JPH107556A

JPH107556A - 細胞接着抑制剤

Info

Publication number: JPH107556A
Application number: JP15528096A
Authority: JP
Inventors: Takatoshi Murase; 孝利村瀬; Tadashi Hase; 正長谷; Yusuke Shibuya; 祐輔渋谷; Yoshinori Nishizawa; 義則西澤; Ichirou Tokimitsu; 一郎時光
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1996-06-17
Filing date: 1996-06-17
Publication date: 1998-01-13

Abstract

(57)【要約】【解決手段】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²はヒドロキシル基又はアルコキシ基
を示す）で表されるモルギン又はその誘導体を有効成分
とする細胞接着抑制剤。【効果】癌転移抑制剤及び免疫抑制剤等として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、癌転移抑制剤及び
免疫抑制剤等として有用な細胞接着抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、各種の炎症、アレルギー反応、免
疫反応、癌転移等に関する分子レベルでの研究が進展
し、これらの疾患には共通して白血球と血管内皮細胞、
癌細胞と血管内皮細胞などの細胞間接着が大きく関与し
ていることが明らかとなってきた。

【０００３】生体に種々の刺激〔化学物質、日光（紫外
線）、ウイルス感染、細菌感染、外傷等〕が加わると、
一連の炎症反応が誘起され、血管拡張、血管透過性の亢
進に続き、好中球、マクロファージ、Ｔ細胞等の白血球
が炎症巣へと浸潤していく。また、外部から生体に異物
が侵入すると、生体では一連の免疫反応が誘発され、そ
の部位に白血球が多数浸潤し、いわゆる炎症反応が起こ
る。ここで、白血球が血管から組織内へ浸潤する際に、
白血球と血管内皮細胞はそれぞれの細胞表面に存在する
特異的な細胞接着分子を介して接着することが知られて
いる。血管内皮細胞がＩＬ−１、ＴＮＦ等のサイトカイ
ン類、活性酸素などによって活性化されると、細胞表面
にＩＣＡＭ−１、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、ＧＭＰ
−１４０等の接着分子が誘導される。すると白血球はそ
の表面に発現しているＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１、Ｓｉａ
ｌｙｌＬｅｗｉｓＸ（ｓＬｅ^x）、Ｓｉａｌｙｌ
Ｌｅｗｉｓａ（ｓＬｅ^a）、ＶＬＡ−４等の分子を介
して内皮細胞に接着し、接着した白血球の大部分はその
まま組織内へ移行し、一連の炎症、免疫反応が進行して
いく。従って、白血球と血管内皮細胞との接着は、白血
球の浸潤のみならず、一連の炎症、免疫反応の過程にお
いて極めて重要なステップであると考えられている。

