JPH072886A - 血小板増多剤ロイストロダクシンｈ - Google Patents
血小板増多剤ロイストロダクシンｈInfo
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- JPH072886A JPH072886A JP6078290A JP7829094A JPH072886A JP H072886 A JPH072886 A JP H072886A JP 6078290 A JP6078290 A JP 6078290A JP 7829094 A JP7829094 A JP 7829094A JP H072886 A JPH072886 A JP H072886A
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
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Abstract
(57)【要約】
【構成】
【化１】
上記式で示される化合物。
【効果】血小板増多作用を有し、各種原因（免疫異常や
癌化学療法または放射線療法の副作用等）による血小板
減少症の治療剤として有用である。
癌化学療法または放射線療法の副作用等）による血小板
減少症の治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な２−ピラノン誘導
体（ロイストロダクシンＨ）及びその薬理上許容される
塩、それらの製法並びにそれらを有効成分とする血小板
増多剤に関する。
体（ロイストロダクシンＨ）及びその薬理上許容される
塩、それらの製法並びにそれらを有効成分とする血小板
増多剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】免疫異常や癌の化学療法または放射線療
法等の各種原因による血小板減少症は悪化すると身体各
所での出血を引き起こし、死に至らしめることもある重
篤な疾患である。現在、確実に有効な血小板減少症の治
療方法としては、血小板輸血による対症療法のみであ
り、血小板の増加をもたらし、直接的に有効な治療薬が
望まれている。
法等の各種原因による血小板減少症は悪化すると身体各
所での出血を引き起こし、死に至らしめることもある重
篤な疾患である。現在、確実に有効な血小板減少症の治
療方法としては、血小板輸血による対症療法のみであ
り、血小板の増加をもたらし、直接的に有効な治療薬が
望まれている。
【０００３】近年、インターロイキン６（以下ＩＬ−６
と省略する）、インターロイキン11（以下ＩＬ−11と省
略する）やロイケミアインヒビトリーファクター（以下
ＬＩＦと省略する）と命名された蛋白質（サイトカイン
類）が、血小板増加作用を有することが見いだされ、こ
れら蛋白質の臨床上の有効性が期待されている（Ishiba
si等、Blood 、74巻、1241-1244 頁、(1989)、Asano
等、Blood 、75巻、1602-1605 頁、(1990)、岡田全司
等、血液・腫瘍科22巻、23-31 頁(1991)）。
と省略する）、インターロイキン11（以下ＩＬ−11と省
略する）やロイケミアインヒビトリーファクター（以下
ＬＩＦと省略する）と命名された蛋白質（サイトカイン
類）が、血小板増加作用を有することが見いだされ、こ
れら蛋白質の臨床上の有効性が期待されている（Ishiba
si等、Blood 、74巻、1241-1244 頁、(1989)、Asano
等、Blood 、75巻、1602-1605 頁、(1990)、岡田全司
等、血液・腫瘍科22巻、23-31 頁(1991)）。
【０００４】これらのサイトカインは、生体外からに様
々な経路で投与された場合、明かに血小板増加作用を有
することが知られているが、これらサイトカインは、本
来、生体内のある種の細胞（ＩＬ−６はリンパ球・単球
・線維芽細胞・血管内皮細胞・ストローマ細胞、ＩＬ−
11はストローマ細胞、ＬＩＦはリンパ球・線維芽細胞）
により複雑な調節機構によって産生が制御され、生体の
ホメオスターシスを司っているものと考えられている。
々な経路で投与された場合、明かに血小板増加作用を有
することが知られているが、これらサイトカインは、本
来、生体内のある種の細胞（ＩＬ−６はリンパ球・単球
・線維芽細胞・血管内皮細胞・ストローマ細胞、ＩＬ−
11はストローマ細胞、ＬＩＦはリンパ球・線維芽細胞）
により複雑な調節機構によって産生が制御され、生体の
ホメオスターシスを司っているものと考えられている。
【０００５】従って、これらのサイトカインを生体外か
ら投与した場合には、調節機構のバランスがくずれ、そ
の結果、例えば急性期蛋白誘導作用をはじめとする肝傷
害等の重篤な副作用が生じる。
ら投与した場合には、調節機構のバランスがくずれ、そ
の結果、例えば急性期蛋白誘導作用をはじめとする肝傷
害等の重篤な副作用が生じる。
【０００６】他方、血小板数を増加する低分子物質とし
ては、ムラミルディペプタイド（以下、「ＭＤＰ」とい
う。）等の誘導体が知られている（R. Nakajima 等、Ar
zneim.-Forsch./Drug Res. 41 巻、60-65 頁、(198
9)）。これらの誘導体は、単球やマクロファージを活性
化し、ＩＬ−６等を産生させることを介して、血小板数
を増加させると考えられているが、この際、同時にマク
ロファージの活性化に基づく他の生理作用、たとえばＩ
Ｌ−１・ＴＮＦなどのモノカイン産生が起こり、発熱等
の副作用が起こることが知られている（日本医学放射線
学会誌４８（４）：５１４，１９８８）。
ては、ムラミルディペプタイド（以下、「ＭＤＰ」とい
う。）等の誘導体が知られている（R. Nakajima 等、Ar
zneim.-Forsch./Drug Res. 41 巻、60-65 頁、(198
9)）。これらの誘導体は、単球やマクロファージを活性
化し、ＩＬ−６等を産生させることを介して、血小板数
を増加させると考えられているが、この際、同時にマク
ロファージの活性化に基づく他の生理作用、たとえばＩ
Ｌ−１・ＴＮＦなどのモノカイン産生が起こり、発熱等
の副作用が起こることが知られている（日本医学放射線
学会誌４８（４）：５１４，１９８８）。
【０００７】また、本発明の化合物と構造上近い化合物
としては、特開平1-304893、特開平2-186 及びザ・ジャ
ーナル・オブ・アンティビオティックス[(The Journal
of Antibiotics)42 巻，1331〜1343頁，1989年] に、ス
トレプトマイセス(Streptomyces)属の放線菌の代謝物と
して得られた２−ピラノン誘導体が記載されている。し
かしながら、その生理作用については、一部の誘導体に
おいて、植物病原カビに対する抗菌活性と白血病細胞に
対する細胞毒性が知られているのみであり、本発明にお
ける生理作用については全く知られていない。
としては、特開平1-304893、特開平2-186 及びザ・ジャ
ーナル・オブ・アンティビオティックス[(The Journal
of Antibiotics)42 巻，1331〜1343頁，1989年] に、ス
トレプトマイセス(Streptomyces)属の放線菌の代謝物と
して得られた２−ピラノン誘導体が記載されている。し
かしながら、その生理作用については、一部の誘導体に
おいて、植物病原カビに対する抗菌活性と白血病細胞に
対する細胞毒性が知られているのみであり、本発明にお
ける生理作用については全く知られていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、種々の
化合物を鋭意研究した結果、新規な２−ピラノン誘導体
が、マウスにおいて顕著な血小板増多作用を有し、副作
用も少ないことを見いだし、本発明を完成した。
化合物を鋭意研究した結果、新規な２−ピラノン誘導体
が、マウスにおいて顕著な血小板増多作用を有し、副作
用も少ないことを見いだし、本発明を完成した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
【００１０】
【化４】
【００１１】で表される化合物またはその薬理上許容さ
れる塩及びそれらを有効成分とする血小板増多剤に関す
るものである。
れる塩及びそれらを有効成分とする血小板増多剤に関す
るものである。
【００１２】また、本発明は、一般式
【００１３】
【化５】
【００１４】で表される化合物若しくはその塩の単体又
は混合物を加水分解酵素又は塩基の存在下、加水分解す
ることにより、前記一般式（Ｉ）の化合物またはその薬
理上許容される塩を製造する方法に関するものである。
は混合物を加水分解酵素又は塩基の存在下、加水分解す
ることにより、前記一般式（Ｉ）の化合物またはその薬
理上許容される塩を製造する方法に関するものである。
【００１５】上記一般式（ＩＩ）において、Ｒはアシル
基を示す。本発明において「アシル基」とは、有機基に
カルボニル基が結合したものである。但し、カルボニル
基は有機基の炭素原子と結合しているものとする。
基を示す。本発明において「アシル基」とは、有機基に
カルボニル基が結合したものである。但し、カルボニル
基は有機基の炭素原子と結合しているものとする。
【００１６】上記一般式（ＩＩ）のＲのアシル基のう
ち、好適には、炭素数２乃至１６個の直鎖、分枝鎖又は
環状脂肪族アシル基であり、さらに好適には、ブチリル
基、イソブチリル基、イソバレリル基、２−メチルブチ
リル基、４−メチルバレリル基、シクロヘキサンカルボ
ニル基、４−メチルヘキサノイル基、５−メチルヘキサ
ノイル基、６−メチルヘプタノイル基、シクロヘキシル
エチルカルボニル基、オクタノイル基、６−メチルオク
タノイル基、７−メチルオクタノイル基である。上記一
般式（Ｉ）を有する２−ピラノン誘導体（ロイストロダ
クシンＨ）は薬理上許容される無毒性の塩の形で使用す
ることができる。そのような塩としては、例えばナトリ
ウム、カリウムのようなアルカリ金属；リジン、アルギ
ニンのような塩基性アミノ酸；などとの塩をあげること
ができる。
ち、好適には、炭素数２乃至１６個の直鎖、分枝鎖又は
環状脂肪族アシル基であり、さらに好適には、ブチリル
基、イソブチリル基、イソバレリル基、２−メチルブチ
リル基、４−メチルバレリル基、シクロヘキサンカルボ
ニル基、４−メチルヘキサノイル基、５−メチルヘキサ
ノイル基、６−メチルヘプタノイル基、シクロヘキシル
エチルカルボニル基、オクタノイル基、６−メチルオク
タノイル基、７−メチルオクタノイル基である。上記一
般式（Ｉ）を有する２−ピラノン誘導体（ロイストロダ
クシンＨ）は薬理上許容される無毒性の塩の形で使用す
ることができる。そのような塩としては、例えばナトリ
ウム、カリウムのようなアルカリ金属；リジン、アルギ
ニンのような塩基性アミノ酸；などとの塩をあげること
ができる。
【００１７】さらに、本発明の上記一般式（Ｉ）を有す
る２−ピラノン誘導体は薬理上許容される無毒性の酸付
加塩の形で使用することができる。そのような酸付加塩
としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸のような無機
酸；酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸；などとの酸
付加塩をあげることができるが、本発明の薬理上許容さ
れる塩はこれらに限定されるものではない。
る２−ピラノン誘導体は薬理上許容される無毒性の酸付
加塩の形で使用することができる。そのような酸付加塩
としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、燐酸のような無機
酸；酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸；などとの酸
付加塩をあげることができるが、本発明の薬理上許容さ
れる塩はこれらに限定されるものではない。
【００１８】上記一般式（Ｉ）を有する２−ピラノン誘
導体及びそれを製造するための原料である上記一般式
（ＩＩ）を有する化合物は種々の異性体を有するが、本
発明においてはこれら異性体およびこれら異性体の混合
物もすべて含むものである。
導体及びそれを製造するための原料である上記一般式
（ＩＩ）を有する化合物は種々の異性体を有するが、本
発明においてはこれら異性体およびこれら異性体の混合
物もすべて含むものである。
【００１９】本発明において「血小板増多剤」とは、該
薬剤を人体に投与することにより体内における血小板産
生を誘導し、各種原因（免疫異常や癌化学療法または放
射線療法の副作用等）による血小板減少症の治療を可能
ならしめる薬剤をいう。
薬剤を人体に投与することにより体内における血小板産
生を誘導し、各種原因（免疫異常や癌化学療法または放
射線療法の副作用等）による血小板減少症の治療を可能
ならしめる薬剤をいう。
【００２０】（製造方法）本発明の化合物を製造するた
めの原料化合物である上記一般式（ＩＩ）を有する２−
ピラノン誘導体のうち、Ｒがブチリル基、イソブチリル
基、イソバレリル基、２−メチルブチリル基、４−メチ
ルバレリル基、シクロヘキサンカルボニル基、４−メチ
ルヘキサノイル基、６−メチルヘプタノイル基、シクロ
ヘキシルエチルカルボニル基又はオクタノイル基の化合
物はいずれも公知の化合物であり、例えば、Ｒがイソブ
チリル基、イソバレリル基、４−メチルバレリル基、シ
クロヘキサンカルボニル基、４−メチルヘキサノイル基
の化合物は J. Antibiotics、vol.42、pp1019-1036 （19
89）に記載されている。
めの原料化合物である上記一般式（ＩＩ）を有する２−
ピラノン誘導体のうち、Ｒがブチリル基、イソブチリル
基、イソバレリル基、２−メチルブチリル基、４−メチ
ルバレリル基、シクロヘキサンカルボニル基、４−メチ
ルヘキサノイル基、６−メチルヘプタノイル基、シクロ
ヘキシルエチルカルボニル基又はオクタノイル基の化合
物はいずれも公知の化合物であり、例えば、Ｒがイソブ
チリル基、イソバレリル基、４−メチルバレリル基、シ
クロヘキサンカルボニル基、４−メチルヘキサノイル基
の化合物は J. Antibiotics、vol.42、pp1019-1036 （19
89）に記載されている。
【００２１】また、Ｒがブチリル基、イソブチリル基、
イソバレリル基、２−メチルブチリル基、シクロヘキサ
ンカルボニル基、４−メチルヘキサノイル基、６−メチ
ルヘプタノイル基、シクロヘキシルエチルカルボニル基
又はオクタノイル基を有する化合物は特開平1-304893号
に開示されている。さらに、Ｒが５−メチルヘキサノイ
ル基、６−メチルオクタノイル基、７−メチルオクタノ
イル基の化合物は特願平3-63087 に記載されている。
イソバレリル基、２−メチルブチリル基、シクロヘキサ
ンカルボニル基、４−メチルヘキサノイル基、６−メチ
ルヘプタノイル基、シクロヘキシルエチルカルボニル基
又はオクタノイル基を有する化合物は特開平1-304893号
に開示されている。さらに、Ｒが５−メチルヘキサノイ
ル基、６−メチルオクタノイル基、７−メチルオクタノ
イル基の化合物は特願平3-63087 に記載されている。
【００２２】さらに、本発明の化合物を製造するための
原料化合物である上記一般式（ＩＩ）を有する２−ピラ
ノン誘導体のうち、Ｒが４−メチルヘキサノイル、５−
メチルヘキサノイル、６−メチルペプタノイル、シクロ
ヘキシルエチルカルボニル、オクタノイル、６−メチル
オクタノイル、７−メチルオクタノイル基を有する化合
物は、ストレプトマイセス・プラテンシス（Streptomyc
es platensis）ＳＡＮＫ ６０１９１（微工研条寄第３
２８８号）を培養し、その培養液より分取することがで
きる。
原料化合物である上記一般式（ＩＩ）を有する２−ピラ
ノン誘導体のうち、Ｒが４−メチルヘキサノイル、５−
メチルヘキサノイル、６−メチルペプタノイル、シクロ
ヘキシルエチルカルボニル、オクタノイル、６−メチル
オクタノイル、７−メチルオクタノイル基を有する化合
物は、ストレプトマイセス・プラテンシス（Streptomyc
es platensis）ＳＡＮＫ ６０１９１（微工研条寄第３
２８８号）を培養し、その培養液より分取することがで
きる。
【００２３】さらにまた、本発明の化合物を製造するた
めの原料化合物である上記一般式（ＩＩ）を有する２−
ピラノン誘導体のうち、Ｒがブチリル、イソブチリル、
イソバレリル、２−メチルブチリル、シクロヘキシルエ
チルカルボニル、４−メチルヘキサノイル基を有する化
合物および６−メチルヘプタノイル、シクロヘキサンカ
ルボニル、オクタノイル基を有する化合物を、ストレプ
トマイセス・プラテンシス（Streptomyces platensis）
ＳＡＭ−０６５４株（微工研条寄１６６８号：ＦＥＲＭ
ＢＰ−１６６８）を培養し、その培養液より分取する
ことができる。本発明の化合物（Ｉ）は、前記一般式
（ＩＩ）を有する化合物を加水分解することにより得る
ことができる。
めの原料化合物である上記一般式（ＩＩ）を有する２−
ピラノン誘導体のうち、Ｒがブチリル、イソブチリル、
イソバレリル、２−メチルブチリル、シクロヘキシルエ
チルカルボニル、４−メチルヘキサノイル基を有する化
合物および６−メチルヘプタノイル、シクロヘキサンカ
ルボニル、オクタノイル基を有する化合物を、ストレプ
トマイセス・プラテンシス（Streptomyces platensis）
ＳＡＭ−０６５４株（微工研条寄１６６８号：ＦＥＲＭ
ＢＰ−１６６８）を培養し、その培養液より分取する
ことができる。本発明の化合物（Ｉ）は、前記一般式
（ＩＩ）を有する化合物を加水分解することにより得る
ことができる。
【００２４】加水分解の方法としては、通常のエステル
の加水分解の手法として知られている方法、即ち、１）
加水分解酵素を用いる方法、又は２）塩基を用いる方法
のいずれかの方法を挙げることができる。以下に、各方
法につき詳述する。
の加水分解の手法として知られている方法、即ち、１）
加水分解酵素を用いる方法、又は２）塩基を用いる方法
のいずれかの方法を挙げることができる。以下に、各方
法につき詳述する。
【００２５】１）加水分解酵素を用いる方法 本法は、溶剤中、原料である前記一般式（ＩＩ）の化合
物に、加水分解酵素を反応させ、本発明の化合物（Ｉ）
を得る方法である。
物に、加水分解酵素を反応させ、本発明の化合物（Ｉ）
を得る方法である。
【００２６】使用される加水分解酵素としては、通常使
用されるものであれば、特に限定はないが、好適にはブ
タ肝臓エステラ−ゼ（ＰＬＥ）、リパ−ゼ、アセチルエ
ステラ−ゼ、タカジアスタ−ゼ、コレステロ−ルエステ
ラ−ゼである。
用されるものであれば、特に限定はないが、好適にはブ
タ肝臓エステラ−ゼ（ＰＬＥ）、リパ−ゼ、アセチルエ
ステラ−ゼ、タカジアスタ−ゼ、コレステロ−ルエステ
ラ−ゼである。
【００２７】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はない
が、好適には、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類のよう
な有機溶剤とｐＨ６及至８の緩衝液との混合溶剤であ
る。
ず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はない
が、好適には、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類のよう
な有機溶剤とｐＨ６及至８の緩衝液との混合溶剤であ
る。
【００２８】特に好適な条件としては、酵素としてＰＬ
Ｅ又はリパーゼを用い、ｐＨ６乃至８のリン酸緩衝液と
アセトン又はメタノールの混合溶剤を用いる方法であ
る。反応温度は使用される酵素により異なるが、好適に
は10℃及至40℃である。
Ｅ又はリパーゼを用い、ｐＨ６乃至８のリン酸緩衝液と
アセトン又はメタノールの混合溶剤を用いる方法であ
る。反応温度は使用される酵素により異なるが、好適に
は10℃及至40℃である。
【００２９】反応時間は使用される溶剤、酵素、原料化
