JP4376512B2 - アンギオテンシン変換酵素阻害剤および抗高血圧食品 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、血圧を温和に低下にさせるアンギオテンシン変換酵素阻害剤および抗高血圧食品に関する。
【0002】
【従来の技術】
近年食生活の変化などで生活習慣病が増加しているが、その中でも高血圧は最も多い疾患である。高血圧になると体内にアンギオテンシン2という血圧を上昇させる物質が増加します。このアンギオテンシン2は肺や血管内皮細胞、腎近位尿細管に存在するアンギオテンシン変換酵素によりアンギオテンシン1から作られます。この酵素を阻害することによって高血圧を防ぐことができる。カプトプリル、シラザプリル、エナラプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤が知られている。
しかし、副作用として夜間の空咳があり、2割近い副作用発現率で、結局この副作用のためにこの薬剤の継続を中断せざるを得ないことがあった。
【0003】
ジャトバ(JATOBA)は、マメ科のオオイナゴマメ属の高木で和名オオイナゴマメ、学名 Hymenaea courbaril と呼ばれている。熱帯アメリカに分布し、高さ15〜40m、幹の径100〜200cm、樹皮は淡灰色から灰色である。材は木材として家具等に利用され、樹皮、樹脂、内皮は駆虫、健胃、気管支炎、膀胱炎、催尿、前立腺炎、淋病等に用いられている。豆果は食用とされている。このジャトバの実や樹皮などを水、エタノールなどで抽出した抽出物を美白化粧品に利用することは既に開示されている(特開平 9-12441号公報)。
【0004】
グァバはバンジロウ或いは番石榴と呼ばれ、ふともも科、バンジロウ属の植物で、学名をプジジウム グアヤバ エル(Psidium Guajava L.)という。一般には、その実を生食、ジャム、ジュース等で食する。分布は、原産は熱帯アメリカであるが、熱帯、亜熱帯の各地で広く栽培され、日本では九州南部で栽培され、琉球諸島では野生化している。また、薬として腸炎、赤痢、消化不良性下痢に用いられている。
【0005】
ムラヤ コエニジ(Murraya koenigii)は双子葉植物網、離弁花亜網、ふうろそう目、ミカン科の植物でインドやスリランカに分布し、乾燥した低地に普遍的に見られる。薬用としては便秘、腹疝痛、下痢等に用いられてきた。
【0006】
オオバナサルスベリ(lagerstroemia speciosa)は、ミソハギ科サルスベリ属の植物でインドに生える半落葉高木である。このオオバナサルスベリの根は、下痢に、樹皮、葉は下剤として利用されている。
【0007】
桑葉は学名をモルス ボムビシス(Morus Bombycis)、モルス アルバ(Morus alba)等と称する桑の木の乾燥した葉を言う。モルス ボムビシスは日本各地、および南千島、朝鮮、中国、ベトナムからインド、カシミールの温帯から亜熱帯に分布する。山地にはえ、畑に栽植される落葉高木であり、クワまたはヤマグワと呼ばれる。モルス アルバは中国,朝鮮半島の原産で日本には古くより渡来し、庭園樹、街路樹、養蚕用に各地で栽植される落葉高木で、カラグワ、トウグワと呼ばれている。
【0008】
西河柳はギョリュウ科ギョリュウ属の学名をタマリックス チネンシス ロウア(Tamarix chinensis Lour)、通称ギョリュウと呼ばれる植物の葉のついた若枝である。この植物は原産は中国であるが、鑑賞用として日本に渡来し、庭等に植えられている落葉小高木である。用途としては、発汗、解熱、利尿、鎮咳、抗菌(肺炎球菌、α−レンサ球菌、白色ブドウ球菌、インフルエンザ)として用いられている。
【0009】
キンミズヒキ属の植物は双子葉植物網、離弁花亜網、ばら科に属する。日本ではキンミズヒキ(Agrimonia eupatoria )が本州・四国・九州・琉球に自生し、山野や道ばたにはえる多年草である。日本以外では朝鮮、台湾、シベリア、ヒマラヤの暖帯から温帯に分布している。この草は仙鶴草と称しその全草が利用されている。その目的は止血、止瀉、消炎、強壮薬として、吐血、血、便血、尿血、崩漏帯下、赤白痢疾等の諸出血症状に利用されている。しかし化粧料としては特開平1−313414号で頭部化粧料として、特開昭60−184024号で殺菌性組成物として利用されているにすぎない。
