JPS6034554B2 - ３‐ハロゲンスルホニルチオフエン‐カルボン酸化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３ーケトチオフアンーカルボン酸化合物をス
ルホン酸化合物と反応させ、第１反応吏段階の生成物を
アルカリ金属多硫化物と反応させ、第２反応毅又階の生
成物を脱水素剤と反応させ、そして最後に第３反応段階
の生成物をハロゲン及び水と反応させることによる、３
ーハロゲンスルホニルチオフェンーカルボン酸化合物の
新規な製法に関する。

ドイツ特許出願公開第２５３４斑計号明細書によれば、
３−ケトチオフヱンー４ーカルボン酸メチルェステルを
五塩化隣と反応させて３−クロルチオフェンー４ーカル
ボン酸クロリドとなし、そしてこれらから得られる４ー
カルボン酸化合物を、塩化鋼（１）、亜硫酸水素ナトリ
ウム、苛性ソーダ溶液及び塩化カリウムを用いて加水分
フヱン−４ーカルボン酸のカリウム塩に変えることが知
られている。

次いでこのカリウム塩から酸性イオン交換体を用いて酸
を製造し、この酸をメタノールと共に還流加熱してェス
テル化し、生成したェステルを塩化チオニルと共に１曲
時間還流加熱すると、３ークロルスルホニルチオフエン
ー４ーカルボン酸メチルェステルに変える。多数の反応
段階を用いる同機な反応は、ドイツ特許出願公開第２５
３７０７ぴ言明細書に記載されている。

こうして得られたクロルスルホニルチオフェンー４ーカ
ルボン酸ェステルをアンモニアと反応させて３−スルホ
ンアミド‘こ変え、そしてこのものを３ースルフアモイ
ルチオフエンー４ーカルボン酸に加水分解することがで
き、例えばポリ燐酸を用いて環化することにより、２，
３−ジヒドロ−３ーオキソーチエノ〔３，４一ｄ〕イソ
チアゾールー１，１ージオキシド（チオフエンサツカリ
ン）が得られる。同様の手段により、他のチオフェンサ
ツカリンである２，３−ジヒドロー３−オキソーチエノ
ー〔２，３一ｄ〕イソチアゾールー１，１ージオキシド
を製造することがきる。

甘味を呈する化合物のうちきわめて少数のものが実際に
使用されているにすぎず、そしてこれらのものはいずれ
も三つの条件すなわち高い甘味強度、無毒性及び余分の
味がないことを同時に満足していない。

前記のチオフェンサッカリンは酸性化合物であって、そ
れ自体で又は特にその無毒性塩の形においても甘味料と
しての用途がある。これらの塩は一般に公知の方法によ
り、甘味料として使用できる無毒性塩の製造に適する適
宜な有機又は無機の塩基との反応により製造することが
でき、好ましくはア金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウムもしくは水酸化カリウム又はアルカリ士類金属酸化
物、例えば水酸化カルシウムが用いられる。塩としては
、すべての無毒性の塩、すなわち生理的に問題のない塩
が用いられ、特にアルカリ金属塩例えばカリウム塩及び
特にナトリウム塩、アンモニウム塩、アルカリ士類金属
塩特にカルシウム塩である。他の用いられる塩のカチオ
ソは必要に応じ専門家が選ぶことができる。なぜならば
カチオンは前記のような無毒でかつ水溶性であることを
要し、そしてこれらの性質を定める金属カチオンはよく
知られており、あるいは水溶性の場合は簡単な試験によ
り調べることができるからである。前記のチオフェンサ
ッカリン並びにその無毒性つ水落性の塩は、卓越した甘
味強度、余分の味がないこと及び無毒性により優れてい
る。新規なチオフェンサッカリンのうち、２，３−ジヒ
ドロー３ーオキソーチエ／〔３，４−ｄ〕イソチアゾー
ル−１，１−ジオキシドは甘味強度が最も高く、甘燕糖
の約１００の音の甘さがあり、従ってサッカリンの約２
倍の甘さがある。従ってこれらの化合物は例えば飲食物
を甘くするため、並びに医薬の風味を改善するための人
工甘味料として特に適している。その高い甘味強度及び
その大きな栄養価のため本発明により得られる化合物は
、糖尿病患者並びに肥満しやすい人又は腸疾患患者のた
めの食事を甘くするために特に有用である。更にこれら
の化合物は、家畜飼育における飼料のための添加物とし
ても用いられる。しかしチオフェンサッカリンの合成は
、前記の多数の合製段階により特に３−クロルスルホニ
ルチオフヱンー４ーカルポン酸化合物及び３ークロルス
ルホニルチオフェンー２ーカルポン酸化合物の製造のた
めには、簡単かつ経済的な操業、目的物質の収率及び空
時収量からみて充分満足すべきものではなかった。

