JP6049719B2 - Anisochilusverticillatus由来のピマランジテルペン - Google Patents
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Description
規なジテルペン系化合物を提供する。
式中、R1、R、R3及びR4は、αまたはβのいずれかに配位される。
R1及びR3は、それぞれ−OHを含む群から選択されるか、置換基R1とR3は共に過酸化物結合(−O−O−)を形成する;
R2及びR4は、それぞれHまたはOHの群から選択される。
(2S,4aS,4bR,8aR,10aS)−2,4b,8,8−テトラメチル−2−ビニルドデカヒドロ−8a,10a−エピジオキシフェナントレン−4a−オル
式中、置換基R1とR3は、共に過酸化物結合(−O−O−)を形成する;
R2は水素、R4はOH;置換基R1〜R4は、α配位である。
(2S,4aR,4bR,8aR,9R,10aS)−2,4b,8,8−テトラメチル−2−ビニルテトラデカヒドロフェナントレン−8a,9,10a−トリオール
式中、R1、R2及びR3は、それぞれOHであり、R4はHである;置換基R1とR2はトランスであり、R2とR4もまたトランスである。
(2S,4aS,4bS,8aR,9R,10aS)−2,4b,8,8−テトラメチル−2−ビニルテトラデカヒドロフェナントレン−4a,8a,9,10a−テトラオール
式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれOHである;置換基R1及びR2は、トランスであり、R2とR4もまたトランスである。
(i)A.verticillatusの地上部を粉砕した後、25〜30℃の範囲内の室温にてアセトン抽出し、アセトン可溶分をろ過し、50〜100mm Hgの範囲内の減圧下にて濃縮し、緑色を帯びたアセトン抽出物を得る工程と、
(ii)石油エーテル中のアセトンを5〜50%まで勾配を持たせることで極性溶媒の極性を高めたカラムクロマトグラフィ(CC)を用いて、ステップ(i)の抽出物を分離し、18個の留出物(AV1〜AV18)を得る工程と、
(iii)ステップ(ii)の留出物AV3に、クロロホルム中のアセトニトリルを0.5%〜3%まで勾配を持たせたCCを行い、8個の留出物(AV3a〜h)を回収する工程と、
(iv)ステップ(ii)の留出物AV4に、クロロホルム中のアセトニトリルを1%〜4%まで勾配を持たせたCCを行い、13個の留出物(AV4a〜m)を回収する工程と、
(v)ステップ(iv)の留出物AV4i、AV4j及びステップ(v)のAV3hとを組み合わせ、クロロホルム中のアセトニトリル3%のCCを行い、化合物1と化合物2の混合物を得た後、生成システムとしての、シクロヘキサン中のアセトン20%の分取薄層クロマトグラフィを行い、分離及び精製する工程と、
(vi)ステップ(iv)の留出物AV4k、AV4l及びAV4mから化合物3を晶出
する工程と、
(vii)ステップ(ii)の留出物AV5に、クロロホルム中のアセトニトリル溶出を1%〜15%まで勾配を持たせたCCを行い、15個の留出物(AV5a〜o)を回収する工程と、
(viii)ステップ(vii)の留出物AV5n及びAV5oに、ベンゼン中の酢酸エチル10%の生成システムを用いて分取薄層クロマトグラフィを行い、化合物4を単離する工程と、
を含む、請求項1に記載の一般式Iで表される化合物を抽出するためのプロセスである。
本発明は、Anisochillus(シソ科)から単離された、一般式Iで表されるピマランジテルペン系化合物としてスタンダード化される抽出物/留出物に関する。A.verticillatusは、1mの高さまで成長する直生の一年草であり、デカン半島に生息するインドの固有種である。成熟植物は、開花時、2008年10月にプネー,プランダールフォート地区で収集された。植物標本集は、プネー,ウエスタンサークルのインド植物調査局内に預けられている(受入番号SPJ−1)。植物原料に付着したゴミや不要な植物原料を拭き落とした。根は取り除き、地上部を陰干しし、切断及び粉砕した。
5oは、ベンゼン中の酢酸エチル10%の生成システムを用いて分取薄層クロマトグラフィを行うことで精製した化合物4を含む。
式中、R1、R、R3及びR4は、αまたはβのいずれかに配位される。
R1及びR3は、それぞれ−OHを含む群から選択されるか、置換基R1とR3は共に過酸化物結合(−O−O−)を形成する;
R2及びR4は、それぞれHまたはOHの群から選択される。