【0010】
ミムソプス エレンギ(Mimusops elengi )はインドからネパールのタライ地方に産するアカテツ科の常緑の小高木で、ミサキノハナと称し庭木としてもよく植えられている。樹皮は暗灰色で亀裂がある。葉は楕円形〜長楕円形で花は腋性で単生、または束生で小さく淡黄色で星形をしており、香りがよい。薬品的な利用は樹皮は収斂性で強壮剤となり、また熱にも処方される。葉は蛇に咬まれたときの治療にも使われる。熟した果実の果肉は収斂性があり、慢性下痢の治療に使われる。種子は打撲傷に使われ、地方によっては小児の便秘時の浣腸に用いられる。これらの利用に関しては特許は出願されていない。
【0011】
コンキオリンまたはその加水分解物(合わせてコンキオリンと称する)が保湿性に優れているためである。また、特開平4−36214号公報において、コンキオリンが酸化防止剤として有効なことが示されている。
【0012】
また、このコンキオリン加水分解物を無水コハク酸で処理した物は、加水分解の程度が少なくても、即ち分子量が大きくても水溶性が増し、保湿性もコンキオリン加水分解物より、さらに向上していることは特願平5−312222号に於いて、本発明者らが開示している。
【0013】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは以上のような現状を鑑み、効果が緩和で継続的に摂取できるアンギオテンシン変換酵素阻害剤および抗高血圧食品を開発することにある。
【0014】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の問題を解決するために鋭意検討した結果、Jatoba(Hymenaea courbaril)の実の殻、グアバの葉、ムラヤ コエンジ、オオバナサルスベリ、桑葉、西河柳、仙鶴草、ミサキノハナの抽出物、コンキオリン、コンキオリン加水分解物を無水コハク酸で処理した物を利用することによって上記の問題が解決することがわかった。
【0015】
本発明に使用するJatoba(Hymenaea courbaril)の実の殻、グアバの葉、ムラヤ コエンジ、オオバナサルスベリ、桑茶、西河柳、仙鶴草、ミサキノハナの抽出物の方法としては、水或いは親水性有機溶媒、例えば、エタノール、メタノール、アセトン等で抽出する。しかしながら、人体に適用する原料の抽出であるから、水、或いはエタノール又はこれらの混合溶媒での抽出が好ましいのは当然である。また、場合によっては、グリセリン、1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール又は多価アルコールと水の混液も抽出に利用できる。さらにまた、凍結乾燥して粉体として利用することも利用方法によっては有効である。
【0016】
コンキオリンは貝殻や真珠類に含まれる硬蛋白質の一種でありアコヤ貝、イガイ、カラスガイ等に比較的多く含まれている。製造法としては特許1587730号、特許1560610号、特許1587734号等に記載されている。
【0017】
製造方法は、アコヤ貝、イガイ、カラスガイ等貝殻等より脱灰して蛋白質を得、これを通常の方法で必要な加水分解を加えればよい。以下にその一例を示すがこれに限定されることはない。アコヤ貝、イガイ、カラスガイ等貝殻等を粉砕して希塩酸等でカルシウム分を除去し、遠心分離、濾過デカンテーション等の固液分離手法によって不溶物を集め、これを精製水を加えてよく撹拌し、遠心分離、濾過等によって不溶物を集める。必要によりこれを繰り返す。
【0018】
更にこのコンキオリンに2〜10%の塩酸水溶液を加えて、50〜110℃で5時間〜5日間加水分解して、コンキオリンの加水分解物としてもよい。これを単にコンキオリンということもある。
【0019】
