JPH0798746B2 - リソゾ−ム放出抑制剤 - Google Patents
リソゾ−ム放出抑制剤Info
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- JPH0798746B2 JPH0798746B2 JP61292747A JP29274786A JPH0798746B2 JP H0798746 B2 JPH0798746 B2 JP H0798746B2 JP 61292747 A JP61292747 A JP 61292747A JP 29274786 A JP29274786 A JP 29274786A JP H0798746 B2 JPH0798746 B2 JP H0798746B2
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- Japan
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- lysosomal
- release inhibitor
- release
- present
- active ingredient
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はセンブラン型ジテルペン化合物を有効成分とす
るリソゾーム放出抑制剤に関する。
るリソゾーム放出抑制剤に関する。
（従来の技術） センブラン型ジテルペンは、ヤギ目（Gorgonacea）およ
びウミトサカ目（Alcyonacea）に属する腔腸動物に見出
され、また最近抗腫瘍活性を有することがわかり、注目
されている〔例えばトウルシュ（B.Tursch）ら、テトラ
ヘドロン（Tetrahedron）第31巻、129頁、1975年、イギ
リス国およびワインハンマー（A.J.Weinheimer）ら、テ
トラヘドロン・レタース（Tetrahedron Letters）2923
頁、1977年、イギリス国 参照〕。
びウミトサカ目（Alcyonacea）に属する腔腸動物に見出
され、また最近抗腫瘍活性を有することがわかり、注目
されている〔例えばトウルシュ（B.Tursch）ら、テトラ
ヘドロン（Tetrahedron）第31巻、129頁、1975年、イギ
リス国およびワインハンマー（A.J.Weinheimer）ら、テ
トラヘドロン・レタース（Tetrahedron Letters）2923
頁、1977年、イギリス国 参照〕。
平山らは、この様な事情に鑑み、ウミトサカ目に属する
腔腸動物オオウミキノコ（Sarcophyton glaucum）に注
目し鋭意検討した結果、抗固型腫瘍作用のある新規なセ
ンブラン型ジテルペン化合物を見出すに至った。〔例え
ば、特開昭56-61318号公報参照〕。
腔腸動物オオウミキノコ（Sarcophyton glaucum）に注
目し鋭意検討した結果、抗固型腫瘍作用のある新規なセ
ンブラン型ジテルペン化合物を見出すに至った。〔例え
ば、特開昭56-61318号公報参照〕。
しかし、今まで同化合物の抗固型腫瘍作用に関すること
が報告されているに過ぎず、抗炎症作用や炎症性細胞
（多形核白血球・肥満細胞）に対する作用に関する報告
はなかった。
が報告されているに過ぎず、抗炎症作用や炎症性細胞
（多形核白血球・肥満細胞）に対する作用に関する報告
はなかった。
近来重要視されてきた慢性炎症の原因としてのプロスタ
グランデイン説に対する疑問が最近提出され、新しく活
性酸素説が出てきた。多形核白血球やマクロフアージは
貧食能を有し異物の侵入に対して異物の消化や最近の殺
菌等を行う細胞とされているが、多形核白血球やマクロ
フアージが細菌や抗原抗体複合体と反応すると活性酸素 または を出し、直接組織障害を与えたり、リソゾーム酸素の放
出をもたらす。
グランデイン説に対する疑問が最近提出され、新しく活
性酸素説が出てきた。多形核白血球やマクロフアージは
貧食能を有し異物の侵入に対して異物の消化や最近の殺
菌等を行う細胞とされているが、多形核白血球やマクロ
フアージが細菌や抗原抗体複合体と反応すると活性酸素 または を出し、直接組織障害を与えたり、リソゾーム酸素の放
出をもたらす。
炎症と白血球の放出するリソゾーム酸素との密接な関係
を報告する論文は多い。
を報告する論文は多い。
現在、リソゾームと関係あると考えられている慢性炎症
としては、慢性関節リウマチ、腎炎、擬似痛風などが考
えられる。いずれの疾患も病的にリソゾームの放出が生
じる結果痛みを伴う炎症性症状を呈する疾患であり、持
続的なリソゾームの細胞外放出がある時、慢性型炎症を
呈すると考えられる。
としては、慢性関節リウマチ、腎炎、擬似痛風などが考
えられる。いずれの疾患も病的にリソゾームの放出が生
じる結果痛みを伴う炎症性症状を呈する疾患であり、持
続的なリソゾームの細胞外放出がある時、慢性型炎症を
呈すると考えられる。
これらリソゾームの放出を抑制することは、延いては炎
症の慢性化の亢進の制御につながると推察される。
症の慢性化の亢進の制御につながると推察される。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、このようなリソゾーム放出を抑制する作
