JPS6225658B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、そのベンゼン環核に少なくとも３つ
の置換基（その１つは６位のハロゲンまたはハロ
ゲン含有基）を有する新規１―フエニル―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―ベンズアゼピ
ン化合物に関する。これらの化合物はその末梢ド
ーパミン作用性活性から医薬、ことに利尿薬およ
び／または心臓血管薬として有用である。また、
該化合物は中枢ドーパミン受容体における活性に
よつて抗パーキンソン症候群作用を予測する公知
の動物テストにおいて活性を示す。したがつて、
一般に該化合物は末梢または中枢ドーパミン作用
性活性（ドーパミン様活性）を有する。 本発明の化合物の構造は、１―フエニルテトラ
ヒドロ―３―ベンズアゼピン系の６位にハロゲ
ン、すなわち、塩素、臭素、ヨウ素もしくはフツ
素またはトリフルオロメチルもしくはトリフルオ
ロエチル基のようなハロゲン含有基を有すること
により特徴づけられる。該新規化合物の例として
はつぎの構造式： 〔式中、Ｒは水素、ベンジル、炭素数１〜５の
低級アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル
またはトリフルオロアセチル）、炭素数１〜５の
低級アルキル、ヒドロキシエチル、炭素数３〜５
の低級アルケニル、フロイル、テノイル、フリル
メチル、チエニルメチル、ベンゾイルまたはフエ
ナシル（これらのフエニル、フリルまたはチエニ
ル基はメチル、メトキシ、ヒドロキシ、アセトキ
シのごとき低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチルなどのような公知の通常の置
換基で置換されていてもよい）；R₁はハロゲン
またはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル
のようなハロゲン含有基；R₂およびR₃は、
各々、水素、炭素数１〜５の低級アルキル、炭素
数２〜５の低級アルカノイルまたは両方が一諸に
なつてメチレンもしくはエチレン；R₄は水素ま
たはトリフルオロメチル、ハロゲン（例えば、フ
ツ素、塩素または臭素）、メチル、メトキシ、ア
セトキシのごとき低級アルカノイルオキシもしく
はヒドロキシのような前記Ｒについて定義したと
同様な通常のフエニル置換基から選ばれる１〜３
個のフエニル置換基を意味する〕 で示される化合物が挙げられる。 R₂OおよびR₃Oは７および８位のヒドロキシの
場合に最大の生物学的活性を示すので好ましい。 好ましい式〔〕の化合物は、Ｒが水素または
メチル、R₂およびR₃が共に水素、メチルまたは
アセチルで、R₂OおよびR₃Oが、各々、７および
８位にあり、R₄が水素、アセトキシまたはヒド
ロキシで、好ましくはパラ位の化合物である。 好ましい化合物は式： 〔式中、Ｒは水素またはメチル；R₁は塩素ま
たは臭素；R₂およびR₃は同一で、水素またはア
セチル；R₄は水素またはｐ―ヒドロキシもしく
はアセトキシを意味する〕 で示される。 特に活性な化合物は、 (1) R₁が塩素で、R₂、R₃およびR₄が水素、 (2) R₁が塩素、R₂，R₃およびR₄が水素でＲがメ
チル（非常に高活性な中枢ドーパミン作用性活
性、例えば、抗パーキンソン症候群作用を有す
る）、 (3) R₁が塩素、Ｒ、R₂およびR₃が水素でR₄がｐ
―ヒドロキシ（活性な、特異的な末梢ドーパミ
ン作用性活性、すなわち心臓血管作用を有す
る）、 (4) R₁が塩素、Ｒが水素で、R₂、R₃およびR₄が
アセトキシ（R₄はパラ位） の式〔〕で示される化合物である。 本発明の化合物はまた、例えば９位に第４のベ
ンズ置換基を有してもよいが、生物学的作用の観
点からは特に利点はない。７，８位にメチレンジ
オキシを有する化合物のように、R₂およびR₃が
アルキレン鎖を形成する化合物は主にＮ―アシル
誘導体の中間体として有用である。他の一連のメ
チレンジオキシ―３―ベンズアゼピンは米国特許
第3795683号に報告されている。 式〔〕の遊離塩基と同等の作用を有する医薬
上許容される酸付加塩は公知の方法で無機または
有機酸、例えば、マレイン酸、フマル酸、安息香
酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハク酸、ビス
メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン
ジスルホン酸、酢酸、シユウ酸、プロピオン酸、
酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、ア
スパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イ
タコン酸、グリコール酸、ｐ―アミノ安息香酸、
グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルフアミン酸、
リン酸または硝酸と形成させることができる。同
様に、第４級塩にはヨウ化メチル、ヨウ化エチ
ル、塩化ベンジルなどの有機ハライドから製造さ
れる塩が包含される。 ある種の１―フエニル―２，３，４，５―テト
ラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンは米国特許
第3393192号および第4011319号、英国特許第
1118688号、スイス国特許第555831号に、その一
般的製法と共に記載されている。しかし、これら
の文献には、トリ置換ベンズ化合物、６―置換化
合物および６―ハロ置換の利点については何ら開
示されていない。８，９―ジ置換化合物は、前記
した本発明の重要な好ましい化合物である７，８
―ジ置換化合物と比較すると生物学的活性は低
い。 式〔〕の化合物はジアステレオマーとして存
在しえ、ｄ、ｌ光学異性体に分割できる。光学異
性体の分割は、その光学活性酸との塩を適当な溶
媒から分別結晶することにより都合よく行なえ
る。本明細書においては、特に断わらない限り、
分離された異性体またはその混合物も含め、全て
の異性体を包含するものとする。異性体を分離す
るのは、通常、所望の薬理作用が一方の異性体の
方が優勢な場合である。 Ｒが水素の式〔〕の化合物は、一般に、式： 〔式中、Ｘはヒドロキシまたはその同等な反応
性基：ＹはH₂または＝Ｏ；Ｒは水素または前記
のような化学的不活性置換基；R₁はハロゲンま
たは前記のようなハロゲン含有基；R₂およびR₃
は低級アルキルまたは両方が一諸になつてメチレ
ンもしくはエチレン；R₄は水素または前記のよ
うな１〜２個の化学的不活性置換基を意味する〕 で示される中間体を、置換基Ｘから所望のカルボ
ニウムイオンを生成させるような環化剤、例え
ば、硫酸、トリフルオロ酢酸中硫酸、ポリリン
酸、ポリリン酸エステル、塩化メチレン中メタン
スルホン酸、臭化水素酸または三フツ化ホウ素、
塩化アルミニウムもしくは塩化第二錫のようなル
イス酸と反応させて分子内環化することにより製
造される。「化学的不活性」なる語は該環化反応
の条件下で、変化が所望の場合を除き、その置換
基が変化しないことを意味する。例えば、環化を
48％臭化水素酸中で行なうと、R₂およびR₃がメ
チル、あるいはR₄がメトキシの場合は、該エー
テル結合が開裂されて所望のヒドロキシ環状化合
物が得られる。 混合アルコキシ置換化合物は適当なフエネチル
アミン出発物質を選択することにより製造され
る。R₂およびR₃が水素のベンズアゼピン化合物
を得るには、対応するメトキシ置換中間体の環化
は48％臭化水素酸中、還流温度で２〜４時間行な
うことができ、前記のように、同時にメトキシ基
の脱メチル化が起る。 この方法で出発物質として用いるフエネチルア
ミンは公知であるか、米国特許第3211792号、ケ
ミカル・アブストラクト8095398、米国特許第
3869474号、米国特許第3804839号または後記実施
例に示す方法で製造される。 別法として、ことにＲが水素の式〔〕の化合
物は、適当なフエニルアルキルアミンをマンデル
酸のエステルと共に加熱して得られるＹが＝Ｏの
式〔〕のアミドから１―フエニル―２―オキソ
―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベ
ンズアゼピン中間体を経て製造できる。該式
〔〕のアミドを前記のように環化して該２―オ
キソベンズアゼピン中間体を形成させ、これを通
常のアミン還元剤、例えば、ボラン、ジボラン、
水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナト
リウムとプロピオン酸、水素化アルミニウムジイ
ソブチルまたは水素化アルミニウムビス（２―メ
トキシエトキシ）ナトリウムで化学的に還元して
該１―フエニル―３―ベンズアゼピン化合物を得
る。 R₁が臭素で、R₂，R₃，R₄およびＲが化学的不
活性基のみの該化合物は、６位を直接ブロム化す
ることにより非常な高収率で得ることができる。
この反応は、酢酸のような適当な溶媒中、約２モ
ル当量の臭素を用い、ほぼ室温でもつとも都合よ
く行なえる。R₁が臭素、R₂O―およびR₃O―が
７，８―ジメトキシ、ＲおよびR₄が水素の該生
成物の収率は70〜85％である。生成物は臭素１モ
ルとの複合体として臭素化反応混合液から分離さ
れる。この複合臭素はメタノール―アセトンで処
理して容易に除去できる。 この６―ブロモ化合物は、所望により、後記実
施例に記載するごとく、６―クロロまたは６―ヨ
ード同族体の製号のような種々の反応の中間体と
して用いることができる。また、６―ブロモ化合
物は６―リチウムまたはグリニヤ中間体の製造に
も有用である。これらは６―置換基を導入するた
めに種々の通常の反応体、例えば、ハロゲン置換