希塩酸の代わりに希硫酸を用いて加水分解し、水酸化バリウムを用いて中和し、更に水酸化アルカリ液を用いてpH5〜6になるように中和した後、沈澱物を遠心分離、濾過等により取り除いた加水分解液を公知の濃縮方法または乾燥方法を用いて濃縮液または乾燥粉末とする。加水分解に当たっては、コンキオリンがアミノ酸にまで完全に分解してしまわないように酸濃度、温度、時間を制御すべきことは勿論である。
【0020】
コンキオリンの加水分解物を無水コハク酸で処理して得た物質の作成方法はコンキオリンの加水分解物の水溶液中で攪拌しつつ、pH6〜9に保ちつつ無水コハク酸を添加する。添加量はコンキオリンの加水分解の割合やすべてをスクシニル化する必要はないので目的等によって無水コハク酸の量は調整する。
【0021】
さらにコハク酸で処理したコンキオリンの加水分解物の作成方法は、上記の方法で作成した物質を無水コハク酸を加えてpHを6〜9に保って撹拌することにより、新たな利用方法のある化粧品原料ができる。この方法は低分子化の方法を問わず、実施できるので、コンキオリンの分解は通常の酸による方法をはじめ各種の方法を採用できる。
【0022】
上記のように処理した、Jatoba(Hymenaea courbaril)の実の殻、グアバの葉、ムラヤ コエンジ、オオバナサルスベリ、桑茶、西河柳、仙鶴草、ミサキノハナの抽出物、コンキオリン、コンキオリン加水分解物を無水コハク酸で処理した物、アコヤガイ糖蛋白の1種以上を配合することによって、アンギオテンシン変換酵素阻害剤や抗高血圧食品を作成する。剤形はとくに制限がなく、錠剤、散剤、液剤、錠剤、散剤、顆粒、糖衣錠、カプセル、懸濁液、アンプル、注射剤等の任意の剤形に、担体、賦形剤、結合剤、希釈剤と混合し作成する。また、スープ、果実ジュース、野菜ジュース、乳清飲料、清涼飲料などの飲料、アイスクリーム、ガム、キャンデー、、飴、洋菓子類、和菓子類、ジャム、マーマレード、チーズ、バター、ヨーグルトなどの飲食物の形態或いは他の飲食物との混合を行い、飲食物として利用することができる。
【0023】
【実施例】
以下に、本発明で使用する製造例、実際の利用方法である実施例を記載するが、本発明はこれらの製造例及び実施例によって何ら限定されるものではない。
【0024】
製造例1
真珠500gを塩酸1kgを撹拌しながら徐々に加えて脱灰する。さらに1規定塩酸300gを撹拌しながら徐々に加えて脱灰し、これを濾過して不溶物を集めた。これに水で30倍に希釈した硫酸を100ml加えて、ガラス容器に密封し、110℃で24時間加熱分解した。冷却後、用いた硫酸の当量の90%の水酸化バリウムを充分撹拌しつつ、少量づつ加えた。さらに、pH5.8まで1%水酸化ナトリウム水溶液を加えた。次に200G、10分間、遠心分離した後さらに0.45ミクロンのメンブランフルターで濾過し、分解物を得た。これを凍結乾燥した。収量は8.9gであった。
【0025】
製造例2
製造例1を5.0gとり、精製水100mlに分散し、撹拌しつつ、無水コハク酸1gをpH6〜9に1規定水酸化ナトリウム水溶液で保ちながら15分おきに5回加えた。これを凍結乾燥した。収量は9.9gであった。
【0026】
製造例3
ジャトバJATOBAの実(乾燥品)を10gに50%エタノール水溶液300mlを加えて時々撹拌しつつ5日間放置した。これを濾過後エバポレートした後、凍結乾燥した。
【0027】
製造例4
乾燥した仙鶴草を10gに50%エタノール水溶液300mlを加えて時々撹拌しつつ5日間放置した。これを濾過後エバポレートした後、凍結乾燥した。
【0028】
製造例5
乾燥したミサキノハナ(Mimusops elengi )の樹皮を10gに50%メタノール水溶液300mlを加えて還流冷却管をつけ加熱する。これを凍結乾燥した。
【0029】
製造例6
グアバの葉(乾燥品)を10gに50%エタノール水溶液300mlを加えて時々攪拌しつつ5日間放置した。これを濾過後凍結乾燥した。
【0030】
製造例7
西河柳(乾燥品)を10gに50%エタノール水溶液300mlを加えて時々攪拌しつつ5日間放置した。これを濾過後凍結乾燥した。