用を有する有効な成分を開発することを目的として研究
を進めている過程で、腔腸動物オオウミキノコに含有さ
れるセンブラン型ジテルペン化合物の皮膚への効果に着
目し、鋭意検討を重ねた結果、前記化合物がリソゾーム
放出に対して強い抑制作用を示すことを見出し、本発明
を完成するに至った。
用を有する有効な成分を開発することを目的として研究
を進めている過程で、腔腸動物オオウミキノコに含有さ
れるセンブラン型ジテルペン化合物の皮膚への効果に着
目し、鋭意検討を重ねた結果、前記化合物がリソゾーム
放出に対して強い抑制作用を示すことを見出し、本発明
を完成するに至った。
（問題点を解決するための手段） 即ち、本発明は下記一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子またはアシル基を表わす。） で示されるセンブラン型ジテルペン化合物を有効成分と
する、リソゾーム放出抑制剤に存する。
する、リソゾーム放出抑制剤に存する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いる上記一般式（Ｉ）で示されるセンブラン
型ジテルペン化合物は、ウミトサカ目に属する腔腸動物
オオウミキノコ（Sarcophyton glaucum）から、例えば
特開昭56-61318号公報に記載されている方法によって得
られる。
型ジテルペン化合物は、ウミトサカ目に属する腔腸動物
オオウミキノコ（Sarcophyton glaucum）から、例えば
特開昭56-61318号公報に記載されている方法によって得
られる。
すなわち、本発明に係わる化合物は、オオウミキノコの
抽出物の脂質画分より、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより分離しうる。
抽出物の脂質画分より、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより分離しうる。
オオウミキノコは、通常インド洋および太平洋の珊瑚礁
に生息し、例えば紅海に生息するオオウミキノコはサル
コフイン（Sarcophine）および16−デオキソサルコフイ
ンを含むことが知られている〔バーンスタイン（J.Bern
stein）ら、テトラヘドロン30巻、2817頁、1974年、イ
ギリス国およびカシュマン（Y.Kashman）ら、テトラヘ
ドロン30巻、3615頁、1974年、イギリス国参照〕。
に生息し、例えば紅海に生息するオオウミキノコはサル
コフイン（Sarcophine）および16−デオキソサルコフイ
ンを含むことが知られている〔バーンスタイン（J.Bern
stein）ら、テトラヘドロン30巻、2817頁、1974年、イ
ギリス国およびカシュマン（Y.Kashman）ら、テトラヘ
ドロン30巻、3615頁、1974年、イギリス国参照〕。
オオウミキノコに含まれる成分は、その採集時期や採集
場所により相違することがあるので、適宜選択決定する
必要がある。
場所により相違することがあるので、適宜選択決定する
必要がある。
抽出の際、表面の粘稠性がなくなる程度に脱水、細断し
ておくことが好ましい。
ておくことが好ましい。
抽出溶剤は、例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルコール類；クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類；ベンゼン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化
水素類；エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオ
キサン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類；酢酸エチル等のエステル類等の有機溶剤
またはこれらの混合溶剤が挙げられる。
パノール等のアルコール類；クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類；ベンゼン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化
水素類；エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオ
キサン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類；酢酸エチル等のエステル類等の有機溶剤
またはこれらの混合溶剤が挙げられる。
抽出操作中は、含有成分の分解を避けるため、なるべく
空気との接触面積が小さくなる様にするか、不活性ガス
雰囲気下とすることが好ましい。抽出は常温でも可能で
あるが、抽出を早めるためには、加温下に行ってもよ
い。
空気との接触面積が小さくなる様にするか、不活性ガス
雰囲気下とすることが好ましい。抽出は常温でも可能で
あるが、抽出を早めるためには、加温下に行ってもよ
い。
常法により残渣と分離して得られた抽出液は、常法によ
り溶媒を留去して、粗抽出物を得ることができる。
り溶媒を留去して、粗抽出物を得ることができる。
粗抽出物は活性炭処理又は常法〔例えばフオルシュ（J.
