CN115721660B - 一种治疗肺部肿瘤的药物组合物 - Google Patents
一种治疗肺部肿瘤的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115721660B CN115721660B CN202211324590.4A CN202211324590A CN115721660B CN 115721660 B CN115721660 B CN 115721660B CN 202211324590 A CN202211324590 A CN 202211324590A CN 115721660 B CN115721660 B CN 115721660B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lung cancer
- isokatomine
- small cell
- cell lung
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 10
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 claims description 4
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940119485 safflower extract Drugs 0.000 abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 11
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 10
- -1 chalcone C-glycoside Chemical class 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229930182476 C-glycoside Natural products 0.000 description 8
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 8
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 5
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N carbostyril Natural products C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 241000208838 Asteraceae Species 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 150000000700 C-glycosides Chemical class 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000490499 Cardamine Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000002034 butanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034404 cisplatin toxicity Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000002114 high-resolution electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N trans-chalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本申请涉及一种治疗肺部肿瘤的药物组合物。本申请首次公开红花提取物异卡托明用于制备治疗小细胞肺癌药物的用途，同时为了增加其稳定性和疗效，加入含硫抗氧化剂进一步将其制备成药物组合物。该组合物可以进一步制备成注射剂，口服制剂以及腔道给药制剂，用于小细胞肺癌的治疗。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗肺部肿瘤的药物组合物及其制作方法。
背景技术
肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，根据世卫组织国际癌症研究机构发布的GLOBOCAN(统计全球癌症流行病学的数据库)估计，2018年全球肺癌发病率为11.6％，死亡率为18.4％，是癌症死亡的首要原因。根据国家癌症中心2019年发布的数据显示，2015年肺癌以约78.7万的年新发病例、63.1万的年死亡病例成为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。
