JPS6259110B2 - - Google Patents
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- JPS6259110B2 JPS6259110B2 JP52157581A JP15758177A JPS6259110B2 JP S6259110 B2 JPS6259110 B2 JP S6259110B2 JP 52157581 A JP52157581 A JP 52157581A JP 15758177 A JP15758177 A JP 15758177A JP S6259110 B2 JPS6259110 B2 JP S6259110B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はある４−置換イミダゾ〔１・２−ａ〕
キノオクザリン類およびそれらの製法に関する。
本発明はまた４−置換イミダゾ〔１・２−ａ〕キ
ノオクザリン類製造に中間体として有用なある１
−（２−アシルアミノフエニル）−イミダゾール類
に関する。上記化合物類は種々の目的に有用であ
るがその詳細は下記する。これらのあるものは免
疫抑制剤として有用であり、一方他のものは炎症
防止剤として有用でありあるいは菌制圧活性を示
す。更にあるものはこの活性の２又は３全部を示
す。 本発明は式： においてＸが−R1（但しR1は炭素−炭素結合で
環炭素に結合している脂肪族、環脂肪族、置換フ
エニル、熔融双環式アリール又は単環式アリール
置換脂肪族基を表わす。）又は−NHR2（但しR2
は脂肪族、環脂肪族、フエニル、置換フエニル、
熔融双環式アリール又は単環式アリール−置換脂
肪族基より成る群から成る基であつて炭素−窒素
結合によつて窒素に結合している基を表わす。）
である上式で示される４−置換イミダゾ〔１・２
−ａ〕キノオクザリン類およびそれらの製薬上許
容される塩類を包含する。 R1が脂肪族である場合それは飽和、モノ不飽
和又はポリ不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基
である。それは炭素−炭素結合以外、例えばエー
テル結合、炭素−ハロゲン結合等の様な直鎖又は
分枝鎖基をも含む。普通それは炭素原子１乃至18
を含むが、この基の最も代表的なものは炭素原子
１乃至18を含むアルキル基である。 R1によつて表わされる脂肪族基の例としては
次のものがある：CH3−；CH3CH2−；CH3CH2
−CH2−；CH3（CH2）o−（但しｎはそれぞれ３、
４、５、６、７、８、14および16とする。）；
（CH3）2CH−CH2−；CH3（CH2）3−（CH3CH2）
CH−；CH2＝CH−（CH2）8−、アルキル部分が
炭素原子１乃至４をもつアルコオキシアルキル、
例えばメトオキシメチル；ハロゲノアルキル（即
ちCH2Cl−；CH3CHCl−；CHCl2−；CCl3−；
CH2Br−；CF3） R1が環脂肪族基である場合、それは殆んど炭
素原子３乃至８をもつシクロアルキル基又は炭素
原子５又は６をもつシクロアルケニル基である。
式のR1に対応する環脂肪族基の例にはシクロ
プロピル（即ち【式】）；シクロブチル（即ち 【式】）；シクロヘキシル、シクロヘキセニ ル（即ち【式】）；およびノルポルネニル （即ち【式】）がある。 R1が式中の置換フエニル基である場合はフ
エニル基は１乃至５の置換基をもつてもよいが普
通は１−、２−又は３−置換されたものである。
フエニル基中に含まれ得る代表的基は(a)炭素原子
１乃至６をもつ直鎖又は分枝鎖アルキル基、例え
ばメチル、エチル、tert.ブチル；(b)炭素原子１
乃至６をもつアルコオキシ基、例えばメトオキ
シ、エトオキシ；(d)ヒドロオキシ；(d)炭素原子１
乃至18をもつアシルオキシ；(e)ハロゲン、例えば
１又は２のCl、Ｆ、BrおよびＩ、メタおよび
（又は）パラ位置のものがよい；(f)ニトロ；(g)ア
ミノ；(h)アシルアミノ、但しそのアシルアミノ部
分が炭素原子１乃至18をもつアルカノ酸とベンゼ
ン環が炭素原子１乃至５をもつアルキル基又はハ
ロゲン原子により１−、２−又は３−置換されて
いる又は置換されていないベンズアミド類とから
誘導されたもの；(i)炭素原子４乃至８をもつポリ
ヒドロオキシアルキルアミノ基；(j)シアノ；(k)ト
リフルオロメチル；(l)メルカプト；（ｍ）アルキ
ルチオオ；（ｎ）炭素原子１乃至18をもつアシル
チオ；（ｏ）カルボキシル；（ｐ）脂肪族炭素原
子１乃至３をもつカルボアルコオキシル；（ｑ）
フエニル；（ｒ）フエノオキシおよびそれらの組
合物がある。 R1が熔融双環式アリール基である場合は飽和
又は不飽和基であつてもよい。これらの例には１
−ナフチル、２−ナフチル等の様な熔融双環式炭
化水素基がある。 R1が単環式アリール置換脂肪族基である場合
はその単環式アリール部分は飽和又は不飽和いづ
れであつてもよい。この基の脂肪族部分は飽和又
は不飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素基のいづれで
あつてもよくあるいは炭素−炭素結合以外のもの
を含んでいてもよい。この様な例にはフエノオキ
シメチル；ベンジル、スチリル、
【式】【式】 【式】の様な基がある。 上記式Ｉの−NHR2基中のR2の例には−R1の例
として上記したと同じ基がある。更にR2は
【式】基の場合の様なフエニルであつ てもよい。 一般に上記式およびＸが水素又はフエニルで
ある式の場合に含まれる化合物は対応する１−
（２−アシルアミノフエニル）−イミダゾールを環
化剤、例えば燐酸又はオキシ塩化燐の環化量の存
在で反応体の環化が充分行なわれる時間還流加熱
