxoprofen sodium is dissolved in 20% to 60% by weight of a solvent (for example, water), and sodium polyacrylate prepared in advance is dissolved. 5% to 20% by weight, glycerin 20% to 35% by weight, alcohols 1% to 5% by weight, and an appropriate amount of a pH adjuster solution and agitated. Then, a mixed solution containing loxoprofen sodium is prepared. On the other hand, 0.5% to 5% by weight of crotamiton, 0.5% to 10% by weight of a solvent and / or a skin absorption aid, and an appropriate amount of a medically acceptable additive are mixed. To prepare a crotamiton-containing mixture.
  • a solvent for example, water
  • the mixture containing crotamiton is added to the mixture containing loxoprofinina sodium while stirring, and an appropriate amount of a suspension of a crosslinking agent in water (for example, aluminum hydroxide gel) is added. Knead to produce the desired external preparation.
  • a crosslinking agent in water for example, aluminum hydroxide gel
  • a fat-soluble polymer compound of 10% by weight to 30% by weight can be added to the above-mentioned external preparation to produce a preparation having a low water content.
  • the solvent method uses an isoprene or polyisobutylene as an adhesive
  • the hot melt adhesive uses a styreneisobutylene block copolymer or the like. It can be used to produce an oily-type preparation by using crotamiton and the above-mentioned oily component as a solvent and a skin absorption aid in addition to the tackifier.
  • the external preparation containing loxoprofen sodium prepared as described above is spread on a suitable support, for example, a nonwoven fabric or a flannel, and then the exposed surface of the preparation facing the support is exposed.
  • a peeling film such as polyethylene, polypropylene, or polyester may be adhered to the adhesive to provide a patch.
  • the external preparation of the present invention produced as described above does not spread on a support,
  • ointment or cream can also be used as an ointment or cream to be applied directly to the affected area, diluted with an aqueous solvent (eg, water, ethanol, etc.) and, if necessary, a suspending agent (eg, gum arabic, sodium alginate) Add tritium, carmellose sodium, hydroxypropylcellulose, etc. or emulsifiers (eg, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, etc.) to equalize the overall quality. It can also be provided as a lotion, or
  • aerosols can be prepared by diluting with a solvent to reduce the viscosity, adding a suspending agent or emulsifier, and filling a suitable container with a propellant (eg, dimethyl ether, liquefied natural gas, etc.). It can also be provided as an agent.
  • a propellant eg, dimethyl ether, liquefied natural gas, etc.
  • the dose of the topical anti-inflammatory analgesic preparation of the present invention varies depending on symptoms, age, the amount of active ingredient in the preparation, and the like.For example, per day for adults, 0.05 g of loxoprofen per day for adults (Preferably 0.01 g, more preferably 0.05 g) to 100 g (preferably 5 Og, more preferably 10 g). It is desirable to apply to the affected area.
  • the topical preparation of the present invention has a long-lasting effect, sufficient anti-inflammatory and analgesic action can be expected by applying once a day.
  • the preparation can be applied to the affected area in several divided doses.
  • the anti-inflammatory analgesic external preparation of the present invention include, for example, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, low back pain, shoulder periarthritis, tendonitis, peri-tendinitis, humeral epicondylitis (tennis elbow, etc.), muscle pain, after trauma It is useful for prevention and treatment of swelling and pain.
  • Example 1 Topical preparation containing 2% loxoprofen sodium Loxoprofen sodium 'dihydrate 2.268 g (corresponding to 2 g of mouth xoprofen sodium) was added to 8 ml of water and dissolved. Next, 0.6 g of tartaric acid is dissolved in 45.5 ml of water, and then 11.5 g of sodium boriaacrylate and 27 g of glycerin are added and mixed, and the loxoprofenna is added. An aqueous solution of tritium was added, and the mixture was sufficiently kneaded to prepare a mixture containing a mixture of funnel and mouth (mixture A).
  • crotamiton-containing mixture (mixture B) was prepared by mixing 2 g of crotamiton, 1 g of nodkka oil lg, and 2.5 g of kaolin.
  • the mixture B was added to the mixture A with stirring, and 1 ml of an aqueous dispersion containing 0.05 g of aluminum hydroxide gel was further added and mixed.
  • the weight of the obtained mixed solution was measured, water was added and adjusted to 100 g, and the mixture was sufficiently kneaded.
  • the resulting external preparation containing 2% mouth fossil mouth funnel sodium is spread on a non-woven cloth so as to have a thickness of 1 O g — l OX 14 cm, and a polyethylene film is laminated and cut into a desired size. This was used as the test agent.
  • Example 2 Thereafter, the same treatment as in Example 1 was carried out to obtain a test agent for an external preparation containing 1.2% loxoprofin sodium.
  • Loxoprofen sodium 'dihydrate (1.134 g) (corresponding to 1 g of oral xoprofen sodium) was added to 4 ml of water and dissolved.
  • Example 2 Thereafter, the same treatment as in Example 1 was carried out to obtain a test agent for an external preparation containing 1% loxoprofin sodium.
  • Example 2 0.68 g of loxoprofenatorium 'dihydrate (corresponding to 0.6 g of oral xoprofenatorium) was added to 4 ml of water and dissolved. Thereafter, the same treatment as in Example 1 was carried out to obtain a test agent for an external preparation containing 0.6% loxoprofin sodium.
  • loxoprofentridium 'dihydrate corresponding to 0.5 g of oral xobrofennatium
  • Example 2 Thereafter, the same treatment as in Example 1 was carried out to obtain a test agent for an external preparation containing 0.5% exophthalmic phenyl phthalate.
  • loxoprofenatodium dihydrate corresponding to 0.3 g of oral oxoprofenntrium
  • Example 2 Thereafter, the same treatment as in Example 1 was carried out to obtain a test agent for an external preparation containing 0.3% oral xobrophenin sodium.
  • Example 2 Thereafter, the same treatment as in Example 1 was carried out to obtain a test agent for an external preparation containing 0.25% loxoprofen sodium.
  • Example 2 Thereafter, the same treatment as in Example 1 was carried out to obtain a test agent for an external preparation containing 0.15% fenobium fenobium.
  • Example 2 the same treatment was performed using lg instead of 2 g of crotamiton. Thus, a test agent for an external preparation containing 1% loxoprofen sodium was obtained.
  • loxoprofenatodium dihydrate (corresponding to 1 g of xoprofen sodium in mouth) was added to 66.8 ml of water and dissolved.
  • 10 g of glycerin and 20 g of propylene glycol were added to 0.2 g of sodium carboxymethylcellulose, mixed, and further mixed with 1 g of crotamiton and 0.25 g of honey oil. g was added and mixed well.
  • the loxoprofen sodium solution was added to the mixture, and then, while stirring, the surfactant T wee ⁇ 800.5 g and S pan 20.0.25 g were added and mixed.
  • a mouthwash containing 1% mouthwater fentodium was prepared.
  • 0.6 g of tartaric acid was dissolved in 45.5 ml of water, and then 11.5 g of sodium polyacrylate and 27 g of glycerin were added and mixed. A mixed solution containing glycerin was added. Was prepared.
  • loxoprofen lg was dissolved in a mixed solution containing 2 g of clocumitone and 1 g of heart oil, and 2.5 g of kaolin was further added and kneaded well to prepare a mixed solution containing loxoprofen. did. While stirring, add the loxoprofen-containing mixture to the glycerin-containing mixture, and further add aluminum hydroxide gel.
  • Glycerin-containing mixture While stirring, a mixed solution containing a trans- 10 H body was added, and 1 ml of an aqueous dispersion containing 0.05 g of aluminum hydroxide gel was further added and mixed. The weight of the obtained mixed solution was measured, adjusted to 100 g by adding water, and then sufficiently kneaded. The obtained 1% transdermal preparation containing 10% trans-H body is spread on a non-woven fabric so as to have a thickness of 10 g / 10 xl 4 cm, laminated with a polyethylene film, and cut into a desired size. The test agent was used.
  • Example 3 The same procedure as in Example 3 was carried out except that crotamiton was not used, to obtain a test agent for an external preparation containing 1% loxoprofinnatrim.
  • Example 3 the same treatment was carried out using 2 g of oleic acid instead of 2 g of crotamiton to obtain a test agent for an external preparation containing 1% loxoprofen sodium.
  • Example 3 the same treatment was carried out using 2 g of isopropyl myristate instead of 2 g of crotamiton to obtain a test agent for an external preparation containing 1% loxoprofin sodium.
  • Example 1 Time-dependent crystallization of loxoprofen sodium-containing topical preparation
  • the external patch obtained in Example 1, Example 9, and Comparative Examples 1 to 3 was used immediately after production to prepare the oral preparation. After observing the presence or absence of crystals of the funnadium with the naked eye and a microscope, the crystals were stored in an aluminum bag at room temperature, and the presence or absence of crystallization was observed over time as described above.
  • Table 1 shows the results. Table 1 Presence or absence of crystallization over time of topical patch containing loxobrofen sodium.Formulation Number of days from the date of manufacture to crystallization Precipitation of Example 1 No precipitation for 2 years or more
  • Formulation 4 of Comparative Example 3 As is clear from Table 1, in the formulations of Examples 1 and 9 using crotamiton as the dissolution agent, was there no oxoprofen precipitation observed over a long period of time? I got it. That is, the stability of the topical formulation of loxoprofenatodium was remarkably improved by adding kuroyu miton.
  • Example 3 The patch for external use obtained in Example 3, Comparative Example 1 and Reference Example 1 was subjected to an in vitro skin permeation test using rat skin, and the unmodified loxoprofen and the active metabolite were tested. The concentration of the 0 H form was measured, and the skin permeation after application was examined.
  • test product For each topical patch, a test product of 1 cm in diameter was used for the test.
  • the preparation was applied to the stratum corneum of the permeation cell, and 4.5 ml of evening solution was added to the dermis layer side as a receiver solution.
  • 4.5 ml of evening solution was added to the dermis layer side as a receiver solution.
  • 0.5 ml of a drug-free tie-load solution kept at 37 was added to keep the volume of the receiver solution constant.