【0031】
製造例8
オオバナサルスベリの葉(乾燥品)を10gに50%エタノール水溶液300mlを加えて時々撹拌しつつ5日間放置した。これを濾過後凍結乾燥した。
【0032】
製造例9
ムラヤ コエニジ(Murrara koenigii)の枝(乾燥品)を10gに50%エタノール水溶液300mlを加えて時々撹拌しつつ5日間放置した。これを濾過後凍結乾燥した。
【0033】
製造例10
桑 (Morus alba)の葉(乾燥品)を10gに50%エタノール水溶液300mlを加えて時々撹拌しつつ5日間放置した。これを濾過後凍結乾燥した。
【0034】
実施例−1 錠剤 (重量部)
製造例1 10.0
乳糖 30.0
コーンスターチ 26.0
結晶セルロース 30.0
ポリビニルピロリドン 3.0
ステアリン酸Mg 1.0
常法にしたがって上記各成分を用いて顆粒化し、圧縮成形して1錠500mg錠剤1000錠を調整した。
【0035】
実施例−2 飲料
製造例2 1g
キシリトール 10g
ビタミンB1塩酸塩 0.5mg
ビタミンB2 0.2mg
ビタミンC 500mg
ナイアシン 1.0mg
パントテン酸Ca 1.0mg
精製水 100g
常法にしたがって上記各成分を計り取り、混合した。
【0036】
実施例−3
実施例−1の製造例1を製造例3に替え、他は実施例−1と同様に作成した。
【0037】
実施例−4
実施例−2の製造例1を製造例4に替え、他は実施例−2と同様に作成した。
【0038】
実施例−5
実施例−1の製造例1を製造例5に替え、他は実施例−1と同様に作成した。
【0039】
実施例−6
実施例−2の製造例1を製造例6に替え、他は実施例−2と同様に作成した。
【0040】
実施例−7
実施例−1の製造例1を製造例7に替え、他は実施例−1と同様に作成した。
【0041】
実施例−8
実施例−2の製造例1を製造例8に替え、他は実施例−2と同様に作成した。
【0042】
実施例−9
実施例−1の製造例1を製造例9に替え、他は実施例−1と同様に作成した。
【0043】
実施例−10
実施例−2の製造例1を製造例10に替え、他は実施例−2と同様に作成した。
【0044】
以下に有効性を確認した試験について説明する。
アンギオテンシン変換酵素阻害試験
試験方法
1mg/mlの試料溶液0.5mlに5mMのヒプリルーヒスチジルーロイシンを含む100mMの HEPES緩衝液(pH8.3)0.25mlを加えて37℃で3分間インキュベートした後、3.0mU/mlのアンギオテンシン-1変換酵素(ACE)0.25mlを加えて37℃で30分間反応させた。0.1Nの水酸化ナトリウム溶液2.0mlを加えて反応を停止させた後、遊離したヒスチジルーロイシンの蛍光誘導体を形成させるため0.2% o-フタルアルデヒドのメタノール溶液0.1mlを加えて4℃で15分間遮光放置した。1.5Mのリン酸溶液0.4mlを加えて反応液を中和させた後、励起波長360nm、蛍光波長480nmの蛍光強度(C)を測定した。試料を含まないもの(A)、試料とACEを含まないもの(B)、ACEを含まないもの(D)についても同様の操作を行い、これらの蛍光強度から次式によりヒスチジルロイシン生成阻害率、すなわちACE阻害率を算出した。
阻害率(%)={1−(C−D)/(A−B)}×100
【0045】
結果を以下にに示す。
【0046】
実施例をそれぞれ血圧の高い人10人づつに6ヶ月間使用してもらい使用前と使用後に血圧を測定して最高血圧の低下を見た。(1日当り、錠剤は10錠、飲料は100ml飲食してもらった)
以下にその結果を示す。(10名の平均値である。)
【0047】
【効果】
上記のようにアンギオテンシン変換酵素を阻害し、実施例を飲食すると、血圧が低下し、有用であることがわかった。なお、副作用はなく安全性も高いことがわかった。
Claims (1)
- コンキオリンを配合した、高血圧症の予防、改善作用を有するアンギオテンシン変換酵素阻害剤
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