本発明者らは第１段階において、一般式 （式中ＲＩ及びＲ２は後記の意味を有する）で表わされ
る３−ケトチオフアンーカルボソ酸化合物を一般式Ｒ４
−Ｓ０２Ｙ ｍ（式中Ｒ
４は脂肪族又は芳香族の残基を意味し、Ｙはハロゲン原
子、基一ＯＲ３又はを意 味し、Ｒ３は後記の意味を有する）で表わされるスルホ
ン酸化合物と反応させ、得られた一般式・又は（これら
の式中Ｒ３は後記の意味を有し、Ｒ４は前記の意味を有
する）で表わされる３ースルフアートージヒドロチオフ
ェンーカルボン酸化合物を、第２段階においてアルカリ
金属多硫化物と反応させ、得られた一般式（これらの式
中Ｒ３は後記の意味を有し、ｎは２以上の整数を意味す
る）で表わされるポリスルフィド−（３，３′）ービス
ー（ジヒドロチオフエンーカルボン酸化合物）を、第３
段階において硫酸の塩化物もしくは臭化物又は塩素と反
応させ、そして得られた一般式（これらの式中Ｒ３は後
記の意味を有し、ｎは前記の意味を有する）で表わされ
るポリスルフィドー（３，３′）ービスー（チオフェン
ーカルボン酸化合物）を、第４段階においてハロゲン及
び水と反応させるとき、一般式（式中ＲＩは基又は水素
原子を意味 し、Ｒ２はＲＩが基−ＣＯ−ＯＲ３である場合は水素原
子、ＲＩが水素原子である場合は基−ＣＯ−ＯＲ３を意
味し、Ｒ３は脂肪族残基又は水素原子を意味し、Ｘはハ
ロゲン原子を意味する）で表わされる３ーハロゲンスル
ホニルチオフェンーカルボン酸化合物が有利に得られる
ことを見出した。

本反応は、３−ケトチオフアンー４ーカルボン酸メチル
ェステル又は３ーケトチオフアンー２−カルボン酸メチ
ルェステル、Ｐートルオールスルホン酸、二硫化ナトリ
ウム及び塩素を使用する場合につき、下記の反応式によ
り示すことができる。

公知方法に比して本発明方法によれば、予想外にも簡単
かつ経済的な手段で、３ーハロゲンスルホニルチオフェ
ンー４−カルボン酸化合物及び３ーハロゲンスルホニル
チオフヱンー２ーカルボン酸化合物が、より良好な収率
、より良好な空時収量及び純で得られる。

煩雑な多段階の合成操作及び精製操作が避けられる。す
なわち容易に入手可能な出発物質から出発し、多数の合
成操作及び仕上げ処理操作を節約して簡単なチオフェン
サッカリンを製造することができ、溶剤、触媒及び助剤
の本質的な量が節約され、もしくは容易に入手可能なも
のにより置き換えられる。・ 出発物質０‘ま、公知の
手段で例えばＱ，８一不飽和カルボン酸もしくはそのヱ
ステルからチオクリコール酸ェステルとの反応〔米国特
許第３４４５４７３号明細書、ＪＣＳ第６８巻２２２９
〜２２３５頁（１９４６手）及びモナーッヘフテ・デル
・ヘミ−第１０４萱１５２０〜１５２５年（１９７３王
）参照〕により、あるいは３−オキソーテトラヒドロー
チオフヱン（オーガニック・リアクションズ第Ｗ巻４４
３〜４磯頁参照）又はそのェノラート塩を適宜なアシル
化剤、例えば酸無水物と反応させることにより得られる
。

