HU220223B - Leustroducsin H nevű új vegyület, eljárás előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
Leustroducsin H nevű új vegyület, eljárás előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU220223B HU220223B HU9401159A HU9401159A HU220223B HU 220223 B HU220223 B HU 220223B HU 9401159 A HU9401159 A HU 9401159A HU 9401159 A HU9401159 A HU 9401159A HU 220223 B HU220223 B HU 220223B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- leustroducsin
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 77
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims description 7
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000593945 Streptomyces platensis Species 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;triethylazanium Chemical compound OP(O)(O)=O.CCN(CC)CC UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZBZEINGTVLIIY-VGHZCNFRSA-N [(1s,3r)-3-[(1z,3z,5r,7r,8r,9e)-8-(2-aminoethyl)-10-[(2s)-3-ethyl-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]-5,8-dihydroxy-7-phosphonooxydeca-1,3,9-trienyl]cyclohexyl] 7-methyloctanoate Chemical compound CCC1C=CC(=O)O[C@H]1\C=C\[C@](O)(CCN)[C@H](OP(O)(O)=O)C[C@@H](O)\C=C/C=C\[C@H]1C[C@@H](OC(=O)CCCCCC(C)C)CCC1 WZBZEINGTVLIIY-VGHZCNFRSA-N 0.000 description 3
- SNWWAFHAEURECF-OFOCFSLPSA-N [3-[(1z,3z,9e)-8-(2-aminoethyl)-10-(3-ethyl-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl)-5,8-dihydroxy-7-phosphonooxydeca-1,3,9-trienyl]cyclohexyl] 5-methylhexanoate Chemical compound CCC1C=CC(=O)OC1\C=C\C(O)(CCN)C(OP(O)(O)=O)CC(O)\C=C/C=C\C1CC(OC(=O)CCCC(C)C)CCC1 SNWWAFHAEURECF-OFOCFSLPSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- ZYSAHMPRXHPPAK-QNIAGQLOSA-N leustroducsin b Chemical compound C1[C@@H](OC(=O)CCCC[C@@H](C)CC)CCC[C@H]1\C=C/C=C\[C@H](O)C[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@](O)(CCN)\C=C\[C@H]1[C@@H](CC)C=CC(=O)O1 ZYSAHMPRXHPPAK-QNIAGQLOSA-N 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 210000000540 fraction c Anatomy 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O BBMFSGOFUHEVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALEVUYMOJKJJSA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC(O)=CC=C1C(O)=O ALEVUYMOJKJJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010013043 Acetylesterase Proteins 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HPEUJPJOZXNMSJ-UHFFFAOYSA-N Methyl stearate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC HPEUJPJOZXNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 102100036617 Monoacylglycerol lipase ABHD2 Human genes 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- GHLITDDQOMIBFS-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);tricarbonate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O GHLITDDQOMIBFS-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000001608 connective tissue cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002017 echothiophate Drugs 0.000 description 1
- BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N ecothiopate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)SCC[N+](C)(C)C BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007294 immune system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány egy új vegyületre vonatkozik, amelyet Leustroducsin H névvel illetünk, illetve az (I) képlettel azonosítunk. A találmány tárgya továbbá eljárás ennek az új vegyületnek az előállítására, valamint a találmány ilyen vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A találmány szerinti vegyület tehát új vegyület, amely a vérlemezkék képződését serkenti és így felhasználható csökkent trombocitaszám kezelésére. A csökkent trombocitaszámot számos különböző ok válthatja ki, így például az immunrendszer rendellenessége vagy rák-kemoterápia vagy radioterápia után bekövetkezett hátrányos reakciók. Ez a betegség igen súlyos betegség, mely ha akuttá válik, az egész testben vérzést és egyes esetekben akár halált okoz. Jelenleg az egyetlen biztos módszer a csökkent trombocitaszám kezelésére tüneti terápia, amelynek lényege vérlemezkék transzfúziója.
A citokin számos típusa ismeretes. Ezek a vegyületek vérképző hatásúak. Ebbe a vegyületcsoportba tartoznak bizonyos interleukinek, például az interleukin-6 (a továbbiakban rövidítve: IL-6), interleukin-11 (a továbbiakban rövidítve: IL—11) és a leukémiagátló faktor (a továbbiakban angolszász rövidítéssel: LIF). Más hatásaik mellett ezek a vegyületek ismert módon serkentik a vérlemezkék képződését és így klinikai alkalmazásuk várható [Ishibashi és társai, Blood 74, 1241-1244 (1989); Asano és társai, Blood 75, 1602-1605 (1990); Okada és társai, Blood Tumor 22, 23-31 (1991)].
Ismeretes, hogy önmagukban ezeknek a vegyületeknek a beadása embereknek különböző módszerekkel egyértelmű farmakológiai hatást eredményez, aminek következtében ezek a vegyületek a gyógyászatban potenciális hasznossággal rendelkeznek. Ugyanakkor az is ismeretes, hogy ezeket a vegyületeket lényegében in vivő állítják elő bizonyos típusú sejtekből (például limfocitákból, monocitákból, kötőszöveti sejtekből, érrendszeri endoteliális sejtekből és vázsejtekből) bonyolult szabályozórendszer segítségével, továbbá hogy ezek a vegyületek különböző típusú vérsejtek képződésében homeosztatikus szerepet játszanak. így tehát, ha ezeket a vegyületeket a szervezetbejuttatják az említett szabályozórendszer kényes egyensúlyának bármiféle figyelembe vétele nélkül, akkor súlyos mellékhatások jelentkezhetnek, amelyek az említett szabályozómechanizmus egyensúlytalanságának a következményei; az ilyen mellékhatásokra példaképpen megemlíthetjük a májszövetek károsodását, a testsúly csökkenését, lázat és hidegrázást.
Ismeretes továbbá az is, hogy bizonyos típusú alacsony molekulatömegű immunoaktivátorok, például a muramil-dipeptidek (a továbbiakban rövidítve: MDP) képesek a vérlemezkék összszámát növelni [Nakajima R. és munkatársai, Arzneimittel-Forsch./Drug Research 41, 60-65 (1989)].