小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)约占肺癌的15％-20％。由于小细胞肺癌生长迅速、恶性程度高、肿瘤转移早，未治疗的患者中位生存期仅2-4个月，大部分患者确诊后的总生存期不足1年，5年生存率仅5％-7％。小细胞肺癌的分期主要采用美国退伍军人肺癌协会分期将其分为局限期和广泛期。局限期患者预后较好，然而约三分之二的患者在诊断时就已存在胸外转移，也就是广泛期。
超过90％的小细胞肺癌患者在目前或过去有明确的长期吸烟史，吸烟时间及吸烟强度均是小细胞肺癌的患病风险因子。小细胞肺癌多发生于肺中央部，生长迅速、转移较早。关于小细胞肺癌的起源尚不明确，有学者认为是来源于胺前体摄取脱羧化(APUD)细胞的恶性实体瘤。也有研究者认为是支气管粘膜上皮中可以向神经内分泌分化的干细胞。
尽管科学家们在小细胞肺癌的治疗上做了很多探索，但是在过去几十年里小细胞肺癌的治疗仍然缺乏突破性的进展。目前小细胞肺癌的标准治疗仍然是EP方案(顺铂联合依托泊苷)为主的化疗及放疗。大多数小细胞肺癌对化疗敏感，大约80％的患者对一线化疗反应良好，然而，80％-98％的患者在两年内死于复发，预后极差。拓扑替康是FDA批准的唯一一个用于复发性小细胞肺癌患者二线治疗的药物，尽管能够改善患者总生存期，然而与最佳支持治疗相比，仅能延长12周的生命。
依托泊苷/顺铂方案(EP方案)是目前SCLC的主要化疗方案。III期临床研究结果显示，在局限期SCLC患者中，EP方案的2年和5年生存率优于环磷酰胺/表阿霉素/长春新碱方案(25％比10％，8％比3％)；对于广泛期SCLC患者，EP方案同样可以带来生存获益。后续的一系列研究亦证实了EP方案的有效性，因此EP方案成为SCLC的标准一线化疗方案。
伊立替康/顺铂(CPT-11/DDP)(IP方案)是治疗SCLC的另一个常规化疗方案。在一项对照研究中，同时设置IP方案组和EP方案组，结果显示，两组患者的客观缓解率(ORR)分别为84.4％、67.5％(P＝0.02)，中位生存期分别为12.8个月、9.4个月(P＝0.002)。
除了上述常规EP方案和IP方案外，还存在少数二线治疗方案，例如采用拓扑替康或紫杉醇的联合治疗。研究表明，拓扑替康联合最佳支持治疗组总生存期、生活质量及症状的改善均明显优于单用最佳支持治疗组，因此拓扑替康成为SCLC的二线化疗药物。
尽管存在上述治疗方案，但总体而言，SCLC仍缺乏有效的治疗手段，在常规EP或IP方案失败后，二线可选方案较少(如拓扑替康、紫杉醇等)，且二线治疗失败后，NCCN等指南只推荐支持治疗或临床研究，此时缺乏可用的治疗方案。另外，无论是EP方案还是IP方案，顺铂的毒性往往会抑制其疗效，导致患者因耐受性影响治疗。因此，对于小细胞肺癌而言，尚需要探寻具有更好疗效和/或较少不良反应的治疗方案。
中科院上海药物研究所的李峰教授，从红花水提取物中分离出一种新的半醌查耳酮C-糖苷异卡托明。相关成果发表在《Acta Pharmaceutica Sinica B》Volume 7，Issue 4，July 2017，Pages527-531，题目为《Isocartormin，a novel quinochalcone C-glycosidefrom Carthamus tinctorius》(译为：异卡托明，一种来自红花的新型喹诺查尔酮C-糖苷)。
异卡托明被鉴定为卡托明的非对映异构体，在C-18处具有相反的构型。
二者化学结构如下：
众所周知，红花(Compositae)具有显著的活血化瘀作用，广泛用于治疗中风、冠心病等血液，血管相关疾病。植物化学和药理学研究表明，红花的水溶性成分，尤其是喹诺查尔酮C-糖苷，应该有助于其治疗效果。
红花注射液，即红花的水提取物已广泛用于心血管疾病医院的静脉注射。迄今为止，已鉴定出来自红花的200多种化合物，包括类黄酮，生物碱，木脂素，烷二醇，核黄素，类固醇，喹诺查尔酮C-糖苷。在这些成分中，喹诺查尔酮C-糖苷是该物种的独特成分，被认为是其水提物中的特征和活性成分。
到目前为止，已经从红花中分离出20种喹诺查尔酮C-糖苷，其中包括一种共享吡咯环C-糖苷的半醌查尔酮，卡托明，同样由李峰教授报道。
由于卡托明结构中存在手型炭，故其理论上存在光学异构体。命名为异卡托明。
上述文献公开了异卡托明化学结构，和提取工艺等信息，但是并未公开其任何用途。
异卡托明和卡托明的提取工艺如下：
将风干的红花(10kg)用水萃取，然后用乙酸乙酯萃取，然后用正丁醇萃取。使用乙醇–水(0％，30％，70％EtOH，v/v)梯度洗脱，在大孔树脂(DA201)上对正丁醇级分(1.0kg)进行色谱分离。将30％的馏分在聚酰胺柱上依次用水、水-甲醇(1:1，v/v)和甲醇洗脱。水-甲醇馏分，在硅胶上层析柱上用氯仿-甲醇-水(3:1:0.1，v/v)反复洗脱柱，得到异卡托明(18mg)和卡托明(150mg)。
所得异卡托明为黄色针状晶体，mp240℃(分解)；
UV(MeOH)λmax(logε):405(4.59)，221(4.34)nm；
IR(KBr)νmax(film)：3376、1604、1488、1394、1168、1276、1062和827cm-1；
表1在CD3OD中异卡托明1H NMR和13C NMR数据(δin ppm，J in Hz).