基を導入するためにヨウ素やヘキサクロロエタ
ン、塩素、Ｎ―クロロスクシニウムイミドなどの
ハロゲン化剤と反応させることができる。これは
金属置換基を介してハロゲン―ハロゲン交換によ
つて行なわれる。該リチウム塩も本発明範囲のも
のである。 Ｒがヒドロキシエチル、低級アルキルまたはア
ルケニルの式〔〕の化合物を得るには、Ｒが水
素の対応するベンズアゼピンを、常法によりエチ
レンオキサイド、反応性低級アルキルハライド、
例えばブロマイドまたはクロライド、あるいは反
応性アルケニルハライド、例えばアリルブロマイ
ドまたはクロライドでアルキル化する。有利に
は、R₂および／またはR₃が水素の生成物を得る
には、該アルキル化剤と対応するメトキシ置換ベ
ンズアゼピンを、メタノールまたはアセトンのよ
うな不活性溶媒中、好ましくは、還流温度で、水
酸化カリウムまたは炭酸カリウムのような塩基性
縮合剤の存在下に反応させる。得られた生成物
を、例えば、三臭化ホウ素、臭化水素酸、三塩化
ホウ素または他のエーテル開裂剤で処理して該活
性ヒドロキシ置換ベンズアゼピンが得られる。 Ｒがメチルの式〔〕の化合物はＲが水素のメ
トキシ置換ベンズアゼピンをギ酸―ホルムアルデ
ヒドと反応させて都合よく製造される。得られた
生成物を三臭化ホウ素で処理して対応するヒドロ
キシ置換ベンズアゼピンを得る。 R₁またはR₂がアルカノイルの式〔〕の化合
物を得るには、対応する３―ベンジル―ジヒドロ
キシ―３―ベンズアゼピン（ヒドロキシベンズア
ゼピンを炭酸カリウムの存在下、ベンジルブロマ
イドでＮ―アルキル化して得られる）を適当なア
ルカン酸無水物またはクロライド、例えば、無水
酢酸で処理し、ついで得られたアルカノイルオキ
シ置換ベンズアゼピンをパラジウム―炭素の存在
下、水素添加して保護ベンジル基を離脱させる。
重要な７，８―ジアセトキシ化合物のようなジア
ルカノイルオキシ誘導体はまた、６―ハロ―７，
８―ジヒドロキシ―１―フエニル―２，３，４，
５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭
化水素酸塩をトリフルオロ酢酸中、室温で無水物
またはハライドで直接Ｏ―アシル化しても製造で
きる。該ジヒドロキシ誘導体のＮ―または３―低
級アルカノイル同族体はメチレンジオキシ誘導体
をＮ―アシル化し、ついで該保護基を開裂させて
都合よく製造される。また、該ジヒドロキシ化合
物の直接Ｎ―アルカノイル化も、公知のように反
応条件および反応剤の量を調節すれば可能であ
る。後記実施例に示すように、いずれのＯ―アシ
ル化も温和な加水分解処理を必要としうる。 前記式〔〕の中間体は、いずれも公知か、公
知の方法で得られる適宜置換されたスチレンオキ
サイドと３，４―ジアルコキシフエネチルアミン
を、溶媒を用いず、あるいはテトラヒドロフラン
のような不活性有機溶媒中で加熱して都合よく製
造される。好ましくは、該加熱は蒸気浴または還
流温度で12〜24時間行なう。所望のスチレンオキ
サイドは、水素化ナトリウムとトリメチルスルホ
ニウムアイオダイドから得られるイリド誘導体を
適宜置換されたベンズアルデヒドと反応させて都
合よく製造される。 本発明の活性ドーパミン性化合物は末梢ドーパ
ミン受容体を刺激し、例えば、腎血流を増加さ
せ、結果的には降圧作用を示す。この式〔〕の
ベンズアゼピン化合物の腎臓血管拡張作用は麻酔
したイヌによつて測定される。この薬理テストに
おいてはテスト化合物を、５分間に注入速度を
0.1μｇ／Kg／分から810μｇ／Kg／分に漸次増加
（３倍）させて麻酔した正圧性のイヌに投与し、
腎臓動脈血流、腸骨動脈血液、動脈血圧および心
搏を測定する。結果は、ピーク反応時の投与前対
照に対する増加または減少の変化％で記録し、腎
臓血流（減少）および腎臓血管抵抗（増加）の著
効は約10％以上とする。腎臓血管抵抗についての
効果は腎臓血流および動脈血圧から計算できる。
作用機序を確認するため、腎臓血管拡張作用を有
する代表的な化合物の、腎臓ドーパミン受容体の
特異的な遮断剤として知られるブルボカプニンに
よる遮断に対する作用を検査する。式〔〕の代
表的な化合物である６位が塩素または臭素で置換
された７，８―ジヒドロキシ―１―フエニル―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピンを前記のように静脈内注入してテスト
したところ、正圧性動物の全身血圧にほとんど直
接的な影響を及ぼすことなく、各々、3.5および
22（９）μｇ／KgのED₁₅値を示した。ED₁₅値は
腎臓血管抵抗（Ｒ＝血圧ｍｍＨｇ／血流ml／分）におけ
る15％ 減少を生ずる該注入による累積投与量である。麻
酔したイヌにおける腎臓血管拡張剤として、該６
―クロロ化合物はその６―デスクロロ同族体の10
倍もの効力を示した。他の非常に活性な化合物で
ある６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ−１―ｐ
―ヒドロキシフエニル―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンは30μｇ／Kg
の累積投与量で腎臓血管抵抗性において26％の減
少、腎臓血流において29％の増加を示した。この
化合物のメタンスルホン酸塩のED₁₅は0.94μｇ／
Kgであり、また、６―クロロ―７，８―ジヒドロ
キシ―１―ｍ―ヒドロキシフエニル同族体は0.35
μｇ／Kg、６―ブロモ―７，８―ジヒドロキシ―
１―ｐ―ヒドロキシフエニル同族体は５μｇ／Kg
のED₁₅を示した。 本発明の化合物はまた、意外にも、イヌにおい
て前記のようなED₁₅心臓血管投与量で比較した
場合、ノルエピネフリンによる昇圧作用によつて
生ずるような副作用はほとんど起こさない。副作
用の分別比は前記６―クロロ―および６―ブロモ
―７，８―ジヒドロキシ化合物が、各々、1233お
よび＞1388であるのに対し、デスハロ同族体は47
である。 ドーパミン作用性効果を介する腎臓血管拡張作
用に加え、式〔〕のある種のベンズアゼピン化
合物は弱い利尿作用を示す。この利尿作用は標準
的な食塩負荷ラツトテストにより測定される。10
〜40mg／Kgの用量でテスト化合物を腹腔内に投与
し、尿の容量（１時間ごとに３時間）およびナト
リウム、カリウムイオン濃度を測定する。また、
イヌにおける通常の利尿テストも採用できる。６
―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―フエニル
―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベ
ンズアゼピンをリン酸マントール―イヌ法に従つ
てテストしたところ、５および10μｇ／Kg／分の
静脈内投与のような低用量で腎臓血漿流およびナ
トリウム尿排泄亢進に著しい増加が生じた。同様
な結果は10mg/Kgの経口投与でも得られた（腎臓
血漿流のみ）。６―クロロ―７，８―ジアセトキ
シ同族体は経口投与において７，８―ジヒドロキ
シ同族体よりも良好な作用を有している。 また、６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１
―ｐ―ヒドロキシフエニル―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素
酸塩をリン酸塩マンニトール―イヌ法に従つてジ
メチルスルホキシド／0.9％食塩水中でテストし
たところ、５および10μｇ／Kg／分の静脈内投与
のような低用量で腎臓血漿流の著しい増加を生じ
た。同様な結果は10mg/Kgの経口投与でも得られ
た。この化合物のメタンスルホン酸塩も2.5mg/Kg
の経口投与で著しい腎臓血漿流の増加を生じ、５
mg/Kgおよび20mg/Kgの経口投与で著しい改善を示
した。 また、式〔〕のベンズアゼピン化合物はウン
ゲルステツトら（Ungerstedt et al.，Brain
Research，24，1970，485〜493）によつて報告
されている標準的な動物薬理テストの変法を用い
て示されるような中枢ドーパミン作用性活性によ
り抗パーキンソン症候群作用も示す。この方法は
黒質の片側性病変を有するラツトの薬剤誘発回転
に基く。要約すると、このテストは、黒質ドーパ
ミン系の６―ヒドロキシドーパミン病変を生じさ
せたラツトにおける回転動作を定量的に記録する
ことからなる。左黒質の片側性脳病変はその左尾
部のドーパミン受容体を過敏性にし、ついで黒質
細胞体の変性を起こさせる。この病変は尾部にお
ける神経伝達ドーパミン源を破壊するが、尾部細
胞体およびそのドーパミン受容体は傷つけること
なく残す。これらの受容体を、脳の病変側に関し
て反対方向の回転を生じさせる薬剤で活性化する
ことが、該薬剤の中枢ドーパミン作用性活性の測
定に使用される。 パーキンソン症候群の抑制に臨床的に有効であ
ることが知られているＬ―ドーパおよびアポモル
フインのような化合物も、このラツト回転テスト
で活性である。これらの化合物はドーパミン受容
体を直接活性化し、病変ラツトの反病変方向への
回転を起こさせる。 回転活性は、投与後（通常、腹腔内）２時間の
間に500回の反病変方向への回転を生じさせる化
合物の能力として定義される。この２時間当り、
500回の反病変方向への回転を生じさせるに必要
な用量をRD₅₀₀値として表わす。 再び、本発明の有用な化合物である６―クロロ
―または６―ブロモ―７，８―ジヒドロキシ―１
―フエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピンを前記のようなラツト
回転テストでテストすると、各々、腹腔内投与で
0.3および0.27mg/KgのRD₅₀₀を示す。しかして、
これらはいずれも、デスハロ同族体がこのテスト
で示す活性の約４倍である。さらに、これらの化
合物はラツト回転テストにおいて有効な用量で嘔