Folch）の方法−フオルシュら、ジャーナル オブ バ
イオロジカル ケミストリー（J.Biol.Chem.）226巻、4
97頁、1957年、アメリカ国参照〕により、脂質画分に分
画することができる。
Folch）の方法−フオルシュら、ジャーナル オブ バ
イオロジカル ケミストリー（J.Biol.Chem.）226巻、4
97頁、1957年、アメリカ国参照〕により、脂質画分に分
画することができる。
かくして得られたオオウミキノコの抽出物の脂質画分の
性状は、粘稠性の茶褐色の油状である。
性状は、粘稠性の茶褐色の油状である。
更に精製するには、クロマトグラフィーによればよい。
クロマトグラフィーは、カラムクロマトグラフィーおよ
び調製用薄層クロマトグラフィーの何れでもよい。
クロマトグラフィーは、カラムクロマトグラフィーおよ
び調製用薄層クロマトグラフィーの何れでもよい。
カラムクロマトグラフィーの充填剤としては、シリカゲ
ル、アルミナ、セルロースパウダー、活性炭等が用いら
れる。溶出溶剤としては、充填剤に応じて適宜選択決定
すれば良いが、充填剤としてシリカゲルを用いた場合に
は、ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル（容積比0.95〜0.
9:0.05〜0.1）等、が好適である。また、ここで得られ
た粗分画は、充填剤や溶出溶媒を変えて、更にカラムク
ロマトグラフィーにより精製・単離することもできる。
ル、アルミナ、セルロースパウダー、活性炭等が用いら
れる。溶出溶剤としては、充填剤に応じて適宜選択決定
すれば良いが、充填剤としてシリカゲルを用いた場合に
は、ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル（容積比0.95〜0.
9:0.05〜0.1）等、が好適である。また、ここで得られ
た粗分画は、充填剤や溶出溶媒を変えて、更にカラムク
ロマトグラフィーにより精製・単離することもできる。
調製用薄層クロマトグラフィーのゲルとしては、シリカ
ゲル、アルミナ、セルロースパウダー等が用いられる。
展開溶媒としては、ヘキサン−酢酸エチルエスエル混合
溶媒が好適である。
ゲル、アルミナ、セルロースパウダー等が用いられる。
展開溶媒としては、ヘキサン−酢酸エチルエスエル混合
溶媒が好適である。
このようにして得られる一般式（Ｉ）で示される化合物
のうちＲが水素原子であるものについて、サルコフイト
ール（Sarcophytol）−Ａと命名されている。
のうちＲが水素原子であるものについて、サルコフイト
ール（Sarcophytol）−Ａと命名されている。
このサルコフイトール−Ａを常法によりアシル化すると
サルコフイトール−Ａアセテート等のアシル化物が、さ
らにこのサルコフイトール−Ａアシル化物を常法により
エステル分解するとサルコフイトール−Ａが得られる。
サルコフイトール−Ａアセテート等のアシル化物が、さ
らにこのサルコフイトール−Ａアシル化物を常法により
エステル分解するとサルコフイトール−Ａが得られる。
本発明の有効成分としては、必ずしもこのように単離さ
れた一般式（Ｉ）で示されるセンブラン型ジラルペン化
合物の純品を使用する必要はなく、これらの物質の混合
物、又はそれを含む抽出物、部分精製物等を使用するこ
ともできる。
れた一般式（Ｉ）で示されるセンブラン型ジラルペン化
合物の純品を使用する必要はなく、これらの物質の混合
物、又はそれを含む抽出物、部分精製物等を使用するこ
ともできる。
上記の方法で得られる前記センブラン型ジテルペン化合
物又はこれを含有する、オオウミキノコの抽出物、部分
精製物を本発明の薬剤に有効成分として配合する。
物又はこれを含有する、オオウミキノコの抽出物、部分
精製物を本発明の薬剤に有効成分として配合する。
本発明に係るリソゾーム放出抑制剤はいかなる方法でも
投与しうるが、好適には以下のような方法が実施され
る。
投与しうるが、好適には以下のような方法が実施され
る。
すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射
等の非経口投与もまた経口投与も可能である。
等の非経口投与もまた経口投与も可能である。
投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処理がある
ならばその種類、処理頻度、所望の効果の性質等により
決定されるが、一般的に有効成分の１日投与量は50〜2,
000mg、特に100〜500mgが好適であり、１回あるいは数
回に分けて投与（好適には経口投与）される。
ならばその種類、処理頻度、所望の効果の性質等により
決定されるが、一般的に有効成分の１日投与量は50〜2,
000mg、特に100〜500mgが好適であり、１回あるいは数
回に分けて投与（好適には経口投与）される。
経口投与する場合は錠剤、カプセル剤、粉剤、エリキシ
ル剤等の形態で、また非経口投与の場合は液体あるいは
懸濁液等の殺菌した液状の形態で用いられる。上述の様
な形態で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のな
い製剤的担体が組成に含まれ得る。
ル剤等の形態で、また非経口投与の場合は液体あるいは
懸濁液等の殺菌した液状の形態で用いられる。上述の様
な形態で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のな
い製剤的担体が組成に含まれ得る。