合物により異なるが、好適には12時間及至30日間であ
る。
合物により異なるが、好適には12時間及至30日間であ
る。
【００３０】反応終了後、本発明の化合物（Ｉ）を採取
するには、反応液よりアセトン等水と混和する有機溶剤
を減圧留去し、水層を酢酸エチル等の有機溶剤で抽出
し、水層をコスモシ−ルオ−プンカラムにて分画精製す
ることにより達成される。
するには、反応液よりアセトン等水と混和する有機溶剤
を減圧留去し、水層を酢酸エチル等の有機溶剤で抽出
し、水層をコスモシ−ルオ−プンカラムにて分画精製す
ることにより達成される。
【００３１】２）塩基を用いる方法 本法は、溶剤中、原料である前記一般式（ＩＩ）の化合
物に、塩基を反応させ、本発明の化合物（Ｉ）を得る方
法である。
物に、塩基を反応させ、本発明の化合物（Ｉ）を得る方
法である。
【００３２】使用される塩基としては、通常使用される
ものであれば、特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムのようなアル
カリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素
塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物類、水酸化バリウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化カルシウムのようなアル
カリ金属水酸化物等の無機塩基類を挙げることができ、
好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム）またはアルカリ金属炭酸水素塩類
（特に炭酸水素ナトリウム）である。
ものであれば、特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムのようなアル
カリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素
塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物類、水酸化バリウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化カルシウムのようなアル
カリ金属水酸化物等の無機塩基類を挙げることができ、
好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム）またはアルカリ金属炭酸水素塩類
（特に炭酸水素ナトリウム）である。
【００３３】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はない
が、好適には、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類のよう
な有機溶剤と水との混合溶剤である。
ず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はない
が、好適には、メタノ−ル、エタノ−ル等のアルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類のよう
な有機溶剤と水との混合溶剤である。
【００３４】反応温度は使用される塩基により異なる
が、好適には０℃及至40℃である。
が、好適には０℃及至40℃である。
【００３５】反応時間は使用される溶剤、塩基、原料化
合物により異なるが、好適には３時間及至５日間であ
る。
合物により異なるが、好適には３時間及至５日間であ
る。
【００３６】反応終了後、本発明の化合物（Ｉ）を採取
するには、反応液よりアセトン等水と混和する有機溶剤
を減圧留去し、水層を酢酸エチル等の有機溶剤で抽出
し、水層をコスモシ−ルオ−プンカラムにて分画精製す
ることにより達成される。
するには、反応液よりアセトン等水と混和する有機溶剤
を減圧留去し、水層を酢酸エチル等の有機溶剤で抽出
し、水層をコスモシ−ルオ−プンカラムにて分画精製す
ることにより達成される。
【００３７】（血小板増多活性の測定方法）２−ピラノ
ン誘導体の血小板増多活性は基本的にはIshibashi 等の
方法（Blood 、74巻、1241-1244 頁、1989年）により測
定できる。すなわち、血小板測定の動物として、例えば
C57BL マウスを用い、まず検討する薬剤を原則として適
当濃度のエタノール生理的食塩水溶液として静脈内投与
する。投与回数は通常24時間間隔で５日間連続投与し、
最終投与から72時間後に眼窩採血し血小板数を測定す
る。測定に用いる動物は、他の系統のマウスを用いても
良いし、またラット、イヌ、サル等の他の動物のいかな
る系統のものを用いても良い。投与方法としては、経口
投与、腹腔内、筋肉内、皮下における注射などの非経口
投与等いかなる方法を用いても良い。投与間隔、投与回
数、投与日数も検討する薬剤によって適宜変更して良
い。血小板数の測定は多項目自動血球計数装置（たとえ
ば K-1000 東亜医用電子社製）を用いた電気抵抗法によ
り測定する方法が簡便だが、他のいかなる方法を用いて
も良い。
ン誘導体の血小板増多活性は基本的にはIshibashi 等の
方法（Blood 、74巻、1241-1244 頁、1989年）により測
定できる。すなわち、血小板測定の動物として、例えば
C57BL マウスを用い、まず検討する薬剤を原則として適
当濃度のエタノール生理的食塩水溶液として静脈内投与
する。投与回数は通常24時間間隔で５日間連続投与し、
最終投与から72時間後に眼窩採血し血小板数を測定す
る。測定に用いる動物は、他の系統のマウスを用いても
良いし、またラット、イヌ、サル等の他の動物のいかな
る系統のものを用いても良い。投与方法としては、経口
投与、腹腔内、筋肉内、皮下における注射などの非経口
投与等いかなる方法を用いても良い。投与間隔、投与回
数、投与日数も検討する薬剤によって適宜変更して良
い。血小板数の測定は多項目自動血球計数装置（たとえ
ば K-1000 東亜医用電子社製）を用いた電気抵抗法によ
り測定する方法が簡便だが、他のいかなる方法を用いて
も良い。
【００３８】（投与方法）本発明の前記式を有する化合
物は種々の形態で投与される。その投与形態としては例
えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等に
よる経口投与または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、
点滴剤、座剤等による非経口投与をあげることができ
る。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸
濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野におい
て通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化する事が
できる。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法によ
って異なるが、通常は成人に対して１日０．０１ mg/kg
から１０ mg/kgを投与することができる。
物は種々の形態で投与される。その投与形態としては例
えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等に
よる経口投与または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、
点滴剤、座剤等による非経口投与をあげることができ
る。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸
濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野におい
て通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化する事が
できる。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法によ
って異なるが、通常は成人に対して１日０．０１ mg/kg
から１０ mg/kgを投与することができる。
【００３９】
【発明の効果】本発明のロイストロダクシンＨはin viv
o において顕著な血小板増多作用を有し、各種原因（免
疫異常や癌化学療法または放射線療法の副作用等）によ
る血小板減少症の治療剤として有用である。
o において顕著な血小板増多作用を有し、各種原因（免
疫異常や癌化学療法または放射線療法の副作用等）によ
る血小板減少症の治療剤として有用である。
【００４０】
【実施例】以下に実施例、参考例、製剤例及び試験例を
あげて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。
あげて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。
【００４１】（実施例１）参考例１Ｂで得られた２−ピ
ラノン誘導体の粗画分（５．６１ｇ）をアセトン（１３
０ｍｌ）に溶解し、リン酸緩衝液（ＮａＨ2 ＰＯ4 ／Ｎ
ａ2 ＨＰＯ4 、０．０５Ｍ，ｐＨ＝６．７，１４００ｍ
ｌ）を加え、攪拌した。これに豚肝臓エステラーゼ（Ｐ
ＬＥ、天野製薬（株）製、８０７ｍｇ）を加え、３５℃
で攪拌した。反応液を経時的にＨＰＬＣ（目的物の保持
時間８．８分）でチェックし、原料が消失するまで、適
宜ＰＬＥを加え（０．８２ｇ，１．５２ｇ，１．０２
ｇ，０．９ｇ）、２週間、３５℃で攪拌、反応後、反応
液をセライトろ過し、ＰＬＥを除去した。ろ液を酢酸エ
チルで抽出し、水層をカラムクロマトグラフィー（ナカ
ライテスク社製、コスモシール７５Ｃ１８−ＯＰＮ、４
００ｇ，水−メタノール溶出）で分画精製し、目的物
（１．７３ｇ）を得た。
ラノン誘導体の粗画分（５．６１ｇ）をアセトン（１３
０ｍｌ）に溶解し、リン酸緩衝液（ＮａＨ2 ＰＯ4 ／Ｎ
ａ2 ＨＰＯ4 、０．０５Ｍ，ｐＨ＝６．７，１４００ｍ
ｌ）を加え、攪拌した。これに豚肝臓エステラーゼ（Ｐ
ＬＥ、天野製薬（株）製、８０７ｍｇ）を加え、３５℃
で攪拌した。反応液を経時的にＨＰＬＣ（目的物の保持
時間８．８分）でチェックし、原料が消失するまで、適
宜ＰＬＥを加え（０．８２ｇ，１．５２ｇ，１．０２
ｇ，０．９ｇ）、２週間、３５℃で攪拌、反応後、反応
液をセライトろ過し、ＰＬＥを除去した。ろ液を酢酸エ
チルで抽出し、水層をカラムクロマトグラフィー（ナカ
ライテスク社製、コスモシール７５Ｃ１８−ＯＰＮ、４
００ｇ，水−メタノール溶出）で分画精製し、目的物
（１．７３ｇ）を得た。
【００４２】＊ＨＰＬＣ条件 カラム：コスモシール５Ｃ１８−ＡＲ4.6 x 250 mm（ナ
カライテスク社） 溶離液：２０％アセトニトリル：０．５％トリエチルア
ミン：７９．５％リン酸緩衝液（ｐＨ３．０） 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２３０ｎｍ マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ＝５３０（m+
1 ），５２８（m-1 ） 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ、δｐｐ
ｍ）：7.02(1H,dd,J=5.4 and 9.8Hz), 6.21(1H,dd,J=1
1.7 and 20.5Hz), 6.12(1H,dd,J=12.2 and 20.5Hz), 5.
93-5.84(2H,m), 5.71(1H,d,J=16.6Hz), 5.32-5.25(2H,
m), 3.94(1H,dt,J=3.4 and 10.3 Hz), 3.48(1H,m), 2.9
3(2H,t,J=7.8Hz), 2.53-2.40(2H,m), 2.03(1H,m), 1.80
-0.73(13H,m), 0.73(3H,t,J=7.8Hz) （実施例２）参考例１Ｂで得られたＲが４−メチルヘキ
サノイル基である２−ピラノン誘導体２０ｍｇを少量の
メタノールに溶解し、リン酸緩衝液（ｐＨ６．７）で希
釈し、ＰＬＥ（天野製薬製）１０ｍｇを加え、６日間３
０℃にて攪拌した。反応終了後、ろ過し、ろ液より、減
圧下、メタノールを留去し、残留水溶液をＣ18−コスモ
シールカラムで精製し分画し、２０％メタノール溶出画
分より、実施例１で得られたものと全く同一物性を有す
る化合物を１３ｍｇ得た。
カライテスク社） 溶離液：２０％アセトニトリル：０．５％トリエチルア
ミン：７９．５％リン酸緩衝液（ｐＨ３．０） 流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 測定波長：２３０ｎｍ マススペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）：ｍ／ｚ＝５３０（m+
1 ），５２８（m-1 ） 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ、δｐｐ
ｍ）：7.02(1H,dd,J=5.4 and 9.8Hz), 6.21(1H,dd,J=1
1.7 and 20.5Hz), 6.12(1H,dd,J=12.2 and 20.5Hz), 5.
93-5.84(2H,m), 5.71(1H,d,J=16.6Hz), 5.32-5.25(2H,
m), 3.94(1H,dt,J=3.4 and 10.3 Hz), 3.48(1H,m), 2.9
3(2H,t,J=7.8Hz), 2.53-2.40(2H,m), 2.03(1H,m), 1.80
-0.73(13H,m), 0.73(3H,t,J=7.8Hz) （実施例２）参考例１Ｂで得られたＲが４−メチルヘキ
サノイル基である２−ピラノン誘導体２０ｍｇを少量の
メタノールに溶解し、リン酸緩衝液（ｐＨ６．７）で希
釈し、ＰＬＥ（天野製薬製）１０ｍｇを加え、６日間３
０℃にて攪拌した。反応終了後、ろ過し、ろ液より、減
圧下、メタノールを留去し、残留水溶液をＣ18−コスモ
シールカラムで精製し分画し、２０％メタノール溶出画
分より、実施例１で得られたものと全く同一物性を有す
る化合物を１３ｍｇ得た。
【００４３】（実施例３）実施例２と全く同様の反応処
理により参考例１Ｂで得られた５ーメチルヘキサノイル
基を有する２−ピラノン誘導体５０ｍｇより目的化合物
３０ｍｇが得られた。 また、下記に示す化合物からも
同様にして、実施例１で得られたものと全く同一物性を
有する目的化合物を得た。原料量と収量は以下に示す通
りであった。
理により参考例１Ｂで得られた５ーメチルヘキサノイル
基を有する２−ピラノン誘導体５０ｍｇより目的化合物
３０ｍｇが得られた。 また、下記に示す化合物からも
同様にして、実施例１で得られたものと全く同一物性を
有する目的化合物を得た。原料量と収量は以下に示す通
りであった。
【００４４】
【表１】 ────────────────────────────── Ｒ 原料量 収量 ────────────────────────────── イソブチリル ２０ｍｇ １４ｍｇ イソバレリル ２０ｍｇ １４ｍｇ ２−メチルブチリル ２０ｍｇ １０ｍｇ シクロヘキサンカルボニル ２０ｍｇ ８ｍｇ ────────────────────────────── （実施例４）参考例１Ｂで得られた６−メチルヘプタノ
イル基を有する２−ピラノン誘導体２０ｍｇを少量のメ
タノールに溶解し、飽和重曹水を加え、１日攪拌した。
反応終了後、希塩酸で反応液をｐＨ２とし、コスモシー
ルＣ18ーカラムで精製分画すると、目的化合物が３ｍｇ
得られた。
イル基を有する２−ピラノン誘導体２０ｍｇを少量のメ
タノールに溶解し、飽和重曹水を加え、１日攪拌した。
反応終了後、希塩酸で反応液をｐＨ２とし、コスモシー
ルＣ18ーカラムで精製分画すると、目的化合物が３ｍｇ
得られた。
【００４５】（参考例１）原料化合物の製造法（培養と
単離） Ａ）培養 ストレプトマイセス・プラテンシス（Streptomyces pla
tensis）ＳＡＮＫ ６０１９１株（微工研条寄第３２８
８号）と命名した２−ピラノン誘導体産生株を無菌的に
滅菌した後述の組成の培地 100 ml を含むバッフル付の
500 ml 三角フラスコに 1 白金耳接種し、28 ℃で 2
00 rpm （7 cm の回転半径）のロータリー振盪培養機
で 3 日間培養した。
単離） Ａ）培養 ストレプトマイセス・プラテンシス（Streptomyces pla
tensis）ＳＡＮＫ ６０１９１株（微工研条寄第３２８
８号）と命名した２−ピラノン誘導体産生株を無菌的に
滅菌した後述の組成の培地 100 ml を含むバッフル付の
500 ml 三角フラスコに 1 白金耳接種し、28 ℃で 2
00 rpm （7 cm の回転半径）のロータリー振盪培養機
で 3 日間培養した。
【００４６】4 基の 30 L ステンレス製ジャーファーメ
ンター中に、各々 15 L づつの種培養と同一の組成の培
地を入れ、これを 120 ℃ で 30 分間加熱殺菌した。
次いで、これに上述の種培養液を 150 ml 入れ、28 ℃
で 3 日間、15 L／分の空気流量で溶存酸素濃度を 5
ppm に保つため撹拌速度を 100−300 rpm の範囲で自
動的にコントロールし撹拌培養した。
ンター中に、各々 15 L づつの種培養と同一の組成の培
地を入れ、これを 120 ℃ で 30 分間加熱殺菌した。
次いで、これに上述の種培養液を 150 ml 入れ、28 ℃
で 3 日間、15 L／分の空気流量で溶存酸素濃度を 5
ppm に保つため撹拌速度を 100−300 rpm の範囲で自
動的にコントロールし撹拌培養した。
【００４７】
【表２】 培地組成 ─────────────────────────── 可溶性デンプン 30 g 生イースト 10 g 大豆粉 7 g 魚粉 5 g コーン・スチープ・リカー 2 g 肉エキス 1 g 炭酸カルシウム 1 g 水 1000 ml ─────────────────────────── pH 7.0 ─────────────────────────── Ｂ）単離 得られた培養液 60 L にろ過助剤としてセライト 545
（米国ジョーンズ・マンビル・プロジェクト・コーポレ
ーション製）を 2.4 kg 加えてろ過を行い、菌体7.2kg
を得た。得られた菌体は 50 % アセトン 30 L で 1
回、80 % アセトン20L でさらに 2 回抽出し、抽出
液を合併後ロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去
し, さらに塩酸で pH 2.0 に調製し、酢酸エチル 10 L
で 2 回抽出した。得られた酢酸エチル層に 1 % 重炭
酸ソーダ 10 L を添加し、活性画分を水層に転溶させ、
酢酸エチル層はもう一度 1 % 重炭酸ソーダ 5 L を添
加、抽出した。得られた重炭酸ソーダ液を合併後、塩酸
で pH 2.0 に調製し、酢酸エチル 10 L で２回抽出し
た。得られた酢酸エチル層は順次、水、飽和食塩水で洗
浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ロータ
リーエバポレーターで減圧下、メタノールを添加しなが
ら濃縮して 10 ml の油状物を得た。 得られた油状物
を 100 ml の60 % メタノールに溶解し、セップパック