吐や妙な姿勢を起こさせるようなことはない。 該６―ブロモ化合物のラツト腎臓清掃率テスト
における腎臓血漿流（RPF）はデスブロモ同族
体よりも大きい。15μｇ／Kg／分で、RPFは対
照より60％増加し、尿容量は85％増加する。ま
た、６―クロロ化合物は尿容量を80％、RPFを
48％増加させ、ナトリウムイオン排泄も増加させ
る。したがつて、これらはその６―水素同族体よ
りも強い利尿作用を示す。 本発明の他の代表的な化合物のED₁₅値および
RD₅₀₀値をつぎの第１表に示す。

【表】 本発明のドーパミン作用性活性を有する化合物
は医薬組成物として動物または人間に投与でき
る。該医薬組成物は、動物または人間に所望の薬
理作用を起こさせるに充分な非毒性量の式〔〕
の化合物またはその異性体もしくは医薬上許容さ
れる酸付加塩を常法に従つて医薬担体と合して通
常の投与単位形に製造される。該組成物は投与単
位当り約15〜約1000mgから選ばれる非毒性有効量
の該活性成分を含有することが好ましいが、この
量は所望の特定の生物学的作用および患者の状態
によつて決定される。一般的には、中枢ドーパミ
ン受容体の刺激は末梢受容体よりも少量でよい。 用いる医薬担体は、例えば、固体でも液体でも
よい。固体担体の例としては、乳糖、白陶土、シ
ヨ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカ
シア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
などが挙げられる。液体担体の例としては、シロ
ツプ、落花生油、オリーブ油、水などが挙げられ
る。同様に、担体または稀釈剤にはモノステアリ
ン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル
の単独またはワツクスと併用のような公知のいず
れの遅延物質をも包含する。 種々の剤形が採用できる。すなわち、経口投与
用に固体担体を用いる場合、錠剤、ハードゼラチ
ンカプセル入り粉末もしくは顆粒またはトローチ
もしくはロゼンジのような剤形とすることができ
る。固体担体の量は広範に変えることができる
が、約25mg／約１ｇが好ましい。液体担体を用い
る場合、シロツプ、乳液、ソフトゼラチンカプセ
ル、アンプル入りのような滅菌注射液または水性
もしくは非水性懸濁液のような剤形とすることが
できる。 これらの医薬組成物は、所望の最終製品に適し
た成分の混合、顆粒化、要すれば打錠、あるいは
種々の混合、溶解を包含する通常の製剤法により
製造される。 本発明の化合物を用いてドーパミン作用性活性
を起こさせる方法は所望の作用を生じさせるに充
分な、非毒性量の式〔〕の化合物またはその医
薬上許容される酸付加塩を、通常、医薬担体と合
してその作用の必要な患者に投与することからな
る。投与経路は該活性化合物を、刺激されるべき
ドーパミン受容体に有効に輸送できる経口または
非経口のようないずれの経路でもよいが、経口経
路が好ましい。有利には、１日の総用量約50mg〜
約２ｇの範囲で、１日数回、例えば、２〜３回等
用量を投与する。この方法を行なうと、最小の副
作用で降圧、利尿または抗パーキンソン症候群作
用が発揮される。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。 実施例 １ ３，４―ジメトキシフエネチルアミン100ｇ
（0.55モル）およびスチレンオキサイド66.2ｇ
（0.55モル）のテトラヒドロフラン200ml中混合液
を一夜撹拌する。真空下で溶媒を除去し、残渣に
ｎ―ブチルクロライド約500mlを加え、この混合
液を少し冷却する。過してＮ―〔２―（３，４
―ジメトキシフエニル）エチル〕―２―フエニル
―２―ヒドロキシエチルアミンを得る。融点92〜
93℃ 得られたフエネチルアミン71.5ｇ（0.238モ
ル）を酢酸400mlに溶解し、冷却する。この溶液
に30〜45分間を要して塩素ガス16.9ｇ（0.238モ
ル）を加える。反応混合液を水に注ぎ、40％水酸
化ナトリウム溶液で塩基性とし、この撹拌溶液に
エーテル約250mlを加える。生じた固体を取し
てＮ―〔２―（２―クロロ―４，５―ジメトキシ
フエニル）エチル〕―２―フエニル―２―ヒドロ
キシエチルアミンを得る。融点110〜113℃ このフエネチルアミン10ｇ（30ミリモル）に、
撹拌しながら濃硫酸100mlを加える。約20分後、
反応混合液を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。この水性溶液を粒状水酸化ナトリウムおよび
40％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にする。生成
した油をエーテルで抽出し、抽出液を乾燥し、約
半量に濃縮する。エーテル性塩化水素を加えて６
―クロロ―８，９―ジメトキシ―１―フエニル―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン塩酸塩を得る。融点209〜210℃ このジメトキシ化合物を過剰の48％臭化水素酸
中で２時間加熱還流させ、冷却して対応する８，
９―ジヒドロキシ同族体の臭化水素酸塩を得る。
融点260.5℃ 実施例 ２ イソバニリン200ｇ（1.32モル）をクロロホル
ム1200mlに懸濁させる。塩素103ｇ（1.45モル）
を四塩化炭素3500mlに溶解して加える。添加の
間、懸濁液を激しく撹拌し、水浴で温度を約25℃
に保持する。塩素の添加完了後この懸濁液を22分
間撹拌する。沈澱を取し、メタノールから結晶
させ、ついでイソプロパノール―酢酸エチルから
再結晶させて２―クロロ―３―ヒドロキシ―４―
メトキシベンズアルデヒド98.7ｇ（40％）を得
る。融点204〜206℃ このアルデヒド189.3ｇ（1.02モル〕を乾燥ジ
メチルホルムアミド１に懸濁させ、炭酸カリウ
ム350ｇを加える。硫酸ジメチル145ml（124ｇ、
1.54モル）を、20分を要して滴下する。添加した
後、反応混合液を蒸気浴上で５分間加熱し、水70
mlを加え、再び蒸気浴上で５分間加熱する。この
混合液を氷水に注ぎ、沈澱を集める。これを酢酸
―水（800ml―５ml）から結晶させる。母液から
さらに結晶を得る。結晶を乾燥させて２―クロロ
―３，４―ジメトキシベンズアルデヒド180ｇ
（90％）を得る。融点69〜70℃ このジメトキシベンズアルデヒド180ｇ（0.9モ
ル）を温酢酸500mlに溶解し、酢酸アンモニウム
61ｇ（0.8モル）、ついでニトロメタン160mlを加
える。反応混合液を蒸気浴上で３時間強熱する。
ついで加熱しながら曇点まで水を加え、この溶液
を冷却し、スクラツチする。対応するβ―ニトロ
スチレンが油状に析出し、ついで結晶化する。こ
の溶液を冷却し、黄色の結晶を集め、バキユー
ム・オーブン中で乾燥して２―クロロ―３，４―
ジメトキシ―β―ニトロスチレン175ｇ（80％）
を得る。融点88〜91℃ このニトロスチレン80ｇ（0.33モル）を乾燥テ
トラヒドロフラン800mlに溶解する。水素化アル
ミニウムリチウムの3.7M溶液260ml（0.36モル）
を、あらかじめ乾燥し、アルゴンをフラツシユし
た５三ツ口フラスコに入れる。これを乾燥エー
テル500mlで稀釈する。前記のニトロスチレンの
溶液を薄流状態で加える。反応熱でエーテルがお
だやかに還流する程度にフラスコを氷浴中で冷却
する。添加後、反応混合液を１時間還流させ、つ
いで氷中で冷却しながら水36ml、10％水酸化ナト
リウム36mlおよび水108mlを順次、注意して加え
る。 沈澱を集め、エチルエーテルでよく洗浄し、す
てる。このエーテル―テトラヒドロフラン混合液
を蒸発させる。 この反応を該ニトロスチレン83ｇを用いてくり
返す。両方の粗生成物を合し、0.5mmHgで蒸留
し、TLCにより純粋と認められる２―（２―ク
ロロ―３，４―ジメトキシフエニル）エチルアミ
ン80ｇを含有する142〜155℃のフラクシヨンを捕
集する。 このフエネチルアミン25.7ｇ（0.12モル）を油
浴中で115℃に加熱する。スチレンオキサイド
14.4ｇ（0.12モル）を加え、反応混合物を１時間
加熱する。30℃以下に冷却後、石油エーテル―ア
セトン（２：１）を加え、この油状物を溶解さ
せ、Ｎ―〔（２―ヒドロキシ―２―フエニルエチ
ル）〕―Ｎ―〔２―（2′―クロロ―3′，4′―ジメト
キシフエニル）エチル〕アミン15ｇ（37％）を晶
出させる。融点100〜101℃ このヒドロキシフエネチルアミン15ｇ（0.445
モル）をトリフルオロ酢酸60mlに溶解し、濃硫酸
4.05mlを加える。反応混合液を２時間還流させ、
ついで冷却後、大部分のトリフルオロ酢酸を留去
し、残渣を水に注ぐ。10％水酸化ナトリウムで塩
基性とし、エーテルで２回抽出する。この抽出液
を乾燥し、分離した固体を集め、６―クロロ―
７，８―ジメトキシ―１―フエニル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン6.0ｇを得る。融点115〜121℃ 残つたエーテル抽出液をエーテル性塩化水素で
処理し、対応する塩酸塩3.2ｇを得る。融点234〜
236℃、総収率62％ このジメトキシ誘導体を三臭化ホウ素を用いて
６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―フエニ
ル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―
ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。融点259〜
260℃、収率77％ 実施例 ３ ７，８―ジメトキシ―１―フエニル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン280ｇ（0.75モル）を酢酸1700mlに溶解する。
臭素280ｇ（1.75モル）を薄流状態で加える。反
応混合液を２時間撹拌する。１時間後、生成した
沈澱を集め、エーテルで洗浄する。この固体を沸
騰メタノールに溶解し、アセトンを加えて過剰の
臭素を分解する。このメタノール溶液から６―ブ
ロモ―７，８―ジメトキシ―１―フエニル―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩を結晶させ、さらに母液にエ
ーテルを加えて第二の結晶を得る。融点236〜238
℃、収量298ｇ（77％） この臭素化は６位が置換されていないいずれの
７，８―ジアルコキシまたはアルカノイルオキシ
ベンズアゼピンにも適用できる。 この臭化水素酸塩を過剰の10％水酸化ナトリウ
ムおよび塩化メチレンの混合液中で振とうする。
有機層を分離し、乾燥し、蒸発させ、固体塩基を
得、トルエン―ヘキサンから結晶させる。融点
125〜128℃、収量238ｇ（97％） この塩基12ｇ（0.033モル）を塩化メチレン200
mlに溶解し、−15℃に冷却する。注意しながら三
臭化ホウ素15.4ml（16モル）を加える。反応混合
液を室温で２時間放置する。溶媒を留去し、フラ
スコを−15℃に冷却する。乾燥メタノールを加え
て三臭化ホウ素複合体を分解し、メタノールを留
去する。残渣を水から結晶させ、アセトニトリル
中で沸騰させて乾燥し、さらに真空乾燥して６―
ブロモ―７，８―ジヒドロキシ―１―フエニル―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン臭化水素酸10.26ｇ（75％）を得る。
融点240〜242℃ ６位が非置換で不飽和または芳香族活性化中心
のような干渉基を持たない他の化合物も同様にブ
ロム化されうる。 実施例 ４ ６―ブロモ―７，８―ジメトキシ―１―フエニ
ルテトラヒドロベンズアゼピン13ｇ（0.0355モ
ル）を乾燥アセトン200mlに溶解する。無水炭酸
カリウム10ｇ（0.07モル）、ついでベンジルブロ
マイド4.2ml（0.0355モル）を加える。反応混合
液を４時間還流し、冷却後、固体を去し、液
を留去する。得られた油をエーテルに溶解し、
過し、エーテル性塩化水素を加える。沈澱したＮ
―ベンジル誘導体の結晶を取し、メタノール―
エーテルから再結晶させる。融点160〜165℃ この固体を塩化メチレンに溶解し、過剰の10％
水酸化ナトリウムで２回抽出する。乾燥し、溶媒
を蒸発させる。残渣を乾燥ベンゼンに溶解し、い
ずれの水をもベンゼンと共沸蒸留させる。この操
作をくり返した後、油を真空下、ポンプで吸引し
てベンゼンを除去し、Ｎ―ベンジル―６―ブロモ
―７，８―ジメトキシ―１―フエニル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン12.5ｇ（80％）を得る。 該６―ブロモベンジル誘導体12.5ｇ（0.0277モ
ル）をエーテル中でｎ―ブチルリチウムと反応さ
せ、重要な中間体である６―リチウム塩に変え
る。ｎ―ブチルリチウム29ml（2.2M、0.064モ
ル）をアルゴン雰囲気下、シリンジで三ツ口フラ
スコに入れる。これを３〜４倍容の乾燥エーテル
で稀釈し、ドライアイス―プロパノール浴中で−
78℃に冷却する。前記で得られたベンジル化合物
の乾燥エーテル75ml中溶液を、５分間を要して薄
流状態で加える。この反応混合液を−78℃で５分
間撹拌し、ついでエーテル75ml中、ヘキサクロロ
エタン13ｇ（0.0554モル）を加える。沈澱は直ち
に溶解する。 反応混合液を水に注ぎ、エーテル層を分離す
る。水層を再度エーテルで抽出し、エーテル抽出
液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテ
ル性塩化水素を加えて沈澱を得、これをエーテル
―メタノール、ついで酢酸エチルから結晶させ、
３―ベンジル―６―クロロ―７，８―ジメトキシ
―１―フエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ
―1H―３―ベンズアゼピン塩酸塩9.4ｇ（80％）
を得る。融点201〜205℃ この塩酸塩の溶液をアルカリ性にした後、塩化
メチレンで抽出し、遊離の該Ｎ―ベンジル化合物
5.33ｇ（0.013モル）を得る。この塩化メチレン
抽出液を乾燥し、蒸発させ、残渣をベンゼンに溶
解する。共沸蒸留により残つているいずれの水を
も留去し、残渣を乾燥ベンゼン50mlに溶解する。 臭化シアン1.53ｇ（0.0144モル）を乾燥ベンゼ
ン50mlに溶解し、55℃に加温する。ベンゼン中、
該Ｎ―ベンジル化合物を滴下し、この混合液を３
時間撹拌する。揮発性成分を留去し、残つた固体
をエーテルでトリチユレートしてＮ―シアノ誘導
体4.0ｇ（89％）を得る。融点149〜151℃ この物質4.0ｇ（0.0127モル）を、酢酸50ml、
濃塩酸６mlおよび水31mlの溶液に溶解する。これ
を蒸気浴上で一夜加熱する。ついで溶媒を留去
し、残渣を熱メタノールに溶解する。エーテルを
加え、６―クロロ―７，８―ジメトキシ―１―フ
エニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―
３―ベンズアゼピン塩酸塩を結晶させる。融点
241〜245℃、収量3.85ｇ（90％） 実施例 ５ 前記実施例４の生成物3.27ｇ（0.0103モル）の
水溶液を塩基性として遊離の化合物に変え、塩化
メチレンを抽出する。抽出液を注意しながら乾燥
し、メタノール―氷浴で−15℃に冷却する。三臭
化ホウ素４mlを加え、反応混合液を室温で２時間
撹拌する。溶媒および過剰の三臭化物を留去し、
フラスコを−78℃に冷却する。全ての物質が溶解
するまでメタノールを注意しながら加える。メタ
ノールを留去し、残渣を熱水から結晶させる。こ
の結晶を乾燥アセトニトリル中で１時間沸騰さ
せ、収集して６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ
―１―フエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ
―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得
る。融点256〜260℃、収率56％ 実施例 ６ 前記と同様に、２―クロロ―３，４―ジメトキ
シフエネチルアミン1.0ｇをｐ―メトキシスチレ
ンオキサイド0.70ｇと反応させてヒドロキシフエ
ネチルアミンを得る。融点118.5〜121℃ この化合物2.16ｇを、濃硫酸４滴を含有するト
リフルオロ酢酸15ml中、室温で撹拌する。前記と
同様に処理し、シリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフイーに付し、10％メタノール―クロロホルム
で溶出させて精製し、所望の６―クロロ―７，８
―ジメトキシ―１―ｐ―メトキシフエニル―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン0.78ｇを得る。融点143.5〜145℃ 実施例 ７ 乾燥塩化メチレン25ml中、前記実施例６の生成
物0.87ｇ（2.50ミリモル）を氷―メタノール浴中
で冷却し、塩化メチレン中、三臭化ホウ素12.5ml
（25.0ミリモル）を滴下する。４時間撹拌後、反
応混合液を氷浴中で冷却し、注意しながらメタノ
ールを加え、メタノール―酢酸エチルから結晶さ
せて６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―ｐ
―ヒドロキシフエニル―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩
を得る。融点215℃ 炭酸ナトリウム溶液を用い、該臭化水素酸塩か
ら塩基を遊離させる（収率85％）。この塩基をメ
タノール―テトラヒドロフラン中、種々の酸で処
理してつぎの塩：d1―酒石酸塩、酢酸塩、フマ
ール酸塩、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩およびもつと
も水溶性塩であるメタンスルホン酸塩を得る。メ
タンスルホン酸塩の融点272℃ 実施例 ８ 前記実施例６と同様に、化学量論量の２―フル
オロ―３，４―ジメトキシフエネチルアミンを用
いて黄色油状の６―フルオロ―７，８―ジメトキ
シ―１―（ｐ―メトキシフエニル）、２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ンを得る。三臭化ホウ素で加水分解して６―フル
オロ―７，８―ジヒドロキシ―１―（ｐ―ヒドロ
キシフエニル）―２，３，４，５―テトラヒドロ
―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得
る。融点227℃（分解） 同様にブロモ出発物質を用いて、６―ブロモ―
７，８―ジメトキシ―１―（ｐ―メトキシフエニ
ル）―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３
―ベンズアゼピンを得、これを三臭化ホウ素で加
水分解して６―ブロモ―７，８―ジヒドロキシ―
１―（ｐ―ヒドロキシフエニル）―２，３，４，
５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭
化水素酸塩を得る。融点254℃（分解） 実施例 ９ 乾燥ジメチルホルムアミド500mlを、真空を引
き、アルゴンでこの真空フラスコを満す操作を４
回くり返して脱酸素する。７，８―ジヒドロキシ
―１―フエニル―３―トリフルオロアセチル―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン53.4ｇ（0.152モル）を加え、溶解さ
せ、もう１度脱酸素する。臭化メチレン52.5ｇ
（0.3モル）、炭酸カリウム50ｇ（0.36モル）およ
び酸化第二銅1.3ｇを加え、この溶液をさらに１
回脱酸素する。アルゴン雰囲気下、反応混合液を
150℃で２時間加熱する。 これを撹拌しながら氷水２に注ぐ。この水性
懸濁液を300〜400mlのエーテルで４回抽出し、こ
の抽出液を水1.5で３回抽出する。このエーテ
ル溶液を乾燥し、蒸発させる。残渣をクロロホル
ムに溶解し、シリカゲル上でクロマトグラフイー
に付し、７，８―メチレンジオキシ―１―フエニ
ル―３―トリフルオロアセチル―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン35.3
ｇ（64％）を得る。融点94〜96℃（シクロヘキサ
ン） この化合物31.8ｇ（0.0876モル）を酢酸105ml
に溶解し、臭素4.86ml（0.089モル）を１度に加
える。反応混合液を室温で一夜撹拌する。ついで
フラスコを冷却し、固体を集める。母液を加温
し、水で稀釈し、冷却し、第２の結晶を集める。
この母液に少量の臭素を加える。これを室温で２
日間撹拌し、比較的少量の沈澱を集める。これら
の粗生成物を酢酸から再結晶させ、対応する６―
ブロモ化合物28ｇ（72％）を得る。融点160〜165
℃ この６―ブロモ化合物28ｇをメタノール250ml
に懸濁し、40％水酸化ナトリウム50mlを加え、反
応混合液を加熱沸騰させる。ついで反応混合液を
１時間撹拌し、メタノールを留去し、水およびエ
ーテルを残渣に加える。振とうし、層を分離さ
せ、水層をエーテルで洗浄する。エーテル層を乾
燥し、エーテル性塩化水素を加える。沈澱をメタ
ノール―酢酸エチルから再結晶させて６―ブロモ
―７，８―メチレンジオキシ―１―フエニル―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン塩酸塩21.3ｇ（88％）を得る。融点
240〜248℃ 実施例 10 ６―クロロ―７，８―ジメトキシ―１―フエニ
ル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―
ベンズアゼピン4.5ｇ、ｎ―ブチルブロマイド
0.02mlおよび水酸化カリウム0.02モルの混合物を
乾燥メタノール120mlに溶解し、48時間還流させ
る。反応混合液を蒸発乾固し、酢酸エチルにと
り、無機塩を去する。液を水洗し、乾燥し、
蒸発させて３―ｎ―ブチル―６―クロロ―７，８
―ジメトキシ―１―フエニル―２，３，４，５―
テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得
る。 この３―ｎ―ブチルベンズアゼピン0.01モルを
乾燥塩化メチレン120mlに溶解し、−10℃で三臭化
ホウ素0.032モルを滴下する。この溶液を室温ま
で加温し、２時間撹拌する。氷冷してメタノール
を滴下し、過剰の三臭化ホウ素を分解する。この
冷溶液を蒸気浴上で還流して臭化水素を除去し、
ついで蒸発させて３―ｎ―ブチル―６―クロロ―
７，８―ジヒドロキシ―１―フエニル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン臭化水素酸塩を得る。融点183〜185℃ 実施例 11 水素化ナトリウム9.7ｇ、トリメチルスルホニ
ウムアイオダイド38ｇおよびｏ―メトキシベンズ
アルデヒド25.2ｇ（0.185モル）の混合物を反応
させてｏ―メトキシスチレンオキサイドを得る。 ２―クロロ―３，４―ジメトキシフエネエチル
アミン34ｇおよびｏ―メトキシスチレンオキサイ
ド28ｇの混合物をアルゴン雰囲気下、蒸気浴上で
一夜撹拌する。冷却し、撹拌してＮ―〔２―（２
―クロロ―３，４―ジメトキシフエニル）エチ
ル〕―２―ヒドロキシ―２―（２―メトキシフエ
ニル）エチルアミンを得る。 得られたエチルアミン５ｇの48％臭化水素酸35
ml中溶液をアルゴン雰囲気下で２時間加熱還流さ
せる。反応混合液を蒸発させ、得られた臭化水素
酸塩、水中で重炭酸塩および炭酸塩でPH8.5とし
て遊離塩基に変える。この水溶液を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を乾燥し、蒸発させて該遊離塩基
を得る。これをメタノールに溶解し、エーテル性
塩化水素で処理して６―クロロ―７，８―ジヒド
ロキシ―１―（２―ヒドロキシフエニル）―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン塩酸塩を得る。 実施例 12 ６―ブロモ―７，８―ジヒドロキシ―１―フエ
ニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３
―ベンズアゼピン遊離塩基5.20ｇを窒素雰囲気下
でスラリー化し、約０℃に冷却する。固体重炭酸
ナトリウム1.68ｇ（0.020モル）を加え、この撹
拌混合物にアセトン60ml中ヨウ化メチル5.69ｇ
（0.040モル）を２〜３時間を要して滴下する。添
加完了後、混合液を室温まで昇温させ、約40時間
撹拌する。反応混合液を過し、液を濃縮して
さらに固体を得る。この固体を合し、水中でスラ
リー化して無機塩を除去し、過し、固体を乾燥
して６―ブロモ―７，８―ジヒドロキシ―３，３
―ジメチル―１―フエニル―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピニウムアイ
オダイドを得る。 実施例 13 ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―フエ
ニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３
―ベンズアゼピン3.9ｇをアセトン25ml中でスラ
リー化し、エチレンオキサイド0.7ｇ（0.016モ
ル、10％過剰）を加える。この混合物を加圧瓶に
入れ、室温で約40時間撹拌する。ついで反応混合
物を60〜80℃で30分間加熱し、冷却し、過す
る。液を濃縮し、固体を酢酸エチルにとり、エ
ーテルで再沈澱させる。得られた固体をエタノー
ルに溶解し、エーテル性塩化水素で処理して６―
クロロ―７，８―ジヒドロキシ―３―（２―ヒド
ロキシエチル）―１―フエニル―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン塩酸
塩を得る。また、前記と同様にして対応する臭化
水素酸塩を得る。融点135℃ 実施例 14 水素化ナトリウム（57％油中分散）42.0ｇおよ
びジメチルスルホキサイド700mlの混合液を70〜
75℃で１〜1.5時間撹拌する。この溶液を窒素雰
囲気下、乾燥テトラヒドロフラン700mlで稀釈
し、０℃に冷却する。温度を０〜５℃に保持し
て、トリメチルスルホニウムアイオダイド200ｇ
（1.0モル）を少しづつ加える。この混合液を15分
間撹拌し、ついでｏ―クロロベンズアルデヒド
70.4ｇ（0.50モル）の乾燥テトラヒドロフラン
300ml中溶液を滴下する。得られた混合液を室温
で４時間撹拌し、水に注ぎ、エーテルで抽出す
る。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で
蒸発させてｏ―クロロスチレンオキサイドを得
る。 Ｎ―ベンジル―２―クロロ―３，４―ジメトキ
シフエネチルアミン27.5ｇおよびｏ―クロロスチ
レンオキサイド23.3ｇ（0.15モル）のメタノール
500ml中溶液を一夜撹拌還流させる。メタノール
を真空下で除去し、残つたＮ―ベンジル―Ｎ―
〔２―（２―クロロ―３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチル〕―２―ヒドロキシ―２―（２―クロ
ロフエニル）エチルアミンをさらに精製すること
なく還元する。この試料0.01モルをエーテルに溶
解し、エーテル性塩化水素で酸性とし、該塩酸塩
を沈澱させる。これをメタノール90mlに溶解し、
この溶液を酢酸エチル10ml中パラジウム―炭素
0.5ｇの混合液に加え、この混合液を室温、60psi
で90分間水素添加する。反応混合液を過し、真
空下で液を蒸発させてＮ―〔２―（２―クロロ
―３，４―ジメトキシフエニル）エチル〕―２―
ヒドロキシ―２―（２―クロロフエニル）エチル
アミン塩酸塩を得る。 実施例 15 前記実施例14の方法に従い、水素化ナトリウム
（57％鉱油中分散）42.0ｇ、トリメチルスルホニ
ウムアイオダイド200ｇ（0.1モル）およびｏ―ブ
ロモベンズアルデヒド70.4ｇ（0.50モル）を用
い、ｏ―ブロモスチレンオキサイドを得る。 同様に、Ｎ―ベンジル―２―クロロ―３，４―
ジメトキシフエネチルアミン2.71ｇおよびｏ―ブ
ロモスチレンオキサイドをメタノール中で反応さ
せてＮ―ベンジル―Ｎ―〔２―（２―クロロ―
３，４―ジメトキシフエニル）エチル―２―ヒド
ロキシ―２―（２―ブロモフエニル）エチルアミ
ンを得る。この化合物を塩酸塩に変え、メタノー
ル90mlに溶解し、酢酸エチル10ml中10％パラジウ
ム―炭素１ｇ上、室温で６時間水素添加する。反
応混合液を過し、真空下で蒸発させてＮ―〔２
―〔２―（２―クロロ―３，４―ジメトキシフエ
ニル）エチル〕―２―ヒドロキシ―２―（２―ブ
ロモフエニル）エチルアミン塩酸塩を得る。 この塩酸塩4.0ｇの48％臭化水素酸250ml中溶液
を２時間撹拌還流させる。反応混合液を真空下で
蒸発させ、６―クロロ―１―（２―ブロモフエニ
ル）―７，８―ジヒドロキシ―２，３，４，５―
テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水
素酸塩を得る。 トリフルオロメチル―、フルオロ―、メチル
―、エチル―またはエトキシスチレンオキサイド