(2S,4aS,4bR,8aR,10aS)−2,4b,8,8−テトラメチル−2−ビニルドデカヒドロ−8a,10a−エピジオキシフェナントレン−4a−オル
式中、置換基R1とR3は、共に過酸化物結合(−O−O−)を形成する;
R2は水素、R4はOH;置換基R1〜R4は、α配位である。
(2S,4aR,4bR,8aR,9R,10aS)−2,4b,8,8−テトラメチル−2−ビニルテトラデカヒドロフェナントレン−8a,9,10a−トリオール
式中、R1、R2及びR3は、それぞれOHであり、R4はHである;
置換基R1とR2はトランスであり、R2とR4もまたトランスである。
(2S,4aS,4bS,8aR,9R,10aS)−2,4b,8,8−テトラメチル−2−ビニルテトラデカヒドロフェナントレン−4a,8a,9,10a−テトラオール
式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれOHである;置換基R1及びR2は、トランスであり、R2とR4もまたトランスである。
4−アリルベンゼン−1,2−ジオール
粉砕されたAnisochilus verticillatusの地上部(1.13kg)を25℃の温度で、アセトンで抽出(3×3L,14時間)する。その混合物をろ過し、減圧下にて濃縮し、緑色を帯びたアセトン抽出物(39.7g)を生成する。アセトン抽出物、38gに、石油エーテル中のアセトンを極性5〜50%に高めたカラムクロマトグラフィ(CC)を用いて留出し、緑色を帯びたアセトン抽出物を生成し、18個の留出物(AV1〜AV18)を生成する。
抗抗酸菌活性
全ての単離された化合物及びアセトン抽出物について、試験管内(in vitro)において、室内で維持されたヒト型結核菌H37Ra培養物に対する効果を検査した。
処理器で超音波分解した。超音波分解された細胞を、マイクロウェルプレートへの接種に使用した。96個のウェルプレートのそれぞれのウェルに、〜105細胞/mlを含む培養物250μlを添加した。予備検査用に、終濃度100ug/mlを得るため、DMSOに溶解させた試験試料2.5μlをそれぞれのウェルに添加する。活性化合物の容量反応曲線は、試験試料を段階希釈することにより得られた。それから、プレートをCO2培養器内にて37℃で培養する。
細胞毒性研究
化合物3について、インド、国立細胞貯蔵所から入手したTHP−1(ヒト型急性白血病細胞(Human acute leukemia cells))細胞株に対する、IC90値およびさらに高濃度の100μg/mlでの、試験管内(in vitro)における細胞毒性を検査した。その抑制割合値を表3に示す。
bヒト型結核菌の成長に対して抑制90%を示す化合物の濃度
c100μg/mlあたりの抑制%
dIC50=ヒト型結核菌の成長に対して抑制50%を示す化合物の濃度。上記表より、化合物3は抗がん活性をもつこと、化合物1〜4は抗抗酸菌活性をもつことが明白である。
Anisochilus verticillatus由来の組成物
組成:
化合物1 10.0% w/w
アマランス色 0.3 w/w
ラズベリーフレーバー 0.7% w/w
ステアリン酸マグネシウム 2.0% w/w
マンニトール 適量〜100.0% w/w
活性成分とステアリン酸マグネシウムとを混合し、適当な大きさのカプセルに入れる。
投与方法:前記カプセルは、水または抽出液(juice)で投与する。
組成:
式Iの化合物 20.0% w/w
アマランス色 0.3 w/w
ラズベリーフレーバー 0.7% w/w
ステアリン酸マグネシウム 2.0% w/w
マンニトール 適量〜100.0% w/w
手段:マンニトールを水に溶解し、それに色とフレーバーを添加する。
マンニトールに色とフレーバーを吸収させるために、水を蒸発させる。
活性成分とステアリン酸マグネシウムとを混合し、適当な大きさのカプセルに入れる。
投与方法;
投与方法:前記カプセルは、水または抽出液(juice)で投与する。
組成:
式Iの化合物 10.0% w/w
アマランス色 0.3 w/w
ラズベリーフレーバー 0.7% w/w
ステアリン酸マグネシウム 2.0% w/w
マンニトール 適量〜100.0% w/w
手段:マンニトールを水に溶解し、それに色とフレーバーを添加する。
マンニトールに色とフレーバーを吸収させるために、水を蒸発させる。
活性成分とステアリン酸マグネシウムとを混合し、錠剤として圧縮する。
投与方法;
投与方法:前記錠剤は、水または抽出液(juice)で投与する。
組成:
式Iの化合物 10.0% w/w
アマランス色 0.3 w/w
ラズベリーフレーバー 0.7% w/w
ステアリン酸マグネシウム 2.0% w/w
マンニトール 適量〜100.0% w/w
手段:マンニトールを水に溶解し、それに色とフレーバーを添加する。
マンニトールに色とフレーバーを吸収させるために、水を蒸発させる。
活性成分とステアリン酸マグネシウムとを混合し、錠剤として圧縮する。
投与方法:前記錠剤は、水または抽出液(juice)で投与する。
組成:
式Iの化合物 5.0% w/w
アマランス色 0.3 w/w
ラズベリーフレーバー 0.7% w/w
ステアリン酸マグネシウム 2.0% w/w
マンニトール 適量〜100.0% w/w
手段:マンニトールを水に溶解し、それに色とフレーバーを添加する。
マンニトールに色とフレーバーを吸収させるために、水を蒸発させる。
活性成分とステアリン酸マグネシウムとを混合し、ポーチまたはボトルに入れる。
投与方法:水/抽出液(juice)中で粉を分散させる。
本発明の化合物1、2、3及び4の分析後、それらの抗結核特性からヒト型結核菌に対して有効であると分かった。
化合物3は、THP−1細胞株に対し抗がん活性を示す。
本研究の植物は、抗結核及び抗がん活性の両方を示すことから、結核及びがんの治療に使用される見込みがある。
Claims (7)
- 以下の化合物を有する化合物。
(化合物1)
(2S,4aS,4bR,8aR,10aS)−2,4b,8,8−テトラメチル−2−ビニルドデカヒドロ−8a,10a−エピジオキシフェナントレン−4a−オル
(化合物2)
(2S,4aR,4bR,8aR,9R,10aS)−2,4b,8,8−テトラメチル−2−ビニルテトラデカヒドロフェナントレン−8a,9,10a−トリオール
(化合物3)
(2S,4aS,4bS,8aR,9R,10aS)−2,4b,8,8−テトラメチル−2−ビニルテトラデカヒドロフェナントレン−4a,8a,9,10a−テトラオール - 前記化合物は、Anisochilus verticillatusから単離された請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の前記化合物を有効成分とする、哺乳類におけるがん/結核活性の予防、治療、抑制または成長と増殖のコントロール剤。
- 請求項1に記載の前記化合物を有効成分とする、哺乳類における結核の治療または増殖のコントロール剤。
- 化合物3のThp−1細胞株抑制%が100μg/mlあたり57.23である請求項1に記載の化合物。
- ヒト型結核菌に対するIC90値が、12.5〜42.92μg/mlの範囲内である請求項1に記載の化合物。
- (i)A.verticillatusの地上部を粉砕した後、25〜30℃の範囲内の室温にてアセトン抽出し、アセトン可溶分をろ過し、50〜100mmHgの範囲内の減圧下にて濃縮し、緑色を帯びたアセトン抽出物を得る工程と、
(ii)石油エーテル中のアセトンを5〜50%まで勾配を持たせることで極性溶媒の極性を高めたカラムクロマトグラフィ(CC)を用いて、ステップ(i)の抽出物を分離し、18個の留出物(AV1〜AV18)を得る工程と、
(iii)ステップ(ii)の留出物AV3に、クロロホルム中のアセトニトリルを0.5%〜3%まで勾配を持たせたCCを行い、8個の留出物(AV3a〜h)を回収する工程と、
(iv)ステップ(ii)の留出物AV4に、クロロホルム中のアセトニトリルを1%〜4%まで勾配を持たせたCCを行い、13個の留出物(AV4a〜m)を回収する工程と、
(v)ステップ(iv)の留出物AV4i、AV4j及びステップ(iii)のAV3hとを組み合わせ、クロロホルム中のアセトニトリル3%のCCを行い、化合物1と2の混合物を得た後、生成システムとしての、シクロヘキサン中のアセトン20%の分取薄層クロマトグラフィを行い、分離及び精製する工程と、
(vi)ステップ(iv)の留出物AV4k、AV4l及びAV4mから晶出し、化合物3を得る工程と、
(vii)ステップ(ii)の留出物AV5に、クロロホルム中のアセトニトリル溶出を1%〜15%まで勾配を持たせたCCを行い、15個の留出物(AV5a〜o)を回収する工程と、
(viii)ステップ(vii)の留出物AV5n及びAV5oに、ベンゼン中の酢酸エチル10%の生成システムを用いて分取薄層クロマトグラフィを行い、4−アリルベンゼン−1,2−ジオールの式である化合物4を単離する工程と、
を含む、請求項1に記載の化合物を抽出するためのプロセス。
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