ESI-MS(阳性)：m/z：598[M+Na]+(100)、576[M+H]+(50)、414[M-Glc+H]+(69)；
ESI-MS(阴性)：m/z：574.2[M-H]-(100)；
HR-ESI-MS：m/z：576.1722[M]+
分子量计算值C27H29NO13：576.1717。
卡托明为黄色晶体，熔点230℃(分解)；
IR(KBr)νmax(film)：3400、1600、1490、1388、1269、1170、1078和831cm-1；
ESI-MS(阴性)：m/z574[M-H]-；
1HNMR(CD3OD，400MHz)δH:7.60(1H，d，J＝15.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，d，J＝15.8Hz)，6.52(2H，d，J＝8.8Hz)，6.34(1H，s)，4.51(1H，d，J＝7.7Hz)，3.23(1H，d，J＝9.5Hz)；
13CNMR(CD3OD，100MHz)δC:198.5(s)，188.3(s)，182.6(s)，161.7(s)，144.2(d)，142.8(s)，136.0(s)，132.1(d)，128.7(s)，119.8(d)，117.8(s)，117.2(d)，110.5(s)，104.7(d)，86.2(d)，81.4(d)，80.3(d)，79.7(s)、78.6(d)、77.8(d)、74.6(t)、72.6(d)、71.2(d)、70.9(d)、62.6(t)。
缩略语说明：
gIC50：growth half maximal inhibitory concentration，细胞生长半数抑制浓度，用于定义抑制50％细胞生长的药物浓度
发明内容
申请人致力于肿瘤治疗的研究，在研究中发现，上述红花中提取的异卡托明具有显著的抗肿瘤活性，对于小细胞肺癌细胞系具有明显的抑制活性，对于小细胞肺癌细胞系皮下小鼠移植物模型，以及顺铂耐药的小细胞肺癌细胞株均具有显著的抑制作用。
本申请首先公开异卡托明用于制备治疗肺部肿瘤药物的用途。
所述异卡托明化学结构如下：
所述肺部肿瘤指小细胞肺癌。
由上述化学结构可以看出，其结构中存在酚羟基，烯醇结构，极易氧化，使得药物降解，引起效果下降和毒性升高。
本申请其次公开一种含有异卡托明的药物组合物，由异卡托明和抗氧化剂组成。
所述抗氧化剂选自盐酸半胱氨酸，蛋氨酸，硫代甘油。
所述异卡托明和盐酸半胱氨酸的质量比为：1:1-50。
所述异卡托明和蛋氨酸的质量比为：1:1-50。
所述异卡托明和硫代甘油的质量比为：1:0.1-10。
所述药物组合物，同样可以用于制备治疗小细胞肺癌的药物，并且与单独应用异卡托明相比，具有更佳的稳定性，以及肿瘤抑制效果。
所述药物组合物可以进一步制备成注射剂，口服制剂，腔道给药制剂等。
本发明的有益效果为：本申请首次公开红花提取物异卡托明用于制备治疗小细胞肺癌药物的用途，为了增加其稳定性和疗效，加入含硫抗氧化剂进一步将其制备成药物组合物。该组合物可以进一步制备成注射剂，口服制剂以及腔道给药制剂，用于小细胞肺癌的治疗。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1异卡托明溶液的制备
表2异卡托明溶液的配方
上述溶液的制备方法如下：
步骤1)取异卡托明，卡托明及抗氧化剂，粉碎，过40目筛，备用；
步骤2)按处方量取80％注射用水，依次溶解处方量抗氧剂和异卡托明或卡托明；
步骤3)步骤2)所得溶液以注射用水定容至100ml，过0.22um微孔滤膜，滤过；
步骤4)步骤3)所得溶液分装于聚丙烯注射液瓶中，每瓶10ml，充氮，封口。
实施例2异卡托明溶液的稳定性研究
异卡托明由于分子结构中含有酚羟基和烯醇结构易于被氧化，所以加入抗氧剂，以抑制其氧化降解，主要目的为在溶液开口后和使用过程中抑制氧气对异卡托明的氧化。故本试验以开口容器盛装实施例1所得各个配方的溶液，并进行试验。
试验条件：40℃，容器敞口环境。
试验时间：24小时，分别在0，2h，4h，6h，12h，和24h时检测异卡托明和卡托明含量。
所得稳定性数据如下表所示：
表3实施例1所得各配方溶液的稳定性(以0时各个配方中异卡托明或卡托明的浓度为100％)
由上表数据可知，卡托明和异卡托明在水溶液中容易被氧化，需要加入抗氧剂以延迟其氧化降解。并且作为常用水溶性抗氧剂的维生素C并不能有效延缓其氧化降解。含硫抗氧剂，尤其是盐酸半胱氨酸和蛋氨酸，可以起到显著的抗氧化作用。在试验条件下，24小时后，仅有不到3％发生氧化降解，在实际注射剂生产中，可以以充氮方式，去掉注射用水中大部分溶解氧，并在封口前充入氮气，可以最大限度的阻止药物的氧化。