して製造出来る。特に本発明法に使用出来る１−
（２−アシルアミノフエニル）イミダゾール反応
体は一般式： においてX2がR5（但しR5は脂肪族、環脂肪族、
フエニル又は置換フエニル、熔融双環式アリール
又は単環式アリール置換脂肪族基を表わす。）又
は−NHR2（但しR2は上記式において定義した
とおりとする。）である上式で示すことが出来
る。 式におけるR5は式におけるR1と同じ基に
より例証される。しかし更にR5はフエニル基も
含む。 反応は次式で表わすことが出来る。 式の方法は過剰の有機アミン溶媒の存在で行
なうのがよい。種々の溶媒がこの目的に使われる
が、その内に次のものがある；ピリジン、２・６
−ジメチルピリジン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリ
ン、トリメチルアミンおよびＮ−メチルモルフオ
リン等。しかし好ましい有機溶媒はピリジンであ
る。 この反応に使用するオキシ塩化燐の量は幾分変
えうる。しかし一般に使用するオキシ塩化燐は化
合物モル当り約0.5乃至約６モルの範囲であ
り、0.5モル乃至２モルが好ましい。 望む生成物はこの技術分野の知識ある者には
よく知られた普通の方法でこの反応混合物から回
収出来る。反応時間は種々の条件、特に使用した
特定反応体又はそのモル量によつて変る。一般に
反応時間は約30乃至120分である。 反応を行なわせる温度も選んだ特定反応体、溶
媒等によつて変る。普通使用温度は反応混合物の
還流蒸留温度とする。一般にこの温度は約95℃乃
至195℃の範囲であろう。 １−（２−アシルアミノフエニル）イミダゾー
ル類（化合物）の製法はつくる特定型によつて
変る。したがつて例えば一般型： （式中R5は脂肪族、環脂肪族、フエニル、置換フ
エニル、熔融双環式アリール又は単環式アリール
置換脂肪族基を表わす。）をもつ化合物製造には
１−（２−アシルアミノフエニル）イミダゾール
を適当する酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物と反
応させる。 これは次式で表わすことが出来る： 上式中のR5は前記したとおりとする。この反
応は普通適当する酸塩化物の等モル量を使い過剰
の溶媒（例えばピリジン）の存在のもとで還流加
熱して行なわせる。 問題の化合物がフエニルウレイレン型、例えば
式： （式中R2は脂肪族、環脂肪族、フエニル、置換フ
エニル、熔融双環式アリール又は単環式アリール
置換脂肪族基を表わす。）をもつものである場合
はこれらをアミノフエニルイミダゾールと適当す
るイソシアネートを反応させて製造する。これは
次式によつて表わされる： 式中R2は前記したとおりとする。この反応は
溶媒の存在で蒸気浴温度で行なうのがよい。使用
出来る代表的溶媒はトルエンで反応体は普通約等
モル量を使用する。反応およびから得た生成
物はこの技術分野の知識ある者のよく知つている
標準法によつて回収出来る。 １−（２−アシルアミノフエニル）イミダゾール
の製造 本発明の１−（２−アシルアミノフエニル）イ
ミダゾールは前記した一般法によつて製造する。
表−（下記）は各化合物の製造に用いた特殊
方法および得た化合物の物理化学的性質を示して
いる。融点はメル−テンプ融点測定装置を用い毛
細管法により測定し補正しなかつた。紫外線スペ
クトルはベツクマンU.V.アクタ又はベツクマ
ンDBGを用いてエタノール溶液中で測定した。
１−（２−アミノフエニル）イミダゾールはA.F.
ポツアルスキー、A.M.シミノフおよびL.M.シツ
キナのKhim.Geterotskl、Soedin.、５、1916
（1969）〔Chem、Abstr.、72、11427a（1970）〕に
報告されたとおり製造した。 下記表は本発明の脂肪族、環脂肪族および単
環式アリール置換脂肪族アミドフエニルイミダゾ
ール類の製造を示している。表は本発明のアリ
ール（熔融環アリールを含む）アミドフエニルイ
ミダゾール類の製造を示している。 表とに示した以外のアミド類は適当する酸
塩化物と１−（２−アミノフエニル）イミダゾー
ルの等モル量を過剰のピリジンの存在のもとで蒸
気浴上で45分間反応させて製造した。次いで反応
混合物を氷水中に注入撹拌し粗生成物を次の方法
のいづれかによつて分離した。 方法Ａ 固体を得たならば表に示した溶媒から
直接晶出させた。 方法Ｂ 油を得たならばそれを最少量のクロロフ
オルムに溶かし粗固体重量の約20倍量のアルミ
ナと共にアルミナカラムにとおしクロロフオル
ムで溶離した。粗生成物からクロロフオルムを
蒸発し表に示したとおり晶出させた。 方法Ｃ 氷水混合液の溶液を得たならば粗生成物
が分離する迄ピリジン／水を共沸除去した。次
いで方法Ｂのとおり処理した。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 アミノフエニルイミダゾールと適当するイソシ
アネートの等モル量をトルエン溶液中水蒸気浴温
度で２又は３時間反応させてアルキル−２−（１
−イミダゾリル）フエニルウレイレン類（表）
を製造した。冷却して生成した粗生成物を過捕
集した後、(A)適当な溶媒から直接晶出させるか、
(B)熱ジメチルフオルムアミドにとかし水で沈澱さ
せた後晶出させるかいづれかの方法で処理した。 【表】 【表】 アミノフエニルイミダゾールと適当するアリー
ルイソシアネートの等モル量を乾燥トルエン中水
蒸気浴温度で３時間反応させてアリール−２−
（１−イミダゾリル）フエニルウレイレン類（表
）を製造した。反応混合物を冷却し反応粗生成
物を過分離しエーテルで洗い示した溶媒から晶
出させた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 ４−置換イミダゾ〔１・２−ａ〕キノオクザリン
