JPS6310154B2 - - Google Patents

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JPS6310154B2
JPS6310154B2 JP60089880A JP8988085A JPS6310154B2 JP S6310154 B2 JPS6310154 B2 JP S6310154B2 JP 60089880 A JP60089880 A JP 60089880A JP 8988085 A JP8988085 A JP 8988085A JP S6310154 B2 JPS6310154 B2 JP S6310154B2
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JP
Japan
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diethylaminoethyl
alkyl
methyl
represented
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JP60089880A
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English (en)
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JPS60243081A (ja
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Dera Uatsure Furansesuko
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Fidia SpA
Original Assignee
Fidia SpA
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Publication date
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Publication of JPS6310154B2 publication Critical patent/JPS6310154B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は７−ヒドロキシクマリン誘導体の選択
的製造法、さらに詳しくは式： で示される７−ヒドロキシクマリン誘導体および
有機または無機塩と反応させて形成させるその塩
の製法に関する。 〔式中、R1は塩基性置換基を有するアルキル；
R2は水素、アルキルまたはアリール；R3は塩基
性基により置換されたアルキル、アルケニル、カ
ルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルア
ルキル；Ｘは８位におけるハロゲン原子を表わ
す。〕。 上記定義において、独立してまたは他の語と結
合して使用されるアルキル、アルケニルおよびア
ルコキシは通常８個を越えない炭素原子を有す
る。また、ハロゲンとはフツ素、塩素、臭素およ
びヨウ素を含む。塩基性置換基または塩基性基の
代表例としてはモノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、５員または６員環状アミノ基等を挙げる
ことができる。 上記化合物（）中、R1がピペリジノエチル、
モルホリノエチル、ジエチルアミノエチルまたは
ジエチルアミノプロピルであつて、R2がメチル
またはフエニル、R3がエトキシカルボニルメチ
ルまたはエトキシカルボニルエチルである化合物
が好ましい。 本発明によれば、最終生成物として式： で示される７−ヒドロキシクマリンのモノハロゲ
ン化誘導体を得ることができる。すなわち、本発
明の目的を構成する選択的方法により、上記化合
物は８位にハロゲン原子が確実に位置することに
なる。下記に示すように、上記最終生成物は特に
冠状血管に関し血管拡張作用を与えるものであ
る。 式： で示されるカルボクロメンの名の下にある薬理学
的製品は既に知られている。 米国特許第3515721号明細書によれば、そこに
記載の技術により得られる、式： で示される数種のモノおよびジハロゲン誘導体が
特許されている。該化合物は一定の冠状血管拡張
作用を有するが、カルボクロメン（表中(2)の化合
物）に比して作用効果が低い（表中の(4)および
の化合物参照）。 更にまた、上記特許においてはモノハロゲン化
誘導体の場合単一の最終化合物が得られると述べ
られており、対応する英国特許第1146792号明細
書においてはハロゲンが８位にあると明示されて
いるが、実際には、上記生成物は７−ヒドロキシ
クマリン誘導体の混合物からなり、Ｘで表わされ
るハロゲン原子の位置は８位または６位のものが
含まれる。 このようにハロゲンの位置を選択的に定めるこ
とができないのは特許方法の工程に帰因する。す
なわち、工程の中間段階においてハロゲン原子が
導入されるから、ハロゲン原子を選択的に所定の
位置に確実に導入することができない。 本発明者は種々研究の結果、驚くべきことに本
発明方法によつて８位にハロゲン原子を有するモ
ノハロゲン化誘導体が選択的に得られ、その作用
効果は血管拡張作用においてカルボクロメンの効
果よりも明らかに優れていることを見い出した
（下記表中(6)および(9)の化合物と(3)の化合物を比
較参照）。また、上記従来特許中に示される化合
物の融点と異なり、実質的に純枠な形で上記化合
物が得られることも見い出した。 本発明方法は式： 〔式中、Ｘは前記と同意義。〕 で示される２−ハロ−レゾルシンと式： R2−CO−CHR1−COOH （） 〔式中、R1およびR2は前記と同意義。〕 で示されるβ−ケト酸またはそのエステルと反応
させて、式： 〔式中、R1、R2およびＸは前記と同意義。〕で示
される中間体を得、更にこの中間体と式： R3−Hal. 〔式中、R3は前記と同意義。Hal.ハロゲンを表
わす。〕 で示される化合物を酸結合剤の存在下に反応させ
て、選択的に上記化合物（）を得る方法にあ
る。 本発明の他の方法は、式： 〔式中、R3およびＸは前記と同意義。〕 で示されるモノアルキル化２−ハロ−レゾルシン
と上記β−ケト酸（）またはそのエステルを反
応させて選択的に上記化合物（）を得る方法に
ある。 以下、本発明の実施例を説明する。本発明は実
施例に限定されるものでないことはいうまでもな
い。 実施例 １ ８−クロロ−３−（β−ジエチルアミノエチル）
−４−メチル−７−ヒドロキシ−マクリンの製
造：− ２−クロロ−レゾルシン（N.Schamp.Bull.
Soc.Chim.Belg.、73、35（1946）：Hans Verner
Wanzlick and Steffi Mohrmann.Chem.Ber.、
96、2257（1963）にしたがつて製造）50.6ｇに、
α−（β−ジエチルアミノエチル）アセト酢酸の
エチルエステル80.2ｇとＰ−トルエンスルホン酸
66.5ｇを加え、その混合物を、撹拌しながらポリ
リン酸770ｇにゆつくりと注入する。混合物の温
度は35℃を越えるべきでない。約24時間後氷１Kg
を加え、沈澱物として標記化合物の塩を得、これ
を別し、炭酸ナトリウム水溶液により標記化合
物を遊離させる。 収率：70％、融点220℃。 なお、本法により製造された標記化合物の塩酸
塩は融点264〜266℃であるが、従来技術（R.
Beyerle and R.E.Nitz、英国特許第1146792号お
よび他の特許明細書）によればこの塩酸塩は278
℃であるとされていた。これは上記従来技術（３
（β−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−７−
ヒドロキシ−クマリンの塩素化）により得られる
固体が標記化合物８−クロロ−３（β−ジエチル
アミノエチル）−４−メチル−７−ヒドロキシ−
クマリンの塩酸塩に対応せず、６−クロロ異性体
を含んだ種々の化合物の混合物であるためであろ
う。事実、本発明方法により６−クロロ−３（β
−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−７−ヒ
ドロキシ−クマリン塩酸塩を製造することができ
るが、融点284〜287℃の４−クロロ−レゾルシン
を出発物質としなければならない。その後、R.
BeyerleおよびR.E.Nitzの記載による製造法が繰
返し行われている。 簡易薄層クロマトグラフ分析により、６−クロ
ロ−３（β−ジエチルアミノエチル）−４−メチル
−７−ヒドロキシ−クマリン塩酸塩、８−クロロ
−３（β−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−
７−ヒドロキシ−クマリン塩酸塩および他の化合
物の混合物からなることが明らかにされている
（第１表注釈参照）。 実施例 ２ ８−クロロ−３（β−ジエチルアミノエチル）−
４−メチル−７−エトキシカルボニルメトキシ
−クマリンの製造：− ８−モノクロロ−３（β−ジエチルアミノエチ
ル）−４−メチル−７−ヒドロキシ−クマリン50
ｇをアセトン600ml中に懸濁させ、炭酸カリウム
70ｇおよびモノクロロ酢酸エチル65ｇを加え、そ
の混合物を14時間還流させる。過後、溶液を減
圧下蒸発させ、残留分を希酢酸（水400ml中に酢
酸15mlを溶解させたもの）に溶解させる。この水
溶液をアンモニアにより塩基性となし、固体を
得、酢酸エチルから再結晶させて標記化合物を得
る。融点147〜148℃。塩酸塩の融点219〜220℃。
実施例１で引用した文献によれば、塩酸塩は188
℃となつており、前述したように従来法により得
られる固体は混合物である（第１表注釈参照）。 実施例 ３ ８−ブロモ−３−（β−ジエチルアミノエチル）
−４−メチル−７−ヒドロキシ−クマリンの製
造：− ２−ブロモレゾルシン（N.Schamp and H.De
Pooter、Bull.Soc.Chim.Belg.、75、391、（1966）
にもとづき製造）14.2ｇに、α（β−ジエチルア
ミノエチル）アセト酢酸のエチルエステル17.1ｇ
およびＰ−トルエンスルホン酸14ｇを加え、該混
合物をポリリン酸170ｇ中に撹拌しながらゆつく
りと注ぐ。混合物の温度は35℃を越えるべきでな
い。24時間後、氷300ｇを加えて、８−ブロモ−
３−（β−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−
７−ヒドロキシ−クマリンの塩を沈澱させ、過
によりこれを集め、炭酸ナトリウムの水溶液によ
り標記化合物を遊離させる。収率80％、融点250
℃。 標記化合物の臭化水素酸塩の融点は325℃であ
るが、英国特許第1146792号（Beyerleおよび
Nitz）ならびに他の特許においては臭素酸塩の
融点は261℃であるとしている。３−（β−ジエチ
ルアミノエチル）−４−メチル−７−ヒドロキシ
−クマリンの臭素化による従来技術によつて得ら
れる固体は混合物で構成されている。 実施例 ４ ８−ブロモ−３（β−ジエチルアミノエチル）−
４−メチル−７−エトキシカルボニルメトキシ
−クマリンの製造：− ８−ブロモ−３（β−ジエチルアミノエチル）−
４−メチル−７−ヒドロキシ−クマリン20ｇをア
セトン300ml中に懸濁させる。その後、炭酸カリ
ウム35ｇおよびモノクロロ酢酸エチル25ｇを加
え、その混合物を20時間還流させる。 過後、そのアセトン液を減圧下蒸発させ、
残留物を希酢酸中に溶解させる。この水溶液をア
ンモニアで塩基性とし、固体を得、酢酸エチルか
ら再結晶して標記化合物を得る。融点150〜151
℃。その塩酸塩の融点は200〜201℃である。実施
例１に引用された縦来技術においては塩酸塩の融
点177℃を与える。これは前述したように従来技
術によつて得られる固体が化合物の混合物である
からである。 実施例 ５ モノ−エトキシカルボニルメチル−２−クロロ
−レゾルシンの製造：− ２−クロロレゾルシン31.6ｇをアセトン800ml
で処理し、炭酸カリウム29ｇとクロロ酢酸エチル
26ｇを加え、この懸濁液を48時間還流する。過
後、アセトン液を蒸発させ、残留物として標記
化合物29ｇを得た。融点75〜76℃。 実施例 ６ ８−クロロ−３（β−ジエチルアミノエチル）−
４−メチル−７−エトキシカルボニルメトキシ
−クマリンの製造：− （モノエトキシカルボニルメチル−２−クロロ
レゾルシンを出発物質として） モノエトキシカルボニルメチル−２−クロロレ
ゾルシン15ｇに、α（β−ジエチルアミノエチル）
アセト酢酸のエチルエステル15ｇとＰ−トルエン
スルホン酸12ｇを加え、この混合物をポリリン酸
200ｇに撹拌しながらゆつくりと注ぐ。温度は35
℃を越えるべきでない。 24時間後実施例２と同様に混合物を処理し、結
晶質の物質を得た。融点147〜148℃。 実験例 人間の冠状血液流量の増加における効用の証
明：実験条件および活性測定法 本実験は体重18〜30Kgの犬において行われた。
本発明化合物の作用は外科手術後即時麻酔下で試
験された。麻酔はチオペントンナトリウム（15
mg／Kg、e.v）により誘導され、クロラローズ
（80−100mg／Kg、e.v.）により維持された。クロ
ラローゼの補助的投与により実験中一定の麻酔状
態を維持した。実験動物を継続的加圧通気する状
態においた。手術用具は次の装置設備からなる。
左トラコソミイ（toracothomy）を介して準備さ
れた左側の湾曲した冠状動脈上のプラスチツクプ
ローブと電磁流量変換器（血液流が一時的に停止
した場合に流量表示計を機械的に零とするため
に）、大腿部動脈内の電磁流量変換器とプローブ、
動脈血圧を記録するための他の大腿部動脈内のカ
テーテル、試験物質を注入するための、上記カテ
ーテル挿入大腿部動脈に隣接する大腿部静脈また
は外部頚静脈内のカテーテル、心室血圧およびそ
の１次導函数（dp／dt）を記録するため共通の
頚動脈（carotid）を介して左心室に挿入された
カテーテル、左冠状内の静脈血の取出しのために
２匹の犬の冠状洞内に挿入されたカテーテル、試
験物質を冠状内注射するために左側の湾曲した冠
状動脈内に挿入されたカテーテルに連結された細
い皮下ニードル（246）を備える。冠状洞内の酸
素濃度はVan Slyke装置により測定した。 本実験は上行大動脈に電磁流量変換器、上行大
動脈に血圧を記録するために挿入されたカテーテ
ル、静脈内注射を行うために外部頚静脈内にカテ
ーテルを装備した後４〜６日間犬に対して行われ
た。 無菌状態下ペンタソールナトリウム（30mg／
Kg）により麻酔してこの外科的準備を行つた。 実験中、動物を鎮静剤および制御用手段を使用
することなくパツド付きベツド上に安静にさせ、
心臓血液搏出量、分あたりの左心室仕事量（平均
動脈圧に対する動脈血の流量）、血液突出段階
（sistule）の長さ、大動脈流量曲線の１次導函数
（df／dt）および血圧および心摶周期を測定する 血液流量および血圧を測定するために、
Biotronex No.610増巾器およびBattaglia
RangoniNo.1A変換器を使用する。 ヒユーレツト・パツカード4588光学記録器上で
測定結果を観測した。冠状部および大腿部の血管
における血管抵抗を平均動脈圧（mmHg）と血液
流量（ml／min）間の関係から算出した。試験物