【０００４】また、種々の免疫細胞、特にＴ細胞の抗原
認識と活性化における細胞接着分子の役割も明らかにな
ってきた。Ｔ細胞の抗原認識とそれに続く活性化過程に
おいて中心的な役割を果たすのは、Ｔ細胞受容体（ＴＣ
Ｒ）とＣＤ３の複合体（ＴＣＲ／ＣＤ３）であるが、Ｔ
細胞上のＴＣＲが抗原提示細胞（ＡＰＣ）上の抗原ペプ
チドと主要組織適合抗原（ＭＨＣ）の複合体を効率良く
認識するには、この両細胞間の結合に働くいくつかの接
着分子の介在が必要となる。Ｔ細胞とＡＰＣは最初にＴ
細胞上のＬＦＡ−１とＣＤ２がそれぞれＡＰＣ上のＩＣ
ＡＭ−１とＬＦＡ−３をリガンドとする細胞間での結合
により抗原非特異的に接着し、Ｔ細胞上のＴＣＲがＡＰ
Ｃ上の抗原／ＭＨＣ複合体を認識すると、ＬＦＡ−１を
介した結合が強まり、抗原特異的な接着が起こる。この
ＡＰＣとの安定な接着によりＴ細胞上のＴＣＲによるＡ
ＰＣ上の抗原の認識が促進され、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体
から細胞傷害性あるいはリンホカインの産生といったＴ
細胞機能の発現を惹起する強いシグナルが発せられる。
更に、これらの細胞接着分子はＴ細胞−ＡＰＣ間の結合
を高めてＴＣＲによる抗原認識を助けることによってＴ
細胞の抗原反応性を増強するだけでなく、細胞接着分子
自身がＴ細胞の活性化を調節するシグナルを与えること
も明らかとなっている。Ｔ細胞は上記のようにＴＣＲ／
ＣＤ３複合体によりＡＰＣに提示された抗原ペプチドを
認識し、抗原特異的に活性化するが、このＴＣＲ／ＣＤ
３を介した刺激だけではＴ細胞は十分な増殖分化を誘導
できないだけではなく、その後のいかなる刺激にも反応
しない不応答状態又はクローン麻痺（clonal anergy）
と呼ばれる状態に陥る。そして、Ｔ細胞の活性化にはＴ
ＣＲ／ＣＤ３を介した刺激以外のＡＰＣから供給される
第二の刺激（副刺激）が必要となる。これまでにＴ細胞
の活性化に関わる第二の刺激として、Ｔ細胞／ＡＰＣ上
のそれぞれＣＤ２８／Ｂ７、ＣＴＬＡ−４／Ｂ７−１，
２、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ
−１、ＣＤ２／ＬＦＡ−３、ＣＤ４０Ｌ／ＣＤ４０等が
知られており、これらの接着分子は免疫応答の調節にお
いて、極めて重要な役割を果していることが明らかにさ
れている。そこで、このような接着分子を介する細胞間
接着、細胞間相互作用を制御し、炎症、免疫反応をコン
トロールしようとするいわゆるＡｎｔｉ−ａｄｈｅｓｉ
ｏｎｔｈｅｒａｐｙの試みがされるようになり、実際
に細胞接着を抑制する物質は種々の動物モデル（虚血再
灌流障害、喘息、皮膚炎、補体活性化や免疫複合体によ
る肺障害等）に適用され、良好な改善効果が認められて
いる。

【０００５】一方、癌転移は（１）原発巣で増殖した癌
細胞の離脱と血管内への遊離、（２）癌細胞の血管内で
の移動、（３）癌細胞の末梢血管内皮への接着、（４）
癌細胞の基底膜及び結合組織内への浸潤による転移巣の
成立という４つの段階を経て成立すると考えられてい
る。このうち細胞接着分子が大きな役割を演じるのは、
主に原発巣からの離脱の局面と血管内皮細胞への接着の
局面の２点である。血管内皮細胞上に発現し、癌転移に
関与する分子としてＩＣＡＭ−１、ＶＡＣＭ−１、ＥＬ
ＡＭ−１等が知られており、それぞれに対応する白血球
側のリガンドはＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４、Ｓｉａｌｙｌ
ＬｅｗｉｓＸ（ｓＬｅ^x）及びＳｉａｌｙｌＬｅ
ｗｉｓａ（ｓＬｅ^a）であることが同定されている。
悪性細胞のうち白血病細胞にはこれらの細胞接着分子と
そのリガンドがしばしば発現されており、白血病細胞の
血管外への浸潤に関与していると考えられている。メラ
ノーマや神経芽細胞腫、骨肉腫ではＶＣＡＭ−１／ＶＬ
Ａ−４系で血管内皮細胞に接着するものがかなり多いこ
とが知られている。また、胃癌、大腸癌、肺癌、肝癌、
膵癌等では、ELAM-1が主役を演じていると考えられてい
る〔「接着分子の発現調節と臨床応用」（メジカルビュ
ー社，1991年）、Nature, Vol.364, 149-155(1993)、Sc
ience, Vol.247, 456-459(1990) 、Annual Review 免疫
1989, 175-185、Trends in Glycoscience and Glycotec
hnology, Vol.4, No.19, 405-414(1992)、実験医学Vol.
10, No.11, 1402-1413(1992)、実験医学Vol.11, No.16,
2168-2175(1993)、Annual Review 免疫1989, 175-18
5、感染・炎症・免疫Vol.19(2), 129-153(1989)、感染
・炎症・免疫Vol.24(3), 158-165(1994)、Molecular Me
dicine, Vol.32(4), 348-355(1995)、医学のあゆみVol.
174(1), 41-45(1995)、臨床免疫Vol.27(11), 1302-1308
(1995)、臨床免疫Vol.27(4), 388-392(1995)、実験医学
Vol.10(11), 1388-1395(1992)、実験医学Vol.12(8), 90
6-964(1994)、医学のあゆみVol.169(1), 108-111(199
4)、医学のあゆみVol.169(1), 103-107(1994)、Advance
s in immunology, Vol.58, 345-416〕。