類の製造 本発明の４−置換イミダゾ−〔１・２−ａ〕キ
ノオクザリン類は対応する１−（２−アシルアミ
ノフエニル）イミダゾール類から前記した一般法
により製造される。下記表−は各化合物製造
に用いた特定法および得られた化合物の物理化学
的性質を示している。 ４−アルキルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノオク
ザリン類（表）は適当するアミド（表の化合
物１−33）をオキシ塩化燐と共に過剰のピリジン
中で１時間還流蒸留して製造した。反応混合物を
水中に注入撹拌し充分共沸物を除去して粘稠残渣
を得てこれをクロロフオルムにとかしMgSO4上
をとおして乾燥しアルミナカラムをとおしクロマ
トグラフ法を行なつた。クロロフオルムを蒸発し
生成物を記載の溶媒から晶出させた。 【表】 【表】 【表】 ４−アリールイミダゾ〔１・２−ａ〕キノオク
ザリン類（表）は表に記載のものを除き４−
アルキルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノオクザリン
において記載の一般法により製造分離した。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 ４−アルキルアミノイミダゾ〔１・２−ａ〕−
キノオクザリン類（表）は対応するアルキル−
ウレイレン類（表）をオキシ塩化燐およびピリ
ジンと30分還流温度で処理して製造した。反応混
合物を冷水中に注入し過剰のピリジンを共沸蒸留
除去した。粗生成物をクロロフオルムに溶解して
アルミナカラムにとおした。クロロフオルムを蒸
発させた後固体を記載の溶媒から晶出させて記載
の収率を得た。 【表】 ４−アリールアミノイミダゾ〔１・２−ａ〕キ
ノオクザリン類（表）は対応するアリールウレ
イレン類（表）を等モル量のオキシ塩化燐とピ
リジン中で１時間還流蒸留して製造した。冷却し
た反応混合物を冷水中に注入撹拌し粗固体を分離
しクロロフオルムにとかし乾燥した後アルミナカ
ラムにとおした。クロロフオルムを蒸発し粗固体
を表に記載のとおり晶出させた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 本発明の種々の化合物は菌類および酵母に対し
て抑制活性を示す。故に例えばキヤンデイダ ア
ルビカンス（ATCCNo.10231）、キヤンデイダ ト
ロピカリス、アスパジラス ナイガー（ATCCNo.
16404）、トリコフイトンメンタグロフイテス
（ATCCNo.8757および9129）、トリコフイトン ル
ブラム（ATCCNo.10218および14001）およびトリ
コフイトン アジエロイの様な有機体に対し有効
な抑制剤であることが発見されている。 本発明の化合物類の菌抑制活性はテイニア キ
ヤピチス、テイニア フアボサ、テイニア ペジ
ス、テイニア コルポリス、テイニア インブリ
カタ、テイニア クルリス、テイニア バービ
ー、テイニア マヌス、テイニア アンキウムの
様な皮膚真菌症およびグロツシチス、ストマチチ
ス、ケリチス、パーレチエ、バギニチスおよびバ
ラニチスの様な種々のキヤンデイデイーアシスに
対し効果を示す。 本発明の化合物類を菌抑制医療用に用いる場合
は普通適当な調剤用担体と混合する。この菌抑制
処方は溶液、ローシヨン、クリーム、軟膏等の形
をとる、本発明の菌抑制剤の量は変えられる。し
かし普通その量は組成物全重量を基準として約
0.5乃至10.0重量％である。 下記表に本発明の多数化合物の菌抑制活性を
記載している。これらは1972年ニユーヨーク市ア
カデミツクプレスのJ.R.ノリスとD.W.リボンス
編Methods in Microbiloqy73巻２および３章に
記載の寒天稀釈法によつて測定した。 【表】 【表】 【表】 本発明に包含される多数化合物は免疫抑制活性
をもつことが発見された。試験したものの内上記
式の４−置換イミダゾ〔１・２−ａ〕キノオク
ザリン型が最もよいが、カツプルは式に示され
た１−（２−アシルアミノフエニル）イミダゾー
ル型のものである。これらはこの活性を示すので
従来免疫抑制剤の投与によつて助けられるとされ
ている病気の治療用に示されている。病気には次
の様なものがある：糸球体賢炎、血清病気、組織
移植、リユーマチ性関接炎、系統的紅斑狼瘡、潰
瘍性大腸炎、慢性活性肝炎、多発性硬化症、火傷
における同種移植および異種移植、乾癬性関接
炎、じん麻疹、呼吸アレルギー、即ち喘息や枯草
病、スクレラクレルマ（scleraclerma）、真菌
症、皮膚真菌症、乾癬および接触皮膚炎（毒性つ
たを含む）。 本発明の免疫抑制剤投与の薬量は投与される特
定化合物によつて変えられる。一般にこの量は従
来の免疫抑制剤とほぼ同量でよい。本発明の免疫
抑制剤を経口投与又は静脈投与の場合殆んどの場
合毎日の薬量は体重キログラム当り約0.1乃至15
mgの範囲でよい。他の投与方法を用いる場合は、
例えばデポ（depot）注入、挿入等の場合はその
薬量はかなり大きく、即ち単一注入において体重
キログラム当り約100mg迄となる。 本発明の化合物類の免疫抑制活性ははつかねず
みにおける溶血素試験によつておよび遅延過敏性
試験によつて測定した。使用した溶血素試験は
D.H.キヤンベルらの編輯、1963年ニユーヨーク
市W.A.ベンジヤミン出版Method in
Immunology172−175ページに記載されており上
膊部又は抗体の応答を測定する。遅延過敏性試験
は対照ねずみの抗原、マイコバクテリウム トベ
ルキユロスイスH37Raに対する細胞が伝達した免
疫応答を示す能力を対する化合物の効果を測定す
る。ねずみの尾のつけ根に抗原を皮下注射して感