实施例3异卡托明溶液对小细胞肺癌细胞系生长抑制的分析(参考CN 102781943实施)
在含有10％胎牛血清的RPMI-1640中培养人小细胞肺癌细胞系(DMS-53、NCI-H69、NCI-H446、NCI-H526、NCI-H209)，按每孔1000个活细胞接种到含48μl培养基的384-孔黑色平底聚苯乙烯板中。于5％CO2，37℃下放置全部板过夜。次日用CellTiter-Glo收获一个板，作为0时间(T0)测量值，以配方1和2为基础，加入蒸馏水配制不同浓度含有异卡托明或卡托明的溶液加入其它各板。培养细胞72小时，用相当于孔中的细胞培养基体积的体积，用CellTiter-Glo试剂展开各板。摇晃各板约2分钟，用Analyst GT读出化学发光信号。
将结果表示为T0的百分比，并对化合物浓度作图。T0值被归一为100％并表示化合物加入时的细胞数量，采用Xlfit软件来拟合抑制细胞生长达50％的浓度(gIC50)。
根据以上试验，测试实施例1配方1-2(即卡托明和异卡托明的水溶液)，发现涉及全部细胞系的gIC50异卡托明显著低于卡托明，异卡托明在8-40nm，而卡托明大约为其3倍，在24-107nM范围内，详细数据如下表所示(单位：nM)：
表4异卡托明和卡托明对于不同小细胞肺癌细胞系的gIC50(单位：nM)
实施例4异卡托明溶液对顺铂耐药小细胞肺癌细胞株的抑制作用
4.1顺铂耐药小细胞肺癌细胞株的构建
为了研究异卡托明在顺铂耐药的小细胞肺癌细胞中的作用，首先通过逐步增加顺铂浓度的方法，构建了顺铂耐药的NCI-H446细胞株，称为NCIH446/DR细胞。
NCI-H446/DR细胞用2μM浓度的顺铂维持培养。接着通过CCK-8法检测耐药细胞株对顺铂的敏感性，在亲本细胞NCI-H446中，随着顺铂浓度的增高，细胞受到明显抑制，而在NCI-H446/DR细胞中，顺铂对细胞的增殖抑制明显减弱。具体而言，NCI-H446中顺铂的gIC50为1.15μM，然而NCI-H446/DR细胞的gIC50为12.56μM，其耐药指数(耐药细胞株gIC50/亲代细胞株gIC50)为10.92，耐药指数大于5，可见NCI-H446/DR细胞符合顺铂耐药株的要求。
按实施例3的方法，检测配方1，2(即卡托明和异卡托明水溶液)对于NCI-H446/DR细胞系生长的抑制作用(gIC50)，结果如下：
表5异卡托明和卡托明对于顺铂耐药的NCI-H446细胞系的gIC50(单位：nM)
| 细胞系 | NCI-H446 | NCI-H446/DR |
| 配方1(卡托明) | 126.4±5.2 | 595.6±40.6 |
| 配方2(异卡托明) | 40.5±3.5 | 42.6±5.4 |
可见，异卡托明对于顺铂耐药的NCI-H446小细胞肺癌细胞株同样具有明显的生长抑制作用。具有潜在治疗顺铂耐药的小细胞肺癌的潜力。
实施例5不同给药水平异卡托明对于裸鼠NCI-H446细胞移植瘤模型肿瘤生长的抑制作用
5.1裸鼠移植瘤模型的构建
4周龄雌性的BALB/c裸鼠，待裸鼠适应饲养1周后，构建模型。
取对数生长的NCI-H446细胞，消化后重悬于PBS中，浓度2×107个细胞/mL。在裸鼠腋窝中后部皮下注射2×106NCI-H446细胞(100μL细胞悬液)，待可见皮下肿瘤组织时，每周测量2次肿瘤的长径和短径后计算肿瘤体积。待裸鼠NCI-H446移植瘤体积到达100-150mm3时，将裸鼠随机分为4组，对照组和实施例1配方2处理组(不同剂量3组)，每组6只裸鼠。
5.2药物干预
实施例1配方2用生理盐水稀释至所需浓度，对照组注射液为生理盐水中。实施例1配方2处理组和对照组每周1次尾静脉注射，给药剂量分别为10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg的异卡托明或生理盐水，每周测量2次肿瘤的长径和短径，药物干预治疗3周。
5.3观察并记录移植瘤的生长情况
按照公式：肿瘤体积＝(长径2×短径)/2计算并统计肿瘤的生长
表6不同给药水平异卡托明对于裸鼠NCI-H446细胞移植瘤模型肿瘤生长的抑制作用(n＝6，单位：立方毫米)
| 0 | 1周 | 2周 | 3周 | |
| 对照组(生理盐水) | 131 | 694 | 1464 | 2042 |