バック C18 20 cc（米国ウォーターズ社製）に吸着さ
せ、ついで不用物を 30 ml の 60 % メタノールで溶出
し、その後 100 % メタノール 15 ml で２−ピラノン
誘導体を溶出させ濃縮し、油状物800 mg を得た。得ら
れた油状物は実施例１の出発原料として使用した。又、
さらにこの粗画分を精製するためには得られた油状物を
メタノール 10 ml に溶解し、高速液体クロマトグラフ
ィーを用いて分取を行った。以下の分取条件で分取を行
い、13分、19分、24分付近のピークをそれぞれ集め粗画
分Ａ、粗画分Ｂおよび粗画分Ｃとした。
（米国ジョーンズ・マンビル・プロジェクト・コーポレ
ーション製）を 2.4 kg 加えてろ過を行い、菌体7.2kg
を得た。得られた菌体は 50 % アセトン 30 L で 1
回、80 % アセトン20L でさらに 2 回抽出し、抽出
液を合併後ロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去
し, さらに塩酸で pH 2.0 に調製し、酢酸エチル 10 L
で 2 回抽出した。得られた酢酸エチル層に 1 % 重炭
酸ソーダ 10 L を添加し、活性画分を水層に転溶させ、
酢酸エチル層はもう一度 1 % 重炭酸ソーダ 5 L を添
加、抽出した。得られた重炭酸ソーダ液を合併後、塩酸
で pH 2.0 に調製し、酢酸エチル 10 L で２回抽出し
た。得られた酢酸エチル層は順次、水、飽和食塩水で洗
浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ロータ
リーエバポレーターで減圧下、メタノールを添加しなが
ら濃縮して 10 ml の油状物を得た。 得られた油状物
を 100 ml の60 % メタノールに溶解し、セップパック
バック C18 20 cc（米国ウォーターズ社製）に吸着さ
せ、ついで不用物を 30 ml の 60 % メタノールで溶出
し、その後 100 % メタノール 15 ml で２−ピラノン
誘導体を溶出させ濃縮し、油状物800 mg を得た。得ら
れた油状物は実施例１の出発原料として使用した。又、
さらにこの粗画分を精製するためには得られた油状物を
メタノール 10 ml に溶解し、高速液体クロマトグラフ
ィーを用いて分取を行った。以下の分取条件で分取を行
い、13分、19分、24分付近のピークをそれぞれ集め粗画
分Ａ、粗画分Ｂおよび粗画分Ｃとした。
【００４８】分取条件 カラム：ラジアルパック 25 x 10 （米国ウォーターズ
社製） 溶離液：50 % アセトニトリル− 0.5 %トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液 pH 3.0 流速： 9 ml/min 測定波長： 230 nm 各ピークをそれぞれ濃縮後、さらに高速液体クロマトグ
ラフィーを用いて分取を行った。粗画分Ａは以下の分取
条件で分取を行い 53 分付近と56分付近のピークを集
め、セップパックにて脱塩、濃縮し、式ＩＩにおけるＲ
が４−メチルヘキサノイル基である化合物及び５ーメチ
ルヘキサノイル基である化合物の２−ピラノン誘導体を
それぞれ 22.03mg, 11.66 mg 得た。
社製） 溶離液：50 % アセトニトリル− 0.5 %トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液 pH 3.0 流速： 9 ml/min 測定波長： 230 nm 各ピークをそれぞれ濃縮後、さらに高速液体クロマトグ
ラフィーを用いて分取を行った。粗画分Ａは以下の分取
条件で分取を行い 53 分付近と56分付近のピークを集
め、セップパックにて脱塩、濃縮し、式ＩＩにおけるＲ
が４−メチルヘキサノイル基である化合物及び５ーメチ
ルヘキサノイル基である化合物の２−ピラノン誘導体を
それぞれ 22.03mg, 11.66 mg 得た。
【００４９】粗画分Ａの分取条件 カラム：コスモシール 5C 18-AR 20 x 250 mm （ナカラ
イテスク社製） 溶離液：42 % アセトニトリル− 0.5 %トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液 pH 3.0 流速： 9 ml/min 測定波長： 230 nm 粗画分Ｂは以下の分取条件で分取を行い 74 分、79分お
よび82分付近のピークを集め、セップパックにてそれぞ
れ脱塩、濃縮し、式ＩＩにおけるＲが６−メチルヘプタ
ノイル基である化合物、Ｒがシクロヘキシルエチルカル
ボニル基である化合物及びオクタノイル基である化合物
の２−ピラノン誘導体をそれぞれ、26.16mg、23.24 m
g、3.24 mg 得た。
イテスク社製） 溶離液：42 % アセトニトリル− 0.5 %トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液 pH 3.0 流速： 9 ml/min 測定波長： 230 nm 粗画分Ｂは以下の分取条件で分取を行い 74 分、79分お
よび82分付近のピークを集め、セップパックにてそれぞ
れ脱塩、濃縮し、式ＩＩにおけるＲが６−メチルヘプタ
ノイル基である化合物、Ｒがシクロヘキシルエチルカル
ボニル基である化合物及びオクタノイル基である化合物
の２−ピラノン誘導体をそれぞれ、26.16mg、23.24 m
g、3.24 mg 得た。
【００５０】粗画分Ｂの分取条件 カラム：コスモシール 5C 18-AR 20 x 250 mm （ナカラ
イテスク社製） 溶離液：45 % アセトニトリル− 0.5 %トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液 pH 3.0 流速： 9 ml/min 測定波長： 230 nm 粗画分Ｃは以下の分取条件で分取を行い 47 分および51
分付近のピークを集め、セップパックにてそれぞれ脱
塩、濃縮し、式ＩＩにおけるＲが６−メチルオクタノイ
ル基である化合物及び７−メチルオクタノイル基である
化合物の２−ピラノン誘導体をそれぞれ、9.83 mg 、5.
22 mg 得る事ができた。 粗画分Ｃの分取条件 カラム：コスモシール 5C 18-AR 20 x 250 mm （ナカラ
イテスク社製） 溶離液：47 % アセトニトリル− 0.5 %トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液 pH 3.0 流速： 9 ml/min 測定波長： 230 nm （参考例２） ２−ピラノン誘導体の製造法（培養と単
離） ストレプトマイセス・プラテンシス（Streptomyces pla
tensis）ＳＡＭ−０６５４（微工研条寄１６６８号：Ｆ
ＥＲＭ ＢＰ−１６６８）を特開平1-304893に記載され
ている方法で培養し、その培養液より特開平1-304893に
記載されている方法で分取して、式ＩＩにおけるＲがブ
チリル、イソブチリル、イソバレリル、２−メチルブチ
リル、シクロヘキサンカルボニル、４−メチルヘキサノ
イル、６−メチルヘプタノイル、シクロへキシルエチル
カルボニル、オクタノイル基である化合物を得た。
イテスク社製） 溶離液：45 % アセトニトリル− 0.5 %トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液 pH 3.0 流速： 9 ml/min 測定波長： 230 nm 粗画分Ｃは以下の分取条件で分取を行い 47 分および51
分付近のピークを集め、セップパックにてそれぞれ脱
塩、濃縮し、式ＩＩにおけるＲが６−メチルオクタノイ
ル基である化合物及び７−メチルオクタノイル基である
化合物の２−ピラノン誘導体をそれぞれ、9.83 mg 、5.
22 mg 得る事ができた。 粗画分Ｃの分取条件 カラム：コスモシール 5C 18-AR 20 x 250 mm （ナカラ
イテスク社製） 溶離液：47 % アセトニトリル− 0.5 %トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液 pH 3.0 流速： 9 ml/min 測定波長： 230 nm （参考例２） ２−ピラノン誘導体の製造法（培養と単
離） ストレプトマイセス・プラテンシス（Streptomyces pla
tensis）ＳＡＭ−０６５４（微工研条寄１６６８号：Ｆ
ＥＲＭ ＢＰ−１６６８）を特開平1-304893に記載され
ている方法で培養し、その培養液より特開平1-304893に
記載されている方法で分取して、式ＩＩにおけるＲがブ
チリル、イソブチリル、イソバレリル、２−メチルブチ
リル、シクロヘキサンカルボニル、４−メチルヘキサノ
イル、６−メチルヘプタノイル、シクロへキシルエチル
カルボニル、オクタノイル基である化合物を得た。
【００５１】（試験例１）ロイストロダクシンＨ静脈投
与によるマウス血小板増多作用 C57BL マウス（雌７週齢）に２−ピラノン誘導体（1.25
%エタノール含有生理食塩水溶液）またはコントロール
として1.25 %エタノール生理的食塩水を静脈内に24時間
ごとに５日間連続投与し、最終投与７２時間後に眼窩採
血し血小板数を測定した。血小板数は多項目自動血球計
数装置（K-1000, 東亜医用電子社）により電気抵抗法に
より測定した。その結果を表３に示す。
与によるマウス血小板増多作用 C57BL マウス（雌７週齢）に２−ピラノン誘導体（1.25
%エタノール含有生理食塩水溶液）またはコントロール
として1.25 %エタノール生理的食塩水を静脈内に24時間
ごとに５日間連続投与し、最終投与７２時間後に眼窩採
血し血小板数を測定した。血小板数は多項目自動血球計
数装置（K-1000, 東亜医用電子社）により電気抵抗法に
より測定した。その結果を表３に示す。
【００５２】
【表３】 ロイストロダクシンＨのin vivo における血小板増多作用 ──────────────────────────────────── 投与量 投与回数 血小板数 化合物 ( mg/kg ) (x 104 / μL) ──────────────────────────────────── コントロール 0 5 93.31 ± 6.34* ロイストロダクシンＨ 0.05 5 130.08 ± 1.67 0.1 5 125.71 ± 6.60 0.5 5 121.18 ± 9.22 1 5 127.70 ± 3.34 ──────────────────────────────────── *MEAN±SE この結果、本発明の化合物ロイストロダクシンＨは、マ
ウスにおいて明かな血小板増多作用を有することがわか
った。
ウスにおいて明かな血小板増多作用を有することがわか
った。
【００５３】（試験例２）毒性試験 BALB/c マウスを用い、ロイストロダクシンＨをそれぞ
れ４ mg/kg静脈内投与したが死亡例はなかった。
れ４ mg/kg静脈内投与したが死亡例はなかった。
【００５４】（製剤例１）カプセル剤
【００５５】
【表４】 処方 ──────────────────────────────── ロイストロダクシンＨ 100 mg 乳糖 100 mg トウモロコシ澱粉 148.8 mg ステアリン酸マグネシウム 1.2 mg ──────────────────────────────── 全量 350 mg ──────────────────────────────── 上記処方の粉末を混合し、20 メッシュのふるいを通し
た後、この粉末 350 mg を２号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
た後、この粉末 350 mg を２号ゼラチンカプセルに入
れ、カプセル剤とした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 栗原 伸和 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 古浜 孝文 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 白石 明郎 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 小林 知雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 笹川 和彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 島崎 尚美 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 【化１】 で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
- 【請求項２】一般式 【化２】 （Ｒはアシル基を示す）で表される化合物の単体又は混
合物を加水分解酵素又は塩基の存在下、加水分解するこ
とにより、請求項１に記載の化合物またはその薬理上許
容される塩を製造する方法。 - 【請求項３】一般式 【化３】 （Ｒはブチリル基、イソブチリル基、イソバレリル基、
２−メチルブチリル基、４−メチルバレリル基、シクロ
ヘキサンカルボニル基、４−メチルヘキサノイル基、５
−メチルヘキサノイル基、６−メチルヘプタノイル基、
シクロヘキシルエチルカルボニル基、オクタノイル基、
６−メチルオクタノイル基又は７−メチルオクタノイル
基を示す）で表される化合物の単体又は混合物を加水分
解酵素又は塩基の存在下、加水分解することにより、請
求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を
製造する方法。 - 【請求項４】請求項１に記載の化合物またはその薬理上
許容される塩を有効成分とする血小板増多剤。
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|---|---|---|---|
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| JP9805893 | 1993-04-23 | ||
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1998
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