作する。遅延過敏性応答の発生は感作後初め６日
間中いつでも測定出来るが普通９日目に次のとお
り行なう：右後脚に精製蛋白質誘導体（ツベルク
リン）を注射し一方左後脚に生理学的塩水（対
照）を注射する。両脚の容積を24時間後に測定し
右後脚の増加容積量を有効遅延過敏性応答の尺度
としてとる。すべての化合物は皮下注射で投与し
た。 この試験の結果を下記表に一括して示してい
る。HL（ED50）mg／Kgs.c.表示は対照と比較した
場合抵抗体活性を50％丈け減少するに必要とした
体重キログラム当りの皮下投与薬剤のミリグラム
数を表わす。この場合薬に対するHL（ED50）値
の小さい程より有効な免疫抑制剤である。 D.H.S（ED60）mg／Kgs.c値（第３列の）は細胞
に伝達された免疫応答に伴なう浮腫を減少する薬
剤の有効性表示である。この測定は対照と比較し
た場合細胞に伝達された免疫応答の浮腫を体重キ
ログラム当り60％丈け減少にする要する皮下投与
薬剤のミリグラム数である。これもD.H.S
（ED60）値が小さい程この薬が細胞に伝達された
免疫応答に対し免疫抑制剤としてより有効なので
ある。 【表】 【表】 ＞50は上膊抗体活性を50％丈け減少するに又は
細胞に仲介される免疫応答の浮腫を60％丈け減少
するに50mg／Kg以上の薬剤を要することを意味す
る。これらの値は臨床的見地から実用興味あるも
のより高いのでこれらの物質については更に試験
をしなかつた。 本発明の多数の化合物は非−ステロイドの炎症
抑制性を表わす。これは一般に４−置換イミダゾ
〔１・２−ａ〕キノオクザリン類（上記式）お
よび１−（２−アシルアミノ−フエニル）イミダ
ゾール類（式）の場合と思われる。この特性の
為これらは従来非−ステロイド性抗炎症性化合物
類の投与によつて直るとされている病気治療用と
されている。これらの病気には魚鱗癬、乾癬、脱
毛症、アレルギー性湿疹等が含まれる。 本発明の炎症抑制剤の投与薬量は選んだ特定
薬、治療する病気および投与方法によつて幾分変
る。しかし一般に局所施薬に用いる場合は化合物
を局所施薬に適した調剤賦形薬に分散させる。こ
の様な組成物中本発明の炎症抑制剤は組成物全重
量を基準として約0.5乃至15.0重量％含まれる。 本発明の炎症抑制剤はまた経口的に又は静脈
内、皮下、筋肉内および皮下注射で投与出来る。
この場合本発明の活性炎症抑制剤の毎日の薬量は
体重キログラム当り0.5乃至20mgの範囲である。 本発明の代表的化合物の炎症抑制括性を局所投
薬（下記表XI）および経口投与（下記表XII）の両
方でねずみ脚浮腫試験で検べた。経口投与につい
てはC.A.ウインター、E.A.リスレイおよびGW.
ムスのProc.Soc.Exp.Biol.Med．111、544
（1962）の方法を用いて投薬４時間後に測定し
た。局所投薬試験は刺戟物（キヤラギーナン）以
外は同様に行ない試験化合物はゼロ時間で同時に
注射した。 表XIとXIIは試験化合物の炎症抑制活性を対照と
比較した浮腫又はむくみの差異％として報告して
いる。これらの表はまた同一薬剤の種々の薬量に
おける応答をも示している。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】
キノオクザリン類およびそれらの製法に関する。
本発明はまた４−置換イミダゾ〔１・２−ａ〕キ
ノオクザリン類製造に中間体として有用なある１
−（２−アシルアミノフエニル）−イミダゾール類
に関する。上記化合物類は種々の目的に有用であ
るがその詳細は下記する。これらのあるものは免
疫抑制剤として有用であり、一方他のものは炎症
防止剤として有用でありあるいは菌制圧活性を示
す。更にあるものはこの活性の２又は３全部を示
す。 本発明は式： においてＸが−R1（但しR1は炭素−炭素結合で
環炭素に結合している脂肪族、環脂肪族、置換フ
エニル、熔融双環式アリール又は単環式アリール
置換脂肪族基を表わす。）又は−NHR2（但しR2
は脂肪族、環脂肪族、フエニル、置換フエニル、
熔融双環式アリール又は単環式アリール−置換脂
肪族基より成る群から成る基であつて炭素−窒素
結合によつて窒素に結合している基を表わす。）
である上式で示される４−置換イミダゾ〔１・２
−ａ〕キノオクザリン類およびそれらの製薬上許
容される塩類を包含する。 R1が脂肪族である場合それは飽和、モノ不飽
和又はポリ不飽和の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基
である。それは炭素−炭素結合以外、例えばエー
テル結合、炭素−ハロゲン結合等の様な直鎖又は
分枝鎖基をも含む。普通それは炭素原子１乃至18
を含むが、この基の最も代表的なものは炭素原子
１乃至18を含むアルキル基である。 R1によつて表わされる脂肪族基の例としては
次のものがある：CH3−；CH3CH2−；CH3CH2
−CH2−；CH3（CH2）o−（但しｎはそれぞれ３、
４、５、６、７、８、14および16とする。）；
（CH3）2CH−CH2−；CH3（CH2）3−（CH3CH2）
CH−；CH2＝CH−（CH2）8−、アルキル部分が
炭素原子１乃至４をもつアルコオキシアルキル、
例えばメトオキシメチル；ハロゲノアルキル（即
ちCH2Cl−；CH3CHCl−；CHCl2−；CCl3−；
CH2Br−；CF3） R1が環脂肪族基である場合、それは殆んど炭
素原子３乃至８をもつシクロアルキル基又は炭素
原子５又は６をもつシクロアルケニル基である。
式のR1に対応する環脂肪族基の例にはシクロ
プロピル（即ち【式】）；シクロブチル（即ち 【式】）；シクロヘキシル、シクロヘキセニ ル（即ち【式】）；およびノルポルネニル （即ち【式】）がある。 R1が式中の置換フエニル基である場合はフ