| 异卡托明组(10mg/kg) | 130 | 492 | 1300 | 1426 |
| 异卡托明组(20mg/kg) | 128 | 303 | 576 | 806 |
| 异卡托明组(30mg/kg) | 130 | 155 | 284 | 402 |
。
如上表数据可知，与对照组生理盐水相比，不同浓度异卡托明水溶液注射对于NCI-H446细胞(小细胞肺癌细胞系)裸鼠移植瘤均具有显著的肿瘤生长抑制作用。并且随着给药剂量的增加，肿瘤抑制效果随之增加。30mg/kg组，给药3周后，肿瘤生长被显著抑制，肿瘤大小仅为对照组的19.7％，10mg/kg组和20mg/kg组，对应的数据分别为69.8％和39.5％。
以上发明内容和实施例描述了本发明专利申请的基本原理和主要特征及本发明专利申请优点，本领域的技术人员应该了解，本发明专利申请不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明专利申请的最优的技术方案，在不脱离本发明专利申请精神和范围的前提下，本发明专利申请还会有各种变化和改进，即以异卡托明或异卡托明和含硫抗氧剂的药物组合物作为小细胞肺癌治疗药物，单独或与其他药物联合施用，都落入要求保护的本发明专利申请范围内，本发明专利申请要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (9)
1.异卡托明用于制备治疗肺部肿瘤药物的用途。
2.如权利要求1所述用途，其特征在于，所述异卡托明化学结构如下：
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺部肿瘤为小细胞肺癌。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物由异卡托明和抗氧化剂组成。
5.如权利要求4所述用途，其特征在于，所述抗氧化剂选自盐酸半胱氨酸，蛋氨酸，硫代甘油中的一种或几种。
6.如权利要求5所述用途，其特征在于，所述抗氧化剂为盐酸半胱氨酸，异卡托明和盐酸半胱氨酸的质量比为：1:1-50。
7.如权利要求5所述用途，其特征在于，所述抗氧化剂为蛋氨酸，异卡托明和蛋氨酸的质量比为：1:1-50。
8.如权利要求4-7所述任一用途，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
9.如权利要求4-7所述任一用途，其特征在于，所述药物进一步制备成注射剂，口服制剂，腔道给药制剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211324590.4A CN115721660B (zh) | 2022-10-27 | 2022-10-27 | 一种治疗肺部肿瘤的药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211324590.4A CN115721660B (zh) | 2022-10-27 | 2022-10-27 | 一种治疗肺部肿瘤的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115721660A CN115721660A (zh) | 2023-03-03 |
| CN115721660B true CN115721660B (zh) | 2024-02-02 |
Family
ID=85293984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211324590.4A Active CN115721660B (zh) | 2022-10-27 | 2022-10-27 | 一种治疗肺部肿瘤的药物组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115721660B (zh) |
-
2022
- 2022-10-27 CN CN202211324590.4A patent/CN115721660B/zh active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Antitumor agents 243. Syntheses and cytotoxicity of desmosdumotin C derivatives;Kyoko Nakagawa-Goto等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》(第13期);2325-2330 * |