好ましい出発物質０及びｍ、化合物Ｎ、Ｖ及びＷ並びに
これに対応する好ましい目的物質１は、その式中ＲＩが
基又は水素原子を意 味し、ＲＩが基 である場合はＲ２が水 素原子、ＲＩが水素原子である場合はＲ２が基を意味し
、Ｒ３及びＲ４が同一でも異なってもよく、それぞれ１
〜７個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、Ｒ３が
更に水素原子を意味してもよく、Ｒ４が更にフヱニル基
又は７〜１２個の炭素原子を有するアルキルフェニル基
を意味してもよく、Ｘが塩素原子又は臭素原子を意味し
、Ｙが塩素原子、臭素原子、水酸基、１〜７個の炭素原
子を有するアルコキシ基又は基（ここにＲ４は前記の意
味を有す る）を意味し、ｎが２〜９、好ましくは２〜８、特に有
利には２ふ特に２の数を意味するものである。

３−オキソーテトラヒドロ化合物（３−ケトーチオフア
ン化合物）瓜ま、次式又は で表わされる互変異性体の３−ヒドロキシ化合０の形で
用いることもできる。

前記の残基は反じ条件下で不活性な基又は原子、例えば
２〜４個の炭素原子を有するカルボアルコキシ基、それ
ぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキル基しくはアル
コキシ基、フェニル基で置換された水酸基、塩素原子又
はカルボキシル基により更に置換されていてもよい。第
１段階において出発物質ｍ‘ま、出発物質ロと化学量論
的量で又は過剰に反応させることができる。

一般に出発物質０‘こ対して１〜２モル、好ましくは１
〜１．１モルのスルホン酸化合物ｍの量が用いられる。
好ましくはスルホン酸化合物ｍは下記のものである。

１〜６個の炭素原子を有するモノアルカンスルホン酸、
特にメタンスルホン酸、ェタンスルホン酸、プロパン−
１ースルホン酸、ｎーブタンー１ースルホン酸、ｎーベ
ンタンー１−スルホン酸及びｎーヘキサンー１ースルホ
ン酸：１〜６個の炭素原子を有するハロゲンアルカンス
ルホン酸、特に２ークロルェタン−１ースルホン酸、２
−フロム−１−ェタンスルホン酸、３−クロルプロパン
−１−スルホン酸、３ークロルブタン−１−スルホン酸
、４ールブタン−１ースルホン酸、１ークロルプタン−
３−スルホン酸及び１ークロルブタンー４−スルホン酸
；１〜６個の炭素原子を有する多弗素化されたアルカン
スルホン酸、特にパーフルオルメタンスルホン酸、パー
フルオルェタンスルホン酸、パ−フルオルプロパンー１
ースルホン酸、パーフルオルプタン−１ースルホン酸、
パーフルオルベンタン−１−スルホン酸及びパーフルオ
ルヘキサン−１ースルホン酸；ベンゾールスルホン酸類
、特にベンゾールモノスルホン酸、２ーメチルベンゾー
ルスルホン酸、３−メチルベンゾールスルホン酸、４ー
メチルベンゾールスルホン酸、２，４ージメチルベンゾ
ールスルホン酸、２，５ージメチルベンゾールスルホン
酸、２，４，５ートリメチルベンゾールスルホン酸、４
−イソプロピルベンゾールスルホン酸、４一ｎーオクチ
ルベンゾールスルホン酸及び４ードデシルベンゾールス
ルホン酸：部分水素化された芳香族スルホン酸、例えば
インダンー５ースルホン酸及びテトラリン−２スルホン
酸；カルポキシベンゾールスルホン酸、ハロゲンベンゾ
ールスルホン酸及びヒドロキシベンゾールスルホン酸、
特に２ーカルボキシベンゾールスルホン酸、３ーカルボ
キシベンゾールスルホン酸、４−カルボキシベンゾール
スルホン酸、３，５−ジカルボキシベンゾールスルホン
酸、３，４ジカルボキシベンゾールスルホン酸、２−ク
ロルー５ーカルボキシベンゾールスルホン酸、３ークロ
ル−４ーカルボキシベンゾールスルホン酸、４ークロル
ベンゾールスルホン酸、３ークロルベンゾールスルホン
酸、２，５ージクロルベンゾールスルホン酸、３，４−
ジクロルベンゾールスルホン酸、２，４，５−トリクロ
ルベンゾールスルホン酸、２ーヒドロキシベンゾールス
ルホン酸、３−ヒドロキシベンゾールスルホン酸、４ー
ヒドロキシベンゾールスルホン酸、３−クロル−４ーメ
チルベンゾールスルホン酸、５−クロルー２ーメチルベ
ンゾールスルホン酸、４−クロル−３ーメチルベンゾー
ルスルホン酸、３ークロルー４−ヒドロキシベンゾール
スルホン酸及び５−クロルー２−ヒド。

