JPS6355485B2 - - Google Patents

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JPS6355485B2
JPS6355485B2 JP59231391A JP23139184A JPS6355485B2 JP S6355485 B2 JPS6355485 B2 JP S6355485B2 JP 59231391 A JP59231391 A JP 59231391A JP 23139184 A JP23139184 A JP 23139184A JP S6355485 B2 JPS6355485 B2 JP S6355485B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cbt
antitumor
administration
tumor
formula
Prior art date
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Application number
JP59231391A
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English (en)
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JPS61109713A (ja
Inventor
Shigenobu Mizusaki
Daisuke Yoshida
Yutaka Saito
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
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Publication date
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Priority to DE8585905433T priority patent/DE3579915D1/de
Priority to US06/885,572 priority patent/US4701570A/en
Priority to EP85905433A priority patent/EP0200790B1/en
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Publication of JPS6355485B2 publication Critical patent/JPS6355485B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］ この発明は、抗腫瘍剤に関する。 ［従来技術］ 従来より、低分子の抗腫瘍剤としては合成比学
物質や抗生物質などが用いられているが、これら
は一般に毒性が強く、副作用を呈するという欠点
があつた。 ２，７，11―センブラトリエン―４，６―ジオ
ール（以下CBTと記載する）は、タバコ植物に
特有の葉面樹脂成分としてタバコ葉に多量含有さ
れ、タバコの品質や喫煙時の香喫味の発現に関与
していることはよく知られている。しかしなが
ら、この化合物の生理作用については、植物の生
長抑制作用と、植物病原菌、特に、うどんこ病に
対して防除効果のあること（特開昭58―157704）
が明らかにされているにすぎない。 ［発明の目的］ この発明の目的は、優れた抗腫瘍効果を有し、
かつ、正常細胞に対する毒性が極めて低く、突然
変異性も示さない、抗腫瘍剤を提供することであ
る。 ［発明の概要］ すなわち、この発明は、 式 で示される２，７，11―センブラトリエン―４，
６―ジオールを有効成分とする抗腫瘍剤を提供す
る。 ［発明の効果］ この発明の抗腫瘍剤は、高い抗腫瘍効果を有
し、正常細胞に対する毒性が極めて低く、突然変
異性も示さない。従つて、ガンの発生が疑われる
場合のガン予防効果、ガンの存在が確認された場
合の抗腫瘍効果、ガン組織切除後のガン再発防止
等を目的として長期間にわたつて安全に使用する
ことができる。 ［発明の具体的説明］ この発明の抗腫瘍剤の有効成分は、下記式
［］で表わされる２，７，11−センブラトリエ
ン−４，６−ジオール（CBT）である。 式［］ 式［］で表わされるCBTには下記式［］
で表わされる1S，2E，4S，6R，7E，11E―２，
７，11―センブラトリエン―４，６―ジオール
（α―CBT）及び式［］で表わされる1S，2E，
4R，6R，7E，11E―２，７，11―センブラトリ
エン―４，６―ジオール（β―CBT）の２つの
立体異性体が存在する。後の実施例において明ら
かにされるようにα―CBT，β―CBTとも抗腫
瘍効果を有しているので、これらのうちの少なく
ともいずれか一方が含まれていればよい。また、