エニル基は１乃至５の置換基をもつてもよいが普
通は１−、２−又は３−置換されたものである。
フエニル基中に含まれ得る代表的基は(a)炭素原子
１乃至６をもつ直鎖又は分枝鎖アルキル基、例え
ばメチル、エチル、tert.ブチル；(b)炭素原子１
乃至６をもつアルコオキシ基、例えばメトオキ
シ、エトオキシ；(d)ヒドロオキシ；(d)炭素原子１
乃至18をもつアシルオキシ；(e)ハロゲン、例えば
１又は２のCl、Ｆ、BrおよびＩ、メタおよび
（又は）パラ位置のものがよい；(f)ニトロ；(g)ア
ミノ；(h)アシルアミノ、但しそのアシルアミノ部
分が炭素原子１乃至18をもつアルカノ酸とベンゼ
ン環が炭素原子１乃至５をもつアルキル基又はハ
ロゲン原子により１−、２−又は３−置換されて
いる又は置換されていないベンズアミド類とから
誘導されたもの；(i)炭素原子４乃至８をもつポリ
ヒドロオキシアルキルアミノ基；(j)シアノ；(k)ト
リフルオロメチル；(l)メルカプト；（ｍ）アルキ
ルチオオ；（ｎ）炭素原子１乃至18をもつアシル
チオ；（ｏ）カルボキシル；（ｐ）脂肪族炭素原
子１乃至３をもつカルボアルコオキシル；（ｑ）
フエニル；（ｒ）フエノオキシおよびそれらの組
合物がある。 R1が熔融双環式アリール基である場合は飽和
又は不飽和基であつてもよい。これらの例には１
−ナフチル、２−ナフチル等の様な熔融双環式炭
化水素基がある。 R1が単環式アリール置換脂肪族基である場合
はその単環式アリール部分は飽和又は不飽和いづ
れであつてもよい。この基の脂肪族部分は飽和又
は不飽和の直鎖又は分枝鎖炭化水素基のいづれで
あつてもよくあるいは炭素−炭素結合以外のもの
を含んでいてもよい。この様な例にはフエノオキ
シメチル；ベンジル、スチリル、
【式】【式】 【式】の様な基がある。 上記式Ｉの−NHR2基中のR2の例には−R1の例
として上記したと同じ基がある。更にR2は
【式】基の場合の様なフエニルであつ てもよい。 一般に上記式およびＸが水素又はフエニルで
ある式の場合に含まれる化合物は対応する１−
（２−アシルアミノフエニル）−イミダゾールを環
化剤、例えば燐酸又はオキシ塩化燐の環化量の存
在で反応体の環化が充分行なわれる時間還流加熱
して製造出来る。特に本発明法に使用出来る１−
（２−アシルアミノフエニル）イミダゾール反応
体は一般式： においてX2がR5（但しR5は脂肪族、環脂肪族、
フエニル又は置換フエニル、熔融双環式アリール
又は単環式アリール置換脂肪族基を表わす。）又
は−NHR2（但しR2は上記式において定義した
とおりとする。）である上式で示すことが出来
る。 式におけるR5は式におけるR1と同じ基に
より例証される。しかし更にR5はフエニル基も
含む。 反応は次式で表わすことが出来る。 式の方法は過剰の有機アミン溶媒の存在で行
なうのがよい。種々の溶媒がこの目的に使われる
が、その内に次のものがある；ピリジン、２・６
−ジメチルピリジン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリ
ン、トリメチルアミンおよびＮ−メチルモルフオ
リン等。しかし好ましい有機溶媒はピリジンであ
る。 この反応に使用するオキシ塩化燐の量は幾分変
えうる。しかし一般に使用するオキシ塩化燐は化
合物モル当り約0.5乃至約６モルの範囲であ
り、0.5モル乃至２モルが好ましい。 望む生成物はこの技術分野の知識ある者には
よく知られた普通の方法でこの反応混合物から回
収出来る。反応時間は種々の条件、特に使用した
特定反応体又はそのモル量によつて変る。一般に
反応時間は約30乃至120分である。 反応を行なわせる温度も選んだ特定反応体、溶
媒等によつて変る。普通使用温度は反応混合物の
還流蒸留温度とする。一般にこの温度は約95℃乃
至195℃の範囲であろう。 １−（２−アシルアミノフエニル）イミダゾー
ル類（化合物）の製法はつくる特定型によつて
変る。したがつて例えば一般型： （式中R5は脂肪族、環脂肪族、フエニル、置換フ
エニル、熔融双環式アリール又は単環式アリール
置換脂肪族基を表わす。）をもつ化合物製造には
１−（２−アシルアミノフエニル）イミダゾール
を適当する酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物と反
応させる。 これは次式で表わすことが出来る： 上式中のR5は前記したとおりとする。この反
応は普通適当する酸塩化物の等モル量を使い過剰
の溶媒（例えばピリジン）の存在のもとで還流加
熱して行なわせる。 問題の化合物がフエニルウレイレン型、例えば
式： （式中R2は脂肪族、環脂肪族、フエニル、置換フ
エニル、熔融双環式アリール又は単環式アリール
置換脂肪族基を表わす。）をもつものである場合
はこれらをアミノフエニルイミダゾールと適当す
るイソシアネートを反応させて製造する。これは
次式によつて表わされる： 式中R2は前記したとおりとする。この反応は
溶媒の存在で蒸気浴温度で行なうのがよい。使用
出来る代表的溶媒はトルエンで反応体は普通約等
モル量を使用する。反応およびから得た生成
物はこの技術分野の知識ある者のよく知つている
標準法によつて回収出来る。 １−（２−アシルアミノフエニル）イミダゾール
の製造 本発明の１−（２−アシルアミノフエニル）イ
ミダゾールは前記した一般法によつて製造する。
表−（下記）は各化合物の製造に用いた特殊
方法および得た化合物の物理化学的性質を示して
いる。融点はメル−テンプ融点測定装置を用い毛
細管法により測定し補正しなかつた。紫外線スペ
クトルはベツクマンU.V.アクタ又はベツクマ
ンDBGを用いてエタノール溶液中で測定した。
１−（２−アミノフエニル）イミダゾールはA.F.