キシベンゾールスルホン酸；多環の芳香族スルホン酸、
特にペンゾフェノン−４ースルホン酸、ジフェニルメタ
ン−４−スルホン酸、ジフェニルスルホンー３−スルホ
ン酸、ナフタリン−１−スルホン酸、ナフタリン−２−
スルホン酸、ジフェニルェーテル−４−スルホン酸、ア
セナフテン−３−スルホン酸及びアセナフテン−５ース
ルホン酸；これらの相当するスルホン酸クロリド及びス
ルホン酸プロミド；前記のスルホン酸の相当するメチル
−、エチル一、ｎープロピル−、イソプロピル−、ｎー
フチルー、イソブチルー３級ブチル−、ベンチルー及び
へキシルェステル；これらの相当するスルホン酸無水物
。メタンスルホン酸クロＩＪド、ｐ−トルオールスルホ
ン酸クロリド、ベンゾールスルホン酸クロリド、ｐート
ルオールスルホン酸無水物及びベンゾールスルホン酸無
水物が優れている。出発物質０としては、例えば次のも
のが用し、られる。４−エトキシカルボニルー、４ーメ
トキシカルボニル−、４一ｎ−ブトキシカルポニル−、
４一３級ブトキシカルポルー、４一２級ブトキシカルボ
ニル−、４ープロポキシカルボニルー、４ーイソブトキ
シカルボニルー、４ーイソプロポキシカルボニルー、４
−ペントキシカルボニルー、４ーヘプトキシカルボニル
ー及び４ーヘキソキシカルボニルー３−ヒドロキシージ
キシー、２ーエトキシカルボニル一、２−メトキシカル
ポニル−、２−ｎ−ブトキシカルボニルー、２一３級ブ
トキシカルボニル−、２−２級ブトキシカルボニル−、
２一プロポキシカルボニル−、２ーイソブトキシカルボ
ニル−、２−イソプロポキシカボニルー、２−ペントキ
シカルボニルー２−べプトキシカルボニル−及び２−へ
キソキシージヒドロチオフエン。

特に有利には第１段階において酸結合剤の存在下に、化
学量論的量又は過剰の、好ましくは出発物質０の１モル
に対して１〜１．１当量の酸結合剤の量で反応させる。

好ましい酸結合剤は、３級アミン、アルカリ士類金属化
合物、アンモニウム化合物及び特にアルカリ金属化合物
並びにこれらの混合物である。特に有利なアルカリ金属
化合物及びアルカリ土類金属化合物は、カルシウム、バ
リウム、マグネシウム、リチウム並びに特にナトリウム
及びカリウムの水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、
弱酸もしくは多塩基性酸の塩及びアルコラートである。
塩基性化合物としては、例えば次のものが用いられる。
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、酸
化バリウム、水酸化マグネシウム、、炭酸カルシウム、
酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ナトリウム
のエチレングリコラート、メチラート、プロピラート、
イソプロピラート、ェチラート及びトプロピレングリコ
ラート、カリウム−３級ブチラート、トリメチルアミン
、トリエチルアミン、ピリジン、ジヱチルアニリン、ジ
メチルアミノエタノール、Ｎ−エチルピリジン、Ｎーメ
チルピロリジン、ジメチルアニリン、キノリン、Ｎーメ
チルピロリドン。酸結合のためには塩基性イオン交換体
を用いることもできる。第１段階の反応は、通常は−２
０〜十２００００好ましくは−１０〜十１ｏｏ０の温度
において、減圧又は加圧下で好ましくは常圧下で、連続
的又は非連続的に行なわれる好ましくは３級アミン例え
ばピリジンを溶媒として用いることが好ましく、場合に
より反応条件下で不活性な有機溶剤が用いられる。

その例は芳香族炭化水素、例えばトルオール、エチルベ
ンゾール、ｏ−ｍ−、ｐ−キシロール、イソプ。ピルベ
ンゾール及びメチルナフタリン：アルカノール及びシク
ロァルカノール、例えばエタノール、一ル、イソブタノ
ール、３級ブタノ−ル、グリコール、ｎ−プロパノール
、イソプロパノール、アミルアルコール、シクロヘキサ
ノ−ル、２−メチル一４ーベンタノール、エチレングリ
コ一ルモノエチルエーテル、２ーエチルヘキサノール、
メチルグコール、ｎーヘキサノール、イソヘキサノール
、イソヘプタノール、ｎーヘプタノール及びエチルブタ
ノール：並びにこれらの混合物である。溶剤は出発物質
川こ対し２００〜１００００重量％、特に４００〜２０
０の重量％の量で用いることが好ましい。この反応は次
のように行うことができる。

出発物質ロ、出発物質ｍ、好ましくは溶剤及び／又は塩
基性化合物を、５〜１５時間反応温度に保持する。次い
で化合物ＷすなわちＷａ又はＮｂを、混合物から常法で
例えば分留により分離する。反応の第２段階において、
こうして得られた３ースルフアートージヒドロチオフエ
ンーカルポン酸化合物Ｎをアルカリ金属多硫化物と、化
学量論的量で又は過剰に、好ましくは化合物Ｗの１モル
につき０．５〜１．０モル特に０．５〜０．６モルの多
硫化物の比率で反応させる。多硫化物の製造に関しては
、ウルマンス・エンチクロベデイ−・デル・テヒニッシ
ェン・ヘミ−第１５蓋５２７〜５３０頁が参照される。
好ましくは２〜８個、特に２〜５個の硫黄原子を有する
多硫化カリウム及び特に多硫化ナ有利であり、二硫化カ
リウム及び二硫化ナトリウムが優れている。第２段階の
反応は、通常は−３０〜十１００ｏｏ好ましくは−１０
〜十３０ｏ○の温度において、減圧又は加圧下で好まし
くは常圧下で、連続的又は非連続的に行われる。溶剤と
して水を、特に有利には多硫化物の水溶液又は多硫化物
の水性懸濁液もしくは水性分散液の形で用いることが好
ましい。好ましくは出発物質Ｄに対し０〜ｌｏｏ重量％
、特に０〜６の重量％の水を用いる。場合により反応条
件下で不活性な有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド
、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド及びこ
れらの混合物も用いられる。有機溶剤は出発物質ローこ
対し２００〜１０００の重量％、特に４００〜１００の
重量％の量で用いることが好ましい。第２段階の反応は
次のように行うことができる。

化合物Ｗ、多硫化物、水及び／又は溶剤からの混合物を
、０．５〜８時間反応温度に保持する。次いで混合物か
ら化合物ＶすなわちＶａ又はＶｂを常法により、例えば
溶剤例えば塩化メチレンでの抽出、水洗、乾燥及び蒸留
によって単離する。第３段階において化合物Ｖを本発明
による脱水素剤と、化学量論的量で又は過剰に、好まし
くは出発物質Ｖの１モルに対し１〜２当量、特に１〜１
．１当量の脱水素剤の量で反応させる。脱水素剤．は塩
化スルフリル、臭化スルフリル及び塩素である。第３段
階の反応は、通常は−２０〜十１００００好まし〈は−
１０〜十３０ｑＣの温度において、減圧又は加圧下で好
ましくは常圧で、連続的又は非連続的に行われる。