を代りに用いて対応する置換１―フエニル基を有
する本発明の化合物を得る。 実施例 16 ギ酸15ml中６――クロロ―７，８―ジメトキシ
―１―フエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ
―1H―３―ベンズアゼピン3.7ｇの溶液およびホ
ルムアルデヒド10mlを18時間還流させる。反応混
合液を蒸発乾固し、6N塩酸20mlを加え、この溶
液を再度蒸発乾燥させて液体を得る。これを10％
水酸化ナトリウム溶液20mlで処理し、この混合液
をエーテルで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発さ
せて６―クロロ―７，８―ジメトキシ―３―メチ
ル―１―フエニル―２，３，４，５―テトラヒド
ロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。 得られた３―メチルベンズアゼピン2.6ｇを乾
燥塩化メチレン120mlに溶解し、−10℃で三臭化ホ
ウ素6.8ｇ（0.027モル）を滴下する。得られた溶
液を室温まで加温し、２時間撹拌する。氷冷して
メタノールを滴下し、過剰の三臭化ホウ素を分解
する。この溶液を蒸気浴上で還流させて臭化水素
を除去し、蒸発乾固させて６―クロロ―７，８―
ジヒドロキシ―３―メチル―１―フエニル―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩を得る。融点247〜249℃ 実施例 17 ３―ベンジル―６―クロロ―７，８―ジヒドロ
キシ―１―フエニル―２，３，４，５―テトラヒ
ドロ―1H―３―ベンズアゼピン4.0ｇ（３―非置
換ベンズアゼピンを炭酸カリウムの存在下、ベン
ジルブロマイドと反応させて得る）を無水酢酸50
mlに溶解し、蒸気浴上で１時間加熱する。反応混
合液を冷却し、氷水を加え、この溶液を蒸発乾固
させる。残渣を酢酸エチルでトリチユレートし、
溶液を水洗し、乾燥し、真空下で溶媒を除去して
油を得る。これをエーテルに溶解し、エーテル性
塩化水素を加え、３―ベンジル―６―クロロ―
７，８―ジアセトキシ―１―フエニル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン塩酸塩を沈澱させる。 得られたジアセトキシ化合物3.5ｇをエタノー
ル100mlに溶解し、10％パラジウム―炭素１ｇを
加える。混合液をパー装置中、50℃、水素圧
50psiで１時間水素添加する。この反応混合液を
過し、液を蒸発させて６―クロロ―７，８―
ジアセトキシ―１―フエニル―２，３，４，５―
テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン塩酸塩
を得る。融点234〜235℃ 別法として、６―クロロ―７，８―ジヒドロキ
シ―１―フエニル―２，３，４，５―テトラヒド
ロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩10ｇ
をトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で化学理論量
のアセチルクロライドと反応させる。翌日、反応
混合液を蒸発させ、残渣を再結晶させて所望のジ
アセトキシ誘導体を得る。 他のアルカノイル無水物またはクロライドを代
りに用いて種々の７，８―アルカノイル誘導体を
得る。 実施例 18 前記のＮ―アルキル化反応において、６―クロ
ロ―７，８―ジメトキシ―１―フエニル―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピンを用いＮ―アリル、Ｎ―ブチル、Ｎ―アミ
ルまたはＮ―２，２―ジメチルアリル誘導体を得
る。そのメトキシ基を前記のように加水分解して
より活性な６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ誘
導体を得る。６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ
―３―アリル誘導体臭化水素酸塩の融点203〜204
℃、３―ｎ―ブチル誘導体臭化水素酸塩の融点
183〜185℃ 実施例 19 前記実施例２の方法において、化学量論量の２
―フルオロ―３，４―ジメトキシフエネチルアミ
ンを代りに用いて６―フルオロ―７，８―ジメト
キシ―１―フエニル―２，３，４，５―テトラヒ
ドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。前記実
施例２と同様にして三臭化ホウ素で加水分解して
６―フルオロ―７，８―ジヒドロキシ―１―フエ
ニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３
―ベンズアゼピンを得る。臭素酸塩の融点277
℃。前記実施例２の方法において、２―トリフル
オロメチル―３，４―ジメトキシフエネチルアミ
ンを代りに用いて６―トリフルオロメチル―７，
８―ジメトキシ―１―フエニル―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得
（塩酸塩の融点230〜232℃、これを三臭化ホウ素
で加水分解して６―トリフルオロメチル―７，８
―ジヒドロキシ―１―フエニル―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得
る。塩酸塩の融点155℃ 実施例 20 水素化ナトリウム（57％鉱油中分散）4.84ｇお
よび乾燥ジメチルスルホキサイド70mlの混合液を
65〜70℃で80分間撹拌する。乾燥テトラヒドロフ
ラン70mlで稀釈後、混合液を０℃に冷却しながら
ジメチルスルホキシド100ml中トリメチルスルホ
ニウムアイオダイド19.0ｇ（0.093モル）の溶液
を加える。ｍ―アニスアルデヒド12.6ｇ（0.0928
モル）のテトラヒドロフラン40ml中溶液を速かに
加える。０℃で15分間、ついで25℃で1.5時間撹
拌後、混合液を氷水スラリー1.5に注ぎ、水で
よく抽出する。有機層を合し、食塩水で洗浄し、
乾燥し、濃縮して粗エポキシド13ｇを得る。これ
を２―（２―クロロ―３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチルアミン13.0ｇと混合し、110℃で４時
間加熱する。生成物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーに付し、３％メタノール―クロロホルム
で溶出させる。生成物含有フラクシヨンを処理し
てＮ―〔２―（２―クロロ―３，４―ジメトキシ
フエニル）エチル〕―２―ヒドロキシ―２―（ｍ
―メトキシフエニル）エチルアミン1.9ｇを得
る。融点95.5〜96.5℃ このｐ―クロロフエニル同族体の融点は99〜
100℃、ｐ―メチルフエニル同族体の融点は117〜
118℃である。 このｍ―メトキシ置換ヒドロキシフエネチルア
ミン1.7ｇの48％臭化水素酸25ml中溶液を135〜
140℃で３時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発さ
せ、残渣をメタノール―２―プロパノールに溶解
させる。活性炭で処理した後、溶媒を蒸発させコ
ハク色のシロツプを得る。これをアセトニトリル
―２―プロパノールにとり、エーテルを加えて固
体を分離させる。アセトニトリル―エーテルから
再結晶させて６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ
―１―（ｍ―ヒドロキシフエニル）―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン臭化水素酸塩1.2ｇを得る。融点195〜200℃ ｐ―クロロフエニル同族体の融点243〜246℃、
ｐ―メチルフエニル同族体の融点250〜253℃ 実施例 21 ２―クロロ―３，４―ジメトキシフエネチルア
ミン8.0ｇおよびｍ―トリフルオロメチル―α―
メトキシフエネチルブロマイド5.25ｇの混合物を
100〜105℃で2.5時間加熱する。生成物を酢酸エ
チルと５％重炭酸ナトリウム溶液の間で分配させ
る。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、濃縮す
る。残渣をシリカゲル350ｇ上に通し、１〜２％
メタノール／クロロホルムで溶出させ、油状の生
成物を得る。その塩酸塩の融点200〜202℃ この油状塩基2.5ｇを48％臭化水素酸50mlと共
に加熱し、前記のように処理して所望の６―クロ
ロ―７，８―ジヒドロキシ―１―（ｍ―トリフル
オロメチルフエニル）―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩
を得る。融点250℃以下 ６―ブロモ―７，８―ジメトキシ―１―フエニ
ル―３―トリフルオロアセチル―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン５ｇ
（ベンゼン中、該Ｎ―水素化合物を無水トリフル
オロ酢酸と反応させて製造）を前記実施例４と同
様に、エーテル中で過剰のブチルリチウムと反応
させて６―リチウム塩―３―ブチルリチウム付加
物を得る。この中間体を単離することなくヨウ素
と反応させる。水で加水分解した後、６―ヨード
―７，８―ジメトキシ―１―フエニル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ンを得る。この化合物を前記実施例３と同様に、
三臭化ホウ素で処理して７，８―ジヒドロキシ誘
導体を得る。 ２―クロロ―３―ヒドロキシ―４―メトキシベ
ンズアルデヒドを臭化水素で処理し、２―クロロ
―３，４―ジヒドロキシベンズアルデヒドを得、
これを前記と同様にジブロモメタンで対応するメ
チレンジオキシ誘導体に変える。この生成物をニ
トロメタンと縮合させ、得られたニトロエチレン
を還元して対応するフエネチルアミンを得る。こ
の化合物をｐ―メトキシスチレンオキサイドと縮
合させて対応するα―ヒドロキシフエネチルアミ
ン中間体を得、室温で過剰のトリフルオロ酢酸と
18時間反応させて６―クロロ―７，８―メチレン
ジオキシ―１―フエニル―２，３，４，５―テト
ラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。こ
の化合物を前記と同様に、三塩化ホウ素を用いて
開裂させて６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―
１―ｐ―メトキシフエニル―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンを得る。
塩酸塩の融点168〜171℃ 実施例 22 ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―ｐ―
ヒドロキシフエニル―２，３，４，５―テトラヒ
ドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩
（前記実施例７）1.0ｇをトリフルオロ酢酸200ml
中でスラリー化し、ついでアセチルブロマイド
1.29mlを加える。この混合液を２時間加熱還流さ
せ、ついで２時間撹拌する。蒸発乾固させた後、
残渣をベンゼンにとり、濃縮し、得られた固体を
酢酸エチル―ヘキサンから再結晶させて６―クロ
ロ―７，８―ジアセトキシ―１―（ｐ―アセトキ
シフエニル）―２，３，４，５―テトラヒドロ―
1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。
融点214.5〜217℃、収量0.77ｇ 同様にして、６―クロロ―７，８―ジイソブチ
リルオキシ―１―（ｐ―イソブチリルオキシフエ
ニル）―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―
３―ベンズアゼピンを得る。塩酸塩の融点215〜
218℃ 実施例 23 ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―フエ
ニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３
―ベンズアゼピン塩酸塩0.74ｇ（0.002モル）、ｐ
―トリフルオロメチルベンゾイルクロライド0.55
ｇ（0.0025モル）、重炭酸ナトリウム0.17ｇ
（0.002モル）およびアセトン―水（１：１）40ml
の溶液を窒素雰囲気下、一夜撹拌する。この混合
液を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルで抽出す
る。抽出物をシリカゲルカラム上、メタノール―
酢酸エチルで溶出させて精製し、６―クロロ―
７，８―ジヒドロキシ―１―フエニル―３―（ｐ
―トリフルオロメチルベンゾイル）―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ンを得る。融点243〜245℃（分解） この化合物1.65ｇ（0.00357モル）のテトラヒ
ドロフラン120ml中溶液を1M水素化ホウ素―テト
ラヒドロフラン15mlに加える。２時間加熱還流さ
せた後、6N―塩酸と共にメタノールを加える。
この溶液を蒸発させて白色固体を得、6N塩酸50
mlに溶解し、１時間加熱還流させて再度蒸発させ
る。白色固体をメタノール―酢酸エチル―エーテ
ルから結晶させて６―クロロ―７，８―ジヒドロ
キシ―１―フエニル―３―（ｐ―トリフルオロメ
チルベンジル）―２，３，４，５―テトラヒドロ
―1H―３―ベンズアゼピン塩酸塩を得る。融点
239〜241℃（分解） 同様に、６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―
３―（ｐ―メトキシベンゾイル）―１―フエニル
―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベ
ンズアゼピン（融点224〜225℃）および６―クロ
ロ―７，８―ジヒドロキシ―３―（ｐ―メトキシ
ベンジル）―１―フエニル―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン塩酸塩
（融点190〜193℃）を得る。 実施例 24 前記と同様にしてつぎの化合物を得る。 ６―クロロ―７，８―ジメトキシ―１―フエニ
ル―３―α―テノイル―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン（黄色液体）、 ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―フエ
ニル―３―α―テノイル―２，３，４，５―テト
ラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン（緑色固
体）、 ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―フエ
ニル―３―チエニルメチル―２，３，４，５―テ
トラヒドロ―1H―ベンズアゼピン塩酸塩（融点
237〜240℃）、 ６―クロロ―７，８―ジメトキシ―３―α―フ
ロイル―１―フエニル―２，３，４，５―テトラ
ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン（黄色液体）、 ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―３―α―
フロイル―１―フエニル―２，３，４，５―テト
ラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン（褐色固
体）、 ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―３―α―
フリルメチル―１―フエニル―２，３，４，５―
テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン塩酸塩
（融点239〜240℃）、 ３―アリル―６―クロロ―１―（ｐ―クロロ―
ｍ―ヒドロキシフエニル）―７，８―ジヒドロキ
シ―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―
ベンズアゼピン臭化水素酸塩（融点183〜186
℃）、 ６―クロロ―１―（ｐ―クロロ―ｍ―ヒドロキ
シフエニル）―７，８―ジヒドロキシ―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン臭化水素酸塩（融点270〜273℃）、 ６―ブロモ―７，８―ジヒドロキシ―１―（ｐ
―ヒドロキシフエニル）―２，３，４，５―テト
ラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸
塩（融点254℃、分解）、 ６―クロロ―１―（ｍ，ｍ―ジクロロ―ｐ―ヒ
ドロキシフエニル）―７，８―ジヒドロキシ―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン臭化水素酸塩（融点290〜292℃）、 ６―ブロモ―７，８―ジアセトキシ―３―メチ
ル―１―フエニル―２，３，４，５―テトラヒド
ロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩（融
点224℃、分解）、 ３―アリル―６―クロロ―１―（ｐ―クロロ―
ｍ―メトキシフエニル）―７，８―ジメトキシ―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン塩酸塩（融点163〜165℃）、 ３―アリル―６―クロロ―１―（ｍ―クロロフ
エニル）―７，８―ジメトキシ―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン塩酸
塩（融点192〜194℃）、 ６―クロロ―１―（ｍ―クロロフエニル）―
７，８―ジヒドロキシ―３―α―フリルメチル―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン塩酸塩（融点241〜243℃）、 ６―クロロ―７，８―ジメトキシ―３―α―フ
リルメチル―１―（ｍ―メチルフエニル）―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピン塩酸塩（融点235〜237℃）、 ７，８―ジヒドロキシ―１―（ｐ―ヒドロキシ
フエニル）―６―トリフルオロメチル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン塩酸塩（軟化189℃、分解223℃）、 ６―クロロ―１―（ｍ―クロロフエニル）―
７，８―ジメトキシ―２，３，４，５―テトラヒ
ドロ―1H―３―ベンズアゼピン塩酸塩（融点160
〜163℃）、 ６―クロロ―１―（ｍ―クロロフエニル）―
７，８―ジメトキシ―３―メチル―２，３，４，
５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンフ
マル酸塩（融点197〜199℃）、 ６―クロロ―１―（ｍ―クロロフエニル）―
７，８―ジヒドロキシ―３―メチル―２，３，
４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピ
ン臭化水素酸塩（融点263〜265℃）、 ３―アリル―６―クロロ―１―（ｍ―クロロフ
エニル）―７，８―ジヒドロキシ―２，３，４，
５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭
化水素酸塩（融点258〜260℃）、 ６―クロロ―７，８―ジメトキシ―１―（ｍ―
メチルフエニル）―２，３，４，５―テトラヒド
ロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩（融
点136〜140℃）、 ６―クロロ―７，８―ジメトキシ―３―メチル
―１―（ｍ―メチルフエニル）―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンフマ
ル酸塩（融点185〜187℃）、 ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―３―メチ
ル―１―（ｍ―メチルフエニル）―２，３，４，
５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン臭
化水素酸塩（融点263〜265℃）、 ３―アリル―６―クロロ―７，８―ジメトキシ
―１―（ｍ―メチルフエニル）―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン塩酸
塩（融点175〜180℃）、 ３―アリル―６―クロロ―７，８―ジヒドロキ
シ―１―（ｍ―メチルフエニル）―２，３，４，
５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン塩
酸塩（融点270〜273℃）、 ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―３―α―
フリルメチル―１―（ｍ―メチルフエニル）―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン塩酸塩（融点262〜265℃）、 ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―３―メチ
ル―１―（ｍ―トリフルオロメチルフエニル）―
２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベン
ズアゼピン臭化水素酸塩（融点264〜266℃） 参考例 １ 成分 mg／カプセル ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―フエ
ニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―
３―ベンズアゼピン酸付加塩
125（遊離塩基として） ステアリン酸マグネシウム ２ 乳糖 200 これらの成分をよく混合し、ハードゼラチンカ
プセルに入れる。このカプセルはドーパミン作用
性活性を発揮させるため、１日１〜５回患者に経
口投与する。 参考例 ２ 成分 mg／錠 ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―フエ
ニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―
３―ベンズアゼピン酸付加塩
200（遊離塩基として） コーンスターチ 30 ポリビニルピロリドン 12 コーンスターチ 16 ステアリン酸マグネシウム ３ はじめの２つの成分をよく混合し、顆粒化す
る。この顆粒を乾燥し、他の成分と混合し、打錠
する。 このようにして得られたカプセルまたは錠剤は
前記の用量範囲で中枢もしくは末梢ドーパミン受
容体刺激の必要な動物または人間に経口的に投与
される。同様に、他の式〔〕の化合物および前
記実施例に示した化合物も、その性質および前記
のテスト法で示される生物学的活性に基き、医薬
組成物として処方できる。 前記のとおり、６―クロロ―７，８―ジヒドロ
キシ―１―（ｐ―ヒドロキシフエニル）―２，
３，４，５―テトラヒドロ―1H―３―ベンズア
ゼピンはもつとも活性な末梢ドーパミン作用性活
性を有する薬剤である。そのED₁₅は0.3μｇ／Kg
で、これに対し、そのデスヒドロキシ同族体の
ED₁₅は3.5μｇ／Kgである。したがつて、前記参
考例１および２の活性成分は約10倍もの活性を有
している。該化合物はそのリン酸塩―マンニトー
ルを用いるイヌ腎臓清掃率テストにおいて10およ
び20mg／Kgの経口投与で活性であるが、ラツト回
転テストでは10mg／Kgの腹腔内投与で不活性であ
る。 ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―３―メチ
ル―１―フエニル―２，３，４，５―テトラヒド
ロ―1H―３―ベンズアゼピン臭化水素酸塩はラ
ツト回転テストにおいて0.03mg／Kg（腹腔内）の
RD₅₀₀値を有する。RD₁₀₀₀は1.79mg／Kg（経口）
で、腎臓血液または血管抵抗性への影響は減少す
る。中枢ドーパミン作用性活性においては前記参
考例１および２の活性成分より約10倍も活性であ
る。 なお、６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１
―（ｐ―ヒドロキシフエニル）―２，３，４，５
―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン・メ
タンスルホン酸塩のマウスにおける急性毒性は静
脈内投与で28.9mg／Kg、経口で1261mg／Kgであつ
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｒは水素、ベンジル、トリフルオロメ
   チルベンジル、低級アルコキシベンジル、ヒドロ
   キシエチル、低級アルキル、低級アルケニル、低
   級アルカノイル、フロイル、テノイル、フリルメ
   チル、チエニルメチル、ベンゾイル、トリフルオ
   ロメチルベンゾイルまたは低級アルコキシベンゾ
   イル；R₁はハロゲンまたはハロゲン含有基；R₂
   およびR₃は、各々、水素、低級アルキル、低級
   アルカノイルまたは両方が一諸になつてメチレン
   もしくはエチレン；R₄は水素またはトリフルオ
   ロメチル、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロ
   キシおよび低級アルカノイルオキシから選ばれる
   １〜３個の置換基を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸
   付加塩。 ２ R₂およびR₃が水素で、R₂O―およびR₃O―が
   各々、７および８位にある前記１項の化合物。 ３ Ｒが水素またはメチルである前記２項の化合
   物。 ４ R₄が水素またはパラ位のヒドロキシもしく
   はアセトキシである前記３項の化合物。 ５ R₁が塩素である前記２項の化合物。 ６ ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―フ
   エニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―
   ３―ベンズアゼピンまたはその非毒性の医薬上許
   容される酸付加塩である前記１項の化合物。 ７ 遊離塩基である前記６項の化合物。 ８ 臭化水素酸塩または塩酸塩である前記６項の
   化合物。 ９ ６―ブロモ―７，８―ジヒドロキシ―１―フ
   エニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―1H―
   ３―ベンズアゼピンである前記１項の化合物。 １０ ６―ハロ―７，８―ジヒドロキシ―１―
   （ｐ―ヒドロキシフエニル）―２，３，４，５―
   テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピン、その
   Ｏ―低級アルカノイルエステル誘導体またはその
   医薬上許容される塩である前記１項の化合物。 １１ ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―
   （ｐ―ヒドロキシフエニル）―２，３，４，５―
   テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンまたは
   そのＯ―低級アルカノイルエステル誘導体もしく
   は非毒性の医薬上許容される塩である前記１０項
   の化合物。 １２ ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―１―
   （ｐ―ヒドロキシフエニル）―２，３，４，５―
   テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンの塩酸
   塩またはメタンスルホン酸塩である前記１１項の
   化合物。 １３ ６―ブロモ―７，８―ジヒドロキシ―１―
   （Ｐ―ヒドロキシフエニル）―２，３，４，５―
   テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンまたは
   そのＯ―低級アルカノイルエステル誘導体もしく
   は非毒性の医薬上許容される塩である前記１０項
   の化合物。 １４ ６―フルオロ―７，８―ジヒドロキシ―１
   ―（ｐ―ヒドロキシフエニル）―２，３，４，５
   ―テトラヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンまた
   はそのＯ―低級アルカノイルエステル誘導体もし
   くは非毒性の医薬上許容される塩である前記１０
   項の化合物。 １５ ６―クロロ―７，８―ジヒドロキシ―３―
   メチル―１―フエニル―２，３，４，５―テトラ
   ヒドロ―1H―３―ベンズアゼピンまたはその非
   毒性の医薬上許容される塩である前記３項の化合
   物。 １６ 遊離塩基または塩酸塩である前記１５項の
   化合物。