JPWO2009054504A1 - ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(ppar)のリガンド剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[態様1]
以下の植物:
ノコギリヤシ、エゾウコギ、アサイ、カルダモン、アンゼリカ、グァバ、コクシリ、ナツグミ、センキュウ、アサ、セイヨウニワトコ、セキガイチャ、チャボトケイソウ、サクナ、アニス、セイヨウニンジンボク、アシュワガンダ、ギョリュウモドキ、セイヨウサンザシ、アマ、アギタケ、ハリエンジュ、マンシュウウコギ
から選択される1種又は2種以上の植物抽出物を有効成分として含有する、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)のリガンド剤。
[態様2]
PPARが、PPARδである、態様1に記載のリガンド剤。
[態様3]
植物が、セイヨウニワトコ、セキガイチャ、チャボトケイソウ、サクナ、アニス、セイヨウニンジンボク、アシュワガンダ、ギョリュウモドキ、セイヨウサンザシ、アマ、アギタケ、ハリエンジュ、マンシュウウコギ
から選択される1種又は2種以上である態様1又は2に記載のリガンド剤。
[態様4]
抽出物が、アルコール又はアルコール水溶液抽出物である、態様1〜3のいずれか1態様に記載のリガンド剤。
[態様5]
アルコールが、エタノールである、態様4に記載のリガンド剤。
[態様6]
植物が、アマ、アギタケ、マンシュウウコギ、アサから選択される1種又は2種以上である態様1又は2に記載のリガンド剤。
[態様7]
抽出物が熱水抽出物である、態様1、2又は6に記載のリガンド剤。
[態様8]
以下の植物:
ノコギリヤシ、エゾウコギ、アサイ、カルダモン、アンゼリカ、グァバ、コクシリ、ナツグミ、センキュウ、アサ、セイヨウニワトコ、セキガイチャ、チャボトケイソウ、サクナ、アニス、セイヨウニンジンボク、アシュワガンダ、ギョリュウモドキ、セイヨウサンザシ、アマ、アギタケ、ハリエンジュ、マンシュウウコギ
から選択される1種又は2種以上の植物抽出物と、薬学上許容される添加剤とを含有する、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体が関連する疾患の予防及び/又は治療のために用いる医薬組成物。
[態様9]
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体が関連する疾患が、肥満、高脂血症、高血圧、糖尿病から選択される1種又は2種以上の疾患である、態様8に記載の医薬組成物。
[態様10]
以下の植物:
ノコギリヤシ、エゾウコギ、アサイ、カルダモン、アンゼリカ、グァバ、コクシリ、ナツグミ、センキュウ、アサ、セイヨウニワトコ、セキガイチャ、チャボトケイソウ、サクナ、アニス、セイヨウニンジンボク、アシュワガンダ、ギョリュウモドキ、セイヨウサンザシ、アマ、アギタケ、ハリエンジュ、マンシュウウコギ
から選択される1種又は2種以上の植物抽出物と、飲食物として許容される添加剤とを含有する、飲食品。
[態様11]
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体が関連する疾患の予防及び/又は改善のために用いる、態様10に記載の飲食品。
[態様12]
セイヨウニワトコ、アニス、セイヨウサンザシ及びセキガイチャ、からなる群から選択される1種又は2種以上の植物抽出物を有効成分として含有する、抗肥満剤。
[態様13]
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体が関連する疾患を、予防及び/又は治療するための方法であって、当該予防及び/又は治療を必要とする個体に、
以下の植物:
ノコギリヤシ、エゾウコギ、アサイ、カルダモン、アンゼリカ、グァバ、コクシリ、ナツグミ、センキュウ、アサ、セイヨウニワトコ、セキガイチャ、チャボトケイソウ、サクナ、アニス、セイヨウニンジンボク、アシュワガンダ、ギョリュウモドキ、セイヨウサンザシ、アマ、アギタケ、ハリエンジュ、マンシュウウコギ
から選択される1種又は2種以上の植物抽出物を含有する医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
[態様14]
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体が関連する疾患の予防及び/又は治療のために用いる医薬組成物の製造のための使用であって、
以下の植物:
ノコギリヤシ、エゾウコギ、アサイ、カルダモン、アンゼリカ、グァバ、コクシリ、ナツグミ、センキュウ、アサ、セイヨウニワトコ、セキガイチャ、チャボトケイソウ、サクナ、アニス、セイヨウニンジンボク、アシュワガンダ、ギョリュウモドキ、セイヨウサンザシ、アマ、アギタケ、ハリエンジュ、マンシュウウコギ
から選択される1種又は2種以上の植物抽出物を含む前記医薬組成物の製造のための使用。
[態様15]
肥満を予防及び/又は治療するための方法であって、当該予防及び/又は治療を必要とする個体に、セイヨウニワトコ、アニス、セイヨウサンザシ及びセキガイチャからなる群から選択される1種又は2種以上の植物抽出物を含有する、抗肥満剤を投与することを含む、前記方法。
[態様16]
肥満を予防及び/又は治療のために用いる抗肥満剤の製造のための使用であって、セイヨウニワトコ、アニス、セイヨウサンザシ及びセキガイチャからなる群から選択される1種又は2種以上の植物抽出物を含む前記抗肥満剤の製造のための使用。
[発明を実施するための形態]
I.PPARリガンド剤
本発明は、特定の植物抽出物を有効成分として含有する、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)のリガンド剤及び/又は抗肥満剤に関する。
本発明のリガンド剤の原料となる植物は、以下の23種類の植物のグループから選択される1種又は2種以上の食用植物である。
(2)セキガイチャ(Adinandra nitida);
(3)チャボトケイソウ(Passiflora incarnata);
(4)サクナ(Peucedanum japonicum);
(5)アニス(Pimpinella anisum);
(6)セイヨウニンジンボク(Vitex agnus−castus);
(7)アシュワガンダ(Withania somnifera);
(8)ギョリュウモドキ(Calluna vulgaris);
(9)セイヨウサンザシ(Crataegus monogyna);
(10)アマ(Linum usitatissimum);
(11)アギタケ(Pleurotus ferulae);
(12)ハリエンジュ(Robinia pseudoacacia);
(13)マンシュウウコギ(Acanthopanax sessiliflorus);
(14)アサ(Cannabis sativa);
(15)カルダモン(Elettaria cardamomum);
(16)アンゼリカ(Angelica archangelica);
(17)グァバ(Psidium guajava);
(18)コクシリ(Prumus spinosa);
(19)ノコギリヤシ(Serenoa repens);
(20)ナツグミ(Eleagnus multiflora);
(21)センキュウ(Ligusticum chuaxiong);
(22)エゾウコギ(Acanthopanax senticosus)及び
(23)アサイ(Euterpe oleracea、又はE. edulis)。
本発明においては、上述の植物抽出物やその精製物を使用することができる。これらは単独で用いてもよく、二種以上を混合して用いてもよい。
本発明のPPARリガンド剤及び抗肥満剤は、上述のとおり、ノコギリヤシ、エゾウコギ、アサイ、カルダモン、アンゼリカ、グァバ、コクシリ、ナツグミ、センキュウ、アサ、セイヨウニワトコ、セキガイチャ、チャボトケイソウ、サクナ、アニス、セイヨウニンジンボク、アシュワガンダ、ギョリュウモドキ、セイヨウサンザシ、アマ、アギタケ、ハリエンジュ、マンシュウウコギから選択される1種又は2種以上の植物の溶媒抽出物を有効成分として含有する。
本発明において、種々の植物由来の抽出物よりPPARリガンド剤を調製することが可能となった。本発明は、このPPARリガンド剤と、薬学上許容される添加剤や飲食可能な添加剤とを含有する医薬組成物や飲食品も提供する(総称して、「本発明の組成物」という表記することもある)。本発明の組成物は、PPARの生体内分布や生理活性に応じて、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体が関連する疾患の予防及び/又は治療のために用いることができる。具体的には、本発明の組成物は、肥満、高脂血症、高血圧、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病の予防又は改善に有効である。
本発明はまた、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体が関連する疾患を、予防及び/又は治療するための方法であって、当該予防及び/又は治療を必要とする個体に、本発明の植物抽出物を含有する医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
本明細書中の実施例において使用した植物と、その使用部位を表1に示す。サンプル調製においては、各植物の使用部位の乾燥粉砕物を使用した。破砕には(株)トーショー製錠剤粉砕機TS−10M型もしくは(株)吉田製作所製ウィレー型粉砕機1029−JAS型を用いた。
※2 「地上部」とは、茎葉部、花を含む場合もある。
サンプル調製例1
表1に示す植物の破砕物1gをそれぞれ70容量%エタノール、10ml(10(W/V)倍量)に浸し、室温下、1日1回攪拌操作を加えて7日間抽出し、濾過して抽出液を得た。抽出液5mlを濃縮後、凍結乾燥し抽出物を得た。抽出物を蒸留水、1mlに溶解又は懸濁させ、水飽和酢酸エチル、3mlを加えて攪拌、遠心分離後、分離した酢酸エチル層を採取した。さらに水層に水飽和n−ブタノール、1mlを加えて攪拌、遠心分離後、n−ブタノール層と水層に分離した。得られた酢酸エチル層、n−ブタノール層及び水層を濃縮後、凍結乾燥し、酢酸エチル分画物、n−ブタノール分画物及び水分画物を得た。
セイヨウニワトコ、セキガイチャ、チャボトケイソウ、サクナ、アニス、セイヨウニンジンボク、アシュワガンダ、ギョリュウモドキ、セイヨウサンザシ、アマ、アギタケ、ハリエンジュ、マンシュウウコギの破砕物を、それぞれ表1に示す重量の10(W/V)倍量の70容量%エタノールに浸し、室温下、1日1回攪拌操作を加えて7日間抽出し、濾過して抽出液を得た。抽出液を濃縮後、凍結乾燥しエタノール抽出物を得た。
アマ、アギタケ、マンシュウウコギ、アサの破砕物を、それぞれ表1に示す重量の20(W/V)倍量の蒸留水を加え、10分毎に攪拌操作を加えながら、80℃で30分間抽出を行なった。抽出液を水で冷却した後、3000rpm、10分間遠心して得られた上清を濾過した。濾液を凍結乾燥し、熱水抽出物を得た。
サンプル調製例1で得られた各植物の酢酸エチル分画物、n−ブタノール分画物、水分画物について、下記に示す方法を用いてPPARδリガンド活性を測定した。
実施例1に記載の方法のうち、融合タンパク発現プラスミドとして、pBIND/GAL4::mPPARδの代わりに、pBIND/GAL4::mPPARαを用いる以外は、実施例1と同様に実施し、PPARαリガンド活性の測定を行った。なお、pBIND/GAL4::mPPARαとは、pBIND(Promega社)にマウスPPARα遺伝子を挿入したプラスミドである。また、PPARαの合成アゴニストであるWY−14643(Sigma社 濃度25μM)をポジティブコントロールとして用いた。活性測定に供したサンプル濃度(培地中のサンプル濃度)と、リガンド活性(発光度比)を表3に示す。
PPARγリガンド活性測定用CHO細胞を以下の方法で取得した。
サンプル調製例2で得られた各植物のエタノール抽出物のPPARδリガンド活性を、実施例1に記載の方法で測定した。活性測定に供したサンプル濃度(培地中のサンプル濃度)と、リガンド活性(発光度比)を表5に示す。
サンプル調製例3で得られた各植物の熱水抽出物のPPARδリガンド活性を、実施例1に記載の方法で測定した。活性測定に供したサンプル濃度(培地中のサンプル濃度)と、リガンド活性(発光度比)を表6に示す。
(試験方法)
セイヨウニワトコ、セキガイチャ、アニス、セイヨウサンザシの各植物抽出物の抗肥満作用を、以下に示す方法により検証した。動物は、ddYマウス、雄性、6週齢(紀和実験動物)用い、1週間標準飼料(CE‐2(日本クレア)にて馴化飼育した後、サンプルを投与した。サンプル投与は、サンプル調製例2と同様の方法で調整したセイヨウニワトコ、セキガイチャ、アニス、セイヨウサンザシの各植物抽出物を3%アラビアゴムを含む精製水に懸濁させ、後述する投与量を1日1回午前中に、17日間のうち合計12回強制経口投与した。また、コントロール群には3%アラビアゴムのみを含む精製水を投与した。サンプル投与期間中の飼料には、45kcal%の脂肪分を含有するリサーチダイエット社の高脂肪食(D12415)を用い、試験期間中の摂水は自由とした。
(結果)
セイヨウニワトコ抽出物を100、300mg/kg/day(投与液量は10mL/kg)となるように投与したときの試験期間中の体重の推移を図1に、投与16日目の体脂肪量、試験終了時の血中遊離脂肪酸濃度及び血中中性脂肪濃度をそれぞれ図2、図3、図4に示す。
(結果)
アニス抽出物を1000mg/kg/day(投与液量は10mL/kg)となるように投与したときの試験期間中の体重の推移を図5に、投与16日目の体脂肪量、試験終了時の血中遊離脂肪酸濃度及び血中中性脂肪濃度をそれぞれ図6、図7、図8に示す。
(結果)
セイヨウサンザシ抽出物を100、300、1000mg/kg/day(投与液量は10mL/kg)となるように投与したときの試験期間中の体重の推移を図9に、投与16日目の体脂肪量を図10に、試験終了時の血中遊離脂肪酸濃度の測定結果を図11に示す。
(結果)
セキガイチャ抽出物を100mg/kg/day(投与液量は10mL/kg)となるように投与したときの試験期間中の体重の推移を図12に、投与16日目の体脂肪量、験終了時の血中遊離脂肪酸濃度及び血中中性脂肪濃度をそれぞれ図13、図14、図15に示す。
Claims (16)
- 以下の植物:
ノコギリヤシ、エゾウコギ、アサイ、カルダモン、アンゼリカ、グァバ、コクシリ、ナツグミ、センキュウ、アサ、セイヨウニワトコ、セキガイチャ、チャボトケイソウ、サクナ、アニス、セイヨウニンジンボク、アシュワガンダ、ギョリュウモドキ、セイヨウサンザシ、アマ、アギタケ、ハリエンジュ、マンシュウウコギ