好ましくは反応条件下で不活性な溶剤が用いられる。溶
剤としては、例えば次のものが用いれる。芳香族炭化水
素、例えばトルオール、エチルベンゾール、ｏ−、ｍ−
及びｐーキシロール、インプロピルベンゾール及びメチ
ルナフタリン：ハロゲン化炭化水素、特に塩素化炭化水
素、例えばテトラクロルヱチレン、１，１，２，２−及
び１，１，１，２ーテトラクロルェタン、塩化アミル、
塩化シクロヘキシル、ジクロルプロパン、塩化メチレン
、ジクロルブタン、臭化ィソプロピル、臭化ｎ−プロピ
ル、臭化ブチル、クロロホルム、沃化エチル、沃化プロ
ピル、クロルナフタリン、ジクロルナフタリン、四塩化
炭素、１，１，１−及び１，１，２−トリクロルェタン
、トリクロルエチレン、ベンタクロルエタン、１，２ー
ジクロルェタン、１，１−ジクロルェタン、塩化ｎ−プ
ロピル、１，２−シスージクロルエチレン、塩化ｎ−ブ
チル、２−、３一及びｉーブチルクロリド、クロルベン
ゾール、フルオルベンゾ−ル、フロムベンゾール、ヨー
ドベンゾール、ｏ−、ｐ−及びｍージクロルベンゾール
、ｏ−、ｐ−及びｍージブロムベンゾール、ｏ−、ｍ−
及びｐ−ク。ルトルオール、１，２，４−トリクロルベ
ンゾール、１，１０ージブロムデカン及び１，４−ジブ
ロムプタン；ェー−テル、メチル−３級ブチルエ−テル
、ｎ−ブチルエチルエーテル、ジーｎ−ブチルエーテル
、ジイソブチルエーテル、ジイソアミルエーテル、ジイ
ソプロピルエ−テル、アニソール、フエネトール、シク
ロヘキシルメチルエーテル、ジエチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、チオアニソール及び８，８′ージクロルェ
チルェ−テル汎旨肪族又は脂環族の炭化水素、例えばへ
ブタン、ピナン、ノナン、沸点範囲７０〜１９０００の
ペンジン留分、シクロキサン、メチルシクロヘキサン、
石油エーテル、デカリン、ベンタン、ヘキサン、リグロ
イン、２，２，４ートリメチルベンタン、２，２，３−
トリメチルベンタン、２，３タン；ジメチルホルムアミ
ド；並びにこれらの混合物。溶剤は出発物質Ｄ又はＶに
対し２００〜１０００の重量％、特に４００〜２００の
重量％の量で用いることが好ましい。場合により２００
０〜８０００Ａの光源を用いて照射して反応を行うこと
も特に有利である。また助剤、例えば出発物質０又はＶ
に対し好ましくは１〜５重量％のアゾビスイソブチロニ
トリルを添加することもできる。酸結合剤の存在下に反
応させることが特に好ましく、この際第１段階の反応の
ためにあげた量及び／又は化合物、特に好ましい量及び
化合物が用いられる。第３段階の反応は次のように行う
ことができる。化合物Ｖ、脱水素剤及び場合により溶剤
及び／又は酸結合剤からの混合物を、０．５〜３時間反
応温度に保持する。次いで混合物から目的物質のすなわ
ちＷａ又はＷｂを常法により、例えば前託の溶剤での抽
出又はアルカリ例えば重炭酸ナトリウム溶液での洗浄及
び有機相の蒸留によって単離する。こうして得られたポ
リスルフィド−（３，３）−ビス−（チオフェンーカル
ボン化合物）Ｗａ又はＷｂをハロゲン及び／又は水と、
化学量論的量で又は過剰に、好ましくは化合物０又はＷ
の１モルにつき５〜１０モル、特に５〜６モルのハロゲ
ン及び又は化合物０又は川の１モルにつき４〜１００モ
ル、特に４〜２０モルの水の比率で反応させる。

ハロゲンとしては、臭素、沃素及び特に塩素が好ましい
。この反応は通常は−３０〜十１００ｏｏ好ましくは−
１０〜十１ｏｏ０の温度において、減圧又は加圧下で好
ましくは常圧下で、連続的又は非連続的に行われる。反
応条件下で不活性な有機溶剤、例えば第３段階の反応の
ためにあげた一般的なもしくは好ましい量の溶剤群及び
／又は単一溶剤を用いることが好ましい。場合により２
０００〜８０００Ａの光源を用いて照射して反応させる
ことも特に有利である。また助剤、例えば出発物質０又
はけに対し好ましくは１〜５重量％のアゾピスイソブチ
ロニトリルを添加することもできる。第４段階の反応は
次のように行うことができる。

化合物Ｗ、水及びハロゲン及び場合により溶剤からの混
合物を、０．５〜３時間反応温度に保持する。次いで混
合物か目的物質を常法により、例えば反応混合物の有機
相の分離及び分留によって分離する。本発明方法により
製造されるチオフェン化合物は、医薬（ベルギー特許第
８３２７０７号明細書参照）、染料及び植物保護剤の製
造用の価値ある出発物質であり、そして抗炎症作用、鎮
痛作用及び抗リウマチ作用を有する。