ポツアルスキー、A.M.シミノフおよびL.M.シツ
キナのKhim.Geterotskl、Soedin.、５、1916
（1969）〔Chem、Abstr.、72、11427a（1970）〕に
報告されたとおり製造した。 下記表は本発明の脂肪族、環脂肪族および単
環式アリール置換脂肪族アミドフエニルイミダゾ
ール類の製造を示している。表は本発明のアリ
ール（熔融環アリールを含む）アミドフエニルイ
ミダゾール類の製造を示している。 表とに示した以外のアミド類は適当する酸
塩化物と１−（２−アミノフエニル）イミダゾー
ルの等モル量を過剰のピリジンの存在のもとで蒸
気浴上で45分間反応させて製造した。次いで反応
混合物を氷水中に注入撹拌し粗生成物を次の方法
のいづれかによつて分離した。 方法Ａ 固体を得たならば表に示した溶媒から
直接晶出させた。 方法Ｂ 油を得たならばそれを最少量のクロロフ
オルムに溶かし粗固体重量の約20倍量のアルミ
ナと共にアルミナカラムにとおしクロロフオル
ムで溶離した。粗生成物からクロロフオルムを
蒸発し表に示したとおり晶出させた。 方法Ｃ 氷水混合液の溶液を得たならば粗生成物
が分離する迄ピリジン／水を共沸除去した。次
いで方法Ｂのとおり処理した。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 アミノフエニルイミダゾールと適当するイソシ
アネートの等モル量をトルエン溶液中水蒸気浴温
度で２又は３時間反応させてアルキル−２−（１
−イミダゾリル）フエニルウレイレン類（表）
を製造した。冷却して生成した粗生成物を過捕
集した後、(A)適当な溶媒から直接晶出させるか、
(B)熱ジメチルフオルムアミドにとかし水で沈澱さ
せた後晶出させるかいづれかの方法で処理した。 【表】 【表】 アミノフエニルイミダゾールと適当するアリー
ルイソシアネートの等モル量を乾燥トルエン中水
蒸気浴温度で３時間反応させてアリール−２−
（１−イミダゾリル）フエニルウレイレン類（表
）を製造した。反応混合物を冷却し反応粗生成
物を過分離しエーテルで洗い示した溶媒から晶
出させた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 ４−置換イミダゾ〔１・２−ａ〕キノオクザリン
類の製造 本発明の４−置換イミダゾ−〔１・２−ａ〕キ
ノオクザリン類は対応する１−（２−アシルアミ
ノフエニル）イミダゾール類から前記した一般法
により製造される。下記表−は各化合物製造
に用いた特定法および得られた化合物の物理化学
的性質を示している。 ４−アルキルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノオク
ザリン類（表）は適当するアミド（表の化合
物１−33）をオキシ塩化燐と共に過剰のピリジン
中で１時間還流蒸留して製造した。反応混合物を
水中に注入撹拌し充分共沸物を除去して粘稠残渣
を得てこれをクロロフオルムにとかしMgSO4上
をとおして乾燥しアルミナカラムをとおしクロマ
トグラフ法を行なつた。クロロフオルムを蒸発し
生成物を記載の溶媒から晶出させた。 【表】 【表】 【表】 ４−アリールイミダゾ〔１・２−ａ〕キノオク
ザリン類（表）は表に記載のものを除き４−
アルキルイミダゾ〔１・２−ａ〕キノオクザリン
において記載の一般法により製造分離した。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 ４−アルキルアミノイミダゾ〔１・２−ａ〕−
キノオクザリン類（表）は対応するアルキル−
ウレイレン類（表）をオキシ塩化燐およびピリ
ジンと30分還流温度で処理して製造した。反応混
合物を冷水中に注入し過剰のピリジンを共沸蒸留
除去した。粗生成物をクロロフオルムに溶解して
アルミナカラムにとおした。クロロフオルムを蒸
発させた後固体を記載の溶媒から晶出させて記載
の収率を得た。 【表】 ４−アリールアミノイミダゾ〔１・２−ａ〕キ
ノオクザリン類（表）は対応するアリールウレ
イレン類（表）を等モル量のオキシ塩化燐とピ
リジン中で１時間還流蒸留して製造した。冷却し
た反応混合物を冷水中に注入撹拌し粗固体を分離
しクロロフオルムにとかし乾燥した後アルミナカ
ラムにとおした。クロロフオルムを蒸発し粗固体
を表に記載のとおり晶出させた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 本発明の種々の化合物は菌類および酵母に対し
て抑制活性を示す。故に例えばキヤンデイダ ア
ルビカンス（ATCCNo.10231）、キヤンデイダ ト
ロピカリス、アスパジラス ナイガー（ATCCNo.