から選択される1種又は2種以上の植物抽出物を有効成分として含有する、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(PPAR)のリガンド剤。 - PPARが、PPARδである、請求項1に記載のリガンド剤。
- 植物が、セイヨウニワトコ、セキガイチャ、チャボトケイソウ、サクナ、アニス、セイヨウニンジンボク、アシュワガンダ、ギョリュウモドキ、セイヨウサンザシ、アマ、アギタケ、ハリエンジュ、マンシュウウコギ
から選択される1種又は2種以上である請求項1又は2に記載のリガンド剤。 - 抽出物が、アルコール又はアルコール水溶液抽出物である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のリガンド剤。
- アルコールが、エタノールである、請求項4に記載のリガンド剤。
- 植物が、アマ、アギタケ、マンシュウウコギ、アサから選択される1種又は2種以上である請求項1又は2に記載のリガンド剤。
- 抽出物が熱水抽出物である、請求項1、2又は6に記載のリガンド剤。
- 以下の植物:
ノコギリヤシ、エゾウコギ、アサイ、カルダモン、アンゼリカ、グァバ、コクシリ、ナツグミ、センキュウ、アサ、セイヨウニワトコ、セキガイチャ、チャボトケイソウ、サクナ、アニス、セイヨウニンジンボク、アシュワガンダ、ギョリュウモドキ、セイヨウサンザシ、アマ、アギタケ、ハリエンジュ、マンシュウウコギ
から選択される1種又は2種以上の植物抽出物と、薬学上許容される添加剤とを含有する、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体が関連する疾患の予防及び/又は治療のために用いる医薬組成物。 - ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体が関連する疾患が、肥満、高脂血症、高血圧、糖尿病から選択される1種又は2種以上の疾患である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 以下の植物:
ノコギリヤシ、エゾウコギ、アサイ、カルダモン、アンゼリカ、グァバ、コクシリ、ナツグミ、センキュウ、アサ、セイヨウニワトコ、セキガイチャ、チャボトケイソウ、サクナ、アニス、セイヨウニンジンボク、アシュワガンダ、ギョリュウモドキ、セイヨウサンザシ、アマ、アギタケ、ハリエンジュ、マンシュウウコギ
から選択される1種又は2種以上の植物抽出物と、飲食物として許容される添加剤とを含有する、飲食品。 - ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体が関連する疾患の予防及び/又は改善のために用いる、請求項10に記載の飲食品。
- セイヨウニワトコ、アニス、セイヨウサンザシ及びセキガイチャからなる群から選択される1種又は2種以上の植物抽出物を有効成分として含有する、抗肥満剤。
- ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体が関連する疾患を、予防及び/又は治療するための方法であって、当該予防及び/又は治療を必要とする個体に、
以下の植物:
ノコギリヤシ、エゾウコギ、アサイ、カルダモン、アンゼリカ、グァバ、コクシリ、ナツグミ、センキュウ、アサ、セイヨウニワトコ、セキガイチャ、チャボトケイソウ、サクナ、アニス、セイヨウニンジンボク、アシュワガンダ、ギョリュウモドキ、セイヨウサンザシ、アマ、アギタケ、ハリエンジュ、マンシュウウコギ
から選択される1種又は2種以上の植物抽出物を含有する医薬組成物を投与することを含む、前記方法。 - ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体が関連する疾患の予防及び/又は治療のために用いる医薬組成物の製造のための使用であって、
以下の植物:
ノコギリヤシ、エゾウコギ、アサイ、カルダモン、アンゼリカ、グァバ、コクシリ、ナツグミ、センキュウ、アサ、セイヨウニワトコ、セキガイチャ、チャボトケイソウ、サクナ、アニス、セイヨウニンジンボク、アシュワガンダ、ギョリュウモドキ、セイヨウサンザシ、アマ、アギタケ、ハリエンジュ、マンシュウウコギ
から選択される1種又は2種以上の植物抽出物を含む前記医薬組成物の製造のための使用。 - 肥満を予防及び/又は治療するための方法であって、当該予防及び/又は治療を必要とする個体に、セイヨウニワトコ、アニス、セイヨウサンザシ及びセキガイチャからなる群から選択される1種又は2種以上の植物抽出物を含有する、抗肥満剤を投与することを含む、前記方法。
- 肥満を予防及び/又は治療のために用いる抗肥満剤の製造のための使用であって、セイヨウニワトコ、アニス、セイヨウサンザシ及びセキガイチャからなる群から選択される1種又は2種以上の植物抽出物を含む前記抗肥満剤の製造のための使用。
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