この用途には前記の好ましい味の残基を有する目的物質
が特に適している。用途に関しては前記の文献及びウル
マ・ェンチクロベデイ−・デル・テヒニツシエン・ヘミ
−第１７巻３５４頁が参照される。特に目的物質１は濠
毒性で余分の味のない甘味料、風味改善補助剤、糖尿病
袷療補助剤及び飼料の製造のための出発物質であり、そ
してチオフェンサッカリンの簡単かつ経済的な合成を可
能とする。下記実施例中の部は重量部を意味し、これは
容量部に対しｋ９対その関係にある。

実施例 １ ‘ａ’３一ｐ−トルオールスルホナートージヒドロチオ
フェン−４−カルボン酸メチルェステル：３ーヒドロキ
シジヒドロチオフエンー４ーカルボン酸メチルェステル
１６０部及びｐ−トルオールスルホニルクロリド２１礎
部を、○℃でピリジン５００容量部に溶解し、溶液を５
℃で１．５時間燈梓する。

反応後に混合物を氷水１００咳容量部中に流入し、３０
分間蝿拝する。目的物質を吸引炉過して３０℃で乾燥す
ると、融点８１〜８子○（シクロヘキサンから再結晶）
の３一ｐートルオールスルホナートージヒドロチオフェ
ン−４ーカルボン酸メチルェステル３０碇都（理論値の
９６％）が得られる。｛ｂージスルフイドー（３，３）
ーピスー（ジヒドロチオフェンー４−カルボン酸メチル
ェステル）： ジメチルホルムアミド５咳容量部及び３一ｐ−トルオー
ルスルホナートージヒドロチオフエンー４ーカルボン酸
メチルェステル９．４２部を用意し、１時間に２０〜５
０ｑｏで二硫化二ナトリウム・班２０３．３部を少量ず
つ加える。

合物を８時間０℃で棚拝し、塩化メチレン２０庇容量部
で希釈し、氷水２０碇部中に加える。有機相を分離し、
それぞれ２０破き重部の水で５回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥して炉別し、蒸発濃縮する。残査をトルオール
から再結晶すると、融点１８２〜１８６０○のジスルフ
ィドー（３，３′）−ビス−（ジヒドロチオフヱンー４
−カルボン酸メチルェステル）５．２５部（理論値の７
５％）が得られる。｛ｃ’ジスルフイド−（３，３）ー
ビスー（チオフエンン−４−カルボン酸メチルェステル
）：塩化メチレン５０容量部及びジスルフィドー（３，
３′）ービス−（ジヒドロチオヱンー４−力ルボン酸メ
チルェステル）３．５部を用意し、２０〜２５午０で１
５分間に塩化スルフリル１．６２部を加える。

反応混合物を３０分間２３ｏｏで燈拝し、次いで塩化メ
チレン５蟹容量部で希釈し、それぞれ１００容量部の水
で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して炉別し、蒸発
濃縮すると、融点９２〜９５ｏｏのジスルフィド−（３
，３）ービス−（チオフエン−４−力ルボン酸メチルェ
ステル）３．３９部（理論値の擬％）が得られる。‘ｄ
’３ークロルスルホニ′レチオフエンー４ーカルボン酸
メチルェステル：ジスルフイドー（３，３）ービスー（
チオフエン−４ーカルボン酸メチルヱステル）３４．６
部を、クロロホルム３０碇部及び水３礎部からの混合物
に溶解する。

０５ｑｏで塩素４３部を３び分間に導入し、添加後に混
合物を２時間３℃で蝿拝する。

有機相を分離し、乾燥して蒸発濃縮する。油状の残査は
結晶化し、四塩化炭素から再結晶すると、融点７０〜７
２℃の３ークロルスルホニルチオフエン−４ーカルボン
酸メチルェステル２２．１部（理論値の９２％）が得ら
れる。実施例 ２ 【ａ｝３−メチルスルホナートージヒドロチオフエン−
２−カルボン酸メチルェステル（化合物Ｗ）の製造：３
ーケトチオフアン−２−カルポン酸メチルェステル１６
部及びメタンスルホン酸クロリド８．６容量部を、０℃
でピリジン１０位容量部に溶解し、溶液を５℃で１班寺
間雌拝する。

反応後に混合物を氷水１５の容量部中に加え、塩化メチ
レン５０部で３回抽出する。一緒にした有機相を１の重
量％〈えん酸水溶液５晩容量部で２回、館塩化ナトリウ
ム水溶液で３回洗浄する。有機相を乾燥して、蒸発濃縮
したのち、融点７５〜７７ｏ０の３−メチルスルホナー
トージヒドロチオフェンー２ーカルボン酸メチルヱステ
ル１８．８部（理論値の７９％）が得られる。（ｂ）ジ
スルフイドー（３，３′）−ビスー（ジヒドロチオフェ
ンー２−カルボン酸メチルェステル）（化合物Ｖ）の製
造：ジメチルホルムアミド５泣き量部及び３−メチルス
ルホナートージヒドロチオフヱン−２ーカルボン酸メチ
ルェステル９．５２部を用意し、１時間に二硫化二ナト
リウ（１モルにつき５モルの結晶水を含有する）３．３
部を少量ずつ２０〜２５ｑｏで加える。

混合物を０℃で６時間燈拝し、塩化メチレン２００容量
部で希釈し、氷水を２０の部中に加える。有機相を分離
し、それぞれ２００容量部の水で５回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥して炉別し、蒸発濃縮する。残査をトルオ
ールから再結晶すると、融点１３３〜１３７０のジスル
フイドー（３，３′）−ビスー（ジヒドロチオフェンー
２ーカルポン酸メチルェステル）５．２５部（理論値の
７５％）が得られる。【ｃ｝ジスルフイドー（３，３）
ービスー（チオフエン−２ーカルポン酸メチルェステル
）（化合物の）の製造：塩化メチレン５０容量部及びジ
スルフィドー（３，３）ービス−（ジヒドロチオフエン
ー２−カルボン酸メチルェステル）３．５部を用意し、
２３℃で１８分間に塩化スルフリル１．６２容量部を加
える。

反応混合物を３０分間２３ｑｏで樫拝し、塩化メチレン
５庇容量部で希釈し、それぞれ１０位容量部の水で３回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して炉別し、蒸発濃縮す
ると、融点１４４〜１４５℃のジスルフイドー（３，３
）ービスー（チオフエン−２−力ルボン酸メチルェステ
ル）３．３＄部（理論値の９８％）が得られる。【ｄ｝
３−クロルスルホニルチオフエンー２−力ルボン酸メチ
ルェステル（目的物質１）の製造：ジスフイドー（３，
３）ービス−（チオフエンー２ーカルボン酸メチルェス
テル）３４．６部を四塩化炭素３０＄郭及び水３０部か
らの混合物に溶解し、３００でＣＩ２４３部を１虫時間
に導入し、添加後に混合物を２時間３℃で蝿拝する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 第１段階において、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は後記の意味を有する）で表わ
   される３−ケトチオフアン−カルボン酸化合物を一般式
   Ｒ＾４−ＳＯ＾２Ｙ III（式中Ｒ＾４は脂肪族又は芳
   香族の残基を意味し、Ｙはハロゲン原子、基−ＯＲ＾３
   又は▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、Ｒ＾３は後記の意味を有 する）で表わされるスルホン酸化合物と反応させ、得ら
   れた一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （これらの式中Ｒ＾３は後記の意味を有し、Ｒ＾４は前
   記の意味を有する）で表わされる３−スルフアート−ジ
   ヒドロチオフエン−カルボン酸化合物を、第２段階にお
   いてアルカリ金属多硫化物と反応させ、得られた一般式
   ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （これら式中Ｒ＾３は後記の意味を有し、ｎは２以上の
   整数を意味する）で表わされるポリスルフイド−（３，
   ３′）−ビス−（ジヒドロチオフエン−カルボン酸化合
   物）を、第３段階において硫酸の塩化物もしくは臭化物
   又は塩素と反応させ、そして得られた一般式▲数式、化
   学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （これらの式中Ｒ＾３は後記の意味を有し、ｎは前記の
   意味を有する）で表わされるポリスルフイド−（３，３
   ′）−ビス−（チオフエン−カルボン酸化合物）を第４
   段階においてハロゲン及び水と反応させることを特徴と
   する、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は水素原子を意味 し、Ｒ＾２はＲ＾１や基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である場合は水素 原子、Ｒ＾１が水素原子である場合は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、Ｒ＾３は脂肪族残基又は水 素原子を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味する）で表わ
   される３−ハロゲンスルホニルチオフエン−カルボン酸
   化合物の製法。