  • the cumulative amount of drug after permeation through the skin increased linearly with time.
  • an equal amount of an internal standard ethanol solution [10 mg / m 1 p—ethyl benzoate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)] was added to the collected sample, and mixed. 2. Centrifuged at OOO rpm for 5 minutes, and used the supernatant as an HPLC sample.
  • trans-H of active metabolite has low permeation permeability, and trans-H of the active metabolite itself does not cause a problem in transfusion of the receiver.
  • the rate of increase of the Lance 0 H rest was small. Comparing these results with the results for the formulation of Example 3, surprisingly, the administration of prodrug loxoprofen sodium trilus increased the trans- 10 H form in the receiver solution. The velocity was higher, so that more trans-10H was present in the receiver fluid.
  • An external patch containing 1% of loxoprofunnatrime which was labeled with 14 C and prepared according to the method described in Example 3, was applied to the back skin of the rat for 4 hours, 8 hours, and 24 hours. At that time, the skin dermis tissue and the concentration of active metabolites in plasma were measured.
  • Wistar strain Imamichi A male rat (7-8 weeks old, 3 mice per group), whose back hair was shaved off with a balkan and a shaver and cut into 2 x 1.75 cm was attached.
  • Plasma (0.5-2 ml) was collected from the rat to which the formulation was applied each hour and then killed. After removing the stratum corneum by filling and stripping the rot at the center of the preparation application site using cellophane tape and removing fat and capillaries in the dermis, use a bonnet ( ⁇ 1.0 O cm). The dermis was punched out and cut into small pieces.
  • the measurement by the TLC method was performed by the following method.
  • the undissolved loxoprofen and metabolites were added to a TLC plate (silica gel 60 F254, Art No. 5714, manufactured by Merck) by dissolving the sample dissolved in the above-mentioned methanol.
  • the samples were overlaid and coated linearly, and developed three times at 15 cm using benzene: aceton ⁇ acetic acid (80: 15: 5) as a developing solvent.
  • the developed TLC plate is dried, then covered with a protective film (4 ⁇ , manufactured by Diafoil Co., Ltd.), and brought into close contact with an imaging plate (TYPE- ⁇ , manufactured by Fuji Film Co., Ltd.). It was exposed for 24 hours in a lead shield box.
  • the radiation image on the imaging plate was read using a Bio 'Image Analyzer (FUJIXBA 100, manufactured by Fuji Film Co., Ltd.) to produce an autoradiogram.
  • the deployment position of the metabolite preparation was confirmed by UV lamp at 254 nm.
  • loxoprofen (unchanged form) or trans- 10 H form (active metabolite) on the autoradiogram is fractionated into the radioactive band region and the background region, and the loxoprofen is determined from the respective luminescence intensities.
  • the ratio of loxoprofen (unchanged) and trans-10H (active metabolite) was calculated by the following method. did. That is, it was determined from the total concentration previously calculated from the radiation concentration of the sample before the TLC operation in accordance with the ratio previously calculated on the TLC.
  • Table 3 shows the results. Table 3 Loxoprofen metabolites in tissues (w g / g or Lt g Zm l) Tissue time Loxoprofen trans-
  • the concentration of the active metabolite trans- 0 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ in the dermis layer is about 40 times higher than that in plasma.
  • the concentration of oral mucosal fin, which is unchanged in the dermis layer, was about 300 times higher than that in plasma. This suggests that the loxobromna stream is directly transferred to the local area.
  • Example 2 The loxoprofen sodium topical patches of Example 2, Example 4, Example 6, and Example 8 were examined for their inhibitory effect on lagenin foot edema.
  • control group a rat in which inflammation was induced as described above and no treatment was performed without treatment was designated as a “control group”.
  • Table 4 shows the results. Table 4 Rat force Lagenin edema inhibitory effect (4 hours) Formulation Edema rate (%) Inhibition rate (%)
  • Example 1 The anti-inflammatory effect against adjuvant arthritis was observed for the loxoprofin sodium-containing patches of Example 1, Example 3, Example 5, and Example 7.
  • control group and “base group” are the same as those described in [Test Example 4] above.
  • the oral oxobutane does not precipitate as crystals and the distribution of the active ingredient
  • the formulation provides superior transdermal absorption, which significantly increases the rate of transdermal absorption of loxoprofen, significantly increases the amount of transdermal absorption, and provides a continuous supply of oral xoprofen, A sufficient concentration of loxoprofen is persistently stored in the skin, and then the loxoprofen is converted to trans-isomer in the skin, and a sufficient amount of loxoprofen is applied to the site of application.
  • the body can be secured, and as a result, by applying this preparation, an excellent analgesic action can be obtained locally.
  • the topical anti-inflammatory analgesic preparation of the present invention has low skin irritation, for example, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, lumbago, shoulder periarthritis, tenosynovitis, peri-tendinitis, humerus epicondylitis (tennis elbow, etc.) It is useful for preventing and treating muscle pain, swelling after trauma, and pain.

Description

明 細 書
ロキソプロフ ユ ン含有外用製剤 [技術分野]
本発明は、 ロ キソプロフェンまたはその医学的に許容できる塩を有効成分とす る、 消炎鎮痛外用製剤に関する。
[背景技術]
ロキソプロフェン （正式名 ： 2 — [ p - ( 2 —才キソシクロベンチルメチル） フ エニル〗 ブロ ピオン酸） のナ ト リ ウム塩、 すなわちロキソプロフェンナ ト リ ウ ムはフユニルプロ ピオン酸系の非ステ口ィ ド性消炎鎮痛剤と して優れた薬効を有 し、 商品名 「口キソニン」 の名称で現在、 内服薬と して幅広く使用されている。 ところで、 ロ キソプロフ ェ ンナ ト リ ウムはプロ ドラッグであり、 経口投与した 場合、 生体内で代謝され、 その代謝物である 卜ラ ンス （trans) - 0 H体 （正式名 ： 2 - [ p - ( ト ラ ンス一 2 — ヒ ドロキシシク ロペンチルメチル） フ エニル] プ ロ ピオン酸） となり 、 これが優れた抗炎症作用を発現することが知られている [ 松田ら， 炎症 ( Japanese Journal of Inflammation) Vol.2 No.3 Summer, 263頁 - 266頁（1983)] 。 そ して， その代謝にかかる酵素 （ケ ト ン還元酵素） は、 主に肝 臓、 腎臓に存在し [田中ら， 炎症 ( Japanese Journal of Inflammation) Vol.3 No.2 Spring, 151頁- 155頁（1983)] 、 また、 卜ランス— O H体は、 プロス夕グラ ンジン生成酵素シクロォキシゲナ一ゼに対する阻害活性において、 ロキソプロフ エンナ ト リ ウムの約 8 0倍強い活性を示すこと も知られている 〖松田ら， 炎症 （ Japanese Journal of Inflammation) Vol.2 No.3 summer, ^63¾-266¾ (1983) J 。 即ち、 ロキソプロフ ンナ ト リ ゥムが優れた消炎鎮痛作用を発揮するためには 、 肝臓または腎臓を通過し、 活性化される必要があると考えられていた。
従って、 外用製剤と して用いる場合、 薬物自体が薬理作用を発揮するイ ン ドメ タシン、 イ ブブロフ ェ ンおよびケ 卜ブ口フ ェンのような消炎鎮痛剤と ロキソプロ フェンナ ト リ ウムとは、 そもそも、 同一に論じられるものではない。
しかしながら、 従来、 消炎鎮痛剤を有効成分とする外用製剤、 特に外用製剤の 基剤について多く の特許出願がされてお り、 その製剤に含まれる、 またはその基 剤に加え得る有効成分の例と して消炎鎮痛剤を挙げ、 更に消炎鎮痛剤の具体例の —つと してロキソプロフ ェンナ ト リ ゥムを挙げているものがいくつかある。 と こ ろ力 それらの出願のほとんどが、 明細書中で消炎鎮痛剤の単なる一例と して口 キソプロフェンの名を挙げている程度であり、 また、 これらの出願において、 本 願の発明特定事項である有効成分の溶解剤の一例と してクロタミ ト ンに言及して いるものもある力 、 実際に口キソブ口フェンとクロタ ミ ト ンとを含有する製剤を 具体的に開示しているものはひとつもない。
これに対し、 ロキソプロフェンまたはそのナ ト リ ウム塩についていえば、 （ 1 ) 特開平 4 — 9 9 7 1 9号、 （ 2 ) 特開平 8 - 1 6 5 2 5 1 号および （ 3 ) 特開 昭 5 7 — 4 9 1 9号において、 具体的に外用製剤が開示されている。
( 1 ) は有効成分の皮廨透過速度の増加を目的とする、 ある種の脂肪酸エステ ルおよび多価アルコール類を含有する新規な基剤についての発明であるが、 その 実施例と してその基剤にロキソプロフヱンナ 卜 リ ゥムを含有させた外用貼付剤を 調製している。
( 2 ) は特定の溶解剤 [ 2 — （ 2 —メ 卜 キシー 1 —メチルェチル） 一 5 —メ チ ルシクロへキサノール] およびその溶解剤を含有する外用製剤を開示しており， 実施例と してロ キソプロフ ェ ンを含有する貼付剤を調製しており、 試験例におい て、 その貼付剤の粘着力および皮癍に対する安全性が評価されている。 しかしな がら、 いずれの特許出願と も、 ロキソプロフヱンナ ト リ ウムが外用製剤と して投 与された場合の薬理的な効果には言及していない。
また、 本発明者らが、 （ 1 ) に従って、 脂肪酸エステルおよび多価アルコール 類を含有するロキソプロフ ユンナ ト リ ウムの外用製剤を調製し、 経時的に観察し たと ころ、 ロキソプロフ ヱンの結晶が析出した。 一般的に、 ある特定の化合物の 外用製剤を調製する場合、 有効成分が結晶化して析出するのを避ける目的で、 溶 解剤が加えられる。 そして、 その最適な溶解剤の選択は、 製剤設計上重要な要素 であり、 溶解剤の選択によっては、 薬物の溶解が不十分なため、 基剤からの有効 成分の放出、 ひいては患部への移行性が低下し、 充分に治療効果を発揮するこ と ができない場合がある。 即ち、 ある特定の有効成分に対して最適である溶解剤が 、 その他の有効成分に対しても最適であると予想することはできない。
—方、 特開昭 5 7— 4 9 1 9号 （上記 （ 3 ) ) は、 試験例において、 クロ ト ン 油に口キソブ口フェンを溶解したもの、 および、 ブラスチベース 5 0 Wにロキソ プロフ ニ ンナ 卜 リ ウムを単に加えた軟膏について、 外用製剤と しての薬理効果を 述べている。 しかしながら、 クロ 卜 ン油は癌の研究において刺激原 （irr itant ) および発癌補助物質 （cocarcinogen) と して用いられる毒性のある物質であり [ THE MERCK INDEX , twelfth edition, 2665頁] 、 そのような物質を医薬に配合す るこ とは極めて不適切であり、 また、 口キソブ口フ ェ ンナ ト リ ウムとブラスチべ —ス 5 0 Wを組み合わせた製剤については、 その効果が用量依存的ではない。
[発明の開示]
(発明が解決しょ う とする課題）
上述のように、 ロ キソプロフ ェ ンはプロ ドラッ グであるこ と、 強力な消炎鎮痛 作用を発揮するのは代謝活性体である トランス一 0 H体であるこ と、 およびその 活性代謝物への変換にかかる酵素は主に肝臓および腎臓に存在することから、 局 所投与する場合には、 ロキソプロフ ヱ ンを経皮的に吸収させるよ り も、 ト ランス — 0 H体を吸収させた方が、 その適用部位において多量の ト ランス一 0 H体を確 保するこ とができ、 優れた消炎鎮痛作用が得られるであろう と想像した。 しかし ながら、 本発明者ら力 卜ラ ンス一 0 H体の絰皮吸収性について試験をおこ なつ たと ころ、 卜 ランス一 0 H体は極めて吸収されにく いことがわかった。
そこで本発明者らは、 ロキソプロフエンナ ト リ ゥムを有効成分とする消炎鎮痛 外用製剤について鋭意研究した結果、 （ i ) ロキソプロフ ェ ン自体は、 活性代謝 物である ト ラ ンス一 0 H体よ り も優れた皮膚透過性を有し、 経皮投与によ り、 皮 腐に充分な量のロキソプロフ ェンが蓄えられるこ と、 そして、 （ i i ) 口キソプ 口フ ンが充分量、 長時間、 皮膚に保持されれば、 驚く こ と に、 皮膚においても ケ ト ン還元酵素によ り 卜 ランス一 0 H休に変換され、 皮腐において有効量の ト ラ ンス— 0 H体が確保されるこ と を見出した。 そして上述したロキソプロフ ニンの 製剤上の問題については、 溶解剤と してクロタミ ト ンを採用すると、 口キソブ口 フェ ンが結晶と して析出せず、 安定性が高く 、 皮膚刺激性のない口キソブ口フユ ンの外用製剤が得られることを見出した。 即ち、 ロキソプロフヱンの外用製剤に 溶解剤と してクロタ ミ ト ンを配合することによ り、 口キソブ口フェンが結晶と し て析出せず、 有効成分の分布性が優れた製剤が得られ、 その製剤によ り、 ロキソ ブロフ ンの経皮吸収速度、 経皮吸収量の大幅な増大および口キソブ口フ ェ ンの 持続的な供給が可能となり、 それにより、 適用部位の皮膚において充分な濃度の ロキソプロフ ヱ ンが持続的に蓄えられ、 次いで、 そのロキソプロフェンが、 本発 明者らが初めて確認したように、 皮膚において ト ラ ンス一 O H体へと変換されて 、 適用部位に充分量の ト ラ ンス一 0 H体を確保でき、 その結果、 この製剤を適用 すること によ り 、 優れた局所的消炎鎮痛作用が得られることを見出し、 かつその 製剤には皮膚刺激性がないこ とを見出して、 本発明を完成した。