Feltételezhetően ezek a vegyületek serkentik az IL-6 termelését közvetett módon a monociták és makrofágok aktiválása útján. Az így képződött IL-6 azután a trombociták számában növekedést okoz. Az is ismeretes azonban, hogy egyidejűleg talán kevésbé kívánatosak a makrofágok aktiválódásán alapuló fiziológiai jelenségek, így például monokinek, például interleukin-1 (IL-1) és tumomekrózis-faktor (TNF) képződése jelentkezik. Megfigyelhetők ugyanakkor hátrányos jelenségek, például láz [Jap. J. Radiotherapy, 48 (4), 514 (1988)].
A fentiekből nyilvánvaló, hogy változatlanul fennáll az igény olyan hatóanyagra, amely képes a vérlemezkék képződését serkenteni és így a csökkent trombocitaszámot kezelni, de amely egyidejűleg egyik belső szabályozómechanizmusban sem okoz egyensúlymegbomlást vagy káros hatásokat, például a korábbiakban említetteket.
Az 506 463 számú európai közrebocsátási iratban ismertetésre kerülnek bizonyos új piranonszármazékok, amelyeket Leustroducsin A, B és C névvel illetnek, illetve a (X) általános képlettel azonosítanak. Az utóbbi képletben R jelentése 5-metil-hexanoil-, 6-metil-oktanoil- vagy 7-metil-oktanoil-csoport. Az említett leírás szerint ezek a vegyületek - amelyek a Streptomyces platensis mikroorganizmus-törzs tenyészetéből kerültek izolálásra - a következő hatásokkal bírnak: rákkemoterápiából vagy radioterápiából adódó hátrányos hatások csökkentése, védelem fertőzések ellen, makrofágok aktiválása, az agyi funkciók javítása és gombaölőszerként való hatás.
Az 1993. augusztus 24-én közrebocsátásra került Hei 5-213 758 számú japán szabadalmi publikációban a Leustroducsin A, B és C csökkent trombocitaszám kezelésére való alkalmazását ismertetik.
A 329 361 számú európai közrebocsátási iratban olyan új 2-piranonszármazékokat ismertetnek, amelyek ugyan emlékeztetnek a találmány szerinti vegyületre, azonban hasonló módon vannak szubsztituálva, mint a fentiekben említett 506 463 számú európai közrebocsátási irat szerinti vegyületek. Ezek az ismert vegyületek továbbá a leírás szerint csak mezőgazdasági biocid hatóanyagok, és a leírás még csak utalást sem tesz a találmány szerinti vegyület értékes és meglepő gyógyászati, illetve megelőző hatására.
A 329 361 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett vegyületekhez igen hasonló és lényegében azonos hatású vegyületeket ismertetnek továbbá a Hei 2-186 számú japán közrebocsátási iratban.
A Journal of Antibiotics, 42 (1989), 1331-1343 szakirodalmi helyen olyan új, tumor elleni hatású vegyületet ismertetnek, amelyet a szerzők „Phospholine” névvel illemek, és amelyet a Streptomyces genusba tartozó mikroorganizmus termel. Ez a vegyület a találmány szerinti vegyülethez hasonlóan egyaránt bír aminocsoporttal és foszforsavcsoporttal, azonban eltérő molekulájú. így ez a vegyület egyértelműen megkülönböztethető a találmány szerinti vegyülettől.
A találmány tehát az új, értékes gyógyászati hatású Leustroducsin H-vegyületre vonatkozik.
A találmány szerinti vegyület meggyőződésünk szerint igen nagy jelentőségű a csökkent trombocitaszám kezelésében, különösen ha a csökkent trombocitaszámot rák-kemoterápia vagy radioterápia, illetve az immunrendszer rendellenességei okozzák.
HU 220 223 Β
Miként említettük a találmány szerinti vegyület az (I) képlettel azonosítható. Ezt a vegyületet tehát mi neveztük el Leustroducsin H néven.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sói is.
A találmány tárgya továbbá a későbbiekben részletesen ismertetett eljárás a Leustroducsin H előállítására.
A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként Leustroducsin H-vegyületet vagy ennek valamelyik gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók tehát csökkent trombocitaszám kezelésére vagy megelőzésére, különösen rák esetében végzett kemoterápia vagy radioterápia következtében jelentkező csökkent trombocitaszám kezelésére. Ilyen esetekben a kezelendő emlősnek, amely lehet ember, gyógyászatilag hatásos mennyiségben Leustroducsin H-vegyületet vagy ennek valamelyik gyógyászatilag elfogadható sóját adjuk be.
Az (I) képletből egyértelműen látható, hogy a találmány szerinti vegyület számos aszimmetrikus szénatomot és több kettős kötést tartalmaz. így ez a vegyület különböző optikai és geometriai izomereket képezhet. Bár ezeket az izomereket itt egyetlen képlettel jelöljük, szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes izolált izomereket, mind elegyeiket, beleértve a racemátokat. Ha sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagokként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok; másrészt ha izomerek elegyét állítjuk elő, akkor az egyes izomerek szokásos rezolválási módszerekkel elkülöníthetők.