| Feng Li等.Isocartormin,anovelquinochalcone C-glycoside from Carthamus tinctorius.《Acta Pharmaceutica Sinica B 》.2017,第7卷(第4期),527-531. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115721660A (zh) | 2023-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107986951B (zh) | 新型拓扑异构酶i抑制剂及其药物组合物与其制备方法及应用 | |
| US8691870B2 (en) | Use of isothiocyanates for treating cancer | |
| KR101957632B1 (ko) | 섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| WO2023092943A1 (zh) | 盐酸决奈达隆联合5-氟尿嘧啶在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| TW201136598A (en) | Protoilludance norsesquiterpenoid esters and uses thereof | |
| US10959977B2 (en) | Application of phosphodiesterase 4 inhibitor ZL-n-91 in preparation of medications for lung cancer proliferation and metastasis | |
| CN108640968B (zh) | 一种混源萜类化合物及其在制备抗炎药物中的用途 | |
| KR100494482B1 (ko) | 간세포 보호 효과를 갖는 황칠 추출물, 황칠 분획물 및이들을 함유한 약학 조성물 | |
| CN115721660B (zh) | 一种治疗肺部肿瘤的药物组合物 | |
| KR102131602B1 (ko) | 배초향 및 감초 추출물을 유효성분으로 함유하는 미세먼지에 의한 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN113248525B (zh) | 狗牙花属植物提取物及其提取分离方法和用途 | |
| CN101468061B (zh) | 北青龙衣提取物、制备方法及制药用途 | |
| CN111529515B (zh) | 12,15-二氧-α-蛇床烯在制药中的应用 | |
| CN1931216B (zh) | 一种由红花与红景天制成的药物组合物 | |
| WO2007013824A1 (en) | Biologically active extracts from stephania brachyandra | |
| JP4290119B2 (ja) | 紅豆杉由来リグナン類を含む血糖降下剤、肝臓保護薬、抗ガン剤 | |
| CN107674054A (zh) | 一类新骨架杂萜化合物，其制备方法、药物组合物和抗肿瘤应用 | |
| CN102670865A (zh) | 红葱的活性成分提取工艺 | |
| CN112121059B (zh) | 一种中药单体组合物及用于治疗食管癌的用途 | |
| CN113425725B (zh) | 盖裂果及其提取物在制备抗幽门螺杆菌药物中的应用 | |
| WO2013189229A1 (zh) | 20（s）-原人参二醇的新用途 | |
| CN108992672B (zh) | 一种治疗肿瘤病的汉黄芩素药物组合物 | |
| CN114652714B (zh) | 大环内酯在抗胰腺癌中的应用 | |
| CN114617894B (zh) | 一种药物组合物及其在制备治疗结肠癌的药物中的应用 | |
| CN113582863B (zh) | 一种氨乙基联苯类化合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |