JPH0841087A - Ｎ−アシルロイストロダクシン類 - Google Patents
Ｎ−アシルロイストロダクシン類Info
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- JPH0841087A JPH0841087A JP18233394A JP18233394A JPH0841087A JP H0841087 A JPH0841087 A JP H0841087A JP 18233394 A JP18233394 A JP 18233394A JP 18233394 A JP18233394 A JP 18233394A JP H0841087 A JPH0841087 A JP H0841087A
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- methanol
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Abstract
(57)【要約】
【構成】一般式
【化１】
（式中、Ｒは水素原子または下記Ｂ群から選択される置
換基を有していてもよいＡ群から選択される基を示す）
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。 ［Ａ群］ アルキル基、アルケニル基等。 ［Ｂ群］ ハロゲノ基、ヒドロキシ基等。 【効果】本発明の化合物は、血小板増多作用を有するの
で、血小板増多剤として有用である。
換基を有していてもよいＡ群から選択される基を示す）
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。 ［Ａ群］ アルキル基、アルケニル基等。 ［Ｂ群］ ハロゲノ基、ヒドロキシ基等。 【効果】本発明の化合物は、血小板増多作用を有するの
で、血小板増多剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なＮ−アシルロイス
トロダクシン類及びその薬理上許容される塩、それらの
製法並びにそれらを有効成分とする血小板増多剤に関す
る。
トロダクシン類及びその薬理上許容される塩、それらの
製法並びにそれらを有効成分とする血小板増多剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】免疫異常や癌の化学療法または放射線療
法等の各種原因による血小板減少症は悪化すると身体各
所での出血を引き起こし、死に至らしめることもある重
篤な疾患である。現在、確実に有効な血小板減少症の治
療方法としては、血小板輸血による対症療法のみであ
り、血小板の増加をもたらし、直接的に有効な治療薬が
望まれている。
法等の各種原因による血小板減少症は悪化すると身体各
所での出血を引き起こし、死に至らしめることもある重
篤な疾患である。現在、確実に有効な血小板減少症の治
療方法としては、血小板輸血による対症療法のみであ
り、血小板の増加をもたらし、直接的に有効な治療薬が
望まれている。
【０００３】近年、インターロイキン６（以下ＩＬ−６
と省略する）、インターロイキン１１（以下ＩＬ−１１
と省略する）やロイケミアインヒビトリーファクター
（以下ＬＩＦと省略する）と命名された蛋白質（サイト
カイン類）が、血小板増加作用を有することが見いださ
れ、これら蛋白質の臨床上の有効性が期待されている
（Ishibasi等、Blood、74 巻、1241-1244頁、(1989)、Asano
等、Blood、75 巻、1602-1605頁、(1990)、岡田全司等、 血液
・ 腫瘍科22巻、23-31頁(1991)）。
と省略する）、インターロイキン１１（以下ＩＬ−１１
と省略する）やロイケミアインヒビトリーファクター
（以下ＬＩＦと省略する）と命名された蛋白質（サイト
カイン類）が、血小板増加作用を有することが見いださ
れ、これら蛋白質の臨床上の有効性が期待されている
（Ishibasi等、Blood、74 巻、1241-1244頁、(1989)、Asano
等、Blood、75 巻、1602-1605頁、(1990)、岡田全司等、 血液
・ 腫瘍科22巻、23-31頁(1991)）。
【０００４】これらのサイトカインは、生体外からに様
々な経路で投与された場合、明かに血小板増加作用を有
することが知られているが、これらサイトカインは、本
来、生体内のある種の細胞（ＩＬ−６はリンパ球・単球
・線維芽細胞・血管内皮細胞・ストローマ細胞、ＩＬ−
１１はストローマ細胞、ＬＩＦはリンパ球・線維芽細
胞）により複雑な調節機構によって産生が制御され、生
体のホメオスターシスを司っているものと考えられてい
る。
々な経路で投与された場合、明かに血小板増加作用を有
することが知られているが、これらサイトカインは、本
来、生体内のある種の細胞（ＩＬ−６はリンパ球・単球
・線維芽細胞・血管内皮細胞・ストローマ細胞、ＩＬ−
１１はストローマ細胞、ＬＩＦはリンパ球・線維芽細
胞）により複雑な調節機構によって産生が制御され、生
体のホメオスターシスを司っているものと考えられてい
る。
【０００５】従って、これらのサイトカインを生体外か
ら投与した場合には、調節機構のバランスがくずれ、そ
の結果、例えば急性期蛋白誘導作用をはじめとする肝傷
害等の重篤な副作用が生じる。
ら投与した場合には、調節機構のバランスがくずれ、そ
の結果、例えば急性期蛋白誘導作用をはじめとする肝傷
害等の重篤な副作用が生じる。
【０００６】他方、血小板数を増加する低分子物質とし
ては、ムラミルディペプタイド（以下、「ＭＤＰ」とい
う。）等の誘導体が知られている(R.Nakajima 等、Arzne
im.-Forsch./Drug Res.41 巻、60-65頁、(1989))。これら
の誘導体は、単球やマクロファージを活性化し、ＩＬ−
６等を産生させることを介して、血小板数を増加させる
と考えられているが、この際、同時にマクロファージの
活性化に基づく他の生理作用、たとえばＩＬ−１・ＴＮ
Ｆなどのモノカイン産生が起こり、発熱等の副作用が起
こることが知られている（日本医学放射線学会誌48(4):
514,1988）。
ては、ムラミルディペプタイド（以下、「ＭＤＰ」とい
う。）等の誘導体が知られている(R.Nakajima 等、Arzne
im.-Forsch./Drug Res.41 巻、60-65頁、(1989))。これら
の誘導体は、単球やマクロファージを活性化し、ＩＬ−
６等を産生させることを介して、血小板数を増加させる
と考えられているが、この際、同時にマクロファージの
活性化に基づく他の生理作用、たとえばＩＬ−１・ＴＮ
Ｆなどのモノカイン産生が起こり、発熱等の副作用が起
こることが知られている（日本医学放射線学会誌48(4):
514,1988）。
【０００７】また、本発明の化合物と構造上近い化合物
としては、特開平1-304893、特開平2-186 及びザ・ジャ
ーナル・オブ・アンティビオティックス〔 (The Journa
l ofAntibiotics)42 巻,1331 〜1343頁,1989 年〕に、
ストレプトマイセス(Streptomyces)属の放線菌の代謝物
として得られた２−ピラノン誘導体が記載されている。
しかしながら、その生理作用については、一部の誘導体
において、植物病原カビに対する抗菌活性と白血病細胞
に対する細胞毒性が知られているのみであり、本発明に
おける生理作用については全く知られていない。
としては、特開平1-304893、特開平2-186 及びザ・ジャ
ーナル・オブ・アンティビオティックス〔 (The Journa
l ofAntibiotics)42 巻,1331 〜1343頁,1989 年〕に、
ストレプトマイセス(Streptomyces)属の放線菌の代謝物
として得られた２−ピラノン誘導体が記載されている。
しかしながら、その生理作用については、一部の誘導体
において、植物病原カビに対する抗菌活性と白血病細胞
に対する細胞毒性が知られているのみであり、本発明に
おける生理作用については全く知られていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、上記サ
イトカインやＭＤＰ類とは異なる作用メカニズムを有
し、これらのもつ副作用を克服し、癌化学療法・放射線
療法の副作用軽減作用を有する治療剤開発を目的とし
て、種々の化合物を鋭意研究した結果、新規なＮ−アシ
ルロイストロダクシン類が、マウスにおいて顕著な血小
板増多作用を有することを見いだし、本発明を完成し
た。
イトカインやＭＤＰ類とは異なる作用メカニズムを有
し、これらのもつ副作用を克服し、癌化学療法・放射線
療法の副作用軽減作用を有する治療剤開発を目的とし
て、種々の化合物を鋭意研究した結果、新規なＮ−アシ
ルロイストロダクシン類が、マウスにおいて顕著な血小
板増多作用を有することを見いだし、本発明を完成し
た。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
【００１０】
【化３】
【００１１】で表される化合物またはその薬理上許容さ
れる塩及びそれらを有効成分とする血小板増多剤に関す
るものである。
れる塩及びそれらを有効成分とする血小板増多剤に関す
るものである。
【００１２】上記式中、Ｒは水素原子または下記Ｂ群か
ら選択される置換基を有していてもよいＡ群から選択さ
れる基を示す。
ら選択される置換基を有していてもよいＡ群から選択さ
れる基を示す。
【００１３】［Ａ群］ アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリー
ルアルケニル基、アリールアルキニル基、アルキルオキ
シ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アリ
ールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アリールア
ルケニルオキシ基、アリールアルキニルオキシ基、アル
キルアミノ基、アルケニルアミノ基、アルキニルアミノ
基、アリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基。
ルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリー
ルアルケニル基、アリールアルキニル基、アルキルオキ
シ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アリ
ールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アリールア
ルケニルオキシ基、アリールアルキニルオキシ基、アル
キルアミノ基、アルケニルアミノ基、アルキニルアミノ
基、アリールアミノ基、アリールアルキルアミノ基。
【００１４】［Ｂ群］ ハロゲノ基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、低級脂肪族アシルオキシ基、カルバモ
イル基、カルバモイルオキシ基、低級脂肪族アシル基、
ニトロ基、低級脂肪族アシルアミノ基、低級アルコキシ
カルボニル基、シアノ基、アリールオキシ基。
級アルコキシ基、低級脂肪族アシルオキシ基、カルバモ
イル基、カルバモイルオキシ基、低級脂肪族アシル基、
ニトロ基、低級脂肪族アシルアミノ基、低級アルコキシ
カルボニル基、シアノ基、アリールオキシ基。
【００１５】また、本発明は、一般式
【００１６】
【化４】
【００１７】で表される化合物またはその塩を、塩基の
存在下または非存在下、アシル化することにより、一般
式（Ｉ）の化合物またはその薬理上許容される塩を製造
する方法に関するものである。
存在下または非存在下、アシル化することにより、一般
式（Ｉ）の化合物またはその薬理上許容される塩を製造
する方法に関するものである。
【００１８】前述したＡ群のアルキル基としては、例え
ば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブ
チル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、
イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチ
ルプロピル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチル
ペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-
ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブ
チル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-
ジメチルブチル、2-エチルブチル、ヘプチル、1-メチル
ヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メ
チルヘキシル、5-メチルヘキシル、1-プロピルブチル、
4,4-ジメチルペンチル、オクチル、1-メチルヘプチル、
2-メチルヘプチル、3-メチルヘプチル、4-メチルヘプチ
ル、5-メチルヘプチル、6-メチルヘプチル、1-プロピル
ペンチル、2-エチルヘキシル、5,5-ジメチルヘキシル、
ノニル、3-メチルオクチル、4-メチルオクチル、5-メチ
ルオクチル、6-メチルオクチル、1-プロピルヘキシル、
2-エチルヘプチル、6,6-ジメチルヘプチル、デシル、1-
メチルノニル、3-メチルノニル、8-メチルノニル、3-エ
チルオクチル、3,7-ジメチルオクチル、7,7-ジメチルオ
クチル、ウンデシル、4,8-ジメチルノニル、ドデシル、
トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、3,7,11- ト
リメチルドデシル、ヘキサデシル、4,8,12- トリメチル
トリデシル、1-メチルペンタデシル、14- メチルペンタ
デシル、13,13-ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、
15- メチルヘキサデシル、オクタデシル、1-メチルヘプ
タデシル、ノナデシル、アイコシル、3,7,11,15-テトラ
メチルヘキサデシルのような炭素数１乃至２０個の直鎖
又は分岐鎖のアルキル基、あるいは、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルのような縮環
していてもよい３乃至１０員飽和環状炭化水素基があげ
られ、好適にはメチル基、ヘキシル基、ウンデシル基、
ペンタデシル基である。
ば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブ
チル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、
イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチ
ルプロピル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチル
ペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-
ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブ
チル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-
ジメチルブチル、2-エチルブチル、ヘプチル、1-メチル
ヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メ
チルヘキシル、5-メチルヘキシル、1-プロピルブチル、
4,4-ジメチルペンチル、オクチル、1-メチルヘプチル、
2-メチルヘプチル、3-メチルヘプチル、4-メチルヘプチ
ル、5-メチルヘプチル、6-メチルヘプチル、1-プロピル
ペンチル、2-エチルヘキシル、5,5-ジメチルヘキシル、
ノニル、3-メチルオクチル、4-メチルオクチル、5-メチ
ルオクチル、6-メチルオクチル、1-プロピルヘキシル、
2-エチルヘプチル、6,6-ジメチルヘプチル、デシル、1-
メチルノニル、3-メチルノニル、8-メチルノニル、3-エ
チルオクチル、3,7-ジメチルオクチル、7,7-ジメチルオ
クチル、ウンデシル、4,8-ジメチルノニル、ドデシル、
トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、3,7,11- ト
リメチルドデシル、ヘキサデシル、4,8,12- トリメチル
トリデシル、1-メチルペンタデシル、14- メチルペンタ
デシル、13,13-ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、
15- メチルヘキサデシル、オクタデシル、1-メチルヘプ
タデシル、ノナデシル、アイコシル、3,7,11,15-テトラ
メチルヘキサデシルのような炭素数１乃至２０個の直鎖
又は分岐鎖のアルキル基、あるいは、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルのような縮環
していてもよい３乃至１０員飽和環状炭化水素基があげ
られ、好適にはメチル基、ヘキシル基、ウンデシル基、
ペンタデシル基である。
【００１９】前述したＡ群のアルケニル基としては、1-
プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-2- プロペニル、
2-メチル-1- プロペニル、2-メチル-2- プロペニル、2-
エチル-2- プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-メ
チル-2- ブテニル、2-メチル-2- ブテニル、3-メチル-2
- ブテニル、1-エチル-2- ブテニル、3-ブテニル、1-メ
チル-3- ブテニル、2-メチル-3- ブテニル、1-エチル-3
- ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-メチル-2
- ペンテニル、2-メチル-2- ペンテニル、3-ペンテニ
ル、1-メチル-3- ペンテニル、2-メチル-3- ペンテニ
ル、4-ペンテニル、1-メチル-4- ペンテニル、2-メチル
-4- ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキ
セニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、cis −８−ヘプ
タデセン−１−イル基、trans −１０−ヘプタデセン−
１−イル基のような基があげられ、好適には、cis −８
−ヘプタデセン−１−イル基、trans −１０−ヘプタデ
セン−１−イル基である。
プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-2- プロペニル、
2-メチル-1- プロペニル、2-メチル-2- プロペニル、2-
エチル-2- プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-メ
チル-2- ブテニル、2-メチル-2- ブテニル、3-メチル-2
- ブテニル、1-エチル-2- ブテニル、3-ブテニル、1-メ
チル-3- ブテニル、2-メチル-3- ブテニル、1-エチル-3
- ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-メチル-2
- ペンテニル、2-メチル-2- ペンテニル、3-ペンテニ
ル、1-メチル-3- ペンテニル、2-メチル-3- ペンテニ
ル、4-ペンテニル、1-メチル-4- ペンテニル、2-メチル
-4- ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキ
セニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、cis −８−ヘプ
タデセン−１−イル基、trans −１０−ヘプタデセン−
１−イル基のような基があげられ、好適には、cis −８
−ヘプタデセン−１−イル基、trans −１０−ヘプタデ
セン−１−イル基である。
【００２０】前述したＡ群のアルキニル基としては例え
ばアセチレニル基、１−ヘプチン−１−イル基などがあ
げられ、好適には１−ヘプチン−１−イル基である。
ばアセチレニル基、１−ヘプチン−１−イル基などがあ
げられ、好適には１−ヘプチン−１−イル基である。
【００２１】前述したＡ群のアリール基としては例えば
フェニル基、ナフチル基のような芳香族基、またはフリ
ル基、チエニル基のような複素環基があげられ、好適に
は、フェニル基、ナフチル基である。
フェニル基、ナフチル基のような芳香族基、またはフリ
ル基、チエニル基のような複素環基があげられ、好適に
は、フェニル基、ナフチル基である。
【００２２】前述したＡ群のアリールアルキル基として
は、例えばベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル
基などがあげられ、好適には、ベンジル基、フェネチル
基である。
は、例えばベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル
基などがあげられ、好適には、ベンジル基、フェネチル
基である。
【００２３】前述したＡ群のアリールアルケニル基とし
ては、好適には、２−フェニルビニル基である。
ては、好適には、２−フェニルビニル基である。
【００２４】前述したＡ群のアリールアルキニル基とし
ては、好適には、２−フェニルアセチレニル基である。
ては、好適には、２−フェニルアセチレニル基である。
【００２５】前述したＡ群のアルキルオキシ基として
は、例えば、メトキシ基、ｔ−ブトキシ基、オクチルオ
キシ基、シクロヘキシルオキシ基などがあげられ、好適
にはｔ−ブトキシ基である。
は、例えば、メトキシ基、ｔ−ブトキシ基、オクチルオ
キシ基、シクロヘキシルオキシ基などがあげられ、好適
にはｔ−ブトキシ基である。
【００２６】前述したＡ群のアルケニルオキシ基として
は例えばアリルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、オ
レイルオキシ基などがあげられ、好適には、アリルオキ
シ基、オレイルオキシ基である。
は例えばアリルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、オ
レイルオキシ基などがあげられ、好適には、アリルオキ
シ基、オレイルオキシ基である。
【００２７】前述したＡ群のアルキニルオキシ基として
は例えばプロパルジルオキシ基、３−ヘキシン−１−オ
キシ基、５−ヘキシン−１−オキシ基などがあげられ、
好適には５−ヘキシン−１−オキシ基である。
は例えばプロパルジルオキシ基、３−ヘキシン−１−オ
キシ基、５−ヘキシン−１−オキシ基などがあげられ、
好適には５−ヘキシン−１−オキシ基である。
【００２８】前述したＡ群のアリールオキシ基としては
例えばフェノキシ基、ｐ−トリルオキシ基、ナフチルオ
キシ基などがあげられ、好適にはフェノキシ基、ｐ−ト
リルオキシ基である。
例えばフェノキシ基、ｐ−トリルオキシ基、ナフチルオ
キシ基などがあげられ、好適にはフェノキシ基、ｐ−ト
リルオキシ基である。
【００２９】前述したＡ群のアリールアルキルオキシ基
としては例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ
基、ナフチルメチルオキシ基などがあげられ、好適に
は、ベンジルオキシ基である。
としては例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ
基、ナフチルメチルオキシ基などがあげられ、好適に
は、ベンジルオキシ基である。
【００３０】前述したＡ群のアリールアルケニルオキシ
基としては、好適には、シンナミルオキシ基である。
基としては、好適には、シンナミルオキシ基である。
【００３１】前述したＡ群のアリールアルキニルオキシ
基としては、好適には、フェニルプロパルジルオキシ基
である。
基としては、好適には、フェニルプロパルジルオキシ基
である。
【００３２】前述したＡ群のアルキルアミノ基として
は、好適には、エチルアミノ基、アダマンチルアミノ基
である。
は、好適には、エチルアミノ基、アダマンチルアミノ基
である。
【００３３】前述したＡ群のアルケニルアミノ基として
は、好適には、アリルアミノ基である。
は、好適には、アリルアミノ基である。
【００３４】前述したＡ群のアルケニルアミノ基として
は、好適には、プロパルジルアミノ基である。
は、好適には、プロパルジルアミノ基である。
【００３５】前述したＡ群のアリールアミノ基として
は、例えば、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基など
があげられ、好適にはフェニルアミノ基である。
は、例えば、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基など
があげられ、好適にはフェニルアミノ基である。
【００３６】前述したＡ群のアリールアルキルアミノ基
としては、好適には、ベンジルアミノ基、フェネチルア
ミノ基である。
としては、好適には、ベンジルアミノ基、フェネチルア
ミノ基である。
【００３７】前述したＢ群のハロゲンとしては、クロ
ロ、ブロモ、ヨード、フルオロなどがあげられ、好適に
はフルオロ、クロロである。
ロ、ブロモ、ヨード、フルオロなどがあげられ、好適に
はフルオロ、クロロである。
【００３８】前述したＢ群の低級アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオ
キシ基、ｔ−ブトキシ基などがあげられ、好適にはメト
キシ基である。
は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオ
キシ基、ｔ−ブトキシ基などがあげられ、好適にはメト
キシ基である。
【００３９】前述したＢ群の低級脂肪族アシルオキシ基
としては、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ
基、イソブチリルオキシ基などがあげられ、好適にはア
セトキシ基である。
としては、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ
基、イソブチリルオキシ基などがあげられ、好適にはア
セトキシ基である。
【００４０】前述したＢ群の低級脂肪族アシル基として
は、例えばアセチル基、プロピオニル基、イソブチリル
基などがあげられ、好適にはアセチル基である。
は、例えばアセチル基、プロピオニル基、イソブチリル
基などがあげられ、好適にはアセチル基である。
【００４１】前述したＢ群の低級脂肪族アシルアミノ基
としては、例えばアセチルアミノ基、イソブチリルアミ
ノ基などがあげられ、好適にはアセチルアミノ基であ
る。
としては、例えばアセチルアミノ基、イソブチリルアミ
ノ基などがあげられ、好適にはアセチルアミノ基であ
る。
【００４２】前述したＢ群の低級アルコキシカルボニル
基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、などがあげられ、好適にはメトキシカルボ
ニル基である。
基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、などがあげられ、好適にはメトキシカルボ
ニル基である。
【００４３】前述したＢ群のアリールオキシ基として
は、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などがあげられ、
好適にはフェノキシ基である。
は、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などがあげられ、
好適にはフェノキシ基である。
【００４４】化合物（Ｉ）のうち、好適にはＲが水素原
子または下記Ｂ′群から選択される置換基を有していて
も良いＡ′群から選択される置換基である化合物であ
る。
子または下記Ｂ′群から選択される置換基を有していて
も良いＡ′群から選択される置換基である化合物であ
る。
【００４５】［Ａ′群］ アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アル
キルオキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ
基、アリールアルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ア
リールアミノ基、アリールアルキルアミノ基。
アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アル
キルオキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ
基、アリールアルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ア
リールアミノ基、アリールアルキルアミノ基。
【００４６】［Ｂ′群］ ハロゲノ基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基、低級脂肪族アシルオキシ基、カルバ
モイル基、カルバモイルオキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基。
低級アルコキシ基、低級脂肪族アシルオキシ基、カルバ
モイル基、カルバモイルオキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基。
【００４７】上記一般式（Ｉ）を有するＮ−アシルロイ
ストロダクシン類は薬理上許容される無毒性の塩の形で
使用することができる。そのような塩としては、例えば
ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；リジン、
アルギニンのような塩基性アミノ酸；などの塩をあげる
ことができる。
ストロダクシン類は薬理上許容される無毒性の塩の形で
使用することができる。そのような塩としては、例えば
ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；リジン、
アルギニンのような塩基性アミノ酸；などの塩をあげる
ことができる。
【００４８】上記一般式（Ｉ）を有するＮ−アシルロイ
ストロダクシン類及びそれを製造するための原料である
上記一般式(II)を有する化合物は種々の異性体を有する
が、本発明においてはこれら異性体およびこれら異性体
の混合物もすべて含むものである。
ストロダクシン類及びそれを製造するための原料である
上記一般式(II)を有する化合物は種々の異性体を有する
が、本発明においてはこれら異性体およびこれら異性体
の混合物もすべて含むものである。
【００４９】本発明において「血小板増多剤」とは該薬
剤を人体に投与することにより体内における血小板産生
を誘導し、各種原因（免疫異常や癌化学療法または放射
線療法の副作用等）による血小板減少症の治療を可能な
らしむる薬剤をいう。
剤を人体に投与することにより体内における血小板産生
を誘導し、各種原因（免疫異常や癌化学療法または放射
線療法の副作用等）による血小板減少症の治療を可能な
らしむる薬剤をいう。
【００５０】本発明の代表的な化合物を下記に示す表１
に記載するが、本発明の化合物はこれらに限定されるも
のではない。
に記載するが、本発明の化合物はこれらに限定されるも
のではない。
【００５１】表１において使用される略号については、
Ｍｅはメチル基を，ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を，ｃ
Ｈｘはシクロヘキシル基を，Ａｃはアセチル基を、Ｐｈ
はフェニル基を，ｔｒｉＭｅＯＰｈはトリメトキシフェ
ニル基を，ＰｈＯＰｈはフェノキシフェニル基を，Ｐｙ
ｒ−３はピリジン−３−イル基を，Ｆｕｒ−２はフラン
−２−イル基を，Ｔｈｉ−２はチオフェン−２−イル基
を，Ｔｈｉ−３−はチオフェン−３−イル基を示す。
Ｍｅはメチル基を，ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を，ｃ
Ｈｘはシクロヘキシル基を，Ａｃはアセチル基を、Ｐｈ
はフェニル基を，ｔｒｉＭｅＯＰｈはトリメトキシフェ
ニル基を，ＰｈＯＰｈはフェノキシフェニル基を，Ｐｙ
ｒ−３はピリジン−３−イル基を，Ｆｕｒ−２はフラン
−２−イル基を，Ｔｈｉ−２はチオフェン−２−イル基
を，Ｔｈｉ−３−はチオフェン−３−イル基を示す。
【００５２】
【化５】
【００５３】
【表１】 ───────────────────────────── Cmp.No. Ｒ ───────────────────────────── 1 CH3- 2 CH3(CH2)2- 3 CH3(CH2)3- 4 CH3(CH2)4- 5 CH3(CH2)5- 6 CH3(CH2)6- 7 CH3(CH2)7- 8 CH3(CH2)8- 9 CH3(CH2)9- 10 CH3(CH2)10- 11 CH3(CH2)11- 12 CH3(CH2)12- 13 CH3(CH2)13- 14 CH3(CH2)14- 15 CH2=CH- 16 CH2=CH-CH2- 17 CH2-CH=CH- 18 trans-CH3(CH2)8CH=CH- 19 HC≡C- 20 CH3(CH2)4C≡C- 21 Ph- 22 3,4,5-triMeOPhCH2- 23 Cl(CH2)11- 24 HO(CH2)11- 25 CH3CO2(CH2)11- 26 H2NCO(CH2)10- 27 PhO- 28 PhCH2O- 29 tBuO- 30 PhNH- 31 CH3CH2NH- 32 PhCH2NH- 33 cis-CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7- 34 trans-PhCH=CH- 35 PhC ≡C- 36 Fur-2- 37 trans-(Fur-2)-CH=CH- 38 trans-(Thi-3)-HC=CH- 39 Thi-2- 40 (Thi-2)-CH2- 41 trans-(Pyr-3)-CH=CH- 42 cHx- 43 cHx-CH2- 44 p-CH3C6H4- 45 MeO2C(CH2)10- 46 p-O2N-C6H4O- 47 CH2=CH-CH2O- 48 CH≡C(CH2)4O- 49 PhCH2NH- 50 trans-Ph-CH=CH-CH2O- 51 Ph-C≡CCH2O- 52 CH3CONH(CH2)11- 53 NCCH2- 54 3-PhOPh- 55 H2NCO2(CH2)15- 56 CH3OCH2CH2OCH2O(CH2)15- 57 2-AcPh- 58 CH2=CH-CH2-NH- 59 CH≡CCH2NH- 60 H ───────────────────────────── 特に好適な化合物としては、例示化合物番号１、５、１
０、１４、２１、２８及び２９である。
０、１４、２１、２８及び２９である。
【００５４】（製造方法）本発明の化合物を製造するた
めの原料化合物である上記一般式(II)を有する２−ピラ
ノン誘導体は一般式
めの原料化合物である上記一般式(II)を有する２−ピラ
ノン誘導体は一般式
【００５５】
【化６】
【００５６】（式中Ｒ′はアルキル基を示す）で表され
る２−ピラノン誘導体を加水分解酵素（エステラーゼ）
または塩基の存在下、加水分解することによって得るこ
とができる。
る２−ピラノン誘導体を加水分解酵素（エステラーゼ）
または塩基の存在下、加水分解することによって得るこ
とができる。
【００５７】上記一般式(III) を有する２−ピラノン誘
導体のうち、Ｒ′がブチリル基、イソブチリル基、イソ
バレリル基、２−メチルブチリル基、４−メチルバレリ
ル基、シクロヘキサンカルボニル基、４−メチルヘキサ
ノイル基、６−メチルペプタノイル基、シクロヘキシル
エチルカルボニル基又はオクタノイル基の化合物はいず
れも公知の化合物であり、例えば、Ｒ′がイソブチリル
基、イソバレリル基、４−メチルバレリル基、シクロヘ
キサンカルボニル基、４−メチルヘキサノイル基の化合
物はJ.Antibiotics 、vol.42、pp1019-1036(1989) に記
載されている。また、Ｒ′がブチリル基、イソブチリル
基、イソバレリル基、２−メチルブチリル基、シクロヘ
キサンカルボニル基、４−メチルヘキサノイル基、６−
メチルペプタノイル基、シクロヘキシルエチルカルボニ
ル基又はオクタノイル基を有する化合物は特開平1-3048
93号に開示されている。さらに、Ｒ′が５−メチルヘキ
サノイル基、６−メチルオクタノイル基、７−メチルオ
クタノイル基の化合物は特願平3-63087 号に記載されて
いる。
導体のうち、Ｒ′がブチリル基、イソブチリル基、イソ
バレリル基、２−メチルブチリル基、４−メチルバレリ
ル基、シクロヘキサンカルボニル基、４−メチルヘキサ
ノイル基、６−メチルペプタノイル基、シクロヘキシル
エチルカルボニル基又はオクタノイル基の化合物はいず
れも公知の化合物であり、例えば、Ｒ′がイソブチリル
基、イソバレリル基、４−メチルバレリル基、シクロヘ
キサンカルボニル基、４−メチルヘキサノイル基の化合
物はJ.Antibiotics 、vol.42、pp1019-1036(1989) に記
載されている。また、Ｒ′がブチリル基、イソブチリル
基、イソバレリル基、２−メチルブチリル基、シクロヘ
キサンカルボニル基、４−メチルヘキサノイル基、６−
メチルペプタノイル基、シクロヘキシルエチルカルボニ
ル基又はオクタノイル基を有する化合物は特開平1-3048
93号に開示されている。さらに、Ｒ′が５−メチルヘキ
サノイル基、６−メチルオクタノイル基、７−メチルオ
クタノイル基の化合物は特願平3-63087 号に記載されて
いる。
【００５８】上記一般式(III) を有する２−ピラノン誘
導体のうち、Ｒ′が４−メチルヘキサノイル、５−メチ
ルヘキサノイル、６−メチルペプタノイル、シクロヘキ
シルエチルカルボニル、オクタノイル、６−メチルオク
タノイル、７−メチルオクタノイル基を有する化合物
は、ストレプトマイセス・プラテンシス(Streptomycesp
latensis)SANK 60191（微工研条寄第3288号）を培養
し、その培養液より分取することができる。
導体のうち、Ｒ′が４−メチルヘキサノイル、５−メチ
ルヘキサノイル、６−メチルペプタノイル、シクロヘキ
シルエチルカルボニル、オクタノイル、６−メチルオク
タノイル、７−メチルオクタノイル基を有する化合物
は、ストレプトマイセス・プラテンシス(Streptomycesp
latensis)SANK 60191（微工研条寄第3288号）を培養
し、その培養液より分取することができる。
【００５９】上記一般式(III) を有する２−ピラノン誘
導体のうち、Ｒ′がブチリル、イソブチリル、イソバレ
リル、２−メチルブチリル、シクロヘキサンカルボニ
ル、４−メチルヘキサノイル基を有する化合物および６
−メチルヘプタノイル、シクロヘキシルエチルカルボニ
ル、オクタノイル基を有する化合物を、ストレプトマイ
セス・プラテンシス(Streptomyces platensis)SAM 0654
株（微工研条寄第1668号：FERM BP-1668）を培養し、そ
の培養液より分取することができる。
導体のうち、Ｒ′がブチリル、イソブチリル、イソバレ
リル、２−メチルブチリル、シクロヘキサンカルボニ
ル、４−メチルヘキサノイル基を有する化合物および６
−メチルヘプタノイル、シクロヘキシルエチルカルボニ
ル、オクタノイル基を有する化合物を、ストレプトマイ
セス・プラテンシス(Streptomyces platensis)SAM 0654
株（微工研条寄第1668号：FERM BP-1668）を培養し、そ
の培養液より分取することができる。
【００６０】本発明の化合物を製造するための原料化合
物である前記一般式(II)を有する化合物は上記一般式(I
II) を有する化合物を加水分解することにより得ること
ができる。
物である前記一般式(II)を有する化合物は上記一般式(I
II) を有する化合物を加水分解することにより得ること
ができる。
【００６１】加水分解の方法としては、通常のエステル
の加水分解の手法として知られている方法、即ち１）加
水分解酵素を用いる方法、又は２）アルカリを用いる方
法のいずれかの方法を挙げることができる。以下に、各
方法につき詳述する。
の加水分解の手法として知られている方法、即ち１）加
水分解酵素を用いる方法、又は２）アルカリを用いる方
法のいずれかの方法を挙げることができる。以下に、各
方法につき詳述する。
【００６２】１）加水分解酵素を用いる方法 本法は、溶剤中、上記一般式(III) の化合物に、加水分
解酵素を反応させ、前記一般式(II)の化合物を得る方法
である。
解酵素を反応させ、前記一般式(II)の化合物を得る方法
である。
【００６３】使用される加水分解酵素としては、通常使
用されるものであれば、特に限定はないが、好適にはブ
タ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）、リパーゼ、アセチルエ
ステラーゼ、タカジアスターゼ、コレステロールエステ
ラーゼである。
用されるものであれば、特に限定はないが、好適にはブ
タ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）、リパーゼ、アセチルエ
ステラーゼ、タカジアスターゼ、コレステロールエステ
ラーゼである。
【００６４】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はない
が、好適には、メタノール、エタノール等のアルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類のよう
な有機溶剤とｐＨ６乃至８の緩衝液との混合溶剤であ
る。
ず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はない
が、好適には、メタノール、エタノール等のアルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類のよう
な有機溶剤とｐＨ６乃至８の緩衝液との混合溶剤であ
る。
【００６５】特に好適な条件としては、酵素としてＰＬ
Ｅ又はリパーゼを用い、ｐＨ６乃至８のリン酸緩衝液と
アセトン又はメタノールの混合溶剤を用いる方法であ
る。
Ｅ又はリパーゼを用い、ｐＨ６乃至８のリン酸緩衝液と
アセトン又はメタノールの混合溶剤を用いる方法であ
る。
【００６６】反応温度は使用される酵素により異なる
が、好適には１０℃乃至４０℃である。
が、好適には１０℃乃至４０℃である。
【００６７】反応時間は使用される溶剤、酵素、原料化
合物により異なるが、好適には１２時間乃至３０日間で
ある。
合物により異なるが、好適には１２時間乃至３０日間で
ある。
【００６８】反応終了後、前記一般式(II)の化合物を採
取するには、反応液よりアセトン等水と混和する有機溶
剤を減圧留去し、水層を酢酸エチル等の有機溶剤で抽出
し、水層をコスモシールオープンカラムにて分画精製す
ることにより達成される。
取するには、反応液よりアセトン等水と混和する有機溶
剤を減圧留去し、水層を酢酸エチル等の有機溶剤で抽出
し、水層をコスモシールオープンカラムにて分画精製す
ることにより達成される。
【００６９】２）アルカリを用いる方法 本法は、溶剤中、原料である前記一般式(III) の化合物
に、塩基を反応させ、前記一般式(II)の化合物を得る方
法である。
に、塩基を反応させ、前記一般式(II)の化合物を得る方
法である。
【００７０】使用される塩基としては、通常使用される
ものであれば、特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムのようなアル
カリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素
塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物類、水酸化バリウム
のようなアルカリ土類金属水酸化物類等の無機塩基類を
挙げることができ、好適には、アルカリ金属炭酸塩類
（特に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）またはアルカリ
金属炭酸水素塩類（特に炭酸水素ナトリウム）である。
ものであれば、特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウムのようなアル
カリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素
塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物類、水酸化バリウム
のようなアルカリ土類金属水酸化物類等の無機塩基類を
挙げることができ、好適には、アルカリ金属炭酸塩類
（特に炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）またはアルカリ
金属炭酸水素塩類（特に炭酸水素ナトリウム）である。
【００７１】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はない
が、好適には、メタノール、エタノール等のアルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類のよう
な有機溶剤と水との混合溶剤である。
ず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はない
が、好適には、メタノール、エタノール等のアルコール
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類のよう
な有機溶剤と水との混合溶剤である。
【００７２】反応温度は使用される塩基により異なる
が、好適には０℃乃至４０℃である。
が、好適には０℃乃至４０℃である。
【００７３】反応時間は使用される溶剤、塩基、原料化
合物により異なるが、好適には３時間乃至５日間であ
る。
合物により異なるが、好適には３時間乃至５日間であ
る。
【００７４】反応終了後、前記一般式(II)の化合物を採
取するには、反応液よりアセトン等水と混和する有機溶
剤を減圧留去し、水層を酢酸エチル等の有機溶剤で抽出
し、水層をコスモシールオープンカラムにて分画精製す
ることにより達成される。
取するには、反応液よりアセトン等水と混和する有機溶
剤を減圧留去し、水層を酢酸エチル等の有機溶剤で抽出
し、水層をコスモシールオープンカラムにて分画精製す
ることにより達成される。
【００７５】本発明の化合物（Ｉ）は前記一般式(II)を
有する化合物を溶剤中、塩基の存在下または非存在下に
アシル化剤を反応させることにより得ることができる。
有する化合物を溶剤中、塩基の存在下または非存在下に
アシル化剤を反応させることにより得ることができる。
【００７６】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出物物質を溶解するものであれば、特に限定はない
が好適には、メタノール、エタノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
水、リン酸緩衝液あるいはそれらの混合溶剤があげられ
る。
ず、出物物質を溶解するものであれば、特に限定はない
が好適には、メタノール、エタノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
水、リン酸緩衝液あるいはそれらの混合溶剤があげられ
る。
【００７７】使用される塩基としては、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金
属炭酸水素塩類等の無機塩基類をあげることができ、好
適にはアルカリ金属炭酸水素塩類（特に炭酸水素ナトリ
ウム）である。
ム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金
属炭酸水素塩類等の無機塩基類をあげることができ、好
適にはアルカリ金属炭酸水素塩類（特に炭酸水素ナトリ
ウム）である。
【００７８】使用されるアシル化剤としては、Ｎ−メト
キシジアセトアミドのようなＮ−メトキシジアミド類、
ｐ−ニトロフェニルパルミテート、ｐ−ニトロフェニル
ベンゾエートのような活性エステル類、ｔ−ブチルオキ
シカルボニルクロリド、ベンジルオキシカルボニルクロ
リドのような酸クロリド類、ホルムアミドのようなアミ
ド類などがあげられる。
キシジアセトアミドのようなＮ−メトキシジアミド類、
ｐ−ニトロフェニルパルミテート、ｐ−ニトロフェニル
ベンゾエートのような活性エステル類、ｔ−ブチルオキ
シカルボニルクロリド、ベンジルオキシカルボニルクロ
リドのような酸クロリド類、ホルムアミドのようなアミ
ド類などがあげられる。
【００７９】反応温度は使用されるアシル化剤、溶剤な
どにより異なるが通常５℃乃至１４０℃であり、好適に
は１０℃乃至１２０℃である。
どにより異なるが通常５℃乃至１４０℃であり、好適に
は１０℃乃至１２０℃である。
【００８０】反応時間は使用されるアシル化剤、溶剤、
反応温度などにより異なるが好適には、２時間から１週
間である。
反応温度などにより異なるが好適には、２時間から１週
間である。
【００８１】反応終了後、前記一般式（Ｉ）の化合物を
採取するには、溶剤を減圧下濃縮し、得られた残渣をジ
エチルエーテルなどの溶剤で洗浄し、（あるいはこの洗
浄操作は省略することができる）、残渣をコスモシール
オープンカラムにて分画精製することにより達成され
る。
採取するには、溶剤を減圧下濃縮し、得られた残渣をジ
エチルエーテルなどの溶剤で洗浄し、（あるいはこの洗
浄操作は省略することができる）、残渣をコスモシール
オープンカラムにて分画精製することにより達成され
る。
【００８２】（血小板増多活性の測定方法）２−ピラノ
ン誘導体の血小板増多活性は基本的にはIshibashi 等の
方法(Blood、74 巻、1241-1244頁、1989 年) により測定で
きる。すなわち、血小板測定の動物として、例えばC57B
L マウスを用い、まず検討する薬剤を原則として適当濃
度のエタノール生理的食塩水溶液として静脈内投与す
る。投与回数は通常２４時間間隔で５日間連続投与し、
最終投与から７２時間後に眼窩採血し血小板数を測定す
る。測定に用いる動物は、他の系統のマウスを用いても
良いし、またラット、イヌ、サル等の他の動物のいかな
る系統のものを用いても良い。投与方法としては、経口
投与、腹腔内、筋肉内、皮下における注射などの非経口
投与等いかなる方法を用いても良い。投与間隔、投与回
数、投与日数も検討する薬剤によって適宜変更して良
い。血小板数の測定は多項目自動血球計数装置（たとえ
ばK-1000 東亜医用電子社製）を用いた電気抵抗法によ
り測定する方法が簡便だが、他のいかなる方法を用いて
も良い。
ン誘導体の血小板増多活性は基本的にはIshibashi 等の
方法(Blood、74 巻、1241-1244頁、1989 年) により測定で
きる。すなわち、血小板測定の動物として、例えばC57B
L マウスを用い、まず検討する薬剤を原則として適当濃
度のエタノール生理的食塩水溶液として静脈内投与す
る。投与回数は通常２４時間間隔で５日間連続投与し、
最終投与から７２時間後に眼窩採血し血小板数を測定す
る。測定に用いる動物は、他の系統のマウスを用いても
良いし、またラット、イヌ、サル等の他の動物のいかな
る系統のものを用いても良い。投与方法としては、経口
投与、腹腔内、筋肉内、皮下における注射などの非経口
投与等いかなる方法を用いても良い。投与間隔、投与回
数、投与日数も検討する薬剤によって適宜変更して良
い。血小板数の測定は多項目自動血球計数装置（たとえ
ばK-1000 東亜医用電子社製）を用いた電気抵抗法によ
り測定する方法が簡便だが、他のいかなる方法を用いて
も良い。
【００８３】（投与方法）本発明の前記式を有する化合
物は種々の形態で投与される。その投与形態としては例
えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等に
よる経口投与または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、
点滴剤、座剤等による非経口投与をあげることができ
る。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸
濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野におい
て通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化する事が
できる。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法によ
って異なるが、通常は成人に対して１日0.1mg から200m
g を投与することができる。
物は種々の形態で投与される。その投与形態としては例
えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等に
よる経口投与または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、
点滴剤、座剤等による非経口投与をあげることができ
る。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸
濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野におい
て通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化する事が
できる。その使用量は症状、年齢、体重、投与方法によ
って異なるが、通常は成人に対して１日0.1mg から200m
g を投与することができる。
【００８４】
【発明の効果】本発明のＮ−アシルロイストロダクシン
類はin vivo において顕著な血小板増多作用を有し、各
種原因（免疫異常や癌化学療法または放射線療法の副作
用等）による血小板減少症の治療剤として有用である。
類はin vivo において顕著な血小板増多作用を有し、各
種原因（免疫異常や癌化学療法または放射線療法の副作
用等）による血小板減少症の治療剤として有用である。
【００８５】（試験例１）Ｎ−アシルロイストロダクシ
ン類の静脈投与によるマウス血小板増多作用 ＩＣＲマウス（雌7 週齢）に２−ピラノン誘導体（生理
食塩水溶液）またはコントロールとして生理的食塩水を
静脈内に２４時間ごとに４日間連続投与し、最終投与７
２時間後ニ 眼窩採血シ 血小板数を測定した。血小板数は
多項目自動血球計数装置（K-1000, 東亜医用電子社）に
より電気抵抗法により測定した。その結果を表２に示
す。
ン類の静脈投与によるマウス血小板増多作用 ＩＣＲマウス（雌7 週齢）に２−ピラノン誘導体（生理
食塩水溶液）またはコントロールとして生理的食塩水を
静脈内に２４時間ごとに４日間連続投与し、最終投与７
２時間後ニ 眼窩採血シ 血小板数を測定した。血小板数は
多項目自動血球計数装置（K-1000, 東亜医用電子社）に
より電気抵抗法により測定した。その結果を表２に示
す。
【００８６】
【化７】
【００８７】
【表２】 ** Ｐ＜0.01 * Ｐ＜0.05 この結果、本発明の化合物Ｎ−アシルロイストロダクシ
ンＨは、マウスにおいて明かな血小板増多作用を示すこ
とが判った。
ンＨは、マウスにおいて明かな血小板増多作用を示すこ
とが判った。
【００８８】
【実施例】以下に実施例、参考例及び製剤例をあげて、
本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。
本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。
【００８９】
【実施例１】Ｎ−アセチルロイストロダクシンＨ ロイストロダクシンＨ(100mg) のメタノール(10ml)溶液
にＮ−メトキシジアセトアミド(1.0ml) を加え、室温で
６４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相カ
ラムクロマトグラフィー（ナカライテスク社製 コスモ
シール７５Ｃ18−ＯＰＮ，水：メタノール＝９：１で溶
出）により精製し、目的化合物(83mg)を得た。
にＮ−メトキシジアセトアミド(1.0ml) を加え、室温で
６４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相カ
ラムクロマトグラフィー（ナカライテスク社製 コスモ
シール７５Ｃ18−ＯＰＮ，水：メタノール＝９：１で溶
出）により精製し、目的化合物(83mg)を得た。
【００９０】ＮＭＲスペクトル(400MHz,D2O)δppm ：0.
92(3H,t,J=7.6Hz),0.93-1.66(8H,m),1.74-2.08(6H,m),
1.96(3H,s),2.55-2.76(2H,m),3.17-3.33(2H,m),3.62-3.
74(1H,m),4.18(1H,dt,J=2.6,10.1Hz),4.88-4.98(1H,m),
5.21-5.27(1H,m),5.44-5.54(2H,m),5.95(2H,m),6.09(1
H,d,J=9.7Hz),6.27(1H,t,J=11.5Hz),6.42(1H,t,J=11.5H
z),7.20(1H,dd,J=5.1,9.7Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：570(M-H)-,594(M+Na)+
92(3H,t,J=7.6Hz),0.93-1.66(8H,m),1.74-2.08(6H,m),
1.96(3H,s),2.55-2.76(2H,m),3.17-3.33(2H,m),3.62-3.
74(1H,m),4.18(1H,dt,J=2.6,10.1Hz),4.88-4.98(1H,m),
5.21-5.27(1H,m),5.44-5.54(2H,m),5.95(2H,m),6.09(1
H,d,J=9.7Hz),6.27(1H,t,J=11.5Hz),6.42(1H,t,J=11.5H
z),7.20(1H,dd,J=5.1,9.7Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：570(M-H)-,594(M+Na)+
【００９１】
【実施例２】Ｎ−ヘプタノイルロイストロダクシンＨ 参考例６で得たｐ−ニトロフェニルヘプタノエート(237
mg) のメタノール(5ml) 溶液にロイストロダクシンＨ(5
0mg)を加え、室温で８８時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで逆相カ
ラムクロマトグラフィー（ナカライテスク社製 コスモ
シール７５Ｃ18−ＯＰＮ，水：メタノール＝４：１で溶
出）により精製し、目的化合物(39mg)を得た。
mg) のメタノール(5ml) 溶液にロイストロダクシンＨ(5
0mg)を加え、室温で８８時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで逆相カ
ラムクロマトグラフィー（ナカライテスク社製 コスモ
シール７５Ｃ18−ＯＰＮ，水：メタノール＝４：１で溶
出）により精製し、目的化合物(39mg)を得た。
【００９２】ＮＭＲスペクトル(400MHz,D2O)δppm ：0.
86(3H,t,J=6.6Hz),0.92(3H,t,J=7.5Hz),0.93-1.68(16H,
m),1.68-2.05(6H,m),2.21(2H,t,J=7.4Hz),2.55-2.74(2
H,m),3.18-3.36(2H,m),3.63-3.73(1H,m),4.10-4.20(1H,
m),4.88-4.98(1H,m),5.20-5.26(1H,m),5.44-5.54(2H,
m),5.92(1H,d,J=16.0Hz),5.98(1H,dd,J=5.1,16.0Hz),6.
10(1H,d,J=9.8Hz),6.28(1H,t,J=11.3Hz),6.42(1H,t,J=1
1.3Hz),7.22(1H,dd,J=5.1,9.8Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：640(M-H)-,686(M+2Na-H)
+
86(3H,t,J=6.6Hz),0.92(3H,t,J=7.5Hz),0.93-1.68(16H,
m),1.68-2.05(6H,m),2.21(2H,t,J=7.4Hz),2.55-2.74(2
H,m),3.18-3.36(2H,m),3.63-3.73(1H,m),4.10-4.20(1H,
m),4.88-4.98(1H,m),5.20-5.26(1H,m),5.44-5.54(2H,
m),5.92(1H,d,J=16.0Hz),5.98(1H,dd,J=5.1,16.0Hz),6.
10(1H,d,J=9.8Hz),6.28(1H,t,J=11.3Hz),6.42(1H,t,J=1
1.3Hz),7.22(1H,dd,J=5.1,9.8Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：640(M-H)-,686(M+2Na-H)
+
【００９３】
【実施例３】Ｎ−ラウロイルロイストロダクシンＨ 参考例８で得たｐ−ニトロフェニルラウレート(210mg)
のメタノール−テトラヒドロフラン混合溶液(5:2,v/v,7
ml) にロイストロダクシンＨ(70mg)を加え、室温で１１
２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチル
エーテルで洗浄し、次いで逆相カラムクロマトグラフィ
ー（ナカライテスク社製 コスモシール75C18-OPN ，
水：メタノール＝３：２で溶出）により精製し、目的化
合物(43mg)を得た。
のメタノール−テトラヒドロフラン混合溶液(5:2,v/v,7
ml) にロイストロダクシンＨ(70mg)を加え、室温で１１
２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチル
エーテルで洗浄し、次いで逆相カラムクロマトグラフィ
ー（ナカライテスク社製 コスモシール75C18-OPN ，
水：メタノール＝３：２で溶出）により精製し、目的化
合物(43mg)を得た。
【００９４】ＮＭＲスペクトル(400MHz,MeOH) δppm ：
0.90(3H,t,J=7.3Hz),0.93-1.97(34H,m),2.02-2.19(3H,
m),2.47-2.62(2H,m),3.15-3.36(2H,m),3.55(1H,m),4.21
(1H,m),5.00(1H,m),5.09(1H,m),5.29(1H,m),5.43(1H,
m),5.88(1H,dd,J=15.4Hz,1.1Hz),5.99-6.10(2H,m),6.19
-6.33(2H,m),7.10(1H,dd,J=5.2Hz,9.9Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：710(M-H)-,734(M+Na)+,7
56(M+2Na-H)+
0.90(3H,t,J=7.3Hz),0.93-1.97(34H,m),2.02-2.19(3H,
m),2.47-2.62(2H,m),3.15-3.36(2H,m),3.55(1H,m),4.21
(1H,m),5.00(1H,m),5.09(1H,m),5.29(1H,m),5.43(1H,
m),5.88(1H,dd,J=15.4Hz,1.1Hz),5.99-6.10(2H,m),6.19
-6.33(2H,m),7.10(1H,dd,J=5.2Hz,9.9Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：710(M-H)-,734(M+Na)+,7
56(M+2Na-H)+
【００９５】
【実施例４】Ｎ−パルミトイルロイストロダクシンＨ 参考例５で得たｐ−ニトロフェニルパルミテート(250m
g) のメタノール−テトラヒドロフラン混合溶液(1:1,v/
v,7ml) にロイストロダクシンＨ(70mg)を加え、室温で
１４０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をヘキ
サン−塩化メチレン混合溶媒(1:1,v/v) 、ジエチルエー
テルで順次洗浄し、次いで逆相カラムクロマトグラフィ
ー（ナカライテスク社製 コスモシール75C18-OPN ，
水：メタノール＝２：３で溶出）により精製し、目的化
合物(60mg)を得た。
g) のメタノール−テトラヒドロフラン混合溶液(1:1,v/
v,7ml) にロイストロダクシンＨ(70mg)を加え、室温で
１４０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をヘキ
サン−塩化メチレン混合溶媒(1:1,v/v) 、ジエチルエー
テルで順次洗浄し、次いで逆相カラムクロマトグラフィ
ー（ナカライテスク社製 コスモシール75C18-OPN ，
水：メタノール＝２：３で溶出）により精製し、目的化
合物(60mg)を得た。
【００９６】ＮＭＲスペクトル(400MHz,D2O)δppm ：0.
82-2.28(48H,m),2.42-2.65(2H,m),3.18-3.38(2H,m),3.5
5-3.67(1H,m),4.17-4.31(1H,m),4.83-4.93(1H,m),5.10-
5.20(1H,m),5.38-5.54(2H,m),5.84-6.04(2H,m),6.05(1
H,d,J=9.2Hz),6.23-6.37(2H,m),7.07-7.17(1H,m) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：766(M-H)-,812(M+2Na-H)
+
82-2.28(48H,m),2.42-2.65(2H,m),3.18-3.38(2H,m),3.5
5-3.67(1H,m),4.17-4.31(1H,m),4.83-4.93(1H,m),5.10-
5.20(1H,m),5.38-5.54(2H,m),5.84-6.04(2H,m),6.05(1
H,d,J=9.2Hz),6.23-6.37(2H,m),7.07-7.17(1H,m) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：766(M-H)-,812(M+2Na-H)
+
【００９７】
【実施例５】Ｎ−（trans −２−ドデセノイル）ロイストロダクシン
Ｈ 参考例１１で得たtrans −２−ドデセン酸ｐ−ニトロフ
ェニル(240mg) のメタノール−テトラヒドロフラン混合
溶液(5:1,v/v,6ml) にロイストロダクシンＨ(80mg)を加
え、室温で５日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
をジエチルエーテルで洗浄し、次いで逆相カラムクロマ
トグラフィー（ナカライテスク社製 コスモシール75C
18-OPN ，水：メタノール＝３：２で溶出）により粗生
成物(60mg)を得た。更に高速液体クロマトグラフィー
（カラム：Cosmosil 5C18-AR ２０×２５０mm，溶媒：
アセトニトリル：水：トリエチルアミン：リン酸＝100:
99.37:0.41:0.22)により精製した。これをWaters Sep-P
akR （Vac ２０ccＣ18−５ｇ）に添着して水洗により脱
塩し、メタノールで溶出して、目的化合物(33mg)を得
た。
Ｈ 参考例１１で得たtrans −２−ドデセン酸ｐ−ニトロフ
ェニル(240mg) のメタノール−テトラヒドロフラン混合
溶液(5:1,v/v,6ml) にロイストロダクシンＨ(80mg)を加
え、室温で５日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
をジエチルエーテルで洗浄し、次いで逆相カラムクロマ
トグラフィー（ナカライテスク社製 コスモシール75C
18-OPN ，水：メタノール＝３：２で溶出）により粗生
成物(60mg)を得た。更に高速液体クロマトグラフィー
（カラム：Cosmosil 5C18-AR ２０×２５０mm，溶媒：
アセトニトリル：水：トリエチルアミン：リン酸＝100:
99.37:0.41:0.22)により精製した。これをWaters Sep-P
akR （Vac ２０ccＣ18−５ｇ）に添着して水洗により脱
塩し、メタノールで溶出して、目的化合物(33mg)を得
た。
【００９８】ＮＭＲスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm ：
0.90(3H,t,J=7.2Hz),0.92-2.04(31H,m),2.18(2H,m),2.4
8-2.62(2H,m),3.25-3.41(2H,m),3.55(1H,m),4.31(1H,
m),4.92(1H,m),5.1(1H,t,J=4.6Hz),5.31(1H,m),5.43(1
H,m),5.84-6.04(4H,m),6.20-6.31(2H,m),6.73(1H,m),7.
09(1H,dd,J=9.9Hz,5.2Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：708(M-H)-,710(M+H)+,73
2(M+Na)+
0.90(3H,t,J=7.2Hz),0.92-2.04(31H,m),2.18(2H,m),2.4
8-2.62(2H,m),3.25-3.41(2H,m),3.55(1H,m),4.31(1H,
m),4.92(1H,m),5.1(1H,t,J=4.6Hz),5.31(1H,m),5.43(1
H,m),5.84-6.04(4H,m),6.20-6.31(2H,m),6.73(1H,m),7.
09(1H,dd,J=9.9Hz,5.2Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：708(M-H)-,710(M+H)+,73
2(M+Na)+
【００９９】
【実施例６】Ｎ−（２−オクチノイル）ロイストロダクシンＨ 参考例１０で得た２−オクチン酸ｐ−ニトロフェニル(2
00mg) のメタノール溶液 (5ml)にロイストロダクシンＨ
(80mg)を加え、室温で４日間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで逆相カ
ラムクロマトグラフィー（ナカライテスク社製 コスモ
シール75C18-OPN ，水：メタノール＝３：２で溶出）に
より精製し、目的化合物(52mg)を得た。
00mg) のメタノール溶液 (5ml)にロイストロダクシンＨ
(80mg)を加え、室温で４日間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで逆相カ
ラムクロマトグラフィー（ナカライテスク社製 コスモ
シール75C18-OPN ，水：メタノール＝３：２で溶出）に
より精製し、目的化合物(52mg)を得た。
【０１００】ＮＭＲスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm ：
0.86-1.19(9H,m),1.27-2.03(17H,m),2.32(2H,t,J=7.3H
z),2.48-2.62(2H,m),3.55(1H,m),4.24(1H,m),4.94(1H,
m),5.23(1H,m),5.31(1H,m),5.44(1H,m),5.88-6.05(3H,
m),6.19-6.32(2H,m),7.09(1H,dd,J=10.0Hz,5.2Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：650(M-H)-,674(M+Na)+,6
96(M+2Na-H)+
0.86-1.19(9H,m),1.27-2.03(17H,m),2.32(2H,t,J=7.3H
z),2.48-2.62(2H,m),3.55(1H,m),4.24(1H,m),4.94(1H,
m),5.23(1H,m),5.31(1H,m),5.44(1H,m),5.88-6.05(3H,
m),6.19-6.32(2H,m),7.09(1H,dd,J=10.0Hz,5.2Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：650(M-H)-,674(M+Na)+,6
96(M+2Na-H)+
【０１０１】
【実施例７】Ｎ−ベンゾイルロイストロダクシンＨ 参考例７で得たｐ−ニトロフェニルベンゾエート(161m
g) のメタノール−テトラヒドロフラン混合溶液(1:1,v/
v,7ml) にロイストロダクシンＨ(70mg)を加え、室温で
７１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をヘキサ
ン−塩化メチレン混合溶媒(1:1,v/v) 、ジエチルエーテ
ルで順次洗浄し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー
（ナカライテスク社製 コスモシール75C18-OPN ，水：
メタノール＝９：１で溶出）により精製し、目的化合物
(52mg)を得た。
g) のメタノール−テトラヒドロフラン混合溶液(1:1,v/
v,7ml) にロイストロダクシンＨ(70mg)を加え、室温で
７１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をヘキサ
ン−塩化メチレン混合溶媒(1:1,v/v) 、ジエチルエーテ
ルで順次洗浄し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー
（ナカライテスク社製 コスモシール75C18-OPN ，水：
メタノール＝９：１で溶出）により精製し、目的化合物
(52mg)を得た。
【０１０２】ＮＭＲスペクトル(400MHz,D2O)δppm ：0.
86(3H,t,J=7.4Hz),0.88-1.44(5H,m),1.49-1.68(3H,m),
1.72-1.98(4H,m),2.02-2.23(2H,m),2.54-2.67(2H,m),3.
41-3.61(2H,m),3.62-3.72(1H,m),4.15-4.25(1H,m),4.88
-4.98(1H,m),5.10-5.18(1H,m),5.42-5.54(2H,m),5.98(2
H,m),6.04(1H,d,J=9.8Hz),6.25(1H,t,J=11.3Hz),6.41(1
H,t,J=11.3Hz),7.18(1H,dd,J=5.3,9.8Hz),7.51(2H,t,J=
7.5Hz),7.60(1H,t,J=7.5Hz),7.76(2H,d,J=7.5Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：632(M-H)-,656(M+Na)+
86(3H,t,J=7.4Hz),0.88-1.44(5H,m),1.49-1.68(3H,m),
1.72-1.98(4H,m),2.02-2.23(2H,m),2.54-2.67(2H,m),3.
41-3.61(2H,m),3.62-3.72(1H,m),4.15-4.25(1H,m),4.88
-4.98(1H,m),5.10-5.18(1H,m),5.42-5.54(2H,m),5.98(2
H,m),6.04(1H,d,J=9.8Hz),6.25(1H,t,J=11.3Hz),6.41(1
H,t,J=11.3Hz),7.18(1H,dd,J=5.3,9.8Hz),7.51(2H,t,J=
7.5Hz),7.60(1H,t,J=7.5Hz),7.76(2H,d,J=7.5Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：632(M-H)-,656(M+Na)+
【０１０３】
【実施例８】Ｎ−（3,4,5 −トリメトキシフェニルアセチル）−ロイ
ストロダクシンＨ 参考例９で得た3,4,5 −トリメトキシフェニル酢酸ｐ−
ニトロフェニル(225mg) のメタノール−テトラヒドロフ
ラン−塩化メチレン混合溶液(8:6:3,v/v,8.5ml) にロイ
ストロダクシンＨ(70mg)を加え、室温で６日間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗
浄し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライ
テスク社製 コスモシール75C18-OPN ，水：メタノール
＝４：１で溶出）により精製し、目的化合物(51mg)を得
た。
ストロダクシンＨ 参考例９で得た3,4,5 −トリメトキシフェニル酢酸ｐ−
ニトロフェニル(225mg) のメタノール−テトラヒドロフ
ラン−塩化メチレン混合溶液(8:6:3,v/v,8.5ml) にロイ
ストロダクシンＨ(70mg)を加え、室温で６日間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗
浄し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライ
テスク社製 コスモシール75C18-OPN ，水：メタノール
＝４：１で溶出）により精製し、目的化合物(51mg)を得
た。
【０１０４】ＮＭＲスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm ：
0.87-1.20(6H,m),1.24-1.64(6H,m),1.73-1.97(4H,m),2.
07(1H,m),2.46-2.61(2H,m),3.18-3.37(2H,m),3.41(2H,
m),3.55(1H,m),3.73(3H,s),3.83(6H,s),4.21(1H,m),4.9
8(1H,m),5.04(1H,m),5.29(1H,m),5.43(1H,m),5.87(1H,
d,J=15.4Hz),5.94-6.04(2H,m),6.19-6.32(2H,m),6.60(2
H,s),7.07(1H,dd,J=9.9Hz,5.2Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：736(M-H)-,760(M+Na)+,7
82(M+2Na-H)+
0.87-1.20(6H,m),1.24-1.64(6H,m),1.73-1.97(4H,m),2.
07(1H,m),2.46-2.61(2H,m),3.18-3.37(2H,m),3.41(2H,
m),3.55(1H,m),3.73(3H,s),3.83(6H,s),4.21(1H,m),4.9
8(1H,m),5.04(1H,m),5.29(1H,m),5.43(1H,m),5.87(1H,
d,J=15.4Hz),5.94-6.04(2H,m),6.19-6.32(2H,m),6.60(2
H,s),7.07(1H,dd,J=9.9Hz,5.2Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：736(M-H)-,760(M+Na)+,7
82(M+2Na-H)+
【０１０５】
【実施例９】Ｎ−（１２−クロロラウロイル）ロイストロダクシンＨ 参考例１３で得た１２−クロロラウリン酸ｐ−ニトロフ
ェニル(268mg) のメタノール溶液（５ml）にロイストロ
ダクシンＨ(80mg)を加え、室温で３日間撹拌した。反応
液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次
いで逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテスク社
製 コスモシール75C18-OPN ，水：メタノール＝１：１
で溶出）により粗生成物(66mg)を得た。更に高速液体ク
ロマトグラフィー（カラム：Cosmosil 5C18-AR２０×２
５０mm，溶媒：アセトニトリル：水：トリエチルアミ
ン：リン酸＝100:99.37:0.41:0.22)により精製した。こ
れをWaters Sep-PakR （Vac ２０ccＣ18−５ｇ）に添着
して水洗により脱塩し、メタノールで溶出して、目的化
合物(26mg)を得た。
ェニル(268mg) のメタノール溶液（５ml）にロイストロ
ダクシンＨ(80mg)を加え、室温で３日間撹拌した。反応
液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次
いで逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテスク社
製 コスモシール75C18-OPN ，水：メタノール＝１：１
で溶出）により粗生成物(66mg)を得た。更に高速液体ク
ロマトグラフィー（カラム：Cosmosil 5C18-AR２０×２
５０mm，溶媒：アセトニトリル：水：トリエチルアミ
ン：リン酸＝100:99.37:0.41:0.22)により精製した。こ
れをWaters Sep-PakR （Vac ２０ccＣ18−５ｇ）に添着
して水洗により脱塩し、メタノールで溶出して、目的化
合物(26mg)を得た。
【０１０６】ＮＭＲスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm ：
0.83-1.96(34H,m),2.06(1H,m),2.14(2H,t,J=7.3Hz),2.4
8-2.62(2H,m),3.15-3.38(2H,m),3.49-3.62(3H,m),4.22
(1H,m),5.00(1H,m),5.09(1H,m),5.29(1H,m),5.43(1H,
m),5.89(1H,d,J=15.4Hz),5.98-6.09(2H,m),6.18-6.34(2
H,m),7.09(1H,dd,J=10.0Hz,5.2Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：744(M-H)-,768(M+Na)+,7
90(M+2Na-H)+
0.83-1.96(34H,m),2.06(1H,m),2.14(2H,t,J=7.3Hz),2.4
8-2.62(2H,m),3.15-3.38(2H,m),3.49-3.62(3H,m),4.22
(1H,m),5.00(1H,m),5.09(1H,m),5.29(1H,m),5.43(1H,
m),5.89(1H,d,J=15.4Hz),5.98-6.09(2H,m),6.18-6.34(2
H,m),7.09(1H,dd,J=10.0Hz,5.2Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：744(M-H)-,768(M+Na)+,7
90(M+2Na-H)+
【０１０７】
【実施例１０】Ｎ−（１２−ヒドロキシラウロイル）ロイストロダクシ
ンＨ 参考例１２で得た１２−ヒドロキシラウリン酸ｐ−ニト
ロフェニル(270mg) のメタノール−テトラヒドロフラン
混合溶液(5:1,v/v,6ml) にロイストロダクシンＨ(80mg)
を加え、室温で４日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで逆相カラムク
ロマトグラフィー（ナカライテスク社製コスモシール75
C18-OPN ，水：メタノール＝３：２で溶出）により、目
的化合物(62mg)を得た。
ンＨ 参考例１２で得た１２−ヒドロキシラウリン酸ｐ−ニト
ロフェニル(270mg) のメタノール−テトラヒドロフラン
混合溶液(5:1,v/v,6ml) にロイストロダクシンＨ(80mg)
を加え、室温で４日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで逆相カラムク
ロマトグラフィー（ナカライテスク社製コスモシール75
C18-OPN ，水：メタノール＝３：２で溶出）により、目
的化合物(62mg)を得た。
【０１０８】ＮＭＲスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm ：
0.87-2.04(25H,m),2.14(2H,t,J=7.3Hz),2.48-2.61(2H,
m),3.26(2H,m),3.49-3.60(3H,m),4.24(1H,m),4.95(1H,
m),5.10(1H,m),5.30(1H,m),5.44(1H,m),5.93(1H,d,J=1
5.6Hz),5.97-6.07(2H,m),6.18-6.32(2H,m),7.09(1H,dd,
J=10.0Hz,5.2Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：726(M-H)-,750(M+Na)+,7
72(M+2Na-H)+
0.87-2.04(25H,m),2.14(2H,t,J=7.3Hz),2.48-2.61(2H,
m),3.26(2H,m),3.49-3.60(3H,m),4.24(1H,m),4.95(1H,
m),5.10(1H,m),5.30(1H,m),5.44(1H,m),5.93(1H,d,J=1
5.6Hz),5.97-6.07(2H,m),6.18-6.32(2H,m),7.09(1H,dd,
J=10.0Hz,5.2Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：726(M-H)-,750(M+Na)+,7
72(M+2Na-H)+
【０１０９】
【実施例１１】Ｎ−（１２−アセトキシラウロイル）ロイストロダクシ
ンＨ 参考例１４で得た１２−アセトキシラウリン酸ｐ−ニト
ロフェニル(286mg) のメタノール溶液(5ml) にロイスト
ロダクシンＨ(80mg)を加え、室温で４日間撹拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、
次いで逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテスク
社製 コスモシール75C18-OPN ，水：メタノール＝１：
１で溶出）により精製し、目的化合物(67mg)を得た。
ンＨ 参考例１４で得た１２−アセトキシラウリン酸ｐ−ニト
ロフェニル(286mg) のメタノール溶液(5ml) にロイスト
ロダクシンＨ(80mg)を加え、室温で４日間撹拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、
次いで逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテスク
社製 コスモシール75C18-OPN ，水：メタノール＝１：
１で溶出）により精製し、目的化合物(67mg)を得た。
【０１１０】ＮＭＲスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm ：
0.95(3H,t,J=7.3Hz),0.98-1.20(3H,m),1.24-2.00(29H,
m),2.01(3H,s),2.14(2H,t,J=7.3Hz),2.48-2.61(2H,m),
3.26(2H,t,J=7.6Hz),3.55(1H,m),4.06(2H,t,J=6.6Hz),
4.25(1H,m),4.94(1H,m),5.10(1H,m),5.30(1H,m),5.44(1
H,m),5.90-6.05(3H,m),6.18-6.32(2H,m),7.09(1H,dd,J=
9.6Hz,5.1Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：768(M-H)-,792(M+Na)+,8
14(M+2Na-H)+
0.95(3H,t,J=7.3Hz),0.98-1.20(3H,m),1.24-2.00(29H,
m),2.01(3H,s),2.14(2H,t,J=7.3Hz),2.48-2.61(2H,m),
3.26(2H,t,J=7.6Hz),3.55(1H,m),4.06(2H,t,J=6.6Hz),
4.25(1H,m),4.94(1H,m),5.10(1H,m),5.30(1H,m),5.44(1
H,m),5.90-6.05(3H,m),6.18-6.32(2H,m),7.09(1H,dd,J=
9.6Hz,5.1Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：768(M-H)-,792(M+Na)+,8
14(M+2Na-H)+
【０１１１】
【実施例１２】Ｎ−（１１−カルバモイルウンデカノイル）ロイストロ
ダクシンＨ 参考例１５で得た１１−カルバモイルウンデカン酸ｐ−
ニトロフェニル(214mg) のメタノール−テトラヒドロフ
ラン混合溶液(5:2,v/v,7ml) にロイストロダクシンＨ(8
0mg)を加え、室温で４日間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで逆相カラ
ムクロマトグラフィー（ナカライテスク社製 コスモシ
ール75C18-OPN ，水：メタノール＝７：３で溶出）によ
り精製し、目的化合物(45mg)を得た。
ダクシンＨ 参考例１５で得た１１−カルバモイルウンデカン酸ｐ−
ニトロフェニル(214mg) のメタノール−テトラヒドロフ
ラン混合溶液(5:2,v/v,7ml) にロイストロダクシンＨ(8
0mg)を加え、室温で４日間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで逆相カラ
ムクロマトグラフィー（ナカライテスク社製 コスモシ
ール75C18-OPN ，水：メタノール＝７：３で溶出）によ
り精製し、目的化合物(45mg)を得た。
【０１１２】ＮＭＲスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm ：
0.90-1.19(6H,m),1.23-2.03(27H,m),2.14(2H,t,J=7.6H
z),2.19(2H,t,J=7.4Hz),2.48-2.61(2H,m),3.26(2H,t,J=
7.7Hz),3.55(1H,m),4.25(1H,m),4.95(1H,m),5.09(1H,
m),5.30(1H,m),5.44(1H,m),5.89-6.05(3H,m),6.19-6.32
(2H,m),7.09(1H,dd,J=10.0Hz,5.2Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：739(M-H)-,763(M+Na)+,7
85(M+2Na-H)+
0.90-1.19(6H,m),1.23-2.03(27H,m),2.14(2H,t,J=7.6H
z),2.19(2H,t,J=7.4Hz),2.48-2.61(2H,m),3.26(2H,t,J=
7.7Hz),3.55(1H,m),4.25(1H,m),4.95(1H,m),5.09(1H,
m),5.30(1H,m),5.44(1H,m),5.89-6.05(3H,m),6.19-6.32
(2H,m),7.09(1H,dd,J=10.0Hz,5.2Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：739(M-H)-,763(M+Na)+,7
85(M+2Na-H)+
【０１１３】
【実施例１３】Ｎ−フェノキシカルボニルロイストロダクシンＨ ロイストロダクシンＨ(78mg)と炭酸水素ナトリウム(40m
g)の水−ジオキサン混合溶液(1:1,v/v,6.0ml) に氷冷
下、クロロギ酸フェニル(21 μl)を加え、1.5 時間撹拌
した。室温に昇温し、更に１８時間撹拌した後、反応液
を減圧濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー
（ナカライテスク社製 コスモシール75C18-OPN ，水：
メタノール＝７：３で溶出）により精製し、目的化合物
(42mg)を得た。
g)の水−ジオキサン混合溶液(1:1,v/v,6.0ml) に氷冷
下、クロロギ酸フェニル(21 μl)を加え、1.5 時間撹拌
した。室温に昇温し、更に１８時間撹拌した後、反応液
を減圧濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー
（ナカライテスク社製 コスモシール75C18-OPN ，水：
メタノール＝７：３で溶出）により精製し、目的化合物
(42mg)を得た。
【０１１４】ＮＭＲスペクトル(400MHz,CD3OD)δppm ：
0.87-1.96(16H,m),2.18(1H,m),2.47-2.62(2H,m),3.55(1
H,m),4.23(1H,dt,J=10.4Hz,3.4Hz),5.02(1H,m),5.10(1
H,m),5.28(1H,m),5.44(1H,m),5.89(1H,d,J=15.4Hz),6.0
2(1H,m),6.08(1H,dd,J=15.4Hz,5.9Hz),6.18-6.35(2H,
m),7.03-7.22(4H,m),7.30-7.38(2H,m) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：648(M-H)-,672(M+Na)+,6
94(M+2Na-H)+
0.87-1.96(16H,m),2.18(1H,m),2.47-2.62(2H,m),3.55(1
H,m),4.23(1H,dt,J=10.4Hz,3.4Hz),5.02(1H,m),5.10(1
H,m),5.28(1H,m),5.44(1H,m),5.89(1H,d,J=15.4Hz),6.0
2(1H,m),6.08(1H,dd,J=15.4Hz,5.9Hz),6.18-6.35(2H,
m),7.03-7.22(4H,m),7.30-7.38(2H,m) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：648(M-H)-,672(M+Na)+,6
94(M+2Na-H)+
【０１１５】
【実施例１４】Ｎ−ベンジルオキシカルボニルロイストロダクシンＨ ロイストロダクシンＨ(50mg)と炭酸水素ナトリウム(28m
g)の水−ジオキサン混合溶液(1:1,v/v,5ml) に氷冷下、
ベンジルオキシカルボニルクロリド(20 μl)を加え、１
時間撹拌した。室温に昇温し、更に２４時間撹拌した
後、反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグ
ラフィー（ナカライテスク社製 コスモシール75C18-OP
N ，水：メタノール＝４：１で溶出）により精製し、目
的化合物(38mg)を得た。
g)の水−ジオキサン混合溶液(1:1,v/v,5ml) に氷冷下、
ベンジルオキシカルボニルクロリド(20 μl)を加え、１
時間撹拌した。室温に昇温し、更に２４時間撹拌した
後、反応液を減圧濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグ
ラフィー（ナカライテスク社製 コスモシール75C18-OP
N ，水：メタノール＝４：１で溶出）により精製し、目
的化合物(38mg)を得た。
【０１１６】ＮＭＲスペクトル(400MHz,D2O)δppm ：0.
88(3H,t,J=7.0Hz),0.92-2.06(14H,m),2.48-2.68(2H,m),
3.17-3.29(2H,m),3.62-3.72(1H,m),3.99-4.15(1H,m),4.
86-4.98(1H,m),5.02-5.25(3H,m),5.42-5.54(2H,m),5.78
-6.00(2H,m),6.06(1H,d,J=9.6Hz),6.30(1H,t,J=11.5H
z),6.34-6.50(1H,m),7.19(1H,dd,J=5.0,9.6Hz),7.35-7.
48(5H,m) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：662(M-H)-,686(M+Na)+
88(3H,t,J=7.0Hz),0.92-2.06(14H,m),2.48-2.68(2H,m),
3.17-3.29(2H,m),3.62-3.72(1H,m),3.99-4.15(1H,m),4.
86-4.98(1H,m),5.02-5.25(3H,m),5.42-5.54(2H,m),5.78
-6.00(2H,m),6.06(1H,d,J=9.6Hz),6.30(1H,t,J=11.5H
z),6.34-6.50(1H,m),7.19(1H,dd,J=5.0,9.6Hz),7.35-7.
48(5H,m) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：662(M-H)-,686(M+Na)+
【０１１７】
【実施例１５】Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニルロイストロダクシンＨ ロイストロダクシンＨ(397.6mg) を１，４−ジオキサン
−水混合液(1:1,v/v,24ml)に溶解し、０℃に冷却した。
これに炭酸水素ナトリウム(198.6mg) 及びジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネート(0.36ml)を加え、室温で１２時間撹拌
後、反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相カラムクロ
マトグラフィー（ナカライテスク社製コスモシール75C
18-OPN ，水：メタノール＝６：４で溶出）で精製し、
目的化合物(401.4mg) を得た。
−水混合液(1:1,v/v,24ml)に溶解し、０℃に冷却した。
これに炭酸水素ナトリウム(198.6mg) 及びジ−ｔ−ブチ
ルジカーボネート(0.36ml)を加え、室温で１２時間撹拌
後、反応液を減圧濃縮し得られた残渣を逆相カラムクロ
マトグラフィー（ナカライテスク社製コスモシール75C
18-OPN ，水：メタノール＝６：４で溶出）で精製し、
目的化合物(401.4mg) を得た。
【０１１８】ＮＭＲスペクトル(270MHz,CD3OD)δppm ：
0.88(3H,t,J=7.9Hz),1.35(9H,s),0.93-1.91(14H,m),2.4
8(2H,m),3.06(2H,m),3.48(1H,m),4.27(1H,m), 4.91(1H,
m),5.04(1H,dd,J=4.0,3.3Hz),5.25(1H,m),5.36(1H,m),
5.81-5.90(2H,m),5.95(1H,d,J=9.9Hz),6.18(2H,m),7.03
(1H,dd,J=4.6,9.9Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：628(M-H)-,652(M+Na-H)+
0.88(3H,t,J=7.9Hz),1.35(9H,s),0.93-1.91(14H,m),2.4
8(2H,m),3.06(2H,m),3.48(1H,m),4.27(1H,m), 4.91(1H,
m),5.04(1H,dd,J=4.0,3.3Hz),5.25(1H,m),5.36(1H,m),
5.81-5.90(2H,m),5.95(1H,d,J=9.9Hz),6.18(2H,m),7.03
(1H,dd,J=4.6,9.9Hz) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：628(M-H)-,652(M+Na-H)+
【０１１９】
【実施例１６】Ｎ−（Ｎ′−フェニルカルバモイル）ロイストロダクシ
ンＨ 参考例１６で得たＮ−フェニルカルバミン酸ｐ−ニトロ
フェニル(117mg) のメタノール−テトラヒドロフラン混
合溶液(5:1,v/v,6ml) にロイストロダクシンＨ(80mg)を
加え、室温で４４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで逆相カラムク
ロマトグラフィー（ナカライテスク社製コスモシール75
C18-OPN ，水：メタノール＝４：１で溶出）により精製
し、目的化合物(48mg)を得た。
ンＨ 参考例１６で得たＮ−フェニルカルバミン酸ｐ−ニトロ
フェニル(117mg) のメタノール−テトラヒドロフラン混
合溶液(5:1,v/v,6ml) にロイストロダクシンＨ(80mg)を
加え、室温で４４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで逆相カラムク
ロマトグラフィー（ナカライテスク社製コスモシール75
C18-OPN ，水：メタノール＝４：１で溶出）により精製
し、目的化合物(48mg)を得た。
【０１２０】ＮＭＲスペクトル(270MHz,CD3OD)δppm ：
0.87-2.10(17H,m),2.43-2.62(2H,m),3.20-3.24(2H,m),
3.55(1H,m),4.27(1H,m),4.96(1H,m),5.01(1H,t,J=4.6H
z),5.28(1H,m),5.44(1H,m),5.95-6.08(3H,m),6.17-6.33
(2H,m),6.93(1H,m),7.08(1H,dd,J=5.3Hz,9.9Hz),7.22(2
H,m),7.34(2H,m) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：647(M-H)-,649(M+H)+,67
1(M+Na)+
0.87-2.10(17H,m),2.43-2.62(2H,m),3.20-3.24(2H,m),
3.55(1H,m),4.27(1H,m),4.96(1H,m),5.01(1H,t,J=4.6H
z),5.28(1H,m),5.44(1H,m),5.95-6.08(3H,m),6.17-6.33
(2H,m),6.93(1H,m),7.08(1H,dd,J=5.3Hz,9.9Hz),7.22(2
H,m),7.34(2H,m) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：647(M-H)-,649(M+H)+,67
1(M+Na)+
【０１２１】
【実施例１７】Ｎ−ホルミルロイストロダクシンＨ ロイストロダクシンＨ(50mg)をホルムアミド(0.5ml) −
0.1 Ｍリン酸緩衝液(pH4,0.5ml) に溶かし、１１０℃の
油浴上で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水でう
すめ、逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテスク
社製 コスモシール75C18-OPN ，水：メタノール＝４：
１で溶出）により精製し、目的化合物(5mg) を得た。
0.1 Ｍリン酸緩衝液(pH4,0.5ml) に溶かし、１１０℃の
油浴上で２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水でう
すめ、逆相カラムクロマトグラフィー（ナカライテスク
社製 コスモシール75C18-OPN ，水：メタノール＝４：
１で溶出）により精製し、目的化合物(5mg) を得た。
【０１２２】ＮＭＲスペクトル(270MHz,D2O)δppm ：0.
92(3H,t,J=7.4Hz),0.99-2.02(14H,m),2.55-2.73(2H,m),
3.25-3.40(2H,m),3.65-3.70(1H,m),4.13-4.20(1H,m),4.
85-4.95(1H,m),5.24(1H,t,J=4.5Hz),5.49(2H,m),5.93-
6.02(2H,m),6.09(1H,d,J=10.0Hz),6.28(1H,t,J=11.5H
z),6.42(1H,t,J=11.5Hz),7.20(1H,dd,J=5.0,10.0Hz),7.
99(1H,s) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：556(M-H)-,558
(M+H)+
92(3H,t,J=7.4Hz),0.99-2.02(14H,m),2.55-2.73(2H,m),
3.25-3.40(2H,m),3.65-3.70(1H,m),4.13-4.20(1H,m),4.
85-4.95(1H,m),5.24(1H,t,J=4.5Hz),5.49(2H,m),5.93-
6.02(2H,m),6.09(1H,d,J=10.0Hz),6.28(1H,t,J=11.5H
z),6.42(1H,t,J=11.5Hz),7.20(1H,dd,J=5.0,10.0Hz),7.
99(1H,s) ＦＡＢマススペクトル(m/z) ：556(M-H)-,558
(M+H)+
【０１２３】
【参考例１】ロイストロダクシンＨ 参考例３Ｂで得られた２−ピラノン誘導体の粗画分（5.
61g)をアセトン (130ml)に溶解し、リン酸緩衝液(NaH2P
O4/Na2HPO4、0.05M,pH=6.7,1400ml) を加え、撹拌した。
これに豚肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ、天野製薬（株）
製、807mg ）を加え３５℃で撹拌した。（反応液を経時
的にHPLC（目的物の保持時間8.8 分）でチェックし）、
適宜ＰＬＥを加え（0.82g ，1.52g ，1.02g ，0.9g）、
２週間、３５℃で撹拌、反応後、反応液をセライトろ過
し、ＰＬＥを除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水
層をカラムクロマトグラフィー（ナカライテスク社製、
コスモシール75C18-OPN 、400g，水−メタノール溶出）
で分画精製し、目的物（1.73ｇ）を得た。
61g)をアセトン (130ml)に溶解し、リン酸緩衝液(NaH2P
O4/Na2HPO4、0.05M,pH=6.7,1400ml) を加え、撹拌した。
これに豚肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ、天野製薬（株）
製、807mg ）を加え３５℃で撹拌した。（反応液を経時
的にHPLC（目的物の保持時間8.8 分）でチェックし）、
適宜ＰＬＥを加え（0.82g ，1.52g ，1.02g ，0.9g）、
２週間、３５℃で撹拌、反応後、反応液をセライトろ過
し、ＰＬＥを除去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水
層をカラムクロマトグラフィー（ナカライテスク社製、
コスモシール75C18-OPN 、400g，水−メタノール溶出）
で分画精製し、目的物（1.73ｇ）を得た。
【０１２４】＊HPLC条件 カラム：コスモシール5C18-AR 4.6 ×250 mm（ナカライ
テスク社） 溶離液：２０％アセトニトリル：0.5 ％トリエチルアミ
ン：79.5％リン酸緩衝液（ｐＨ3.0 ） 流速：1.0ml ／min 測定波長：２３０nm マススペクトル(FAB-MS)：m/z=530(m+1),528(m-1) 核磁気共鳴スペクトル(270MHz、D2O、δppm)：7.02(1H,d
d,J=5.4 and 9.8Hz),6.21(1H,dd,J=11.7 and 20.5Hz),
6.12(1H,dd,J=12.2 and 20.5Hz),5.93-5.84(2H,m),5.71
(1H,d,J=16.6Hz),5.32-5.25(2H,m),3.94(1H,dt,J=3.4 a
nd 10.3Hz),3.48(1H,m),2.93(2H,t,J=7.8Hz),2.53-2.40
(2H,m),2.03(1H,m),1.80-0.73(13H,m),0.73(3H,t,J=7.8
Hz)
テスク社） 溶離液：２０％アセトニトリル：0.5 ％トリエチルアミ
ン：79.5％リン酸緩衝液（ｐＨ3.0 ） 流速：1.0ml ／min 測定波長：２３０nm マススペクトル(FAB-MS)：m/z=530(m+1),528(m-1) 核磁気共鳴スペクトル(270MHz、D2O、δppm)：7.02(1H,d
d,J=5.4 and 9.8Hz),6.21(1H,dd,J=11.7 and 20.5Hz),
6.12(1H,dd,J=12.2 and 20.5Hz),5.93-5.84(2H,m),5.71
(1H,d,J=16.6Hz),5.32-5.25(2H,m),3.94(1H,dt,J=3.4 a
nd 10.3Hz),3.48(1H,m),2.93(2H,t,J=7.8Hz),2.53-2.40
(2H,m),2.03(1H,m),1.80-0.73(13H,m),0.73(3H,t,J=7.8
Hz)
【０１２５】
【参考例２】ロイストロダクシンＨ 参考例３Ｂで得られたＲ′が４−メチルヘキサノイル基
である２−ピラノン誘導体２０mgを少量のメタノールに
溶解し、リン酸緩衝液(pH=6.7)で希釈し、ＰＬＥ（天野
製薬製）１０mgを加え、６日間３０℃にて撹拌した。反
応終了後、ろ過し、ろ液より、減圧下、メタノールを留
去し、残留水溶液をＣ18ーコスモシールカラムで精製し
分画し、２０％メタノール溶出画分より、参考例１で得
られたものと全く同一物性を有する目的化合物を１３mg
得た。
である２−ピラノン誘導体２０mgを少量のメタノールに
溶解し、リン酸緩衝液(pH=6.7)で希釈し、ＰＬＥ（天野
製薬製）１０mgを加え、６日間３０℃にて撹拌した。反
応終了後、ろ過し、ろ液より、減圧下、メタノールを留
去し、残留水溶液をＣ18ーコスモシールカラムで精製し
分画し、２０％メタノール溶出画分より、参考例１で得
られたものと全く同一物性を有する目的化合物を１３mg
得た。
【０１２６】
【参考例３】 Ａ）培養 ストレプトマイセス・プラテンシス(Streptomyces plat
ensis)SANK 60191株（微工研条寄第3288号）と命名した
２−ピラノン誘導体産生株を無菌的に滅菌した表３に示
す組成の培地１００mlを含むバッフル付の５００ml三角
フラスコに１白金耳接種し、２８℃で２００rpm （７cm
の回転半径）のロータリー振盪培養機で３日間培養し
た。
ensis)SANK 60191株（微工研条寄第3288号）と命名した
２−ピラノン誘導体産生株を無菌的に滅菌した表３に示
す組成の培地１００mlを含むバッフル付の５００ml三角
フラスコに１白金耳接種し、２８℃で２００rpm （７cm
の回転半径）のロータリー振盪培養機で３日間培養し
た。
【０１２７】４基の３０Ｌステンレス製ジャーファーメ
ンター中に、各々１５Ｌづつの種培養と同一の組成の培
地を入れ、これを１２０℃で３０分間加熱殺菌した。次
いで、これに上述の種培養液を１５０ml入れ、２８℃で
３日間、１５Ｌ／分の空気流量で溶存酸素濃度を５ppm
に保つため撹拌速度を１００−３００rpm の範囲で自動
的にコントロールし撹拌培養した。
ンター中に、各々１５Ｌづつの種培養と同一の組成の培
地を入れ、これを１２０℃で３０分間加熱殺菌した。次
いで、これに上述の種培養液を１５０ml入れ、２８℃で
３日間、１５Ｌ／分の空気流量で溶存酸素濃度を５ppm
に保つため撹拌速度を１００−３００rpm の範囲で自動
的にコントロールし撹拌培養した。
【０１２８】
【表３】培地組成 ───────────────────── 可溶性デンプン 30ｇ 生イースト 10ｇ 大豆粉 7ｇ 魚粉 5ｇ コーン・スチープ・リカー 2ｇ 肉エキス 1ｇ 炭酸カルシウム 1ｇ 水 1000 ml ───────────────────── pH 7.0 ───────────────────── Ｂ）単離 得られた培養液６０Ｌにろ過助剤としてセライト５４５
（米国ジョーンズ・マンビル・プロジェクト・コーポレ
ーション製）を2.4kg 加えてろ過を行い、菌体7.2kg を
得た。得られた菌体は５０％アセトン３０Ｌで１回、 ８
０％アセトン２０Ｌでさらに２回抽出し、抽出液を合併
後ロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去し、さら
に塩酸でｐＨ2.0 に調製し、酢酸エチル１０Ｌで２回抽
出した。得られた酢酸エチル層に１％重炭酸ソーダ１０
Ｌを添加し、活性画分を水層に転溶させ、酢酸エチル層
はもう一度１％重炭酸ソーダ５Ｌを添加、抽出した。得
られた重炭酸ソーダ液を合併後、塩酸でｐＨ2.0 に調製
し、酢酸エチル１０Ｌで２回抽出した。得られた酢酸エ
チル層は順次、水、飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、ロータリーエバポレーター
で減圧下、メタノールを添加しながら濃縮して１０mlの
油状物を得た。得られた油状物を１００mlの６０％メタ
ノールに溶解し、セップパックバックＣ18２０cc（米国
ウォーターズ社製）に吸着させ、ついで不用物を３０ml
の６０％メタノールで溶出し、その後１００％メタノー
ル１５mlで２−ピラノン誘導体を溶出させ濃縮し、油状
物８００mgを得た。得られた油状物は参考例１の出発原
料として使用した。又、さらにこの粗画分を精製するた
めには得られた油状物をメタノール１０mlに溶解し、高
速液体クロマトグラフィーを用いて分取を行った。以下
の分取条件で分取を行い、１３分、 １９分、 ２４分付近
のピークをそれぞれ集め粗画分Ａ、粗画分Ｂおよび粗画
分Ｃとした。
（米国ジョーンズ・マンビル・プロジェクト・コーポレ
ーション製）を2.4kg 加えてろ過を行い、菌体7.2kg を
得た。得られた菌体は５０％アセトン３０Ｌで１回、 ８
０％アセトン２０Ｌでさらに２回抽出し、抽出液を合併
後ロータリーエバポレーターで有機溶媒を除去し、さら
に塩酸でｐＨ2.0 に調製し、酢酸エチル１０Ｌで２回抽
出した。得られた酢酸エチル層に１％重炭酸ソーダ１０
Ｌを添加し、活性画分を水層に転溶させ、酢酸エチル層
はもう一度１％重炭酸ソーダ５Ｌを添加、抽出した。得
られた重炭酸ソーダ液を合併後、塩酸でｐＨ2.0 に調製
し、酢酸エチル１０Ｌで２回抽出した。得られた酢酸エ
チル層は順次、水、飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、ロータリーエバポレーター
で減圧下、メタノールを添加しながら濃縮して１０mlの
油状物を得た。得られた油状物を１００mlの６０％メタ
ノールに溶解し、セップパックバックＣ18２０cc（米国
ウォーターズ社製）に吸着させ、ついで不用物を３０ml
の６０％メタノールで溶出し、その後１００％メタノー
ル１５mlで２−ピラノン誘導体を溶出させ濃縮し、油状
物８００mgを得た。得られた油状物は参考例１の出発原
料として使用した。又、さらにこの粗画分を精製するた
めには得られた油状物をメタノール１０mlに溶解し、高
速液体クロマトグラフィーを用いて分取を行った。以下
の分取条件で分取を行い、１３分、 １９分、 ２４分付近
のピークをそれぞれ集め粗画分Ａ、粗画分Ｂおよび粗画
分Ｃとした。
【０１２９】分取条件 カラム：ラジアルパック２５×１０（米国ウォーターズ
社製） 溶離液：５０％アセトニトリル−0.5 ％トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液ｐＨ3.0 流速：９ml/min 測定波長：２３０nm 各ピークをそれぞれ濃縮後、さらに高速液体クロマトグ
ラフィーを用いて分取を行った。粗画分Ａは以下の分取
条件で分取を行い５３分付近と５６分付近のピークを集
め、セップパックにて脱塩、濃縮し、式(III) における
Ｒ′が４−メチルヘキサノイル基である化合物及び５−
メチルヘキサノイル基である化合物の２−ピラノン誘導
体をそれぞれ22.03mg ，11.66mg 得た。
社製） 溶離液：５０％アセトニトリル−0.5 ％トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液ｐＨ3.0 流速：９ml/min 測定波長：２３０nm 各ピークをそれぞれ濃縮後、さらに高速液体クロマトグ
ラフィーを用いて分取を行った。粗画分Ａは以下の分取
条件で分取を行い５３分付近と５６分付近のピークを集
め、セップパックにて脱塩、濃縮し、式(III) における
Ｒ′が４−メチルヘキサノイル基である化合物及び５−
メチルヘキサノイル基である化合物の２−ピラノン誘導
体をそれぞれ22.03mg ，11.66mg 得た。
【０１３０】粗画分Ａの分取条件 カラム：コスモシール5C18-AR ２０×２５０mm（ナカラ
イテスク社製） 溶離液：４２％アセトニトリル−0.5 ％トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液ｐＨ3.0 流速：９ml/min 測定波長：２３０nm 粗画分Ｂは以下の分取条件で分取を行い７４分、７９分
および８２分付近のピークを集め、セップパックにてそ
れぞれ脱塩、濃縮し、式III におけるＲが６−メチルヘ
プタノイル基である化合物、Ｒ′がシクロヘキシルエチ
ルカルボニル基である化合物及びオクタノイル基である
化合物の２−ピラノン誘導体をそれぞれ、26.16mg 、2
3.24mg 、3.24mg得た。
イテスク社製） 溶離液：４２％アセトニトリル−0.5 ％トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液ｐＨ3.0 流速：９ml/min 測定波長：２３０nm 粗画分Ｂは以下の分取条件で分取を行い７４分、７９分
および８２分付近のピークを集め、セップパックにてそ
れぞれ脱塩、濃縮し、式III におけるＲが６−メチルヘ
プタノイル基である化合物、Ｒ′がシクロヘキシルエチ
ルカルボニル基である化合物及びオクタノイル基である
化合物の２−ピラノン誘導体をそれぞれ、26.16mg 、2
3.24mg 、3.24mg得た。
【０１３１】粗画分Ｂの分取条件 カラム：コスモシール5C18-AR ２０×２５０mm（ナカラ
イテスク社製） 溶離液：４５％アセトニトリル−0.5 ％トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液ｐＨ3.0 流速：９ml/min 測定波長：２３０nm 粗画分Ｃは以下の分取条件で分取を行い４７分および５
１分付近のピークを集め、セップパックにてそれぞれ脱
塩、濃縮し、式III におけるＲ′が６−メチルオクタノ
イル基である化合物及び７−メチルオクタノイル基であ
る化合物の２−ピラノン誘導体をそれぞれ、9.83mg、5.
22mg得る事ができた。
イテスク社製） 溶離液：４５％アセトニトリル−0.5 ％トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液ｐＨ3.0 流速：９ml/min 測定波長：２３０nm 粗画分Ｃは以下の分取条件で分取を行い４７分および５
１分付近のピークを集め、セップパックにてそれぞれ脱
塩、濃縮し、式III におけるＲ′が６−メチルオクタノ
イル基である化合物及び７−メチルオクタノイル基であ
る化合物の２−ピラノン誘導体をそれぞれ、9.83mg、5.
22mg得る事ができた。
【０１３２】粗画分Ｃの分取条件 カラム：コスモシール5C18-AR ２０×２５０mm（ナカラ
イテスク社製） 溶離液：４７％アセトニトリル−0.5 ％トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液ｐＨ3.0 流速：９ml/min 測定波長：２３０nm
イテスク社製） 溶離液：４７％アセトニトリル−0.5 ％トリエチルアミ
ン−燐酸緩衝液ｐＨ3.0 流速：９ml/min 測定波長：２３０nm
【０１３３】
【参考例４】２−ピラノン誘導体 の製造法（培養と単離） ストレプトマイセス・プラテンシス(Streptomyces plat
ensis)SAM-0654（微工研条寄1668号：FERM BP-1668）を
特開平1-304893に記載されている方法で培養し、その培
養液より特開平1-304893に記載されている方法で分取し
て、IIにおけるＲがブチリル、イソブチリル、イソバレ
リル、２−メチルブチリル、シクロヘキサンカルボニ
ル、４−メチルヘキサノイル、６−メチルヘプタノイ
ル、シクロヘキシルエチルカルボニル、オクタノイル基
である化合物を得た。
ensis)SAM-0654（微工研条寄1668号：FERM BP-1668）を
特開平1-304893に記載されている方法で培養し、その培
養液より特開平1-304893に記載されている方法で分取し
て、IIにおけるＲがブチリル、イソブチリル、イソバレ
リル、２−メチルブチリル、シクロヘキサンカルボニ
ル、４−メチルヘキサノイル、６−メチルヘプタノイ
ル、シクロヘキシルエチルカルボニル、オクタノイル基
である化合物を得た。
【０１３４】
【参考例５】ｐ−ニトロフェニルパルミテート ｐ−ニトロフェノール（2.00ｇ）のピリジン溶液(15ml)
に氷冷下、パルミチン酸クロリド(4.80ml)を加え、室温
で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレン
で抽出し、有機層を希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝３９：１で溶出）により精製し、目
的化合物(5.23g) を得た。
に氷冷下、パルミチン酸クロリド(4.80ml)を加え、室温
で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレン
で抽出し、有機層を希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝３９：１で溶出）により精製し、目
的化合物(5.23g) を得た。
【０１３５】ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3) δppm
：0.88(3H,t,J=6.6Hz),1.18-1.48(24H,m),1.68-1.83(2
H,m),2.60(2H,t,J=7.3Hz),7.27(2H,dm,J=9.2Hz),8.27(2
H,dm,J=9.2Hz) 以下、参考例５と同様にして、参考例６乃至１５の化合
物を得た。
：0.88(3H,t,J=6.6Hz),1.18-1.48(24H,m),1.68-1.83(2
H,m),2.60(2H,t,J=7.3Hz),7.27(2H,dm,J=9.2Hz),8.27(2
H,dm,J=9.2Hz) 以下、参考例５と同様にして、参考例６乃至１５の化合
物を得た。
【０１３６】
【参考例６】ｐ−ニトロフェニルヘプタノエート ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3) δppm ：0.91(3H,t,
J=6.6Hz),1.25-1.51(6H,m),1.68-1.84(2H,m),2.60(2H,
t,J=7.3Hz),7.28(2H,dm,J=9.2Hz),8.27(2H,dm,J=9.2Hz)
J=6.6Hz),1.25-1.51(6H,m),1.68-1.84(2H,m),2.60(2H,
t,J=7.3Hz),7.28(2H,dm,J=9.2Hz),8.27(2H,dm,J=9.2Hz)
【０１３７】
【参考例７】ｐ−ニトロフェニルベンゾエート ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3) δppm ：7.43(2H,d
m,J=9.2Hz),7.48-7.60(2H,m),7.63-7.73(1H,m),8.15-8.
25(2H,m),8.33(2H,dm,J=9.2Hz)
m,J=9.2Hz),7.48-7.60(2H,m),7.63-7.73(1H,m),8.15-8.
25(2H,m),8.33(2H,dm,J=9.2Hz)
【０１３８】
【参考例８】ｐ−ニトロフェニルラウレート ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3) δppm ：0.86(3H,t,
J=6.6Hz),1.18-1.50(16H,m),1.76(2H,m),2.60(2H,t,J=
7.3Hz),7.28(2H,dm,J=9.2Hz),8.27(2H,dm,J=9.2Hz)
J=6.6Hz),1.18-1.50(16H,m),1.76(2H,m),2.60(2H,t,J=
7.3Hz),7.28(2H,dm,J=9.2Hz),8.27(2H,dm,J=9.2Hz)
【０１３９】
【参考例９】3,4,5 −トリメトキシフェニル酢酸ｐ−ニトロフェニル ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3) δppm ：3.83(2H,
s),3.86(3H,s),3.88(6H,s),6.59(2H,s),7.28(2H,dm,J=
9.2Hz),8.27(2H,dm,J=9.2Hz)
s),3.86(3H,s),3.88(6H,s),6.59(2H,s),7.28(2H,dm,J=
9.2Hz),8.27(2H,dm,J=9.2Hz)
【０１４０】
【参考例１０】２−オクチン酸ｐ−ニトロフェニル ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3) δppm ：0.93(3H,t,
J=6.6Hz),1.29-1.50(4H,m),1.55-1.72(2H,m),2.43(2H,
t,J=7.3Hz),7.34(2H,dm,J=9.2Hz),8.29(2H,dm,J=9.2Hz)
J=6.6Hz),1.29-1.50(4H,m),1.55-1.72(2H,m),2.43(2H,
t,J=7.3Hz),7.34(2H,dm,J=9.2Hz),8.29(2H,dm,J=9.2Hz)
【０１４１】
【参考例１１】trans −２−ドデセン酸ｐ−ニトロフェニル ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3) δppm ：0.89(3H,t,
J=6.6Hz),1.19-1.44(12H,m),1.53(2H,m),2.31(2H,m),6.
02(1H,dm,J=15.8Hz),7.28-7.18(1H,m),7.30(2H,dm,J=9.
2Hz),8.28(2H,dm,J=9.2Hz)
J=6.6Hz),1.19-1.44(12H,m),1.53(2H,m),2.31(2H,m),6.
02(1H,dm,J=15.8Hz),7.28-7.18(1H,m),7.30(2H,dm,J=9.
2Hz),8.28(2H,dm,J=9.2Hz)
【０１４２】
【参考例１２】１２−ヒドロキシラウリン酸ｐ−ニトロフェニル ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3) δppm ：1.19-1.63
(16H,m),1.76(2H,m),2.60(2H,t,J=7.3Hz),3.64(2H,t,J=
6.6Hz),7.28(2H,m),8.28(2H,m)
(16H,m),1.76(2H,m),2.60(2H,t,J=7.3Hz),3.64(2H,t,J=
6.6Hz),7.28(2H,m),8.28(2H,m)
【０１４３】
【参考例１３】１２−クロロラウリン酸ｐ−ニトロフェニル ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3) δppm ：1.21-1.52
(14H,m),1.77(4H,m),2.60(2H,t,J=7.3Hz),3.53(2H,t,J=
6.6Hz),7.27(2H,dm,J=9.2Hz),8.27(2H,dm,J=9.2Hz)
(14H,m),1.77(4H,m),2.60(2H,t,J=7.3Hz),3.53(2H,t,J=
6.6Hz),7.27(2H,dm,J=9.2Hz),8.27(2H,dm,J=9.2Hz)
【０１４４】
【参考例１４】１２−アセトキシラウリン酸ｐ−ニトロフェニル ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3) δppm ：1.23-1.48
(14H,m),1.62(2H,m),1.76(2H,m),2.05(3H,s),2.60(2H,
t,J=7.3Hz),4.05(2H,t,J=6.6Hz),7.28(2H,dm,J=9.2Hz),
8.27(2H,dm,J=9.2Hz)
(14H,m),1.62(2H,m),1.76(2H,m),2.05(3H,s),2.60(2H,
t,J=7.3Hz),4.05(2H,t,J=6.6Hz),7.28(2H,dm,J=9.2Hz),
8.27(2H,dm,J=9.2Hz)
【０１４５】
【参考例１５】１１−カルボモイルウンデカン酸ｐ−ニトロフェニル ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3) δppm ：1.23-1.48
(12H,m),1.57-1.83(4H,m),2.23(3H,t,J=7.6Hz),2.60(2
H,t,J=7.6Hz),5.38(2H,br.s),7.28(2H,dm,J=9.2Hz),8.2
7(2H,dm,J=9.2Hz)
(12H,m),1.57-1.83(4H,m),2.23(3H,t,J=7.6Hz),2.60(2
H,t,J=7.6Hz),5.38(2H,br.s),7.28(2H,dm,J=9.2Hz),8.2
7(2H,dm,J=9.2Hz)
【０１４６】
【参考例１６】Ｎ−フェニルカルバミン酸ｐ−ニトロフェニル クロロ蟻酸ｐ−ニトロフェノール(1.00g) のジクロロメ
タン(10ml)溶液に氷冷下、窒素気流中に於てアニリン
(0.454ml) 、トリエチルアミン(0.762ml) 及びジクロロ
メタン(5.0ml) の混合溶液を２０分間に渡り滴下し、室
温で1.5 時間撹拌した。反応液に５％硫酸水素ナトリウ
ム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル２３０〜４００mesh，６０ｇ，及び５
ｇのシリカゲルに吸着させ、添着、トルエン：アセトン
＝２０：１で溶出）により精製し、目的化合物（0.421
ｇ）を得た。
タン(10ml)溶液に氷冷下、窒素気流中に於てアニリン
(0.454ml) 、トリエチルアミン(0.762ml) 及びジクロロ
メタン(5.0ml) の混合溶液を２０分間に渡り滴下し、室
温で1.5 時間撹拌した。反応液に５％硫酸水素ナトリウ
ム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル２３０〜４００mesh，６０ｇ，及び５
ｇのシリカゲルに吸着させ、添着、トルエン：アセトン
＝２０：１で溶出）により精製し、目的化合物（0.421
ｇ）を得た。
【０１４７】ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl3) δppm
：7.02(1H,br,s),7.16(1H,m),7.32-7.51(6H,m),8.28(2
H,dm,J=9.2Hz)
：7.02(1H,br,s),7.16(1H,m),7.32-7.51(6H,m),8.28(2
H,dm,J=9.2Hz)
【０１４８】
【製剤例１】（ハ−ドカプセル剤） 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例１の化合物、150 mgのラクト−ス、50 m
g のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥した。
粉末状の実施例１の化合物、150 mgのラクト−ス、50 m
g のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥した。
【０１４９】
【製剤例２】（ソフトカプセル剤） 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、実施例１の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥した。
中に入れた、実施例１の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥した。
【０１５０】
【製剤例３】（錠剤） 常法に従って、100 mgの実施例１の化合物、0.2 mgのコ
ロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造した。
ロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造した。
【０１５１】尚、所望により、剤皮を塗布した。
【０１５２】
【製剤例４】（注射剤） 1.5 重量% の実施例１の化合物を、10容量% のプロピレ
ングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量
にした後、滅菌して製造した。
ングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量
にした後、滅菌して製造した。
【０１５３】
【製剤例５】（懸濁剤） 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例１の化合物、100
mgのナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、5 mgの安
息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液(日本薬
局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造し
た。
mgのナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、5 mgの安
息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液(日本薬
局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 柴田 智之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 島崎 尚美 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 笹川 和彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 小林 知雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 古浜 孝文 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ｒは水素原子または下記Ｂ群から選択される置
換基を有していてもよいＡ群から選択される基を示す）
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。 ［Ａ群］ アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル
基、アリールアルキニル基、アルキルオキシ基、アルケ
ニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アリールオキシ
基、アリールアルキルオキシ基、アリールアルケニルオ
キシ基、アリールアルキニルオキシ基、アルキルアミノ
基、アルケニルアミノ基、アルキニルアミノ基、アリー
ルアミノ基、アリールアルキルアミノ基。 ［Ｂ群］ ハロゲノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、低級脂肪族アシルオキシ基、カルバモイル基、カル
バモイルオキシ基、低級脂肪族アシル基、ニトロ基、低
級脂肪族アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル
基、シアノ基、アリールオキシ基。 - 【請求項２】一般式 【化２】 で表される化合物またはその塩を、塩基の存在下または
非存在下、アシル化することによる、請求項１に記載の
化合物またはその薬理上許容される塩を製造する方法。 - 【請求項３】請求項１に記載の化合物またはその薬理上
許容される塩を有効成分とする血小板増多剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18233394A JPH0841087A (ja) | 1994-08-03 | 1994-08-03 | Ｎ−アシルロイストロダクシン類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18233394A JPH0841087A (ja) | 1994-08-03 | 1994-08-03 | Ｎ−アシルロイストロダクシン類 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0841087A true JPH0841087A (ja) | 1996-02-13 |
Family
ID=16116479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18233394A Pending JPH0841087A (ja) | 1994-08-03 | 1994-08-03 | Ｎ−アシルロイストロダクシン類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0841087A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997014704A1 (fr) * | 1995-10-17 | 1997-04-24 | Suntory Limited | Medicament contre la thrombopenie |
-
1994
- 1994-08-03 JP JP18233394A patent/JPH0841087A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997014704A1 (fr) * | 1995-10-17 | 1997-04-24 | Suntory Limited | Medicament contre la thrombopenie |
| US6040335A (en) * | 1995-10-17 | 2000-03-21 | Suntory Limited | Therapeutics for thrombocytopenia |
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