16404）、トリコフイトンメンタグロフイテス
（ATCCNo.8757および9129）、トリコフイトン ル
ブラム（ATCCNo.10218および14001）およびトリ
コフイトン アジエロイの様な有機体に対し有効
な抑制剤であることが発見されている。 本発明の化合物類の菌抑制活性はテイニア キ
ヤピチス、テイニア フアボサ、テイニア ペジ
ス、テイニア コルポリス、テイニア インブリ
カタ、テイニア クルリス、テイニア バービ
ー、テイニア マヌス、テイニア アンキウムの
様な皮膚真菌症およびグロツシチス、ストマチチ
ス、ケリチス、パーレチエ、バギニチスおよびバ
ラニチスの様な種々のキヤンデイデイーアシスに
対し効果を示す。 本発明の化合物類を菌抑制医療用に用いる場合
は普通適当な調剤用担体と混合する。この菌抑制
処方は溶液、ローシヨン、クリーム、軟膏等の形
をとる、本発明の菌抑制剤の量は変えられる。し
かし普通その量は組成物全重量を基準として約
0.5乃至10.0重量％である。 下記表に本発明の多数化合物の菌抑制活性を
記載している。これらは1972年ニユーヨーク市ア
カデミツクプレスのJ.R.ノリスとD.W.リボンス
編Methods in Microbiloqy73巻２および３章に
記載の寒天稀釈法によつて測定した。 【表】 【表】 【表】 本発明に包含される多数化合物は免疫抑制活性
をもつことが発見された。試験したものの内上記
式の４−置換イミダゾ〔１・２−ａ〕キノオク
ザリン型が最もよいが、カツプルは式に示され
た１−（２−アシルアミノフエニル）イミダゾー
ル型のものである。これらはこの活性を示すので
従来免疫抑制剤の投与によつて助けられるとされ
ている病気の治療用に示されている。病気には次
の様なものがある：糸球体賢炎、血清病気、組織
移植、リユーマチ性関接炎、系統的紅斑狼瘡、潰
瘍性大腸炎、慢性活性肝炎、多発性硬化症、火傷
における同種移植および異種移植、乾癬性関接
炎、じん麻疹、呼吸アレルギー、即ち喘息や枯草
病、スクレラクレルマ（scleraclerma）、真菌
症、皮膚真菌症、乾癬および接触皮膚炎（毒性つ
たを含む）。 本発明の免疫抑制剤投与の薬量は投与される特
定化合物によつて変えられる。一般にこの量は従
来の免疫抑制剤とほぼ同量でよい。本発明の免疫
抑制剤を経口投与又は静脈投与の場合殆んどの場
合毎日の薬量は体重キログラム当り約0.1乃至15
mgの範囲でよい。他の投与方法を用いる場合は、
例えばデポ（depot）注入、挿入等の場合はその
薬量はかなり大きく、即ち単一注入において体重
キログラム当り約100mg迄となる。 本発明の化合物類の免疫抑制活性ははつかねず
みにおける溶血素試験によつておよび遅延過敏性
試験によつて測定した。使用した溶血素試験は
D.H.キヤンベルらの編輯、1963年ニユーヨーク
市W.A.ベンジヤミン出版Method in
Immunology172−175ページに記載されており上
膊部又は抗体の応答を測定する。遅延過敏性試験
は対照ねずみの抗原、マイコバクテリウム トベ
ルキユロスイスH37Raに対する細胞が伝達した免
疫応答を示す能力を対する化合物の効果を測定す
る。ねずみの尾のつけ根に抗原を皮下注射して感
作する。遅延過敏性応答の発生は感作後初め６日
間中いつでも測定出来るが普通９日目に次のとお
り行なう：右後脚に精製蛋白質誘導体（ツベルク
リン）を注射し一方左後脚に生理学的塩水（対
照）を注射する。両脚の容積を24時間後に測定し
右後脚の増加容積量を有効遅延過敏性応答の尺度
としてとる。すべての化合物は皮下注射で投与し
た。 この試験の結果を下記表に一括して示してい
る。HL（ED50）mg／Kgs.c.表示は対照と比較した
場合抵抗体活性を50％丈け減少するに必要とした
体重キログラム当りの皮下投与薬剤のミリグラム
数を表わす。この場合薬に対するHL（ED50）値
の小さい程より有効な免疫抑制剤である。 D.H.S（ED60）mg／Kgs.c値（第３列の）は細胞
に伝達された免疫応答に伴なう浮腫を減少する薬
剤の有効性表示である。この測定は対照と比較し
た場合細胞に伝達された免疫応答の浮腫を体重キ
ログラム当り60％丈け減少にする要する皮下投与
薬剤のミリグラム数である。これもD.H.S
（ED60）値が小さい程この薬が細胞に伝達された
免疫応答に対し免疫抑制剤としてより有効なので
ある。 【表】 【表】 ＞50は上膊抗体活性を50％丈け減少するに又は
細胞に仲介される免疫応答の浮腫を60％丈け減少
するに50mg／Kg以上の薬剤を要することを意味す
る。これらの値は臨床的見地から実用興味あるも
のより高いのでこれらの物質については更に試験
をしなかつた。 本発明の多数の化合物は非−ステロイドの炎症
抑制性を表わす。これは一般に４−置換イミダゾ
〔１・２−ａ〕キノオクザリン類（上記式）お
よび１−（２−アシルアミノ−フエニル）イミダ
ゾール類（式）の場合と思われる。この特性の
為これらは従来非−ステロイド性抗炎症性化合物
類の投与によつて直るとされている病気治療用と
されている。これらの病気には魚鱗癬、乾癬、脱
毛症、アレルギー性湿疹等が含まれる。 本発明の炎症抑制剤の投与薬量は選んだ特定
薬、治療する病気および投与方法によつて幾分変
る。しかし一般に局所施薬に用いる場合は化合物
を局所施薬に適した調剤賦形薬に分散させる。こ
の様な組成物中本発明の炎症抑制剤は組成物全重
量を基準として約0.5乃至15.0重量％含まれる。 本発明の炎症抑制剤はまた経口的に又は静脈
内、皮下、筋肉内および皮下注射で投与出来る。
この場合本発明の活性炎症抑制剤の毎日の薬量は
体重キログラム当り0.5乃至20mgの範囲である。 本発明の代表的化合物の炎症抑制括性を局所投
薬（下記表XI）および経口投与（下記表XII）の両
方でねずみ脚浮腫試験で検べた。経口投与につい
てはC.A.ウインター、E.A.リスレイおよびGW.