【０００６】このように、炎症、アレルギー、免疫反応
や癌の転移には細胞接着分子を介した白血球や癌細胞と
血管内皮細胞との細胞接着が極めて重要な役割を果して
いることが明らかとなっており、また理論的にも動物実
験レベルにおいても細胞接着抑制物質が炎症、免疫反応
や癌転移の抑制に有効であることが広く示され、認識さ
れるに至っていることから、本出願人を含め多くの研究
者が炎症、アレルギー反応、免疫反応、癌移転等の抑制
や制御を目的に細胞接着抑制物質の探索を行っている。

【０００７】そして、これまでにこれらの細胞接着を抑
制する物質としては細胞表面接着分子に対する抗体やＳ
ｉａｌｙＬｅｗｉｓＸ誘導体、Ｎ−（フルオレニル
−９−メトキシカルボニル）アミノ酢酸、３−デアザア
デノシン等〔Proc. Natul. Acad. Sci. USA, Vol.88, 3
55-359(1991)、Immunopharmacology, 23, 139-149(199
2)、J. Biological Chemistry, Vol.267(13), 9376-938
2(1992)、J. Immunology, Vol.144(2), 653-661(199
0)〕等が報告されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、その細
胞接着抑制効果は未だ満足できるものではなかった。従
って、本発明の目的は癌転移抑制剤、免疫抑制剤として
有用な細胞接着抑制剤を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らは、数多くの化合物について細胞接着抑制作用
を評価した結果、後述する一般式（１）で表されるモル
ギン及びその誘導体が優れた細胞接着抑制作用を有し、
免疫抑制剤、癌転移抑制剤等として有用であることを見
出し、本発明を完成するに至った。

【００１０】すなわち、本発明は、一般式（１）

【００１１】

【化２】

【００１２】（式中、Ｒ¹及びＲ²はヒドロキシル基又
はアルコキシ基を示す）で表されるモルギン又はその誘
導体を有効成分とする細胞接着抑制剤、癌転移抑制剤及
び免疫抑制剤を提供するものである。

【００１３】

【発明の実施の形態】モルギンは茜に含まれていること
が知られており（Chem. Pharm. Bull. 40(6)1504-1509
(1992)）、その生理作用として本出願人はアラキドン酸
代謝阻害作用を有する（特願平6-249465号）ことを見出
しているが、その細胞接着抑制作用についてはこれまで
全く知られていなかった。

【００１４】本発明で用いられるモルギン又はその誘導
体は、前記一般式（１）で表されるものであり、式中Ｒ
¹、Ｒ²で示されるもののうちアルコキシ基としては炭
素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のものが好ましく、例えば
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソ
プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチ
ルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチル
オキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。本発
明においては、Ｒ¹がアルコキシ基で、Ｒ²がヒドロキ
シル基のものが好ましい。

【００１５】このようなモルギン又はその誘導体（１）
は、例えば茜から抽出することができる。抽出は、まず
ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メタノー
ル、エタノール、ヘキサン、酢酸エチル、水より選ばれ
る溶媒から抽出する。次いで得られた抽出液から溶媒を
留去して得られた残渣を、適宜メタノール、エタノー
ル、酢酸エチル等の溶媒に溶解し、更に水、メタノー
ル、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロ
メタン、ヘキサン、アセトン、ベンゼン等を溶出溶媒と
して、アンバーライトＸＡＤ−２、ダイアイオンＨＰ−
２０、ＴＳＫゲルＨＷ−４０等の親水性ポリマーやセフ
ァデックスＬＨ−２０等のセファデックス、逆相系シリ
カゲルやシリカゲル、セルロース等を担体に用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、薄層クロマトグラフィー
などで目的成分を確認しながら分画することにより目的
物を得ることができる。また、場合によりベンゼン、エ
ーテル、ヘキサン、アセトン、メタノール、エタノー
ル、水等の適当な溶媒を用いて再結晶することにより精
製してもよい。また、モルギン誘導体（式（１）中Ｒ¹
＝Ｒ²＝ＯＨ）を常法に従い適宜アルキル化し、アシル
化することにより種々の誘導体を合成することができ
る。

【００１６】本発明の細胞接着抑制剤、癌転移抑制剤及
び免疫抑制剤には、モルギン又はその誘導体に加えて、
既存の抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤等の
薬物を任意に組合わせて配合することができ、また、通
常用いられる賦形剤及びその他の添加剤とともに任意の
形態に製剤化される。かかる賦形剤、添加剤の例とし
て、固形状のものとしては乳糖、カオリン、ショ糖、結
晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチ
ン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチ
ン、塩化ナトリウム等が挙げられ、液状のものとしては
グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリー
ブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレング
リコール、水等が挙げられる。

【００１７】本発明の医薬は、その剤型に応じて経口、
経腸、外用、注射、点眼、点鼻、吸入、経粘膜等いずれ
の経路によってもヒトに投与することができる。またそ
の投与量は、年齢、体重、性別、症状、治療効果、投与
方法、処理時間等の種々の要因によって異なり、特に限
定されないが、経口投与の場合は通常大人１人当たり１
回に０．１〜２０００mg、特に１０〜３００mgの範囲を
１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。ま
た、非経口投与の場合は、通常大人１人当たり１回に
０．１〜２０００mg、特に１０〜５００mgの範囲を１日
１回〜数回投与することが好ましい。

【００１８】本発明の医薬の剤型としては特に限定され
ず、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、ト
ローチ剤、シロップ剤、乳液、軟ゼラチンカプセル、ク
リーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射剤等が挙げら
れる。錠剤の形態にする場合は、担体としては、この分
野で公知のものを広く使用できる。これには、例えば澱
粉、乳糖、ショ糖、カルボキシメチルセルロース、コー
ンスターチ、無機塩類、尿素等の賦形剤；水、エタノー
ル、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖、澱粉液、ゼ
ラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、
メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリ
ドン等の結合剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カ
ンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリ
セライド、澱粉、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；ラウリル硫
酸ナトリウム、第４級アンモニウム塩等の吸収促進剤；
グリセリン、澱粉等の保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；ステアリ
ン酸塩、ホウ酸末、精製タルク、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等が挙げられる。更に錠剤は必要に応じて
通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶包錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。

【００１９】丸剤の形態にする場合には、担体としては
この分野で公知のものを広く使用でき、これには、例え
ば澱粉、乳糖、ブドウ糖、カカオ脂、硬化植物油、カオ
リン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナランカン
テン等の崩壊剤等が挙げられる。

【００２０】坐剤の形態にする場合は、担体としてはこ
の分野で公知のものを広く使用でき、これには例えばカ
カオ脂、ゼラチン、ポリエチレングリコール、高級アル
コール、高級アルコールのエステル類、半合成グリセリ
ド等を挙げることができる。

【００２１】注射剤として調製する場合は、液剤及び懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であることが望まし
く、これら液剤、懸濁剤及び乳剤の形態にする場合は、
希釈剤として、この分野において慣用されているものを
利用することができる。例えば水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレン化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等
を挙げることができる。尚、この場合、等張性の水溶液
を調製するに十分な量の食塩、ブドウ糖、グリセリン等
を医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補
助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要
に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤や他の
医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。

【００２２】また、噴霧剤の形態にする場合には、分散
剤及び噴射剤はこの分野で公知のものを広く使用でき、
分散剤としては例えば大豆レシチン、卵黄レシチン類、
オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等の脂肪酸、ソル
ビタントリオレート、ソルビタンモノオレート等のソル
ビタン類等を用いることができる。また噴射剤として例
えばフレオン１１、フレオン１２、フレオン１１４等の
通常不燃性液化ガスを用いることができる。

【００２３】軟膏の形態にする場合にもこの分野で公知
のものを広く使用でき、例えば水、エタノール、イソプ
ロピルアルコール、グリセリン、ポリエチレングリコー
ル、ソルビトール、ポリビニルアルコール等の多価アル
コール、動物性油脂、植物性油脂、鉱物油、硬化油、ミ
ツロウ等のワックス、液状パラフィン、パラフィンロウ
等の高級炭化水素、ステアリン酸等の脂肪酸、乳化剤、
アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活
性剤といった界面活性剤、キサンタンガム、アルギン酸
ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、カルボキシビニルポリマー等の水溶性高分子化
合物等を使用することができる。また、色素、保存剤、
香料等も必要に応じて配合してもよい。

【００２４】モルギン又はその誘導体（１）が製剤中に
配合されるべき量としては特に限定されず、広範囲に適
宜選択されるが、通常製剤中１〜７０重量％、特に１〜
３０重量％であるのが好ましい。

【００２５】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２６】製造例１乾燥茜（重量１kg）を粉砕し、メタノール１Ｌで抽出し
た。抽出液を減圧濃縮した後、酢酸エチル−水で液−液
分配し、得られた有機層は減圧濃縮後更にヘキサン−９
０％メタノールで分配した。ヘキサン層を濃縮乾固後
（１６ｇ）シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａ
ｋｏｇｅｌＣ−２００）に供し、モルギン（一般式
（１）において、Ｒ¹＝ＯＣＨ₃、Ｒ²＝ＯＨ）２５０mg
を得た。

【００２７】製造例２製造例１で得たモルギン（１mmol）をメタノール（５m
l）に溶解し、０．１Ｎ−ＮａＯＣＨ₃（触媒量）を加
え、室温において攪拌し、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフ
ィー）にて反応終了を確認した後、イオン交換樹脂（１
５０mg）を加え、室温で中和した。イオン交換樹脂を濾
別した後、濃縮し、モルギン誘導体（一般式（１）にお
いて、Ｒ¹＝Ｒ²＝ＯＨ）を定量的に得た。

【００２８】製造例３製造例１で得たモルギン（１mmol）をジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）（３ml）に溶解し、１．１mmolのＣＨ₃
Ｉと２mmolのＣａＣＯ₃を加え、ヒドロキシル基をメチ
ル化した。ＴＬＣにて反応終了を確認した後、ＣＨＣｌ
₃−Ｈ₂Ｏ（Ｈ⁺、ＯＨ^-）で抽出し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに供し、モルギン誘導体（一般式
（１）において、Ｒ¹＝Ｒ²＝ＯＣＨ₃）２７０mgを得
た。

【００２９】製造例４製造例２で得たモルギン誘導体（１mmol）をエタノール
（５ml）に溶解し、ＷＳＣ（水溶性カルボジイミド）
（２mmol）の存在下、室温において攪拌した。ＴＬＣに
て反応終了を確認した後、ＣＨＣｌ₃−Ｈ₂Ｏで抽出し、
モルギン誘導体（一般式（１）において、Ｒ¹＝ＯＣ₂Ｈ
₅、Ｒ²＝ＯＨ）２７２mgを得た。

【００３０】試験例１白血球−血管内皮細胞接着抑制
試験：９６穴培養プレート上にコンフルエントとなった
ヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０μＭとなるよう
に被験物質を添加した。１８時間後にヒトＩＬ−１αを
最終濃度２．５ng／mlとなるように添加し、６時間培養
した。培養液除去後、ＲＰＭＩ−１６４０培地で２回洗
浄した後、あらかじめ⁵¹Ｃｒで標識したヒト末梢白血球
（１０⁶cells/ml）を２００μｌ添加し、培養した。３
０分後、未接着細胞を除去し、接着細胞を０．１％Ｓ
ＤＳ／５０mM Ｔｒｉｓ溶液で溶解後その放射活性を測
定した。その結果、表１に示すようにモルギン及びその
誘導体は、優れた細胞接着抑制活性を有することが判明
した。

【００３１】試験例２癌細胞−血管内皮細胞接着抑制
試験：９６穴培養プレート上にコンフルエントとなった
ヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０μＭとなるよう
に被験物質を添加した。１８時間後にヒトＩＬ−１αを
最終濃度２．５ng／mlとなるように添加し、６時間培養
した。培養液除去後、ＲＰＭＩ−１６４０培地で２回洗
浄した後、あらかじめ⁵¹Ｃｒで標識したヒト骨髄腫瘍細
胞ＨＬ−６０（１０⁶cells/ml）を２００μｌ添加し、
培養した。３０分後、未接着細胞を除去し、接着細胞を
０．１％ＳＤＳ／５０mM Ｔｒｉｓ溶液で溶解後その
放射活性を測定した。その結果、表１に示すようにモル
ギン及びその誘導体は、癌細胞の転移に重要な、癌細胞
と血管内皮細胞の接着を強く抑制することが判明した。

【００３２】試験例３血管内皮細胞に対する毒性試験
（細胞形態，ＤＮＡ合成）：形態的変化に対しては倒立
顕微鏡による目視判定とし、ＤＮＡ合成は常法に従い³
Ｈ−チミジンの取り込みを指標に、被験物質添加後２４
時間培養の最終４時間における取り込み量を液体シンチ
レーションカウンターを用いて評価した。なお、被験物
濃度は１０μＭとした。その結果、表１に示すように、
モルギン及びその誘導体はいずれも血管内皮細胞に対
し、低毒性であった。

【００３３】

【表１】

【００３４】実施例１錠剤下記成分を用い、常法に従って、直径９mm、重量２００
mgの錠剤を製造した。

【００３５】（組成）（ｇ）モルギン（製造例１）１０００ヒドロキシプロピルセルロース８００軽質無水ケイ酸２００乳糖５００結晶セルロース５００タルク５００

【００３６】実施例２硬カプセル剤用充填薬剤下記成分を用い、常法に従って、硬カプセル剤用充填薬
剤を製造した。

【００３７】（組成）（ｇ）モルギン（製造例１）１０００結晶セルロース１０００乳糖１５００軽質無水ケイ酸２００

【００３８】実施例３顆粒剤下記成分を用い、常法に従って、顆粒剤を製造した。

【００３９】（組成）（ｇ）モルギン（製造例１）２００乳糖２００ヒドロキシプロピルセルロース３００タルク１５

【００４０】実施例４クリーム下記成分を常法に従って混合し、クリームを製造した。

【００４１】（組成）（重量％）モルギン（製造例１）１．０コレステロール０．５コレステリルイソステアレート１．０ポリエーテル変性シリコーン１．５環状シリコーン２０．０メチルフェニルポリシロキサン２．０メチルポリシロキサン２．０硫酸マグネシウム０．５５５％エタノール５．０カルボキシメチルキチン０．５精製水残量計１００．０

【００４２】実施例５軟膏下記成分を常法に従って混合し、軟膏を製造した。

【００４３】（組成）（重量％）モルギン（製造例２）３コレステリルイソステアレート３流動パラフィン１０グリセリルエーテル１グリセリン１０白色ワセリン７３計１００

【００４４】実施例６クリーム下記成分を常法に従って混合し、クリームを製造した。

【００４５】（組成）（重量％）モルギン誘導体（製造例１）１．０コレステロール０．５コレステリルイソステアレート１．０ポリエーテル変性シリコーン１．５環状シリコーン２０．０メチルフェニルポリシロキサン２．０メチルポリシロキサン２．０硫酸マグネシウム０．５５５％エタノール５．０カルボキシメチルキチン０．５グリチルリチン酸ジカリウム０．５精製水残量計１００．０

【００４６】実施例７クリーム下記処方に従い、成分（１）〜（５）を加熱溶解して混
合し、７０℃に保ち油相とした。成分（６）〜（１２）
を（１４）に均一に分散し、７５℃に保ち水相とした。
油相に水相を加えて乳化分散し、成分（１３）を加えて
かき混ぜながら３０℃まで冷却してクリームを製造し
た。

【００４７】（組成）（重量％）（１）モルギン誘導体（製造例３）１．０（２）スクワラン１１．５（３）セチルアルコール２．５（４）ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアレート１．０（５）ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル２．５（６）１，３−ブチレングリコール４．０（７）プロピレングリコール３．５（８）二酸化チタン７．０（９）ベンガラ０．５（10）黄酸化鉄０．２（11）黒酸化鉄０．１（12）パラオキシ安息香酸メチル０．３（13）香料０．１（14）精製水残量計１００．０

【００４８】実施例８クリーム下記処方に従い、成分（１）〜（９）を加熱溶解して混
合し、７０℃に保ち油相とした。成分（１０）〜（１
２）を（１４）に均一に分散し、７５℃に保ち水相とし
た。油相に水相を加えて乳化分散し、成分（１３）を加
えてかき混ぜながら３０℃まで冷却してクリームを製造
した。

【００４９】（組成）（重量％）（１）モルギン誘導体（製造例４）１．０（２）スクワラン５．５（３）オリーブ油３．０（４）ステアリン酸２．０（５）ミツロウ２．０（６）ミリスチン酸オクチルドデシル３．５（７）ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル３．０（８）ベヘニルアルコール１．５（９）グリセリンモノステアレート２．５（10）１，３−ブチレングリコール８．５（11）パラオキシ安息香酸メチル０．２（12）パラオキシ安息香酸エチル０．２（13）香料０．１（14）精製水残量計１００．０

【００５０】実施例９クリーム（水中油型エマルショ
ン）下記成分を常法に従って混合し、クリームを製造した。

【００５１】（組成）（重量％）モルギン（製造例１）０．２５ステアリン酸グリセリド２．００ポリソルバート６０（ＩＣＩ社製ツイーン60）１．００ステアリン酸１．４０メトロニダゾール１．００トリエタノールアミン０．７０カルボメール０．４０カリテナッツバターの液体成分１２．００ワセリン油１２．００酸化防止剤０．０５香料０．５０防腐剤０．３０精製水残量計１００．００

【００５２】実施例１０クリーム（水中油型エマルシ
ョン）下記成分を常法に従って混合し、クリームを製造した。

【００５３】（組成）（重量％）モルギン誘導体（製造例２）０．２５ステアリン酸グリセリド２．００ポリソルバート６０（ＩＣＩ社製ツイーン60）１．００ステアリン酸１．４０グリチルレチン酸２．００トリエタノールアミン０．７０カルボメール０．４０カリテナッツバターの液体成分１２．００ひまわり油１０．００酸化防止剤０．０５香料０．５０防腐剤０．３０セラミド０．１０精製水残量計１００．００

【００５４】実施例１１錠剤下記成分を用い、常法に従って錠剤を製造した。

【００５５】（組成）（mg）モルギン誘導体（製造例３）２０デンプン１３０ステアリン酸マグネシウム１０乳糖４０計２００

【００５６】実施例１２錠剤下記成分を均一に混合し、打錠機にて圧縮成型して１錠
２００mgの錠剤を製造した。

【００５７】（組成）（ｇ）コーンスターチ４４．０結晶セルロース４０．０カルボキシメチルセルロースカルシウム５．０軽質無水ケイ酸０．５ステアリン酸マグネシウム０．５モルギン誘導体（製造例３）１０．０計１００．０

【００５８】実施例１３錠剤下記処方に従い、（１）、（４）及び（２）の一部を均
一に混合して圧縮成型した後粉砕し、（３）及び（２）
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して１錠２
００mgの錠剤を製造した。

【００５９】（組成）（ｇ）（１）結晶セルロース８４．５（２）ステアリン酸マグネシウム０．５（３）カルボキシメチルセルロースカルシウム５．０（４）モルギン（製造例１）１０．０計１００．０

【００６０】実施例１４顆粒剤下記成分を均一に混合し、捏和し、押出し造粒機により
造粒後、乾燥し、篩別して、顆粒剤を製造した。

【００６１】（組成）（ｇ）結晶セルロース５５１０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液３５モルギン誘導体（製造例４）１０計１００

【００６２】実施例１５カプセル剤下記成分を均一に混合し、２００mgを２号カプセルに充
填した。

【００６３】（組成）（ｇ）コーンスターチ８９．５軽質無水ケイ酸０．５モルギン誘導体（製造例２）１０．０計１００．０

【００６４】実施例１６注射剤下記処方に従い、（５）を（１）及び（３）に溶解し、
これに（２）と（４）の溶液を加えて乳化し、注射剤を
製造した。

【００６５】（組成）（ｇ）（１）大豆油５．０（２）注射用蒸留水８９．５（３）大豆リン脂質２．５（４）グリセリン２．０（５）モルギン（製造例１）１．０計１００．０

【００６６】

【発明の効果】本発明の細胞接着抑制剤は、細胞毒性が
低く、優れた細胞接着抑制作用を有し、癌転移抑制剤、
免疫抑制剤として有用である。従って、これを有効成分
として含有する製剤は、その細胞接着抑制作用に基づ
き、喘息、虚血再灌流障害、急性呼吸窮迫症候群、自己
免疫疾患、動脈硬化、敗血症ショック、各種癌転移、急
性肺胞障害等の予防、治療に広く用いることができる。

フロントページの続き (72)発明者西澤義則栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会社研究所内 (72)発明者時光一郎栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会社研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²はヒドロキシル基又はアルコキシ
基を示す）で表されるモルギン又はその誘導体を有効成
分とする細胞接着抑制剤。
【請求項２】請求項１記載のモルギン又はその誘導体
を有効成分とする癌転移抑制剤。
【請求項３】請求項１記載のモルギン又はその誘導体
を有効成分とする免疫抑制剤。