式［］、［］で示されるように、CBTはデ
ユバトリエン型で表示することも少なくない。従
つて、式［］、［］で表わされる４，８，13
―デユバトリエン―１，３―ジオールを有効成分
とする抗腫瘍剤も本願発明の抗腫瘍剤に包含され
る。
【式】
【式】
【式】
【式】 上記CBTは次のようにして得ることができる。
タバコの生葉又は乾燥葉を有機溶媒、例えばヘキ
サン、エーテル、クロロホルム、ジクロルメタン
等に短時間浸漬し、タバコ葉面樹脂成分を抽出す
る。これを濃縮後、シリカゲルカラム法によりヘ
キサンと酢酸エチル又はエーテル含有ヘキサンで
順次溶出し、CBT高含有画分を得る、これを濃
縮後、高速液体クロマトグラフイー又はアルミナ
によるカラムクロマトグラフイーによりα―
CBTとβ―CBTを分離する。この方法により、
例えばタバコ生葉10Kgから非結晶性のα―CBT
を６ｇ、結晶性のβ―CBTを２ｇ得ることがで
きる。 この発明の抗腫瘍剤の成人１日当りの投与量
は、患者の症状に応じて適宜定められるが、通
常、体重１Kg当り１mg〜100mgである。 投与経路は、経口、皮下注射、静脈注射、局所
的投与などが好ましい。 また、投与剤の形態は、製薬上許容し得る賦形
剤又は溶剤との混和により常法で製剤した散剤、
顆粒、錠剤、カプセル、注射液、局所用剤などど
のようなものであつてもよい。 CBTの抗腫瘍効果は、ビタミンＡ酸とその関
連化合物の作用にみられるように、前ガン状態に
ある組織の正常組織への分化の促進あるいは前ガ
ン細胞の悪性細胞への転換を阻止すること、さら
には発ガンプロモーシヨンの抑制によつて生じる
と考えられ、この点においてガンの成立過程にあ
る組織に対して治療効果を発揮する。また、
CBTは、一般に使用される抗ガン療法や放射線
療法によつてもたらされるような免疫抑制を軽減
すると同時に、腫瘍細胞の増殖を抑制することに
よつて正常細胞の機能に特段の影響を及ぼすこと
なく、抗腫瘍効果を生じるものと考えられる。 実施例 １ CBTの製造 発蕾期のタバコ生葉10Kgを５リツトルのジクロ
ルメタンに30秒間浸漬する操作を２回繰り返し、
タバコの葉面樹脂成分を抽出した。ジクロルメタ
ン抽出物中の不溶物をろ過除去後、40℃以下で溶
媒を減圧蒸留した。得られた濃縮物に20％水含有
メタノール500mlとヘキサン500mlを加えて振盪抽
出した。この操作により。CBTはメタノール層
に移行した。このメタノール層を40℃以下で減圧
濃縮し、ヘキサン―酢酸エチル（80：20）溶媒
100mlに溶かし、これにシリカゲル（Wako gel
Ｃ―200）５ｇを加えて40℃以下で溶媒を減圧留
去した。次に150ｇのシリカゲルを充填したカラ
ム（内径５cmｘ高さ85cm）の上層部に、先に得た
抽出物吸着シリカゲルを載せ、ヘキサンに次いで
ヘキサン―酢酸エチル（70：30v／ｖ）で溶出し
た。CBTはヘキサン―酢酸エチルでほぼ完全に
溶出される。この溶出部を40℃以下で減圧濃縮
し、13ｇの粗CBT抽出部を得た。この抽出部0.5
ｇを少量のアセトニトリル―水（60：40v／ｖ）
に溶かし、μBondapak Ｃ（ウオーターズ）を付
した高速液体クロマトグラフ装置によりアセトニ
トリル―水（70：30）で溶出するとα―CBTと
β―CBTが完全に分離して溶出した。この操作
を繰り返すことにより、10Kgのタバコの生葉から
α―CBT6ｇとβ―CBT2ｇを得ることができ
た。 実施例 ２ CBTの抗腫瘍効果 ６週令のICR―JCL雌マウスの腹腔内に
sarcoma―180細胞を接種し、１週間後にそのガ
ン細胞１ x106個を他のマウスの腋下部皮下に移
植した。上記実施例１で得られたα―CBTとβ
―CBTをそれぞれオリーブ油に溶かし、ガン細
胞移植24時間後から、隔日に10回、10mg／Kg、50
mg／Kg、100mg／Kgの濃度で腹腔内投与した。ま
た、対照群に対しては、CBTを含まないオリー
ブ油のみを投与した。試験動物数は投与群、対照
群とも各10匹であつた。10回目の投与24時間後に
腫瘍結節を摘出し、次式により腫疸抑制率を求め
た。 （１―Ｂ／Ａ）x100％ Ａ：対照群平均腫瘍重量 Ｂ：CBT投与群平均腫瘍重量 結果を第１表に示す。第１表より、α―CBT
及びβ―CBTとも、sarcoma―180に対して、投
与量に応じた顕著な抗腫瘍性を示した。
【表】 実施例 ３ ７週令のICR―JCL雌マウスの背中の毛を刈り
取り、この部位の皮膚に100μｇのジメチルベン
ゾアントラセン（DMBA）を含む0.1mlのアセト
ン溶液を１回塗布した。DMBA塗布１週間後に
同じ皮膚部位に12―Ｏ―テトラデカノイルホルボ
ール―13―アセテート（TPA）0.5μｇを含む0.0
mlのアセトン溶液を週２回、25週にわたつて塗布
した。CBTの腫瘍発生抑制効果をみるためには、
上記TPAの塗布40分前にα―CBT1mg又はβ―
CBT1mgを含む0.1mlのアセトン溶液を塗布し、
25週にわたつて腫瘍の発生を観察した。試験動物
数は、各投与群とも30匹を使用した。腫瘍発生抑
制率は次式により求めた。 （１―Ｄ／Ｃ）x100％ Ｃ：TPA投与群の腫瘍発生数 Ｄ：TPAとCBT投与群の腫瘍発生数 結果は第２表に示した。α―CBT及びβ―
CBTともにTPAによる腫瘍の発生促進に対する
顕著な抑制効果が認められた。
【表】 毒 性 (1) 急性毒性試験 ６週令のICR―JCLマウス及びウイスターJCL
ラツトを用いて腹腔内及び経口投与により急性毒
性を調べた。α―CBT又はβ―CBTをそれぞれ
オリーブ油に溶かし、腹腔内には注射により、経
口的には経口ゾンデにより強制投与した。試験動
物数は１用量につき10匹を用いた。投与後、７日
飼育観察を続け、８日目に屠殺解剖し、肉眼所見
をとつた。LD50値、リツチフイールド・ウイル
コクソン法により求めた。 解剖時の剖見所見に特に異常は認められなかつ
た。得られたLD50値は第３表に示した。マウス、
ラツトのいずれにおいてもCBTのLD50値は３
ｇ／Kg以上であり、ルーミスの分類によるところ
の「微弱毒性」の範疇に属する安全性の高い物質
であると言える。
【表】 (2) 亜急性毒性試験 ６週令のICR―JCLマウスに、オリーブ油に溶
かしたα―CBT又はβ―CBTを100mg／Kg連日
20日間、ゾンデを用いて強制経口投与した。対照
は、オリーブ油のみの投与とした。試験動物数
は、各群10匹とした。最後の投与24時間後に屠殺
し、血液学的検査、解剖所見、臓器重量の測定、
病理組織学的検査に付した。 結果を第４表及び第５表に示す。
【表】
【表】 表からわかるように、血液学的検査並びに臓器
重量において異常は認められなかつた。また、体
重増加、食餌摂取量、肉眼的解剖所見及び病理組
織学的検査においても特に異常は認められなかつ
た。 (3) 変異原性試験 エームスの方法（ミユーテーシヨンリサーチ、
113巻、173頁、1983年）に従つて、サルモネラ・
チフイムリウム（Salmonella typhimurium）
TA1535，TA1537，TA98，TM100の４菌株を
用いて変異原性試験を行なつた。 予め45℃に加温しておいて軟寒天（0.05mMの
ヒスチジンとビオチンを含む）２mlに、
Salmonella菌液0.1ml（2x108菌数）S9mix0.5ml
（ラツト肝ホモジネートの9000ｇ遠心上清にニコ
チンアデニンジヌクレオチドを加えたもの）、又
はリン酸バツフアー0.5ml、α―CBT又はβ―
CBTのジメチルスルホキサイド溶液0.1mlを順次
加え、撹拌後、寒天プレート上に注入して拡げ
た。これを37℃で２日間放置後、寒天プレート上
に生じたコロニーを計測し、復帰突然変異数とし
た。 結果を第６表及び第７表に示す。S9mixの添
加、無添加の両条件下においてTA1535，
TA1537，TA98，TA100のいずれの菌株におい
てもα―CBT及びβ―CBTの突然変異性は認め
られず、安全性の高い化合物であることが示され
た。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示される２，７，11―センブラトリエン―４，
    ６―ジオールを有効成分とする抗腫瘍剤。
JP59231391A 1984-11-05 1984-11-05 抗腫瘍剤 Granted JPS61109713A (ja)

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JP59231391A JPS61109713A (ja) 1984-11-05 1984-11-05 抗腫瘍剤
PCT/JP1985/000609 WO1986002835A1 (en) 1984-11-05 1985-11-01 Antineoplastic agent
DE8585905433T DE3579915D1 (de) 1984-11-05 1985-11-01 Antineoplastisches mittel.
US06/885,572 US4701570A (en) 1984-11-05 1985-11-01 Antitumor agent
EP85905433A EP0200790B1 (en) 1984-11-05 1985-11-01 Antineoplastic agent

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EP (1) EP0200790B1 (ja)
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WO (1) WO1986002835A1 (ja)

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