固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセル
が用いられる。また有効成分を補助薬とともにあるいは
それなしに錠剤化、粉末包装される。
が用いられる。また有効成分を補助薬とともにあるいは
それなしに錠剤化、粉末包装される。
これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜95％、好
ましくは25〜90％重量の有効成分を含む。
ましくは25〜90％重量の有効成分を含む。
液体担体としては、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、
ゴマ油等の動植物起源の、または合成の油等が用いられ
る。一般に、生理食塩水、デキストロースまたは類似の
糖類溶液、エチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担
体として好ましい。
ゴマ油等の動植物起源の、または合成の油等が用いられ
る。一般に、生理食塩水、デキストロースまたは類似の
糖類溶液、エチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担
体として好ましい。
非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与す
る場合、溶液を等張にするために、食塩またはグルコー
ス等の他の溶質を添加した無菌溶液として使用される。
る場合、溶液を等張にするために、食塩またはグルコー
ス等の他の溶質を添加した無菌溶液として使用される。
注射用の適当な溶剤としては、滅菌水、塩酸リドカイン
溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ぶどう糖、静脈内
注射用液体、電解質溶液（静脈内注射用）等が挙げられ
る。これらの注射液の場合には、通常0.5〜20重量％、
好ましくは１〜10重量％の有効成分を含むようにするこ
とがよい。
溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ぶどう糖、静脈内
注射用液体、電解質溶液（静脈内注射用）等が挙げられ
る。これらの注射液の場合には、通常0.5〜20重量％、
好ましくは１〜10重量％の有効成分を含むようにするこ
とがよい。
経口投与の液剤の場合、0.5〜10重量％の有効成分を含
む懸濁液またはシロップがよい。この場合の担体として
は香料、シロップ、製剤学的ミセル体等の水様賦形剤を
用いる。
む懸濁液またはシロップがよい。この場合の担体として
は香料、シロップ、製剤学的ミセル体等の水様賦形剤を
用いる。
（発明の効果） 本発明のリソゾーム放出抑制剤は、その細胞反応性が炎
症性細胞に特異的であり、例えば血液細胞である赤血
球、血小板等に対しては殆ど作用を示さない。このよう
に本剤は炎症性細胞に対して強い親和性を有し、細胞膜
内脂質に溶け込むことにより、外部刺激に対する炎症性
細胞の反応を抑制し、炎症組織においてリソゾーム酵素
による組織破壊等による炎症の悪化あるいは持続による
炎症の慢性化を抑制する。
症性細胞に特異的であり、例えば血液細胞である赤血
球、血小板等に対しては殆ど作用を示さない。このよう
に本剤は炎症性細胞に対して強い親和性を有し、細胞膜
内脂質に溶け込むことにより、外部刺激に対する炎症性
細胞の反応を抑制し、炎症組織においてリソゾーム酵素
による組織破壊等による炎症の悪化あるいは持続による
炎症の慢性化を抑制する。
本剤は経口投与可能であり、慢性関節リウマチ、変形性
関節炎、擬似痛風、あるいは各種慢性炎症に対して有効
であることが期待される。
関節炎、擬似痛風、あるいは各種慢性炎症に対して有効
であることが期待される。
（実施例） 以下、実施例により、さらに本発明を詳細に説明する
が、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実施例
に限定されない。
が、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実施例
に限定されない。
実施例１ ラットの腹腔に１％カゼインを20ml注射後、５時間で腹
腔内には多数の多形核白血球が出現する。この多形核白
血球を用いてin vitroの系で多系核白血球の活性を測定
することが可能である。すなわち試験管内に緩衝液と共
に多形核白血球を入れ、次にサイトカラシンＢを加え
る。５分後、刺激剤であるホルミル−メチオニル−ロイ
シル−フェニルアラニン（FMLP）を加えると多形核白血
球はリソゾーム酵素の放出を生じる。同時に活性酵素や
ロイコトリエンなどの産生も生じていることが文献的に
も知られている（Nature,290（23）,710〜713（1981）,
Wei Hsuehら）。
腔内には多数の多形核白血球が出現する。この多形核白
血球を用いてin vitroの系で多系核白血球の活性を測定
することが可能である。すなわち試験管内に緩衝液と共
に多形核白血球を入れ、次にサイトカラシンＢを加え
る。５分後、刺激剤であるホルミル−メチオニル−ロイ
シル−フェニルアラニン（FMLP）を加えると多形核白血
球はリソゾーム酵素の放出を生じる。同時に活性酵素や
ロイコトリエンなどの産生も生じていることが文献的に
も知られている（Nature,290（23）,710〜713（1981）,
Wei Hsuehら）。
この実験系にサルコフイトールＡを存在させてプレイン
キュベーションしてから刺激剤FMLPを加えると、リソゾ
ーム酵素の放出は強く抑制された。
キュベーションしてから刺激剤FMLPを加えると、リソゾ
ーム酵素の放出は強く抑制された。
すなわち、体重250〜350g雄性ウイスター系ット腹腔よ
りカゼイン刺激で得た多形核白血球２×106をヘペス緩
衝液（pH7.4）中で５分間培養した後に、サイトカラシ
ンB5μｇを加え更に１分間培養した。薬物を加え、５分
間培養後に刺激剤FMLP（0.1μＭ）を加えた。５分後、
氷冷したリン酸緩衝液２倍量を加え反応を止め、遠心
（1100rpm×５分間）によって細胞を除き、上清中のβ
−グルクロニダーゼ活性をリソゾーム酵素の指標として
測定した。多形核白血球中に含有される総β−グルクロ
ニダーゼ活性を別に求め、総活性に対する放出率を求め
た。阻害率は次式により求めた。
りカゼイン刺激で得た多形核白血球２×106をヘペス緩
衝液（pH7.4）中で５分間培養した後に、サイトカラシ
ンB5μｇを加え更に１分間培養した。薬物を加え、５分
間培養後に刺激剤FMLP（0.1μＭ）を加えた。５分後、
氷冷したリン酸緩衝液２倍量を加え反応を止め、遠心
（1100rpm×５分間）によって細胞を除き、上清中のβ
−グルクロニダーゼ活性をリソゾーム酵素の指標として
測定した。多形核白血球中に含有される総β−グルクロ
ニダーゼ活性を別に求め、総活性に対する放出率を求め
た。阻害率は次式により求めた。
その結果を表１に示す。
Claims (1)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子またはアシル基を表わす。）で示
されるセンブラン型ジテルペン化合物を有効成分とする
リソゾーム放出抑制剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61292747A JPH0798746B2 (ja) | 1986-12-09 | 1986-12-09 | リソゾ−ム放出抑制剤 |
| DE9191106347T DE3784526T2 (de) | 1986-12-09 | 1987-11-16 | Cembran-diterpene-verbindungen zur herstellung von zusammensetzungen, die inhibitoren der histamin-freisetzung enthalten. |
| DE8787402578T DE3781653T2 (de) | 1986-12-09 | 1987-11-16 | Verwendung von cembrane-diterpene verbindungen zur herstellung von zusammensetzungen, die inhibitoren der freigabe von lysosomen enthalten. |
| EP87402578A EP0271387B1 (en) | 1986-12-09 | 1987-11-16 | Cembrane-type diterpene compounds for use in the production of compositions containing lysosome liberation inhibitors |
| EP91106347A EP0448128B1 (en) | 1986-12-09 | 1987-11-16 | Cembrane-type diterpene compounds for use in the production of compositions containing histamine release inhibitors |
| US07/308,476 US4906794A (en) | 1986-12-09 | 1989-02-10 | Lysosome liberation inhibitors and histamine release inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61292747A JPH0798746B2 (ja) | 1986-12-09 | 1986-12-09 | リソゾ−ム放出抑制剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7080333A Division JP2513452B2 (ja) | 1995-04-05 | 1995-04-05 | ヒスタミン遊離抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63145224A JPS63145224A (ja) | 1988-06-17 |
| JPH0798746B2 true JPH0798746B2 (ja) | 1995-10-25 |
Family
ID=17785809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61292747A Expired - Lifetime JPH0798746B2 (ja) | 1986-12-09 | 1986-12-09 | リソゾ−ム放出抑制剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4906794A (ja) |
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