(課題を解決するための手段）
本発明は、
( 1 ) 皮膚に存在するケ 卜 ン還元酵素によって、 ロキソプロフ ヱンまたはその医 学的に許容できる塩を、 卜ランス一 0 H体に変換することからなる、 ト ランス— 0 H休の製造方法、 および、
( 2 ) ロキソプロフ ヱ ンまたはその医学的に許容でき る塩、 ならびにクロタ ミ 卜 ンを含有する消炎鎮痛外用製剤に関する。
( 2 ) に記載の消炎鎮痛外用製剤において、 好適には、
( 3 ) その外用製剤を適用するこ とによ り 、 皮廇でロキソプロフ ェンまたはその 医学的に許容できる塩が代謝されて 卜 ラ ンス一 0 H体となり、 卜ランス— O H体 の濂度が、 血漿中よ り も、 適用部位の皮慮真皮層において高濃度となることを特 徴とする外用製剤である。 これら （ 2 ) または （ 3 ) に記載の消炎鎮痛製剤にお いて、 よ り好適には、
( 4 ) クロ夕 ミ ト ンの配合量が製剤総重量の 0 . 5重量％ないし 5重量％である 外用製剤，
( 5 ) クロタ ミ ト ンの配合量が製剤総重量の 1重量％ないし 2重量％である外用 製剤、
( 6 ) ロ キソプロフ ェ ンまたはその医学的に許容できる塩の配合量が、 製剤総重 量の 0. 1重量％ないし 5重量％である外用製剤、
( 7 ) ロキソプロフェンまたはその医学的に許容できる塩の配合量が、 製剤総重 量の 0. 1 5重量％ないし 2重量％である外用製剤、 または
( 8 ) ロキソプロフ ンまたはその医学的に許容できる塩の配合量が、 製剤総重 量の 0. 5重量％ないし 2重量％である外用製剤、
である。 更に、 （ 2 ) および （ 3 ) 、 （ 4 ) および （ 5 ) 、 並びに （ 6 ) ないし ( 8 ) からなる各群よ り選択される 1の要素を任意に組み合わせた消炎鎮痛外用 製剤も好適である。
更に、 上記の消炎鎮痛外用製剤には、 ロキソプロフ ェンまたはその医学的に許 容できる塩、 およびクロタ ミ ト ンの他に、 外用製剤において通常用いられる添加 剤を加えるこ とができ、 そのよ う な消炎鎮痛外用製剤の好適な例は、
σキソプロフ ヱ ンまたはその医学的に許容できる塩、 およびクロタミ ト ンに加 えて、
( 9 ) 製剤総重量に対して、 0. 5重量％ないし 8 0重量％の溶剤および/また は皮膚吸収肋剤を含有する外用製剤、
( 1 0 ) 製剤総重量に対して、 3重量％ないし 30重量％の水性高分子化合物を 含有する外用製剤、
( 1 1 ) 製剤総重量に対して、 5重量％ないし 2 0重量％の水性高分子化合物を 含有する外用製剤、
( 1 2 ) 製剤総重量に対して、 5重量％ないし 9 5重量％の脂溶性高分子化合物 を含有する外用製剤、
( 1 3 ) 製剤総重量に対して、 1 0重量％ないし 8 0重量％の脂溶性高分子化合 物を含有する外用製剤、
( 1 4 ) 製剤総重量に対して、 5重量％ないし 60重量％の保湿剤を含有する外 用製剤、 または
( 1 5 ) 製剤総重量に対して、 1 0重量％ないし 4 5重量％の保湿剤を含有する 外用製剤である。
更に、 （ 1 0 ) ないし （ 1 5 ) から選択される 2以上の要素を具備する製剤も 好適である。 [ただし、 （ 1 0 ) と （ 1 1 ) を同時に選択することはできず、 （ 1 4 ) と （ 1 5 ) を同時に選択するこ とはできない。 ]
更に、 本発明の他の目的は、 上記 （ 2 ) ないし （ 1 5 ) から選択される 1 に記 載の消炎鎮痛外用製剤を、 貼付剤、 軟翯剤、 ク リーム剤、 ローショ ン剤またはェ ァゾール剤と して提供するこ とにある。 本発明において、 「口キソブ口フェンまたはその医学的に許容できる塩」 の定 義における 「医学的に許容できる塩」 とは、 ロキソプロフ ェンはその分子内に力 ルポキシル基を有するので、 そのカルボキシル基に基づく陽イ オンとの塩を意味 し、 そのよ うな塩と しては、 好適にはナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 リチウム塩、 のようなアルカ リ金属塩 ； カルシウム塩、 マグネシウム塩、 のよ うなアルカ リ土 類金属塩 ； アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッ ケル塩、 コバルト塩等の 金厲塩 ； ア ンモニゥム塩 ； t 一才クチルァミ ン塩、 ジベンジルァ ミ ン塩、 モルホ リ ン塩、 グルコサミ ン塩、 フヱ二ルグリ シンアルキルエステル塩、 ェチレンジァ ミ ン塩、 N—メチルグルカ ミ ン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミ ン塩、 ト リェチ ルァミ ン塩、 ジシク ロへキシルァ ミ ン塩、 N , N ' ージベンジルエチレンジア ミ ン塩、 クロ ロブロカイ ン塩、 プロ力イ ン塩、 ジエタノールアミ ン塩、 N—べンジ ルーフエネチルァ ミ ン塩、 ピぺラジン塩、 テ 卜 ラメチルアンモニゥム塩、 ト リス
(ヒ ドロキシメチル） ァミ ノ メ タ ン塩のような有機塩等のアミ ン塩及び、 グリ シ ン塩、 リ ジン塩、 アルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタ ミ ン酸塩、 ァスパラギン 酸塩のようなア ミ ノ酸塩を挙げるこ とができる。 更に好適には、 水溶性の塩であ り 、 最も好適にはナ ト リ ウム塩である。
更に、 「口キソプロフ ヱンまたはその医学的に許容できる塩 j は、 大気中に放 置したり 、 または再結晶をするこ とにより、 水分または再結晶に用いた溶媒を吸 収し、 水和物または溶媒和物となる場合があり 、 そのような水和物および溶媒和 物も本発明に包含される。
また、 ある外用製剤が、 「その外用製剤を適 fflすることにより、 皮膚でロキソ プロフ ヱ ンまたはその医学的に許容できる塩が代謝されて ト ランス - 0 H体とな り 、 卜 ラ ンス一 0 H体の濃度が、 血漿中よ り も、 適用部位の皮^真皮廇層におい て高濃度となる」 製剤であるかどうかは、 例えば、 ラッ 卜、 マウス等の実験動物 にその外用製剤を適用し、 適用 してから一定時間後 （例えば、 4時間後、 8時間 後） に、 血漿中の ト ランス一 0 H体濃度 （ ju g / m l ) および適用部分の皮膚真 皮層の ト ランス一 0 H体濃度 （ μ / ) を測定することによ り確認することが でき、 具体的には、 後述する 「試験例 3 J に記載の方法に準じて実験を行う こ と によ り、 容易に確認するこ とができる。
本発明において、 外用製剤中のロキソプロフェンナ ト リ ウムの配合量は、 製剤 化が可能であるかぎり特に限定はないが、 製剤総重量の 0 . 1重量％ (更に好適 には、 0 . 1 5重量％、 最も好適には、 0 . 5重量％) ないし 5重量％ (更に好 適には、 2重量％) の範囲であるのが好ましい。 有効成分が少なすぎると薬効作 用が不十分であり 、 また多すぎても利点がないので経済的に不利である。
溶解剤と して使用するクロタ ミ ト ンの配合量は、 製剤化が可能であるかぎり特 に限定はないが、 製剤総重量の 0 . 5重量％ (更に好適には、 1 重量％ ) ないし 5重量％ (更に好適には、 2重量％ ) の範囲であるのが好ま しい。
外用製剤の P Hは 4 . 0 (更に好適には、 5 . 0、 最も好適には、 5 . 5 ) な いし 7 . 5 (更に好適には、 7 . 0、 最も好適には、 6 . 5 ) の範囲であるのが が好ま しい。
本発明の外用製剤には、 他に影響を与えなければ、 通常の外用製剤に用いられ る各種の基剤、 例えばクロタミ ト ンと併用可能な他の溶剤、 皮膚吸収助剤、 粘着 剤およびノまたは保型剤と して使用し得る水性高分子化合物、 粘着剤およびノま たは粘着付与剤と して使用し得る脂溶性高分子化合物、 保湿剤、 界面活性剤、 噴 射剤、 その他医学的に許容できる添加物などが特に限定なく使用される。
ロキソプロフヱンまたはその医学的に許容できる塩を溶解するための他の溶剤 と してはクロタ ミ ト ンと併用して他に影響を与えないものであれば特に限定はな く ， 例えば水 ； アルコール類 ； 医学的に許容できる脂肪酸およびそのエステル ； 動植物油およびテルペン化合物などの油性成分 ； などから選ばれる。
ここに水を使用する場合、 その配合量は製剤総重量に対して、 2 0重量％ (更 に好適には、 4 0重量％ ) ないし 8 0重量％ (更に好適には、 6 0重量％) の範 囲であるのが好ましい。
ここにアルコール類と しては他に影響を与えなければ通常用いられるものが特 に限定なく 用いられる。 そのよ うなアルコール類と しては例えばメ タノール、 ェ 夕ノール、 プロ ピルアルコール、 イ ソプロビルアルコールなどの脂肪族アルコー ル類 ； プロ ピレングリ コール、 オクタンジオール、 1 , 3—ブタンジオール、 ェ チレングリ コール、 ボリ エチレングリ コール、 グリセリ ン、 D —ソルビトールな どの脂肪族多価アルコール類 ； ベンジルアルコールなどの芳香脂肪族アルコール 類 ； などをあげるこ とができる。 その配合量は製剤総重量に対して、 0 . 5重量 % (更に好適には、 3重量％ ) ないし 1 0重量％ (更に好適には、 5重量％ ) の 範囲であるのが好ま しい。 但し、 後述する保湿剤と して使用されるプロ ピレング リ コール、 ポリ エチレングリ コール、 グリセ リ ン、 D —ソルビ トールの配合量は このかぎりではない。
医学的に許容できる脂肪酸およびそのエステルと しては他に影響を与えなけれ ば通常用いられるものが特に限定なく用いられる。 そのような医学的に許容でき る脂肪酸およびそのエステルと しては例えばカブリ ン酸、 ラウ リ ン酸， ミ リスチ ン酸、 パルミチン酸、 才 レイ ン酸、 リノール酸、 ステア リ ン酸、 乳酸ラウ リル、 ミ リ スチン酸イ ソプロ ピル、 パルミ チン酸イ ソプロ ピル、 ォレイ ン酸ォレイル、 アジピン酸ジイ ソプロピル、 セバシン酸ジイ ソプロピル、 モノ力プリル酸グリセ リ ン、 モノ イ ソオクタン酸エチレングリ コールなどの炭素数 3 (更に好適には、 1 0 ) ないし炭素数 3 0 (更に好適には、 2 0 ) の脂肪酸が好ましい。 また、 そ のエステルと しては、 炭素数 5 (更に好適には、 1 2 ) ないし炭素数 5 0 (更に 好適には、 4 0 ) のアルキルエステル、 炭素数 8 (更に好適には、 1 2 ) ないし 炭素数 3 0 (更に好適には、 2 4 ) のアルキレングリ コールエステルが好ましい 。 これらの脂肪酸及びそのエステルは一種または二種以上組み合わせて使用して もよい。 好適にはォレイ ン酸、 乳酸ラウ リルである。 その配合量は製剤総重量に 対して、 0 . 5重量％ (更に好適には、 1重量％) ないし 2 0重量％ (更に好適 には、 1 5重量％ ) の範囲であるのが好ま しい。
動植物油およびテルペン化合物などの油性成分と しては他に影響を与えなけれ ば通常用いられるものが特に限定なく 用いられる。 そのような動植物油およびテ ルペン化合物などの油性成分と しては例えばアーモン ド油、 ォ リーブ油、 ツバキ 油、 パーシッ ク油、 ノヽッ 力油、 ダイズ油、 ゴマ油、 シンク油、 綿実油、 ト ウモロ コ シ油、 サフラ ワー油、 ヤシ油、 ユーカ リ油、 ヒマシ油、 硬化ヒマシ油、 大豆レ シチン、 スクワ レ ン、 d l または 1 一メ ン トール、 1 ーメ ン ト ン、 リ モネン、 ピ ネン、 ビペ リ 卜 ン、 テルビネン、 テルピノ レン， テルピノ ール、 カルべオール、 d 1 —力 ンフル、 N—メチル— 2 -ピロ リ ドン， 流動パラフィ ンなどが例示され 、 好適にはハツ 力油、 ユーカ リ油である。 これらの油性成分は一種または二種以 上組み合わせて使用しても良い。 その配合量は製剤総重量に対して、 0 . 5重量 % (更に好適には、 1重量％ ) ないし 1 0重量％ (更に好適には、 5重量％) の 範囲であるのが好ま しい。
これらの溶剤は多すぎる と、 水性基剤と混練して得た製剤では油性成分が遊離 し、 また皮膚刺激性が生ずるの場合があるので、 そのような現象をおこさない範 囲で配合するのが好ま しい。
皮腐吸収助剤と しては他に影響を与えなければ通常用いられるものが特に限定 なく 用いられる。 そのような皮) f吸収助剤と しては例えばエタノール、 プロビレ ングリ コール、 1 ， 3 —ブタ ンジオール、 1 , 2， 6 —へキサン ト リ オールなど のアルコ ールお よび多価アルコール類 ； 乳酸、 ォ レイ ン酸、 リ ノ ール酸、 ミ リ ス チン酸などの脂肪酸およびそのエステル ； ハツ力油、 1 —メン トール、 d l —力 ンフル、 N —メチルー 2 — ピロ リ ドンなどの動植物油およびテルペン化合物など が好適である。 これらの皮慮吸収助剤は溶剤または後述する保湿剤と しても使用 でき るものである。
粘着剤および または保型剤と して使用し得る水性高分子化合物と しては他に 影響を与えなければ通常用いられるものが特に限定なく 用いられる。 そのような 水性高分子化合物と しては、 例えばポリ アク リル酸 ； ポリ アク リル酸ナ ト リ ウム
； アク リ ル酸エステル共重合体およびそのェマルジ ヨ ン ； メチルセルロース、 ェ チルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメ チルセルロースナ ト リ ゥムなどのセル口一ス誘導体 ； アラ ビアゴム ； ゼラチン ； カゼイ ン ； ポ リ ピ ニルアルコール ； ボリ ビュルピロ リ ドン ； メ チルビュルエーテル/無水マレイ ン 酸共重合体およびそのェマルジョ ン ； 寒天などの天然多糖類 ； などがあげられる 。 それらは一種または二種以上を組み合わせて使用しても良く 、 その配合量は製 剤総重量に対して、 3重量％ (更に好適には、 5重量％) ないし 3 0重量％ (更 に好適には、 2 0重量％ ) の範囲であるのが好ま しい。
なお、 ポリ アク リル酸またはポリ アク リル酸ナ ト リ ウムなどの水性高分子化合 物を使用する場合は、 架橋反応し得るアルミニウム化合物と して活性アルミナ、 合成ケィ酸アルミニウム、 水酸化アルミニウムなどを使用することができる。 また、 保湿剤と してアク リル酸デンプン ； グリセリ ン、 プロピレングリ コール 、 ボリエチレングリ コール、 D —ソルビ トールなどの多価アルコール ； を使用す るのが好適であり、 それらは一種または二種以上を組み合わせて使用しても良く 、 その配合量は製剤総重量に対して、 5重量％ (更に好適には、 1 0重量％) な いし 6 0重量％ (更に好適には、 4 5重量％) の範囲であるのが好ま しい。 粘着剤および/または粘着付与剤と して使用し得る脂溶性高分子化合物と して は他に影響を与えなければ通常用いられるものが特に限定なく用いられる。 その よ うな脂溶性高分子化合物と しては天然ゴム、 イ ソプレンゴム、 ポリ イ ソブチレ ン ゴム、 スチ レンブタジエン ゴム、 スチレンイ ソブレンスチ レンプロ ッ ク共重合 休、 スチ レ ンブタジエンスチ レンプロ ッ ク共重合体、 （メ タ） アク リ ル酸エステ ル共重合体、 シ リ コ ン樹脂、 ロジン、 ポリブテン、 ラノ リ ン、 ワセ リ ン、 プラス チベース、 ミ ツロウ、 固形パラフィ ンなどがあげられる。 それらは一種または二 種以上を組み合わせて使用しても良い。 その配合量は製剤総重量に対して、 5重 量％ (更に好適には、 1 0重量％ ) ないし 9 5重量％ (更に好適には、 8 0重量 % ) の範囲であるのが好ま しい。
更に、 所望によ り ソルビタ ンモノォレエ一 卜 、 ボリ ォキシエチレンソルビタン モノ ォレエ一 トなどの界面活性剤 ； 酒石酸、 クェン酸などの p H調整剤 ； ベン 卜 ナイ ト、 カオ リ ン、 タルク、 チタン白などの他の医学的に許容される添加剤 ； 等 を所要量使用するこ とができる。 その配合量は製剤総重量に対して、 0 . 1 重量 % (更に好適には、 0 . 5重量％ ) ないし 1 5重量％ (更に好適には、 1 0重量 % ) の範囲であるのが好ま しい。 本発明の外用製剤において、
好適には
( 1 ) 製剤総重量に対して、 ロキソプロフヱンナ ト リ ウム 0 . 1 重量％ない し 5重量％、 クロ夕ミ ト ン 0 . 5重量％ないし 5重量％、 溶剤および/または 皮廢吸 1H肋剤 0 . 5重覺％ないし 8 0重量％、 水性高分子化合物 3重量％な いし 3 0重量％および/または脂溶性萵分子化合物 5重量％ないし 9 5重量％ 、 保温剤 5重量％ないし 6 0重量％、 を Φなく と も含有する消炎鎮痛外用製剤 である。
更に好適には
( 2 ) 製剤総重量に対して、 ロキソプロフェンナ ト リ ウム 0 . 1 5重量％な いし 2重量％、 クロタ ミ ト ン 1重量％ないし 2重量％、 滾剤および/または皮 痼吸 IS肋剤 0 . 5重量％ないし 8 0重量％、 フ k性高分子化合物 5重量％ない し 2 0重量％およびノまたは脂溶性高分子化合物 1 0 £量％ないし 8 0重量％ 、 保^剤 1 0重量％ないし 4 5重量％、 を少なく と も含有する消炎鎮痛外用製 剤である。
更に好適には
( 3 ) 製剤綏重量に対して、 ロキソプロフ ヱンナ ト リ ウム 0 . 5重量％ない し 2重量％、 クロタミ ト ン 1重量％ないし 2重量％、 溶剤および/または皮^ 吸 肋剂 0 . 5重量％ないし 8 0重量％ . 水性萵分子化合物 5重量％ないし 2 0重量％および/または脂溶件高分孑化合物 1 0重量％ないし 8 0重量％、 保湄剤 1 0重量％ないし 4 5置量％、 を 4、なく と も含有する消炎鎮痛外用製剤 である。 本発明の消炎鎮痛外用製剤は、 一 flS的に、 下の調製法によって製造するこ と ができる。
ロキソプロフ ェンを有効成分とする外用製剤を調製する塲合には、 口キソブ口 フェンをクロタ ミ ト ンに ί¾解し、 必罢に応じて、 上記のような 「通常の外闲 ^剤 に用いられる各種の基剤」 を加えることによ り *発明の外用翦剤を得るこ とがで きる。
一方、 口キソブロフヱ ンの医学的に許容できる塩を有効成分とする外用製剂を 調孵する場合には、 ロキソプロフ ンの医学的に許 できる塩を適当な溶剤 （例 えば、 水、 メ タノール、 エタノール等） に ¾解し、 この ¾液と クロ夕ミ ト ンとを 混合し、 必要に応じて、 上記のよ うな 「通常の外用製剤に用いられる各種の基剤 」 を加えること によ り本発明の外用製剤を得ることができる。 尚、 「通常の外用 製剤に用いられる各種の基剤」 は、 上記有効成分の溶液と クロタ ミ ト ンとを混合 する前に、 その溶液またはクロタ ミ ト ンに加えられてもよい。 特に、 ロキソプロフ ンナ ト リ ウムを有効成分とする外用製剤を調製する場合 、 よ り具体的には、 以下のように製造することができる。
先ず、 ロキソプロフェンナ ト リ ウム 0 . 1 重量％ないし 5重量％を、 溶剤 （ 例えば水） 2 0重量％ないし 6 0重量％に溶解し、 予め調製しておいたポリ ア ク リル酸ナ ト リ ウム 5重量％ないし 2 0重量％、 グリ セ リ ン 2 0重量％ない し 3 5重量％、 アルコール類 1重量％ないし 5重量％、 および適量の p H調整 剤溶液の混合液に加え攢拌して、 ロキソプロフ エ ンナ 卜 リ ゥム含有混合液を調製 する。 一方、 クロタ ミ ト ン 0 . 5重量％ないし 5重量％、 溶剤および/または 皮腐吸収助剤 0 . 5重量％ないし 1 0重量％、 および適量の医学的に許容でき る添加物を混和して、 クロタ ミ ト ン含有混合液を調製する。 次いで、 攢拌中にて ロキソプロフニ ンナ ト リ ウム含有混合液にクロタ ミ ト ン含有混合液を添加し、 さ らに適量の架橋剤水懸濁液 （例えば水酸化アルミニウムゲルなど） を加え十分に 混練し、 目的の外用製剤を製造する。
また、 上記外用製剤に脂溶性高分子化合物 1 0重量％ないし 3 0重量％を添 加し、 水分含量の少ない製剤を製造すること もできる。
脂溶性高分子を中心と した外用製剤を調製する場合は、 溶剤法では粘着剤と し てイ ソプレンやポ リ イ ソプチレンなど、 ホッ 卜メルト粘着剤であればスチレンィ ソブチレンプロ ッ ク共重合体などを使用し、 更に粘着付与剤に加えて溶剤及び皮 餍吸収助剤と してクロタ ミ 卜 ン及び上記記載の油性成分を使用して油性タイプの 製剤を製造するこ とができる。
本発明では、 このようにして調製されたロキソプロフ ヱ ンナ ト リ ゥムを含有す る外用製剤を適当な支持体、 例えば不織布、 ネルなどに展延し、 次いで支持体と 相対する製剤の露出面にポリエチレン、 ポリプロピレン、 ボリエステル等の剥離 用フィ ルムを貼着して貼付剤と して供することができる。 また、 上記のよ うに製造された、 本発明の外用製剤は、 支持体に展延すること なく 、
そのまま患部に塗布する軟膏剤、 ク リーム剤と して供すること もでき、 水性の溶剤 （例えば、 水、 エタノール等） で希釈し、 必要に応じて懸濁化剤 （ 例えば、 アラビアゴム、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 カルメ ロースナ ト リ ウム、 ホ ド ロキシプロ ピルセルロース等） または乳化剤 （例えば、 ソルビタンモノォレ一 卜 、 ポリ オキシエチレンソルビ夕ンモノ ォレー ト等） を加えて全質を均等にするこ とによ り 、 ローショ ン剤と して供することもでき、 あるいは
必要に応じて、 溶剤で希釈して粘度を低下させ、 更に懸濁化剤または乳化剤を 加え、 噴射剤 （例えば、 ジメチルエーテル、 液化天然ガス等） と共に適当な容器 に充填すること によ り、 エアゾール剤と して供することもできる。 本発明の消炎鎮痛外用製剤の投与量は、 症状、 年齢、 および、 その製剤中の有 効成分量等によって異なるが、 例えば、 成人に対して 1 日あたり、 ロキソプロフ ェン 0 . 0 0 5 g (好適には、 0 . 0 1 g、 更に好適には 0 . 0 5 g ) ないし 1 0 0 g (好適には、 5 O g、 更に好適には、 1 0 g ) に相当する外用製剤を患部 に適用するこ とが望ま しい。 また、 本発明の外用製剤は、 持続性があるので、 1 日一回の適用によ り 、 十分な消炎鎮痛作用を期待することができるが、 必要に応 じて、 上記 1 日量の外用製剤を、 数回に分けて患部に適用するこ と もできる。 本発明の消炎鎮痛外用製剤は例えば、 変形性関節症、 慢性関節リ ウマチ、 腰痛 症、 肩関節周囲炎、 腱鞘炎、 腱周囲炎、 上腕骨上顆炎 （テニス肘等） 、 筋肉痛、 外傷後の腫脹 · 疼痛などの予防、 治療に有用である。
[発明を実施するための最良の形態]
以下、 本発明を実施例、 比較例、 試験例によ り具体的に説明する。 なお、 本発 明はこれらの実施例によ り限定されるものではない。
[実施例 1 ] 2 %ロキソプロフェンナ ト リ ウム含有外用製剤 ロキソプロフェンナ ト リ ウム ' 二水和物 2. 2 6 8 g (口キソプロフェンナ ト リ ウム 2 gに相当する） を水 8 m l に加え溶解した。 次に、 水 4 5. 5 m 1 に酒石酸 0. 6 gを溶解し、 次いでボリアク リ ル酸ナ ト リ ウム 1 1 . 5 g およびグリ セリ ン 2 7 gを加え混合し、 先のロキソプロフェンナ ト リ ウム水溶 液を添加し、 十分に混練して口キソブ口フユ ンナ ト リ ゥム含有混合液 （混合液 A ) を調製した。 次に、 クロタミ ト ン 2 g、 ノヽッカ油 l gおよびカオ リ ン 2 . 5 gを混合してクロタ ミ 卜 ン含有混合液 （混合液 B ) を調製した。 混合液 A に攪拌しながら混合液 Bを加え、 更に水酸化アルミニウムゲル 0. 0 5 gを含 む水分散液 1 m 1 を加え混合した。 得られた混合液の重量を測定し、 1 0 0 g になるよ うに水を添加、 調整した後、 十分に混練した。 得られた 2 %口キソプ 口フヱンナ ト リ ウム含有外用製剤を 1 O g _ l O X 1 4 c mになるように不織 布に展延し、 ボリエチレンフィルムを貼り合わせ、 所望の大きさに裁断して供試 剤と した。
[実施例 2 ] 1 . 2 %ロキソプロフヱンナ ト リ ウム含有外用製剤
口キソプ σフ ェ ンナ ト リ ウム . 二水和物 1 . 3 6 1 g (口キソプロフ ヱ ンナ 卜 リ ウム 1 . 2 gに相当する） を水 4 m 1 に加え溶解した。
以下、 実施例 1 と同様に処理して 1 . 2 %ロキソプロフ ヱ ンナ ト リ ウム含有 外用製剤の供試剤を得た。
[実施例 3 ] 1 %ロキソプロフエンナ 卜 リ ゥム含有外用製剤
ロキソプロフェンナ ト リ ウム ' 二水和物 1 . 1 3 4 g (口キソプロフヱンナ ト リ ウム 1 gに相当する） を水 4 m 1 に加え溶解した。
以下、 実施例 1 と同様に処理して 1 %ロキソプロフ ヱ ンナ ト リ ウム含有外用 製剤の供試剤を得た。
[実施例 4 ] 0. 6 %ロキソプロフヱンナ ト リ ウム含有外用製剤
ロキソプロフ ェ ンナ ト リ ウム ' 二水和物 0. 6 8 g (口キソプロフ ェ ンナ ト リ ウム 0. 6 gに相当する） を水 4 m 1 に加え溶解した。 以下、 実施例 1 と同様に処理して 0. 6 %ロキソプロフ ヱ ンナ ト リ ウム含有 外用製剤の供試剤を得た。
[実施例 5 ] 0 . 5 %ロキソプロフ ヱ ンナ ト リ ウム含有外用製剤
ロキソプロ フ ェ ンナ ト リ ウム ' 二水和物 0. 5 6 7 g (口キソブロフ エ ンナ ト リ ウム 0 . 5 gに相当する） を水 4 m l 加え溶解した。
以下、 実施例 1 と同様に処理して 0. 5 %口キソブ口フヱ ンナ ト リ ウム含有 外用製剤の供試剤を得た。
[実施例 6 ] 0 . 3 %ロキソプロフ ヱ ンナ ト リ ウム含有外用製剤
ロキソプロ フ ェ ンナ ト リ ウム · 二水和物 0. 3 4 g (口キソプロ フェ ンナ 卜 リ ウム 0. 3 gに相当する） を水 4 m l に加え溶解した。
以下、 実施例 1 と同様に処理して 0 · 3 %口キソブロフヱンナ ト リ ウム含有 外用製剤の供試剤を得た。
[実施例 7 ] 0 . 2 5 %ロキソプロフ ェンナ ト リ ウム含有外用製剤
口キソプロ フ ェ ンナ ト リ ウム · 二水和物 0. 2 8 4 g (口キソプロ フ エ ンナ ト リ ウム 0 . 2 5 gに相当する） を水 4 m l に加え溶解した。
以下、 実施例 1 と同様に処理して 0. 2 5 %ロキソプロフ ェンナ ト リ ウム含 有外用製剤の供試剤を得た。
[実施例 8 ] 0 - 1 5 %ロキソプロフヱンナ ト リ ウム含有外用製剤
ロキソプロ フ ェ ンナ ト リ ウム ' 二水和物 0. 1 7 g (口キソプロ フ エ ンナ 卜 リ ウム 0. 1 5 gに相当する） を水 4 m 1 に溶解した。
以下、 実施例 1 と同様に処理して 0. 1 5 %口キソブ口フ ェンナ ト リ ウム含 有外用製剤の供試剤を得た。
[実施例 9 ] 1 %口キソプ σフ ェ ンナ 卜 リ ゥム含有外用製剤
実施例 2において、 クロタ ミ ト ン 2 gの代わりに l gを用いて同様に処理 して、 1 %ロキソプロフ ンナ 卜 リ ウム含有外用製剤の供試剤を得た。
[実施例 1 0 ] 1 %口キソプ αフエンナ 卜 リ ウム含有ローシ ョ ン剤
ロキソプロフ ェ ンナ ト リ ウム . 二水和物 1 . 1 3 4 g (口キソプロフ エ ンナ ト リ ウム 1 gに相当する） を水 6 6. 8 m 1 に加え溶解した。 次に、 カルボ キシメ チルセルロースナ ト リ ウム 0. 2 gにグリ セ リ ン 1 0 g及びプロ ピレ ングリ コール 2 0 gを加え混合し、 更にクロタミ ト ン 1 g及びハツ力油 0 . 2 5 gを添加し十分に混合した。 本混合液に先のロキソプロフヱンナ ト リ ウ ム溶液を添加し、 次いで撹拌しながら界面活性剤 T w e e η 8 0 0. 5 g及び S p a n 2 0 0. 2 5 gを加え混合し、 1 %口キソブ口フ ェ ンナ ト リ ウムを含 む口一シ ョ ン剤を調製した。
[実施例 1 1 ] 1 %ロキソプロ フ エ ン含有外用製剤
水 4 5. 5 m 1 に酒石酸 0 · 6 gを溶解し、 次いでポリ アク リル酸ナ 卜 リ ゥム 1 1 . 5 gおよびグリセ リ ン 2 7 gを加え混合し、 グリセ リ ン含有混合 液を調製した。 次に、 ロキソプロフ ェ ン l gをクロク ミ ト ン 2 gおよびハツ 力油 1 gを含む混液に溶解し、 更にカオ リ ン 2 . 5 gを加え十分に混練して ロキソプロフ ェ ン含有混合液を調製した。 グリセ リ ン含有混合液に、 攪拌しなが ら、 ロキソプロフ ン含有混合液を加え、 更に水酸化アルミニウムゲル
0 . 0 5 gを含む水分散液 1 m 1 を加え混合した。 得られた混合液の重量を測 定し、 1 0 0 gになるように水を添加して調整した後、 十分に混練し、 1 %ロキ ソプロフ ェ ンを含有する外用製剤を得た。
[参考例 1 ] 1 % 卜 ランス一 O H体含有外用製剤
水 4 5 . 5 m l に酒石酸 0 . 6 gを溶解し、 次いでポリ アク リル酸ナ 卜 リ ゥ ム 1 1 . 5 gおよびグリセ リ ン 2 7 gを加え混合し、 グリセリ ン含有混合 液を調製した。 次に、 活性代謝物の ト ランス一 0 H体 1 gをクロタ ミ ト ン 2 gおよびハツ 力油 1 gを含む混液に溶解し、 更にカオ リ ン 2. 5 gを加え 十分に混練して ト ランス一 0 H体含有混合液を調製した。 グリ セり ン含有混合液 に攪拌しながら、 ト ラ ンス一 0 H体含有混合液を加え、 更に水酸化アルミニウム ゲル 0. 0 5 gを含む水分散液 1 m 1 を加え混合した。 得られた混合液の重 量を測定し、 1 0 0 gになるように水を添加して調整した後、 十分に混練した。 得られた 1 % ト ラ ンス一 0 H体含有外用製剤を 1 0 g/ 1 0 x l 4 c mにな るように不織布に展延し、 ポリエチレンフィルムを貼り合わせ、 所望の大きさに 裁断して供試剤と した。
[比較例 1 ]
実施例 3において、 クロ タ ミ ト ンを用いない以外は同様に処理して、 1 %ロキ ソプロフ ニ ンナ ト リ ゥム含有外用製剤の供試剤を得た。
[比較例 2 ]
実施例 3において、 クロタ ミ ト ン 2 gの代わりにォレイ ン酸 2 gを用いて 同様に処理して、 1 %ロキソプロフヱンナ 卜 リ ウム含有外用製剤の供試剤を得た
[比較例 3 ]
実施例 3において、 クロタ ミ ト ン 2 gの代わりにミ リスチン酸イ ソプロピル 2 gを用いて同様に処理して、 1 %ロキソプロフ ヱ ンナ ト リ ウム含有外用製剤 の供試剤を得た。
[試験例 1 ] ロキソプロフ ンナト リ ゥム含有外用製剤の経時的結晶析出の 実施例 1 、 実施例 9、 比較例 1乃至 3で得られた外用貼付剤について、 製造後 直ちに製剤中の口キソブ口フ ンナ ト リ ゥムの結晶の析出の有無を肉眼及び顕微 鏡にて観察した後、 アルミニゥム袋中に室温で保存し経時的に前記同様に結晶析 出の有無を観察した。
結果を表 1 に示す。 表 1 ロキソブロフ ンナ ト リ ゥム含有外用貼付剤の経時的結晶析出の有無 製剤 製造日よ り結晶析出に至るまでの日数 実施例 1 の製剤 2年以上析出無し
実施例 9の製剤 2年以上析出無し
比較例 1 の製剤 1 2 曰
比較例 2の製剤 4 ヶ月
比較例 3の製剤 4曰 表 1 から明らかなように、 溶解剤と してクロタミ ト ンを用いた実施例 1 および 実施例 9の製剤には、 長期間にわたって口キソプロフェ ンの析出は認められなか つた。 即ち、 クロ夕 ミ ト ンを配合することによ り、 ロキソプロフ ェ ンナ ト リ ウム の外用製剤の安定性は、 著し く 改善された。
[試験例 2 ] ロキソプロフユンナ ト リ ウム含有外用製剤の i n v i t r o
での皮腐透過試験
実施例 3、 比較例 1及び参考例 1 で得られた外用貼付剤について、 ラ ッ 卜皮膚 を用いた i n v i t r oでの皮膚透過試験を行い、 未変化体のロキソプロフ エ ン及び活性代謝物の 卜ランスー 0 H体の濃度を測定し、 適用後の皮廣透過性を検 討した。
各外用貼付剤については > 直怪 1 c mの製剤を試験に供した。
即ち、 \^ 1 5 七 & 1^系 1 01 & 01 1 0 1雄ラッ 卜 （ 7週齢） にベン トバルビタ —ルナ ト リ ウムを l m gZ k gの用量で腹腔内投与を行い麻酔した。 麻酔後、 腹部をバリ カ ン及びシエイバーを用いて剪毛し、 皮膚を直径 2. 2 c mの円状 に摘出した。 摘出した皮膚の真皮組織下に存在している脂肪層を取り除き、 予め 3 7 °Cに保温した縦型の透過試験用拡散セルに固定した。 透過セルの角質層には 製剤を貼付し、 真皮層側にはレシーバー液と して夕イ ロ一 ド液を 4. 5 m l加 えた。 2 4時間の貼付試験中、 適時レシーバー液を 0. 5 m l ずつ採取し、 薬 物濃度の測定のため H P L Cに供した。 なお、 レシーバ一液の採取時に 3 7でに 保温した薬物を含まないタイ ロー ド液を 0 . 5 m 1加えレシ一バー液の容積を 一定に保った。 皮膚透過後の薬物累積量は時間と と もに直線的に増加した。
H P L C測定方法を以下に示す。
即ち、 採取した試料に内部標準エタノ一ル溶液 [ 1 0 m g /m 1 p —ハイ ド ロ キシ安息香酸ェチルエステル （和光純薬工業 （株） 社製） ] を等量加え混和し た後、 1 2， O O O r p mで 5分間遠心し、 上清を H P L Cのサンプルと した。
H P L Cの測定条件
カラム C A P C E L L P A C K C 1 8 ( 4 . 6 1 5 0 m m
(株） 資生堂製）
移動層 1 % リ ン酸 ァセ トニ 卜 リル = 5 2
力ラム温度 4 0 。C
流速 1 m 1 /分
検出波長 2 2 2 n m
保持時間 ロキソプロ フ ェ ン 1 2 . 7 分
ト ラ ンス一 O H体 1 0 . 7 分
シス— 0 H体 1 1 . 9 分
P —安息香酸ェチルエステル 7 . 6 分 結果を表 2に示す
表 2 口キソブ口フ ヱ ンナ ト リ ウム含有外用製剤の i n v i t r oでの皮 朥透過試験 製剤 皮^透過速度 （ n m o 1 / c m 2 / h r ) ロキソプロフェ ン ト ラ ンス一 O H体 実施例 3の製剤 2. 50 1 . 2 5
比較例 1の製剤 1 . 2 5 0. 3 5
参考例 1の製剤 0. 5 0 実施例 3および比較例 1の製剤についての試験結果から、 驚く べきことに、 口 キソプロフ ヱ ンナ ト リ ウムは、 肝臓または腎臓を経由しなく ても、 皮腐でその代 謝活性体たる ト ラ ンス一 0 H体に変換されることが明らかとなった。 また、 実施 例 3の製剤と比較例 1 の製剤とを比較すると、 クロ夕 ミ ト ンを配合するこ とによ り 、 ロキソプロフ ェ ンの透過速度が 2倍になっており 、 更に、 レシーバ一液中の ト ランス一 0 H体 （これは、 真皮層下に存在する 卜ラ ンス一 0 H体に相当すると 考えられる） の増加速度は約 4倍になり、 その結果、 製剤貼付から一定時間後に は、 極めて多量の 卜ラ ンス一 0 H体量がレシーバ一液中に存在した。
また、 参考例 1 の製剤についての結果から、 活性代謝物の 卜 ランス一 0 H休は 、 皮慮透過性が低く 、 ト ランス一 0 H体そのものを投与しても、 レシーバ一液中 の ト ランス一 0 H休の増加速度は小さかった。 この結果と、 実施例 3の製剤につ いての結果を比較すると、 意外にも、 プロ ドラッ グのロキソプロフェンナ 卜 リ ウ ムを投与した方がレシーバ一液中の 卜ランス一 0 H体の増加速度が大き く 、 それ により 、 よ り多量の ト ランス一 0 H体がレシーバー液中に存在した。
[試験例 3 ] ロキソプロフ ンナ ト リ ゥム含有外用製剤の皮廇適用後の代謝物の 組織内濃度
実施例 3記載の方法に従つて作製した 14 Cで標識したロキソプロ フ ユ ンナ ト リ ゥム 1 %含有外用貼付剤をラ ッ 卜背部皮廇に 4時間、 8時間、 2 4時間適用した と きの皮膚真皮組識及び血漿中の活性代謝物濃度を測定した。
W i s t a r系 I m a m i c h i 雄ラ ッ 卜 （ 7 ~ 8週齡、 1群 3匹） の背部体 毛をバ リ カ ン及びシェーバーで除毛し、 2 x 1 . 7 5 c mにカ ッ ト した製剤を貼 付した。 製剤を各時間ごと に適用したラッ 卜 よ り血漿 （ 0 . 5〜 2 m 1 ) を採取 した後、 死亡させた。 製剤適用部位中央部の皮腐をセロフ ァンテープを用いて充 分ス 卜 リ ッ ピングによ り角質層を除き、 真皮部分の脂肪、 毛細血管を取り除いた 後、 ボンチ （ Φ 1 . O c m ) で真皮部分を打ち抜き摘出し細切した。 次いで、 細切した皮慮切片に 5倍量のメ タノールを添加してホモジナイズし、 1 8 0 0 X g、 4 °C、 1 0分の遠心分離に付した後、 その上清を抽出液と して得た。 上記血 漿についても、 同様の操作を行い抽出液を得た。 各抽出液について、 室温にて減 圧乾固後、 少量のメ タノ一ルに再溶解し活性代謝物濃度測定のために薄層クロマ トグラフィ一 （ T L C ) に供した。
T L C法による測定は以下の方法で行った。
前記メ タ ノ ールに溶解した試料を T L Cブレー 卜 （シリ カゲル 6 0 F 2 5 4、 A r t N o . 5 7 1 4、 メルク社製） に未変化体であるロキソプロフ ヱ ン及び 代謝物標品を重ねて線状塗布し、 展開溶媒と してベンゼン ： アセ ト ン ·· 酢酸 （ 8 0 ： 1 5 ： 5 ) を用いて 1 5 c m、 3回展開した。 展開後の T L Cプレー トを乾 燥し、 次いで保護膜 （ 4 μ πι、 ダイァホイル （株） 社製） で覆い、 イメージング プレー 卜 （ T Y P E - Β Α、 富士フィルム （株） 社製） と密着させ、 鉛製シール ドボッ クス内で 2 4時間露出させた。 露出後、 バイオ ' イメージアナライザー （ F U J I X B A 1 0 0 , 富士フィルム （株） 社製） によ りィメ一ジングプレー ト上の放射像を読み取り、 オー ト ラジオグラムを作製した。 代謝物標品の展開位 置は 2 5 4 n mの紫外線ランブによ り確認した。 次いで、 オー トラジオグラム上 のロキソプロフ ン （未変化体） または ト ランス一 0 H体 （活性代謝物） の放射 性バン ド領域及びバックグラン ド部分に分画し、 それぞれの発光強度からロキソ プロフ ェ ン （未変化体） 及びト ランス一 0 H体 （活性代謝物） の割合を算出した ロキソプロフェ ン （未変化体） 及びトランス一 0 H体 （活性代謝物） の濃度は 以下の方法で算出した。 即ち、 T L C操作前に予め試料の放射濃度から算出した総濃度より 、 T L C上 で先に算出した割合に従って求めた。
結果を表 3に示す。 表 3 組織中のロキソプロフ ン代謝物澳度 （ w g /gまたは Lt g Zm l ) 組織 時間 ロキソプロフ ェン 卜ランス — 0 Η体
4時間 6 1 . 0 4 4. 1 7
( Ui g/g) 8時間 6 0. 1 6 4. 0 0
2 4時間 6 0. 4 8 3 - 7 3 血漿 4時間 0. 2 0 0. 1 1
( μ ε/ml) 8時間 0. 2 8 0. 1 7
2 4時間 0. 1 3 0. 1 2 表 3から明らかなよ うに、 真皮層における、 活性代謝物である ト ランス— 0 Η 体の濃度は血漿中のそれに比べて 4 0倍程高く 、 また真皮層の未変化体である口 キソブ口フ ヱンの濃度は血漿中のそれに比べて 3 0 0倍程高かった。 このことか らロキソブロフヱンナ ト リ ゥムが直接局所に移行することを示唆した。
更に、 その量は投与時間中恒常状態を推移しており、 このことから 1 日 1 回の 貼付で十分効果を示すこ とが示唆された。
[試験例 4 ] 力ラゲニン足浮腫に対する抑制作用
実施例 2 、 実施例 4、 実施例 6及び実施例 8のロキソプロフ ンナ ト リ ウム外 用貼付剤について、 力ラゲニン足浮腫に対する抑制作用を検討した。
本試験を行う ために、 S D系雄ラ ッ ト （ 5週齢） を 1 群 8匹使用した。 電気バ リ力ンで剪毛したラ ッ ト左後肢足跛皮下に 0. 5 %力ラゲ二ン生理食塩水溶液 0. 1 m 1 を注入し炎症を惹起させた。 起炎後直ちに 2 X 1 . 7 5 c mにカ ッ ト した製剤を貼付し、 1 時間後、 2時間後、 3時間後、 4時間後及び 5時間後の足 躕容積を測定し、 起炎剤注入前の足跛容積に対する炎症惹起後の足踱容積の増加 率を浮腫率と して本外用製剤の炎症抑制作用を観察した。 抑制効果は 4時間目に 最大に達した。
なお、 比較のために上記のよ うに炎症を惹起させ、 そのまま手当てをせず無処 置のラ ッ 卜 を Γ対照群」 と した。
更に、 ロキソブロフヱンナ ト リ ゥムを含有しない他は、 実施例 1 と同じ組成の 製剤を用いて処置したラ ッ トを 「基剤群 J と した。
結果を表 4に示す。 表 4 ラ ッ ト力ラゲニン浮腫抑制効果 （ 4時間目） 製剤 浮腫率 （％ ) 抑制率 （％)
(平均 ±標準誤差 対照群 6 5 . 2 ± 4 7
基剤群 5 8 . 6 ± 4 7 1 0 . 2 実施例 2の製剤 3 1 . 2 ± 3 1 * * 5 2 . 1 実施例 4の製剤 3 3 . 3 ± 3 1 * * 4 8 . 9 実施例 6の製剤 3 6 . 9 ± 3 0 * 4 3 . 4 実施例 8の製剤 3 8 - 3 ± 4 4 * 4 1 - 2 基剤群に対する有意差 * P < 0 . 0 1 、 * * ： p < 0 . 0 0 1 表 4から明らかなように、 0 . 1 5 %以上のロキソプロフ ェンナ ト リ ウムを含 有する製剤においては、 対照群、 基剤群に対し濃度依存的に有意な抑制効果を認 めた。 従って、 急性炎症に対し明らかに有効である。 [試験例 5 ] アジュバン 卜関節炎に対する杭炎症作用
実施例 1 、 実施例 3、 実施例 5及び実施例 7のロキソプロフ ニ ンナ ト リ ウム含 有貼付剤について、 アジュバン ト関節炎に対する抗炎症作用を観察した。
本試験を行うために、 L e w i s系雄ラ ッ ト （ 8週齢） を 1群 1 0匹使用し た。 アジュノペン 卜 と して、 M y c o b a c t e r i u m b u t y r i c u mの 加熱死菌を微細化後、 6 m g /m 1 になるよ うに流動パラフィ ンで懸濁させ、 1 2 0 °Cで滅菌したものを使用した。 両後肢足躕容積を測定後、 5 0〜 6 0 °Cに加 温した前記死菌懸濁液 0. 1 m 1 を尾基皮内に注入した。 起炎したラ ッ 卜のァ ジュバン 卜投与後 1 9 日目よ り右後肢足跛周辺に 2 x 1 . 7 5 c mにカ ッ ト し た製剤を連続 9 日間貼付し、 貼付開始日の両後肢足躕増加容積を 1 0 0 %浮腫率 と し、 同容積の経日変動を観察した。
なお、 「対照群」 、 「基剤群」 は前述の [試験例 4 ] で述べたものと同じであ る。
結果を表 5に示す。
表 5 アジュバン ト関節炎に対する抗炎症作用 製剤 浮腫率 （％) (平均土標準誤差）
( ) 内は浮腫抑制率 （％)
2 1 曰 26曰 3 1 曰 対照群 9 3. 1 ± 4. 7 7 86. 7 ± 5. 57 7 9. 6 ± 3. 98 基剤群 8 1 . 4 ± 4. 7 0 7 3. 1 ± 3. 89 65. 4 ± 3. 8 9
( 1 2. 6 ) ( 1 5. 7 ) ( 1 7. 9 ) 実施例 1 7 4. 4 ± 4. 0 0 5 2. 3 ± 2. 38 * 48. 0 ± 3. 2 0 * の製剤 （ 2 0. 1 ) ( 39. 6 ) ( 3 9. 8 ) 実施例 3 6 9. 1 ± 4. 7 7 5 1 . 6 ± 2. 38 * 46. 4 ± 2. 36 * の製剤 （ 2 5. 8 ) ( 40. 5 ) ( 4 1 . 7 ) 実施例 5 76. 6 ± 3. 9 9 59. 0 ± 2. 38 * 5 0. 2 ± 2. 3 9 * の製剤 （ 1 7. 7 ) ( 32. 2 ) ( 3 6. 9 ) 実施例 7 7 5. 2 ± 5. 43 6 1 . 3 ± 3. 1 0 5 9. 3 ± 3. 8 5 の製剤 （ 1 9. 2 ) ( 2 9. 3 ) ( 2 5. 6 ) 基剤群に対する有意差 * ： P < 0. 0 1
表 5から明かなように、 0. 5 %以上のロ キソプロフ ェ ンナ ト リ ウムを含有す る製剤においては、 対照群、 基剤群に対し有意な抗炎症作用を認めた。 従って， 慢性炎症に対し明らかに有効である。
[産業上の利用の可能性] ロキソプロフ ェ ンまたはその医学的に許容できる塩の外用製剤に溶解剤と して クロタミ ト ンを配合することによ り、 口キソブ口フ ヱ ンが結晶と して析出せず、 有効成分の分布性が優れた製剤が得られ、 その製剤によ り、 ロキソプロフヱンの 経皮吸収速度、 経皮吸収量の大幅な増大および口キソプロフ ンの持続的な供給 が可能となり、 それによ り、 適用部位の皮廇において充分な濃度のロキソプロフ ェンが持続的に蓄えられ、 次いで、 そのロキソプロフェンが皮餍において 卜ラン ス— Ο Η体へと変換されて、 適用部位に充分量の ト ラ ンス一 0 Η体を確保でき、 その結果、 この製剤を適用するこ とによ り 、 優れた鎮痛作用を局所的に得ること ができる。 本発明の消炎鎮痛外用製剤は、 皮膚刺激性が少なく 、 例えば、 変形性 関節症、 慢性関節リ ウマチ、 腰痛症、 肩関節周囲炎、 腱鞘炎、 腱周囲炎、 上腕骨 上顆炎 （テニス肘等） 、 筋肉痛、 外傷後の腫脹 ， 疼痛などの予防および治療に有 用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 皮膚に存在するケ 卜 ン還元酵素によって、 ロキソプロフ ェンまたはその医 学的に許容できる塩を、 卜 ラ ンス _ O H体に変換することからなる、 卜 ラ ンス一 0 H体の製造方法。
2 . ロキソプロフユンまたはその医学的に許容できる塩、 ならびにクロタミ 卜 ンを含有する消炎鎮痛外用製剤。
3 . 請求の範囲第 2項の消炎鎮痛外用製剤において、
その外用製剤を適用するこ とによ り、 皮膚でロキソプロフ ヱンまたはその医学的 に許容できる塩が代謝されて トラ ンス一 O H体となり、 卜ランス一 O H体の濃度 が、 血漿中よ り も、 適用部位の皮腐真皮層において高濃度となることを特徴とす る外用製剤。
4 . クロタ ミ ト ンの配合量が製剤総重量の 0 . 5重量％ないし 5重量％である 請求の範囲第 2項または第 3項に記載の消炎鎮痛外用製剤。
5 . クロタ ミ ト ンの配合量が製剤総重量の 1 重量％ないし 2重量％である請求 の範囲第 2項または第 3項に記載の消炎鎮痛外用製剤。
6 . ロ キソプロフユンまたはその医学的に許容できる塩の配合量が、 製剤総重 量の 0 . 1 重量％ないし 5重量％である請求の範囲第 2項ないし第 5項から選択 されるいずれか 1 項に記載の消炎鎮痛外用製剤。
7 . ロ キソプロフェンまたはその医学的に許容できる塩の配合量が、 製剤総重 量の 0 . 1 5重量％ないし 2重量％である請求の範囲第 2項ないし第 5項から選 択されるいずれか 1項に記載の消炎鎮痛外用製剤。
8 . ロキソプロフヱ ンまたはその医学的に許容できる塩の配合量が、 製剤総重 量の 0 . 5重量％ないし 2重量％である請求の範囲第 2項ないし第 5項から選択 されるいずれか 1 項に記載の消炎鎮痛外用製剤。
9 . 製剤総重量に対して、 0 . 5重量％ないし 8 0重量％の溶剤およびノまた は皮; f吸収助剤を含有する請求の範囲第 2項ないし第 8項から選択されるいずれ か 1項に記載の消炎鎮痛外用製剤。
1 0 . 製剤総重量に対して、 3重量％ないし 3 0重量％の水性高分子化合物を 含有する請求の範囲第 2項ないし第 9項から選択されるいずれか 1項に記載の消 炎鎮痛外用製剤。
1 1 . 製剤総重量に対して、 5重量％ないし 2 0重量％の水性高分子化合物を 含有する請求の範囲第 2項ないし第 9項から選択されるいずれか 1項に記載の消 炎鎮痛外用製剤。
1 2. 製剤総重量に対して、 5重量％ないし 95重量％の脂溶性高分子化合物 を含有する請求の範囲第 2項ないし第 1 1項から選択されるいずれか 1項に記載 の消炎鎮痛外用製剤。
1 3. 製剤総重量に対して、 1 0重量％ないし 80重量％の脂溶性高分子化合 物を含有する請求の範囲第 2項ないし第 1 1項から選択されるいずれか 1項に記 載の消炎鎮痛外用製剤。
1 4. 製剤総重量に対して、 5重量％ないし 60重量％の保湿剤を含有する請 求の範囲第 2項ないし第 1 3項から選択されるいずれか 1項に記載の消炎鎮痛外 用製剤。
1 5. 製剤総重量に対して、 1 0重量％ないし 45重量％の保湿剤を含有する 請求の範囲第 2項ないし第 1 3項から選択されるいずれか 1項に記載の消炎鎮痛 外用製剤。
1 6. 請求の範囲第 2項ないし第 1 5項から選択されるいずれか 1項において 、 消炎鎮痛外用製剤が貼付剤である製剤。
1 7. 請求の範囲第 2項ないし第 1 5項から選択されるいずれか 1項において 、 消炎鎮痛外用製剤が軟资剤である製剤。
1 8. 請求の範囲第 2項ないし第 1 5項から選択されるいずれか 1項において 、 消炎鎮痛外用製剤がクリーム剤である製剤。
1 9. 請求の範囲第 2項ないし第 1 5項から選択されるいずれか 1項において 、 消炎鎮痛外用製剤がローショ ン剤である製剤。
2 0. 請求の範囲第 2項ないし第 1 5項から選択されるいずれか 1項において 、 消炎鎮痛外用製剤がエアゾール剤である製剤。
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