A találmány szerinti vegyület tartalmaz egy savas csoportot (a foszforsavcsoport) és egy bázikus csoportot (az aminocsoport) egyaránt, így sókat képezhet. Az ilyen sók jellegét illetően nincs különösebb megkötés, kivéve azt, hogy ha gyógyászati célokra kerülnek felhasználásra, akkor gyógyászatilag elfogadhatónak kell lenniük. Ha viszont felhasználásuk nem gyógyászati jellegű, például más, esetleg nagyobb hatékonyságú vegyületek előállításánál köztitermékekként kerülnek hasznosításra, akkor még az említett megkötés sem érvényes. A találmány szerinti vegyület sókat képezhet bázisokkal. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk alkálifémekkel, például nátriummal, káliummal vagy lítiummal képzett sókat; alkáliföldfémekkel, például báriummal vagy kalciummal képzett sókat; más fémekkel, például magnéziummal vagy alumíniummal képzett sókat; szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal képzett sókat; és bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel képzett sókat. A találmány szerinti vegyület savaddíciós sókat is képezhet. Az ilyen savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakkal, különösen hidrogén-halogenidekkel (például hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogénkloriddal), salétromsavval, perklórsawal, szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval képzett sókat; rövid szénláncú alkánszulfonsavakkal, például metánszulfonsavval, trifluor-metánszulfonsawal vagy etánszulfonsavval képzett sókat; arilszulfonsavakkal, például benzolszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsawal képzett sókat; szerves karbonsavakkal, például ecetsavval, fúmársavval, borkősavval, oxálsawal, maleinsawal, almasavval, borostyánkősavval vagy salétromsavval képzett sókat; és aminosavakkal, például glutaminsawal vagy aszparaginsavval képzett sókat.
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Z jelentése acilcsoport - vagy valamely sóját hidrolízisnek vetjük alá, majd kívánt esetben sóképzést végzünk.
A hidrolizálási reakciót az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt hidrolizálószerek bármelyikével, így például egy hidrolitikus enzimmel vagy egy bázissal végrehajthatjuk.
A (II) általános képletben Z jelentése acilcsoport. Az acilcsoport pontos jellege a találmány szempontjából nem lényeges, mindaddig, míg az hidrolízis útján eltávolítható, az (I) képletű vegyületet adva. Általában célszerű, ha Z jelentése 2-16 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alifás acilcsoport vagy alifás acilcsoport. Ha Z jelentése ilyen acilcsoport, akkor jelenthet például butiril-, izobutiril-, izovaleril-, 2-metil-butiril-, 4-metil-valeril-, ciklohexán-karbonil-, 4-metil-hexanoil-, 5-metil-hexanoil-, 6-metil-heptanoil-, ciklohexil-etil-karbonil-, oktanoil-, 6-metil-oktanoil- vagy
7-metil-oktanoil-csoportot.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek közül a Z helyén izobutiril-, izovaleril-, 4-metil-valeril-, ciklohexán-karbonil- vagy 4-metil-hexanoil-csoportot tartalmazó vegyületek ismertek és például a Journal of Antibiotics, 42, 1019-1036 (1989) szakirodalmi helyen kerültek leírásra.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek közül a Z helyén butiril-, izobutiril-, izovaleril-, 2-metil-butiril-, ciklohexán-karbonil-, 4-metil-hexanoil-, 6-metilheptanoil-, ciklohexil-etil-karbonil- vagy oktanoilcsoportot tartalmazó vegyületek ismertek, és például a 329 361 számú európai közrebocsátási iratban kerültek leírásra. A Z helyén az említett csoportok valamelyikét tartalmazó kiindulási vegyületek előállíthatok a Streptomyces platensis SAM 0654 mikroorganizmus-törzs tenyésztése, majd a tenyészfolyadékból a kívánt vegyület elkülönítése útján. A Streptomyces platensis SAM 0654 deponálásra került FERM BP-1668 szám alatt a 329 361 számú európai közrebocsátási irat kapcsán 1988. január 22-én a Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology japán törzsgyűjteményben. Az említett mikroorganizmus tenyésztésére, illetve a célvegyület elkülönítésére alkalmas módszereket ismertetnek a 329 361 számú európai közrebocsátási iratban.
A Z helyén 5-metil-hexanoil-, 6-metil-oktanoil- vagy 7-metil-oktanoil-csoportot tartalmazó (II) általános képle3
HU 220 223 Β tű vegyületek is ismertek, és például az 506 463 számú európai közrebocsátási iratban kerültek leírásra.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt, Z helyén 4-metil-hexanoil-, 5-metilhexanoil-, 6-metil-heptanoil-, ciklohexanoil-etil-karbonil-, oktanoil-, 6-metil-oktanoil- vagy 7-metil-oktanoilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek ismertek és előállíthatok például úgy, hogy a Streptomyces platensis SANK 60191 törzset tenyésztjük, majd a tenyészléből a kívánt vegyületet elkülönítjük. Ennek a mikroorganizmusnak a tenyésztésére alkalmas körülményeket ismertetnek például az 506 463 számú európai közrebocsátási iratban. Az említett közrebocsátási irat kapcsán 1991. február 20-án a Streptomyces platensis SANK 60191 deponálásra került TERM BP-3288 számon Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology japán törzsgyűjteményben.
1. módszer: hidrolitikus enzim használata
Ennél a módszernél a (I) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet hidrolitikus enzimmel reagáltatunk.
Az enzim pontos jellege nem lényeges, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt hidrolitikus enzimek bármelyike azonos eredményekkel hasznosítható. Általában előnyösnek tartjuk olyan enzimek használatát, mint például a sertésmáj-észteráz (angolszász rövidítése : PLE) lipáz, acetil-észteráz, takadiasztáz vagy koleszterin-észteráz.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre.
Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az abban alkalmazott reagensekre, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazott oldószerekre példaképpen megemlíthetjük egy alkohol, például metanol vagy etanol és egy 6 és 8 közötti pHértékű pufferoldat, előnyösen foszfát-pufferoldat elegyét, vagy egy keton, például aceton vagy metil-etilketon és egy 6 és 8 közötti pH-értékű pufferoldat, előnyösen foszfát-pufferoldat elegyét.
Különösen előnyösnek tartjuk a reagáltatást PLE vagy lipáz, mint hidrolitikus enzim alkalmazásával végrehajtani 6 és 8 közötti pH-értékű foszfát-pufferoldat és aceton vagy metanol alkotta elegyben.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges, bár általában az előnyös reakció-hőmérséklet a kiindulási anyag és az alkalmazott enzim, valamint az alkalmazott oldószer jellegétől függ. Általában célszerűen 10 °C és 40 °C, előnyösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk.