ムスのProc.Soc.Exp.Biol.Med．111、544
（1962）の方法を用いて投薬４時間後に測定し
た。局所投薬試験は刺戟物（キヤラギーナン）以
外は同様に行ない試験化合物はゼロ時間で同時に
注射した。 表XIとXIIは試験化合物の炎症抑制活性を対照と
比較した浮腫又はむくみの差異％として報告して
いる。これらの表はまた同一薬剤の種々の薬量に
おける応答をも示している。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： においてＸが−R1（R1は炭素−炭素結合によつ
て環炭素に結合している脂肪族、環脂肪族、置換
フエニル、溶融双環式アリール又は単環式アリー
ル置換脂肪族基を表わす。）又は−NHR2（但し
R2は脂肪族、環脂肪族、フエニル、置換フエニ
ル、溶融双環式アリールおよび単環式アリール置
換脂肪族基より成る群から選ばれた炭素−窒素結
合により窒素に結合している基を表わす。）であ
る上式で示されることを特徴とする４−置換イミ
ダゾ［１・２−ａ］キノオクザリン又はその製薬
上許容される塩。 ２ Ｘが−R1である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 ３ −R1が炭素原子１乃至18をもちエーテル又
はハロゲンによつて置換された又は非−置換の飽
和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖脂肪族基である特
許請求の範囲第１項又は２項に記載の化合物。 ４ 化合物４−ｎ−ペンチルイミダゾ［１・２−
ａ］キノオクザリンである特許請求の範囲第１
項、２項又は３項に記載の化合物。 ５ −R1が炭素原子３乃至６をもつ脂肪族基で
ある特許請求の範囲第１項又は２項に記載の化合
物。 ６ −R1が置換フエニルである特許請求の範囲
第１項又は２項に記載の化合物。 ７ 化合物４−（４−クロロフエニル）イミダゾ
［１・２−ａ］キノオクザリンである特許請求の
範囲第１項、２項又は５項に記載の化合物。 ８ 化合物４−（４−フルオロフエニル）イミダ
ゾ［１・２−ａ］キノオクザリンである特許請求
の範囲第１項、２項又は５項に記載の化合物。 ９ Ｘが−NHR2である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 １０ −R2が炭素原子１乃至18をもつ直鎖アル
キル基である特許請求の範囲第１項又は９項に記
載の化合物。 １１ −R2がフエニル又は置換フエニルである
特許請求の範囲第１項又は９項に記載の化合物。 １２ 化合物が４−アニリノイミダゾ［１・２−
ａ］キノオクザリンである特許請求の範囲第１項
又は９項に記載の化合物。 １３ 化合物が４−（４−メチルアニリノ）イミ
ダゾ［１・２−ａ］キノオクザリンである特許請
求の範囲第１項、９項又は１２項に記載の化合
物。 １４ 式： において−X2が−R5（但しR5は炭素−炭素結合
によりカルボニル炭素に結合している脂肪族、環
脂肪族、フエニル、置換フエニル、溶融双環式ア
リール又は単環式アリール置換脂肪族基を表わ
す。）又は−NHR2（但しR2は脂肪族、環脂肪
族、フエニル、置換フエニル、溶融双環式アリー
ル、単環式アリール置換脂肪族基より成る群から
選ばれた炭素−窒素結合によつて窒素に結合して
いる基を表わす。）である上式で示される１−（２
−アシルアミノフエニル）イミダゾールを環化し
得る量のオキシ塩化燐と反応させて式： （式中X2は上に定義したとおりとする。）をもつ
４−置換イミダゾ［１・２−ａ］キノオクザリン
を回収することを特徴とする上記式で示される４
−置換イミダゾ［１・２−ａ］キノオクザリンの
製法。 １５ −X2−R1である特許請求の範囲第１４項
に記載の方法。 １６ R5が炭素原子１乃至18をもちかつエーテ
ル又はハロゲンにより置換された又は置換されて
いない飽和又は不飽和の直鎖又は分枝鎖の脂肪族
基である特許請求の範囲第１４項又は１５項に記
載の方法。 １７ 化合物４−ｎ−ペンチルイミダゾ［１・２
−ａ］キノオクザリンである特許請求の範囲第１
４、１５又は１６項に記載の方法。 １８ R5が炭素原子３乃至６をもつ脂肪族であ
る特許請求の範囲第１４項又は１５項に記載の方
法。 １９ −R5が置換フエニルである特許請求の範
囲第１４項又は１５項に記載の方法。 ２０ 化合物４−（４−クロロフエニル）イミダ
ゾ［１・２−ａ］キノオクザリンである特許請求
の範囲第１４項、１５項又は１８項に記載の方
法。 ２１ 化合物４−（４−フルオロフエニル）イミ
ダゾ［１・２−ａ］キノオクザリンである特許請
求の範囲第１４項、１５項又は１８項に記載の方
法。 ２２ −X2が−NHR2である特許請求の範囲第１
４項に記載の方法。 ２３ −R2が炭素原子１乃至18をもつ直鎖アル
キル基である特許請求の範囲第１４項又は２２項
に記載の方法。 ２４ R2がフエニル又は置換フエニルである特
許請求の範囲第１４項又は２２項に記載の方法。 ２５ 目的化合物が４−アミノイミダゾ［１・２
−ａ］キノオクザリンである特許請求の範囲第１
４項又は２２項に記載の方法。 ２６ 目的化合物が４−（４−メチルアニリノ）
イミダゾ［１・２−ａ］キノオクザリンである特
許請求の範囲第１４項、２２項又は２５項に記載
の方法。
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