質を20〜30秒周期で冠状内および静脈内投与す
る。試験物質は生理溶液（0.5ml／Kg）中に希釈
した。 結果を次表に示す。
【表】 (1) 実際には、単一化合物でなく、化合物の混合物
であるので問題である。
注：米国特許第3515721号明細書に記載の実施例3を数
回繰返し、塩素化反応(実施例3節)を数回繰
返した。
収率に関する結果は特許明細書の記載と一致す
る。得られた固体は明らかに数種の化合物の混合
物であり、その中に６−モノクロロ−３−（β−
ジエチル−アミノエチル）−４−メチル−７−ヒ
ドロキシクマリン塩酸塩があることを溶離剤とし
てクロロホルム、メタノール、2Nアンモニア
（酢酸アンモニウムを３％含有）80：20：２から
なる薄層クロマトグラフで確認することができ
た。定量的測定により最終固体中に８−モノクロ
ロ−３−（β−ジエチルアミノエチル）−４−メチ
ル−７−ヒドロキシクマリン塩酸塩が18％だけ存
在することを確認した。 アルキル化反応（実施例３節）を数回繰返し
た。 収率に関する結果は特許明細書の記載と一致し
た。 得られた結果は明らかに数種の化合物から形成
された混合物であり、その中に６−モノクロロ−
３−（β−ジエチルアミノエチル）−４−メチル−
７−エトキシカルボニルメトキシクマリン塩酸塩
が含まれることをシクロヘキサン、ジエチルアミ
ン、アセトンを80：10：10の割合で使用した薄層
クロマトグラフで確認した。 定量的測定により、最終固体中に８−モノクロ
ロ−３−（β−ジエチルアミノエチル）−４−メチ
ル−７−エトキシカルボニルメトキシクマリン塩
酸塩が30％だけ存在することを確認した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で示される２−ハロ−レゾルシンと式： R2−CO−CHR1−COOH （） で示されるβ−ケト酸またはそのエステルを反応
    させて式： で示される中間体を得、該中間体を酸結合剤の存
    在下式：R3−ハロゲンで示される化合物と反応
    させることにより式： で示される７−ヒドロキシクマリン誘導体を得る
    ことを特徴とする７−ヒドロキシクマリン誘導体
    の選択的製造法。 〔式中、R1は塩基性置換基を有するアルキル、
    R2は水素、アルキルまたはアリール、R3は塩基
    性基で置換されたアルキル、アルケニル、カルボ
    キシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキ
    ル、Ｘはハロゲンを表わす。〕。 ２ R1がピペリジノエチル、モルホリノエチル、
    ジエチルアミノエチルまたはジエチルアミノプロ
    ピル、R2がメチルまたはフエニル、R3がエトキ
    シカルボニルメチルまたはエトキシカルボニルエ
    チルである前記第１項記載の方法。 ３ 式： で示されるモノアルキル・２−ハロ−レゾルシン
    と式： R2−CO−CHR1−COOH （） で示されるβ−ケト酸またはそのエステルを反応
    させて式： で示される７−ヒドロキシクマリン誘導体を得る
    ことを特徴とする７−ヒドロキシクマリン誘導体
    の選択的製造法。 〔式中、R1は塩基性置換基を有するアルキル、
    R2は水素、アルキルまたはアリール、R3は塩基
    性基で置換されたアルキル、アルケニル、カルボ
    キシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキ
    ル、Ｘはハロゲンを表わす。〕。 ４ R1がピペリジノエチル、モルホリノエチル、
    ジエチルアミノエチルまたはジエチルアミノプロ
    ピル、R2がメチルまたはフエニル、R3がエトキ
    シカルボニルメチルまたはエトキシカルボニルエ
    チルである前記第３項記載の方法。
JP60089880A 1977-11-17 1985-04-24 ７‐ヒドロキシクマリン誘導体の選択的製造法 Granted JPS60243081A (ja)

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IT (1) IT1088554B (ja)
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