A reagáltatáshoz szükséges idő széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől és a kiindulási anyag, enzim és oldószerjellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 12 óra és 30 nap, előnyösen 3 óra és 15 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után az (I) képletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos módszerekkel elkülöníthetjük, majd tisztíthatjuk. Egy ilyen módszer abban áll, hogy a vízzel elegyedő oldószert, például az acetont csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, a kapott vizes fázist szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, majd ezt követően a vizes fázis frakcionálását és tisztítását hajtjuk végre, például e célra Cosmosil márkanevű nyitott oszlopot használva.
2. módszer: bázis használata
E módszer értelmében az (I) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy bázissal reagáltatunk.
Az e célra alkalmazott bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt bázisok bármelyikét hasznosíthatjuk, feltéve, hogy az nincs hátrányos hatással a molekula bármelyik részére vagy a reagensekre. Az előnyös bázisok közé tartoznak például szervetlen bázisok, így alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, cérium-karbonát vagy lítium-karbonát; alkálifém-hidrogén-karbonátok, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát vagy lítiumhidrogén-karbonát; alkálifém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid; vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például bárium-hidroxid, magnézium-hidroxid vagy kalcium-hidroxid. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-karbonátok vagy alkálifém-hidrogén-karbonátok, a leginkább előnyösnek a nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát használatát.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazott oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a reagensekre, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük egy alkohol, például metanol vagy etanol és víz elegyét; vagy egy keton, például aceton vagy metil-etil-keton és víz elegyét.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges, bár az előnyös reakcióhőmérséklet függ a kiindulási anyag jellegétől, továbbá az alkalmazott bázistól és oldószertől. Általában célszerűen 0 °C és 40 °C, előnyösen 5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk.
A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyag, a bázis és az oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett, előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 3 óra és 5 nap, előnyösen 3 óra és 2 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után az (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. Egy ilyen módszer például abban áll, hogy a vízzel elegyedő oldószert, például az
HU 220 223 Β acetont csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a kapott vizes fázist szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, ezt követően pedig a vizes extraktumot frakcionálásnak és tisztításnak vetjük alá, például Cosmosil márkanevű nyitott oszlopot használva.
A találmány szerinti vegyület biológiai aktivitását, mint csökkent trombocitaszám ellen hatásos anyagot a következő kísérletben vizsgáljuk. A „csökkent trombocitaszám elleni ágens” kifejezés alatt azt értjük, hogy a vegyület a szervezetbe juttatás után in vivő a vérlemezkék képződését serkenti, továbbá felhasználható csökkent trombocitaszám kezelésére olyan esetekben, amikor ezt a jelenséget például immunológiai rendellenességek, vagy rák-kemoterápia vagy radioterápia utáni hátrányos reakciók okozzák.
1. kísérleti példa
Egereknél a csökkent trombocitaszám kezelése Leustroducsin H intravénás beadása útján
A találmány szerinti vegyület csökkent trombocitaszám elleni hatását Ishibashi és munkatársai által a Blood 74, 1241-1244 (1989) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel vizsgáljuk.
Közelebbről úgy járunk el, hogy a vizsgálandó találmány szerinti vegyületet feloldjuk olyan fiziológiás konyhasóoldatban, amely 1,25 térfogat% vizes etanolt tartalmaz. Az így kapott elegyből vett mintát beadjuk 7 hetes C57BL-törzsbe tartozó nőstény egereknek 24 órás időközökben 5 napon át tartó kísérleti időszakban. A kontroliegereknek csak 1,25 térfogat% vizes etanolt tartalmazó fiziológiás konyhasóoldatot adagolunk. A legutolsó adagolás után 72 órával az állatok szemgödréből vérmintát veszünk, majd a mintákban a vérlemezkék számát megállapítjuk. A mérést az elektromos ellenállási módszerrel hajtjuk végre a Toa-iyo Denshi Co. japán cég által K-1000 márkanéven szállított automatikus vérsejtszámláló berendezéssel. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
| Kísérleti vegyület | Dózis (mg/kg) | Kísérleti időszak | Vérlemezkék száma (lOVgL) |
| Kontroll | 0 | 5 | 93,31+6,34* |
| Leustroducsin | 0,05 | 5 | 130,08+1,67 |
| H | 0,1 | 5 | 125,71+6,60 |
| 0,5 | 5 | 121,18+9,22 | |
| 1 | 5 | 127,70+3,34 |
*=átlag±SE
A fentiekben említett pontos reakciókörülmények nem lényegesek a vérlemezkék számának megállapítása céljából, és így eltérések, például a kísérlethez használt állatok, a beadás módja, a kísérleti időszak és az adagolások gyakorisága tekintetében elfogadhatók. így a kísérleti állat lehet egér, patkány, kutya vagy majom és/vagy a kísérleti vegyület beadható parenterálisan, intraperitoneálisan, intramuszkulárisan vagy szubkután injekció útján.
2. kísérleti példa
Toxieitási vizsgálat
BALB/c-törzsbe tartozó egereknek intravénásán mg/kg dózisban Leustroducsin H vegyületet adunk be. 10 nap elteltével elhullás nem észlelhető.
A fenti eredményekből nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti Leustroducsin H kiváló hatású in vivő csökkent trombocitaszám ellen és ugyanakkor alacsony toxieitású, miáltal felhasználható különböző okokból, különösen az immunrendszer rendellenességei vagy rák-kemoterápia vagy radioterápia következtében fellépő csökkent trombocitaszám kezelésére.
Ebből a célból a találmány szerinti (I) képletű vegyület beadható orálisan tabletták, kapszulák, granulák, porok vagy szirupok formájában, vagy pedig parenterálisan például intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció vagy kúp formájában. Ezek a gyógyászati készítmények úgy állíthatók elő, hogy a találmány szerinti vegyületet egy vagy több, a gyógyszergyártásban szokásosan használt segédanyaggal, így például hordozóanyaggal (azaz például szerves hordozóanyagokkal, beleértve a cukorszármazékokat, például laktózzal, szaharózzal, glükózzal, mannittal vagy szorbittal; keményítőszármazékokkal, például kukoricakeményítővel, zúzott burgonyával, α-keményítővel, dextrinnel vagy karboxi-metilkeményítővel; cellulózszáimazékokkal, például kristályos cellulózzal, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxilpropil-cellulózzal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal, karboxi-metil-cellulózzal, karboxi-metil-cellulóz-kalciummal, vagy intemálisan áthidalt karboxi-metil-cellulóznátriummal; gumiarábikummal; dextránnal vagy pullulánnal; szervetlen hordozóanyagokkal, beleértve a szilikátokat, például a kovasavanhidridet, szintetikus alumínium-szilikátot vagy magnézium-metasziliciumsav-aluminátot; foszfátokkal, például kalcium-foszfátokkal; karbonátokkal, például kalcium-karbonáttal; és szulfátokkal, például kalcium-szulfáttal); csúsztatószerekkel (például metil-sztearátokkal, így például sztearinsawal, kalcium-sztearáttal vagy magnézium-sztearáttal; talkummal; kolloid szilícium-dioxiddal; gyantákkal, például méhviasszal vagy cetvelőolajjal; bórsavval; adipinsavval; szulfátokkal, például nátrium-szulfáttal; glikollal; fumársawal; nátrium-benzoáttal; D,L-leucinnal, alifás savak nátriumsóival, lauril-szulfátokkal, például nátrium-lauril-szulfáttal vagy magnézium-lauril-szulfáttal; szilikátokkal, például kovasavanhidriddel vagy kovasavhidráttal; és a korábbiakban említett keményítőszármazékokkal); kötőanyagokkal [például poli(vinil-piridon)nal, vagy Macrogollal vagy a korábbiakban említett hordozóanyagokhoz hasonló anyagokkal]; szétesést elősegítő anyagokkal [például a korábbiakban említett hordozóanyagokhoz hasonló vegyületekkel; és kémiailag módosított keményítő-cellulózokkal, például Crosscarmelosenátriummal, nátrium-karboxi-metil-keményítővel vagy áthidalt poli(vinil-pirrolidon)-nal]; stabilizátorokkal, például p-hidroxi-benzoátokkal, azaz például p-hidroxi-benzoesav-metil-észterrel vagy p-hidroxi-benzoesav-propilészterrel; alkoholokkal, például klór-butanollal, benzilkloriddal vagy fenil-etil-alkohollal; benzalkónium-kloriddal; fenolokkal, például fenollal vagy krezollal; Thrime5
HU 220 223 Β rosallal; dehídroecetsavval; és szorbinsavval); ízesítőszerekkel például édesítőszerekkel, borecettel vagy szokásosan használt parfümökkel) vagy hígítószerekkel keverjük össze.
A találmány szerinti vegyület dózisa függ például a kezelendő beteg korától és állapotától, valamint a beadás útjától és típusától. így például ez a dózis naponta 0,01 mg/kg és 10 mg/kg, előnyösen 0,01 mg/kg és 1 mg/kg között változhat, egyszeri vagy többszöri beadással.
A találmányt közelebbről a következő példákkal, illetve az ezekben a példákban használt kiindulási anyagok előállítására vonatkozó referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
A későbbiekben ismertetésre kerülő 1. referenciapélda B. lépésében ismertetett módon előállított, nyers olajos anyagból 5,61 g-ot feloldunk 130 ml acetonban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 1400 ml 0,05 mólos foszfát-pufferoldatot (NaH2PO4/Na2HPO4, pH=6,7). Az így kapott elegyhez keverés közben hozzáadunk 807 mg sertésmáj-észterázt (PLE, az Amano Pharm. Co., Ltd. terméke), majd az így kapott reakcióelegyet 35 °C-on keverjük. A kiindulási anyag retenciós ideje 8,8 perc nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással vizsgálva, így a reakció lefutása ezzel a módszerrel követhető. Két hetes időszakon belül a reakcióelegyhez 0,82 g, 1,52 g, 1,02 g és 0,9 g mennyiségben adunk PLE-t 35 °C hőmérsékletet tartva, majd az utolsó adagolást követően további két héten át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet átszűrjük Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével a PLE eltávolítása céljából. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, majd a vizes fázist frakcionáljuk és 400 g Cosmosil 75C18-OPN (Nakaraitesque Inc., cég terméke) márkanevű anyaggal töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként vizes metanolt használva. így 1,73 g mennyiségben Leustroducsin H vegyületet kapunk.
A nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiát a következő körülmények között végezzük: oszlop: 5C18-AR 4,6x250 mm (a Nakaraitesque
Inc. terméke) eluáló oldószer: 20 térfogat% acetonitril, 0,5 térfogat% trietil-amin és 79,5 térfogat% foszfát-puffer (pH=3,0) elegye;
átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc;
hullámhossz: 230 nm.
Gyors atombombázású tömegspektrum: m/z=5 3 0 (m+1), 528 (m-1)
NMR-spektrum (270 MHz, D2O) δ ppm.:
7,02 (1H, dublettek dublettje, J=5,4 és 9,8 Hz);
6,21 (1H, dublettek dublettje, J=11,7 és 20,5 Hz);
6,12 (1H, dublettek dublettje, J= 12,2 és 20,5 Hz); 5,93-5,84 (2H, multiplett);
5,71 (1H, dublett, J= 16,6 Hz);
5,32-5,25 (2H, multiplett);
3,94 (1H, triplettek dublettje, J=3,4 és 10,3 Hz);
3,48 (1H, multiplett);
2,93 (2H, triplett, J=7,8 Hz);
2,53-2,40 (2H, multiplett);
2,03 (1H, multiplett);
1,80-0,73 (13H, multiplett);
0,73 (3H, triplett, J=7,8 Hz).
2. példa
A későbbiekben ismertetésre kerülő 1. referenciapélda B. lépésében ismertetett módon előállított, Z helyén 4-metil-hexanoil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületből 20 mg-ot feloldunk kis mennyiségű metanolban, majd a kapott oldatot 6, 7 pH-értékű foszfát-pufferrel hígítjuk és ezután 10 mg PLE-t (az Amano Pharm. Co., Ltd. terméke) adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet 30 °C-on 6 napon át keveijük, majd szüljük. A szűrletből az esetleg jelenlévő metanolt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a kapott vizes oldatot ffakcionáljuk és tisztítjuk C18-Cosmosil-oszlopon, eluálószerként vizes metanolt használva. A 20 térfogat%-os vizes metanollal eluálódó frakcióból 13 mg mennyiségben az 1. példa szerinti vegyülettel azonos fizikai tulajdonságokat mutató vegyület különíthető el.
3. példa
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, kiindulási anyagként azonban a következőkben ismertetésre kerülő 1. referenciapélda B. lépésében ismertetett módon előállított, Z helyén 5-metilhexanoil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületből 50 mg-ot használunk. így 30 mg mennyiségben Leustroducsin H-vegyület kapunk.
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva az 1. példában megadott tulajdonságokkal bíró Leustroducsin H-vegyület állítható elő a következőkben felsorolásra kerülő (II) általános képletű vegyületekből. A kiindulási anyag és a kapott találmány szerinti vegyület mennyisége ugyancsak felsorolásra kerül az alábbi 2. táblázatban.
2. táblázat
| A példa sorszáma | Y | Kiindulási anyag mennyisége | Kiter- melés |
| 4. | izobutiril | 20 mg | 14 mg |
| 5. | izovaleril | 20 mg | 14 mg |
| 6. | 2-metil-butiril | 20 mg | 10 mg |
| 7. | ciklohexán- karbonil | 20 mg | 8 mg |
8. példa
A következőkben ismertetésre kerülő 1. referenciapélda B. lépésében ismertetett módon előállított, Z helyén 6-metil-heptanoil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületből 20 mg-ot feloldunk kis mennyiségű vizes metanolban, majd a kapott oldathoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az így kapott oldatot 1 napon át keverjük, majd ezt követően pH-értékét 2-re beállítjuk megfelelő mennyiségű vizes sósavoldat adagolása útján. Az így kapott reakcióelegyet ezután
HU 220 223 Β
Cosmosil C18-oszlopon frakcionáljuk és tisztítjuk, 3 mg mennyiségben Leustroducsin H-vegyületet kapva.
1. referenciapélda
A kiindulási vegyületek tenyésztése és izolálása
1(A) Tenyésztés
500 ml-es Erlenmeyer-lombikba (amely el van látva terelőlemezekkel és a következőkben megadott összetételű, előzetesen sterilizált táptalajból 100 ml-t tartalmaz) beojtást végzünk egy platinaojtókacsnyi Streptomyces platensis SANK 60191 (FERM BP-3288) spórával, majd a mikroorganizmust 28 °C-on és 200 fordulat/perc sebességgel mozgó forgó-rázatógépen (a rotációs rádiusz 7 cm) 3 napon át tenyésztjük.
A táptalaj összetétele:
oldható keményítő 30 g nyers élesztő 10 g szójababpor 7 g halliszt 5 g kukoricalekvár 2 g húsextraktum 1 g kalcium-karbonát 1 g víz 1000 ml-hez szükséges mennyiség pH=7 (sterilizálás előtt)
Az ojtótenyészethez használt táptalajjal azonos minőségű táptalajból 15-15 litert bemérünk 4,30 1 térfogatú rozsdamentes fermentálóberendezésbe, majd 120 °C-on 30 percen át végzett hevítéssel sterilizálást végzünk. Ezután mindegyik fermentorba a fentiekben említett ojtótenyészetből 150-150 ml-t adagolunk. Ezt követően 3 napon át 28 °C-on tenyésztést végzünk keverés, illetve 15 1/perc áramlási sebességű levegővel végzett levegőztetés közben. A folyadékban az oxigén koncentrációjának 5 ppm. értéken való tartása céljából a keverési sebességet automatikusan 100 fordulat/perc és 300 fordulat/perc közötti tartományban szabályozzuk.
1(B) izolálás
A fenti 1(A) lépésben ismertetett módon kapott tenyészetből 60 1-hez szűrési segédanyagként 2,4 kg Celite 545 segédanyagot (ezen a márkanéven a Johns and Manville Project Corporation amerikai egyesült államokbeli cég forgalmazza) adagolunk, majd szűrést végzünk. A tenyészet szűrése után 7,2 kg mennyiségben kapunk bakteriális sejteket. A sejteket egyszer 30 1 50 térfogat%-os vizes acetonnal, majd kétszer 20-201 80 térfogat%-os vizes acetonnal extraháljuk. Ezeket az extraktumokat egyesítjük, majd a szerves oldószert forgóbepárlóban ledesztilláljuk. A maradékhoz a pH értékének 2,0-ra való beállításához szükséges mennyiségű vizes sósavoldatot adunk, majd 10-10 1 etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumhoz 1011 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az aktív frakciókat így a vizes fázisba visszük át, majd az etil-acetátos fázist eltávolítjuk. Ezt az etil-acetátos fázist 5 1 1 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal még egyszer extraháljuk. A nátrium-hidrogén-karbonátos oldatokat egyesítjük, majd az egyesített oldat pH-értékét 2,0-ra vizes sósavoldattal beállítjuk. Ezután 10-10 1 etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot vízzel, ezt követően telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Metanol folyamatos adagolása közben az oldatot csökkentett nyomáson forgóbepárlóban végzett elpárologtatással betöményítjük, 101 mennyiségben olajos anyagot kapva. Ezt az olajos anyagot feloldjuk 100 ml 60 térfogat%-os vizes metanolban, majd a kapott oldatot a Waters Co. amerikai egyesült államokbeli cég által „Sep-Pak VAc 20 cc C]8” márkanéven szállított tölteten adszorbeáltatjuk. A szennyeződéseket 30 ml 60 térfogat%-os vizes metanollal eluáljuk. A Leustroducsineket 15 ml 100%-os metanollal eluáljuk, majd az eluátumot bepároljuk, 800 mg mennyiségben olajos anyagot kapva. Ezt az olajos anyagot közvetlenül, további tisztítás nélkül használhatjuk föl a korábbiakban ismertetett 1. példában. Az anyag tisztítása céljából ezt az olajos anyagot 10 ml metanolban feloldjuk, majd nagy felbontóképességű folyadékkromatografálásnak vetjük alá. A 13 perc, 19 perc és 24 perc körüli csúcsokat mutató frakciókat elkülönítjük, majd ezután „A nyers frakció”, „B nyers frakció” és „C nyers frakció” néven említjük. A kromatografálás körülményei a következők: Preparatív folyadékkromatografálás:
oszlop: Radial-ak, 25. 10 mm (a Waters amerikai egyesült államokbeli cég terméke) eluálószer: 0,5% trietil-amin-foszfát-puffért (pH=3,0) tartalmazó 50 térfogat%-os vizes acetonitril; átfolyási sebesség: 9 ml/perc; hullámhossz: 230nm.
Az említett három frakció bepárlása után a kapott anyagokat preparatív, nagy felbontóképességű folyadékkromatografálásnak vetjük alá. Az A nyers frakcióból az 53 és 56 perc körüli csúcsokat különítjük el a következőkben megadott körülmények között, majd Sep-Pak segítségével sómentesítést és kondenzálást végzünk. így 22,03 mg mennyiségben Z helyén 4-metil-hexanoil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet és 11,66 mg mennyiségben Leustroducsin A-vegyületet kapunk.
A nyers frakció esetében a preparatív folyadékkromatografálás körülményei:
oszlop: Cosmosil 5C 18-AR, 20 ml. 250 mm (Nakaraitesque Inc.);
eluálószer: 0,5% trietil-amin-foszfát-puffert (pH=3,0) tartalmazó 42 térfogat%-os vizes acetonitril;
átfolyási sebesség: 9 ml/perc;
hullámhossz: 230nm.
A B nyers frakciót preparatív, nagy felbontóképességű folyadékkromatografálásnak vetjük alá 74 perc, 79 perc és 82 perc körüli csúcsok elkülönítése céljából a következőkben megadott körülmények között, ezután pedig Sep-Pak segítségével sómentesítést és kondenzálást végzünk. így 26,16 mg mennyiségben Z helyén 6-metilheptanoil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet, 23,24 mg mennyiségben Z helyén ciklohexiletil-karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet és 3,24 mg mennyiségben Z helyén oktanoilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet kapunk.
B nyers frakció preparatív kromatografálási körülményei :
HU 220 223 Β oszlop: Cosmosil 5C 18-AR, 20 ml. 250 mm (Nakaraitesque Inc.);
eluálószer: 47%-os trietil-amin-foszfát-puffert (pH=3,0) tartalmazó 50 térfogat%-os vizes acetonitril;
átfolyási sebesség: 9 ml/perc;
hullámhossz: 230 nm.
A C nyers frakciót is preparatív kromatografálásnak vetjük alá a 47 perc és 51 perc körüli csúcsok elkülönítése céljából a következőkben megadott körülmények között, majd Sep-Pak segítségével sómentesítést és bepárlást végzünk. így 9,83 mg mennyiségben Leustroducsin B-vegyületet és 5,22 mg mennyiségben Leustroducsin C-vegyületet kapunk.
A B frakció preparatív kromatografálási körülményei:
oszlop: Cosmosil 5C 18-AR, 20 ml. 250 mm (Nakaraitesque Inc.);
eluálószer: 47%-os trietil-amin-foszfát-puffert (pH=3,0) tartalmazó 50 térfogat%-os vizes acetonitril;
átfolyási sebesség: 9 ml/perc;
hullámhossz: 230 nm.
2. referenciapélda
Kiindulási vegyületek tenyésztése és izolálása
A 329 361 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett módon Streptomyces platensis SANK 0645(FERM BP-1668) mikroorganizmust tenyésztünk, majd a tenyészetből olyan (II) általános képletű vegyületeket különítünk el, amelyeknél Z jelentése butiril-, izobutiril-, izovaleril-, 2-metil-butiril-, ciklohexán-karbonil-, 4-metil-hexanoil-, 6-metil-heptanoil-, ciklohexiletil-karbonil-, illetve oktanoilcsoport.
7. gyógyszerkészítmény-előállítási példa
Kapszula
Leustroducsin H 100 mg laktóz 100 mg kukoricakeményítő 148,8 mg magnézium-sztearát 1,2 mg
A fenti komponenseket összekeverjük, majd a kapott port átszitáljuk a Tyler-szabvány szerinti 20 mesh lyukméretű szitán. Az átszitált anyagot végül kapszulákba töltjük.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói.
- 2. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
- 3. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény csökkent trombocitaszám kezelésére vagy megelőzésére alkalmas formában.
- 4. Eljárás az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Z jelentése acilcsoport - vagy sóját hidrolízisnek vetjük alá, és kívánt esetben az így kapott (I) képletű vegyületet sóvá alakítjuk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrolizálást bázissal vagy enzimmel végezzük.
- 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z helyén 2-16 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alifás acilcsoportot vagy gyűrűs alifás acilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet használunk.
- 7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z helyén butiril-, izobutiril-, izovaleril-, 2-metilbutiril-, 4-metil-valeril-, ciklohexán-karbonil-, 4-metilhexanoil-, 5-metil-hexanoil-, 6-metil-heptanoil-, ciklohexil-etil-karbonil-, oktanoil-, 6-metil-oktanoil vagy 7metil-oktanoil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet használunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9805893 | 1993-04-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401159D0 HU9401159D0 (en) | 1994-07-28 |
| HUT68015A HUT68015A (en) | 1995-05-29 |
| HU220223B true HU220223B (hu) | 2001-11-28 |
Family
ID=14209715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401159A HU220223B (hu) | 1993-04-23 | 1994-04-22 | Leustroducsin H nevű új vegyület, eljárás előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5409912A (hu) |
| EP (1) | EP0622372B1 (hu) |
| JP (1) | JPH072886A (hu) |
| CN (1) | CN1050845C (hu) |
| AT (1) | ATE166058T1 (hu) |
| AU (1) | AU665488B2 (hu) |
| CA (1) | CA2121735A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ286364B6 (hu) |
| DE (1) | DE69410159T2 (hu) |
| DK (1) | DK0622372T3 (hu) |
| ES (1) | ES2116528T3 (hu) |
| FI (1) | FI941850A (hu) |
| HK (1) | HK1007857A1 (hu) |
| HU (1) | HU220223B (hu) |
| IL (1) | IL109227A (hu) |
| NO (1) | NO303640B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ260364A (hu) |
| PH (1) | PH30180A (hu) |
| RU (1) | RU2098422C1 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0798304B1 (en) * | 1995-10-17 | 2003-03-12 | Suntory Limited | Remedies for thrombocytopenia |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2865302B2 (ja) * | 1988-02-13 | 1999-03-08 | サントリー株式会社 | ２―ピラノン誘導体及びその製造法並びにそれを含む抗菌剤 |
| AU649116B2 (en) * | 1991-03-27 | 1994-05-12 | Sankyo Company Limited | New compounds, named the "Leustroducins", their preparation and their therapeutic uses |
| JPH05213758A (ja) * | 1992-02-06 | 1993-08-24 | Sankyo Co Ltd | 血小板増多剤 |
-
1994
- 1994-03-31 DE DE69410159T patent/DE69410159T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-31 EP EP94302367A patent/EP0622372B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 DK DK94302367T patent/DK0622372T3/da active
- 1994-03-31 ES ES94302367T patent/ES2116528T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 AT AT94302367T patent/ATE166058T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-05 IL IL10922794A patent/IL109227A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-08 US US08/224,424 patent/US5409912A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-08 AU AU59323/94A patent/AU665488B2/en not_active Ceased
- 1994-04-18 JP JP6078290A patent/JPH072886A/ja active Pending
- 1994-04-20 CA CA002121735A patent/CA2121735A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-20 PH PH48120A patent/PH30180A/en unknown
- 1994-04-21 FI FI941850A patent/FI941850A/fi unknown
- 1994-04-21 NZ NZ260364A patent/NZ260364A/en unknown
- 1994-04-21 CZ CZ1994964A patent/CZ286364B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 NO NO941478A patent/NO303640B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 RU RU9494013445A patent/RU2098422C1/ru active
- 1994-04-22 HU HU9401159A patent/HU220223B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-04-23 CN CN94104621A patent/CN1050845C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-26 HK HK98106941A patent/HK1007857A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1050845C (zh) | 2000-03-29 |
| US5409912A (en) | 1995-04-25 |
| AU665488B2 (en) | 1996-01-04 |
| HU9401159D0 (en) | 1994-07-28 |
| NO941478L (no) | 1994-10-24 |
| CN1105027A (zh) | 1995-07-12 |
| FI941850A0 (fi) | 1994-04-21 |
| DK0622372T3 (da) | 1999-02-15 |
| JPH072886A (ja) | 1995-01-06 |
| CZ286364B6 (cs) | 2000-03-15 |
| HUT68015A (en) | 1995-05-29 |
| ATE166058T1 (de) | 1998-05-15 |
| CZ96494A3 (en) | 1994-11-16 |
| NO941478D0 (no) | 1994-04-22 |
| CA2121735A1 (en) | 1994-10-24 |
| IL109227A (en) | 1998-01-04 |
| EP0622372A1 (en) | 1994-11-02 |
| NO303640B1 (no) | 1998-08-10 |
| HK1007857A1 (en) | 1999-04-23 |
| RU2098422C1 (ru) | 1997-12-10 |
| PH30180A (en) | 1997-01-21 |
| DE69410159D1 (de) | 1998-06-18 |
| FI941850A (fi) | 1994-10-24 |
| IL109227A0 (en) | 1994-07-31 |
| NZ260364A (en) | 1995-07-26 |
| EP0622372B1 (en) | 1998-05-13 |
| DE69410159T2 (de) | 1999-01-28 |
| ES2116528T3 (es) | 1998-07-16 |
| AU5932394A (en) | 1994-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH08176070A (ja) | ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤 | |
| HUT65910A (en) | Process for preparing oxygen containing macrocyclic organic compounds | |
| FI101978B (fi) | Menetelmä leustroduksiinien valmistamiseksi | |
| US4822879A (en) | Enzyme-inhibitory griseolic acid derivatives, and their use | |
| RU2266911C2 (ru) | Циклипостины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения и штамм streptjmyces, являющийся продуцентом циклипостинов | |
| HU220223B (hu) | Leustroducsin H nevű új vegyület, eljárás előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| RU2282634C2 (ru) | Производные калопорозида, способ их получения и их применение | |
| US20020058645A1 (en) | Cyclipostins, process for their preparation and use thereof | |
| US6365571B1 (en) | FGF inhibitor, angiogenesis inhibitor and antitumor agent containing complestatin or its derivative as effective ingredient | |
| US6004995A (en) | Macrolide compound 0406 | |
| JPS6337098B2 (hu) | ||
| EP0282322A2 (en) | Novel serotonin inhibitors and pharmaceutical compositions containing them, and microbiological processes and organisms for the production thereof | |
| JP2000159765A (ja) | 新規抗細菌化合物 | |
| JP4833461B2 (ja) | 新規血管新生阻害剤 | |
| JP2005220061A (ja) | ベンゾ［ｄｅ］キノリン誘導体及びそれを有効成分とする医薬並びに食品 | |
| JPH1017527A (ja) | 抗菌性物質ｂｅ−３９５８９類及びその製造法 | |
| JP2005247725A (ja) | 新規抗生物質ａ−８４８３０ａ | |
| JP2006111594A (ja) | 新規抗生物質ａ−９４９６４ａ | |
| EP0812327A1 (en) | Protein phosphatase inhibitor | |
| JPH0516410B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |