DE2700261C2

DE2700261C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Halogensulfonylthiophen-4-carbonsäureverbindungen

Info

Publication number: DE2700261C2
Application number: DE2700261A
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl.-Chem. Dr. 6701 Neuhofen Hoffmann; Norbert Dipl.-Chem. Dr. 6704 Mutterstadt Mueller; Phillip A. Dipl.-Chem. Dr. 6700 Ludwigshafen Rossy
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1977-01-05
Filing date: 1977-01-05
Publication date: 1985-07-04
Also published as: BE862667A; ZA7824B; DE2700261A1

Description

worin R¹ und η die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem vierten Schritt mit Brom oder Chlor und Wasser umsetzt.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von S-Halogensulfonylthiophen^-carbonsäureverbindungen d"rch Umsetzung von 3-Ketothiophan-4-carbonsäureverbindungen mit Sulfonsäureverbindungen. Umsetzung des Endstoffs der 1. Umsetzungsstufe mit Alkalipolysulfiden, Umsetzung des Endstoffs der 2. Stufe mit Dehydrierungsmitteln und abschließender Umsetzung des Endstoffs der 3. Stufe mit Halogen und Wasser.

Es ist aus der deutschen Offenlegungsschrift 25 34 689 bekannt, daß man 3-Ketothiophan-4-carbonsäuremethylester mit Phosphorpentachlorid zu S-Chlorthiophen-i-carbonsäurechlorid umsetzt und die durch Hydrolyse daraus erhaltene 4-Carbonsäureverbindung mit Kupfer-I-chlorid, Natriumhydrogensulfit, Natronlauge und Kaliumchlorid in das Kaliumsalz der j-Sulfothiophen-4-carbonsäure umwandelt. Al", dem Kalisalz wird nun mit sauren Ionenaustauschern die Säure hergestellt, diese mit Methanol am Rückfluß erhitzt und verestert, der gebildete Ester mit Thionylchlorid während 16 Stunden am Rückfluß erhitzt und so in den 3-ChlorsuIfonylthiophen-4-carbonsäuremethyIester umgewandelt. Eine ähnliche Umsetzung mit zahlreichen Stufen zeigt die deutsehe Offenlegung-schrift 25 37 070.

Der so erhaltene Chlorsulfonylthiophen^-carbonsäureester kann mit Ammoniak zum 3-Sulfonamid umgewandelt und dices zur 3-Salfamo₅fthiophen-4-carbonsäure hydrolysiert werden; durch Cyclisierung, z. B. mit Polyphosphorsäure. erhalt mt.n das 2.3-Dihydro-3-oxo-thieno[3,4-d]isothiazol-l.l-dioxid(Thiophensaccharin).

Von den als Süßstoff geeigneten l lemischen Verbindungen haben nur sehr wenige praktische Verwendung gefunden und von diesen erfüllt keine die 3 Bedingungen hohe Süßkraft, Ungiftigkeit und Abwesenheit eines Bei- oder Nachgeschmacks gleichzeitig. Das vorgenannte Thienosaccharin ist eine saure Verbindung, die als solche oder insbesondere in Form ihrer ebenfalls nicht toxischen Salze als Süßstoff Verwendung findet. Die Salze können nach allgemeinen bekannten Methoden durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen hergestellt werden, welche zur Herstellung der als Süßstoff verwendbaren nicht toxischen Salze geeignet sind; vorzugsweise werden Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid. Kaliumhydroxid, oder Erdalkalimetalloxide wie Calciumhydroxid verwendet. Als Salze kommen alle nicht toxischen, d. h. physiologisch unbedenklichen Salze in Betracht. Dies sind vor allem die Alkalisalze wie die Kalium- und insbesondere die Natriumsalze, die Ammoniumsalze, die Erdalkalisalze, insbesondere das Calciumsalz. Weitere in Betracht kommende Kationen der Salze können im Bedarfsfall vom Fachmann ausgewählt werden, da die Kationen, wie oben angegeben, ungiftig und wasserlöslich sein müssen und diese Eigenschaften bestimmter Kationen von Metallen wohlbekannt sind bzw. im Falle der Wasserlöslichkeit durch einen einfachen Versuch ermittelt werden können. Das vorgenannte Thiophensacharin sowie seine nicht toxischen und wasserlöslichen Salze zeichnen sich durch überragende SüUkraft. Abwesenheit von Nebengeschmack und Ungiftigkeit aus. Von den neuen Thienosaccharincn hat 2.3- Dihydro- 3oxo-thieno[3.4-d]isothiazol-1.1 -diox.d die höchste Süßkraft, es ist etwa lOOOmal süßer als Kuhr/uckcr und damit etwa doppelt so süß wie Saccharin. Dementsprechend eignen sich dieic Verbindungen gan/ besonders als künstliche Süßstoffe, z. B. zum Süßen von Speisen und Getränken sowie /um Verbessern des Geschmacks von Arzneimitteln. Wegen ihrer hohen Süßkraft und ihrem Mangel an Nährwert sind die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ganz besonders wertvoll zum Süßen der Speisen für Diabetiker sowie für Personen, welche zur Fettleibigkeit neigen oder an Darmerkrankungen leiden. Weiter können sie auch als ι Zusa'z für Futtermittel in der Viehhaltung verwendet werden.

- Die Synthese der Thiophensaccharine war aber durch die vorgenannte große Zahl an Syntheseschritten,

insbesondere zur Herstellung der B-Chlorsulfonylthiophen^-carbonsäureverbindungen. im Hinblick auf einfachen und wirtschaftlichen Betrieb. Ausbeute und Raum-Zeit-Ausbeute an Endstoff noch nicht völlig befriedigend.

s*.

27 OO 261

Es wurde nun gefunden, daß man S-Halogensulfonylthiophen^-carbonsäureverbindungen der Formel
O O

X—S—C-

Il

O H-C

-C-C-OR¹

C-H

worin R¹ einen aliphatischen Rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und X für Brom oder Chlor steht, vorteilhaft erhält, wenn man in einem ersten Schritt 3-Ketothiophan-4-carbonsäureverbindungen der Formel

H O

O = C-

C —C —OR¹ H

worin R¹ die vorgenannte Bedeutung besitzt, mit einer Sulfonsgareverbindung der Formel
R²-SO₂Y

worin R² einen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet, Y ein Halogenatom oder den Rest —OR¹ oder den Rest

O — OS —R²

Il ο

bezeichnet und R¹ die vorgenannte Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen 3-Sulfato-dihyd/othiophen-4-carbonsäurevsrbindungen der Formel

O O

R²—S-O-C =

C — C — OR¹ H

worin R¹ und Rⁱ die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem zweiten Schritt mit einem Alkalipolysulfid umsetzt und die so erhaltenen PoIysulfido-p.S'J-bis-fdihydrothiophen^-carbonsäureverbindungenJder Formel

R¹O-C-C =

-(— S— )„■

il

C —C —OR¹
H

worin R¹ die vorgenannte Bedeutung besitzt und π = 2 oder eine ganze Zihl oberhalb 2 bezeichnet, in einem driiten Schrill mil Chloriden oder Bromiden der Schwefelsaure oder mit Chlor umsetzt und die so erhaltenen

27 OO 261

Polysulfido-f^O-bis-fthiophen^-carbonsaureverbindungen] der Formel
O O

R¹O-C-C-

-C (— S—),

-C —C —OR¹

C C

HSH

Q

Il Il c c

HSH

(VI)

Die Umsetzung kann für den Fall der Verwendung von S-Ketothiophan^-carbonsäuremethylester, p-ToluoI-sulfonsäure, Natriumdisulfid und Chlor durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden:

COOCH₃

CH₃

+ 2

- 2 H₂O

SO₃H

SO₃Na

COOCH₃

-4HC1

-8 HCI

+ 5 CI₂ - 4 H₂O

Im Vergleich zu den bekannten Verfahren liefert das Verfahren nach der Erfindung überraschend auf einfacherem und wirtschaftlicherem Wege S-Halogensulfonylthiophen^-carbonsäureverbindungen in besserer Ausbeute, besserer Raum-Zeit-Ausbeute und Reinheit. Umständliche, mehrstufige Synthese- und Reinigungsoperationen werden vermieden. Es können so, ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen, unter Einsparung von mehreren Syntheseoperationen und Aufarbeitungsoperationen auf einfacherem Wege Thiophensaccharine hergestellt werden; wesentliche Mengen an Lösungsmittel, Katalysatoren und Hilfsmittel werden eingespart

bzw. durch leichter zugängliche ersetzt

Die Ausgangsstoffe IΪ können in bekannter Weise, z. B. aus «,^-ungesättigten Carbonsäuren bzw. deren Estern durch Umsetzung :ait Thioglykolsäureestern (US-Patentschrift 34 45 473, JACS 68,2229-2235 [1946], Monatshefte der Chemie 104, 1520—1525 [1973]) oder durch Umsetzung von 3-Oxo-tetrahydro-thiophenen (Organic Reactions VI, 443—468) oder ihren Enolatsalzen mit geeigneten Acylierungsreagenzien, z. B. Säureanhydriden, erhaiten werden. Bevorzugte Ausgangsstoffe II, Stoffe III, IV, V, VI und dementsprechend bevorzugte Endstoffe I sind solche, in deren Formeln R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen. R² auch einen Phenylrest oder Alkylphenylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet, X für ein Chloratom oder Bromatom steht, Y ein Chloratom. Bromatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder den Rest

O

— OS— R²

worin R³ die vorgenannte bevorzugte Bedeutung besitzt bedeutet π eine Zahl von 2 bis 9, zweckmäßig 2 bis 8, vorteilhaft 2 bis 5 und bevorzugt 2 bezeichnet Die 3-Oxo-tetrahydroverbindung (3-Keto-thiophanverbindung) II kann auch in Gestalt der tautomeren 3-Hydroxyverbindung II

27 OO 261

HO-CC —COOR¹

H-C C-H

HSH

•^rwendet werden. Die vorgenannten Reste können noch durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen oder Atome, z. B. Carbalkoxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenylreste substituierende Hydroxygruppen, Chloratome, Carboxylgruppen, substituiert sein.

In der 1. Stufe kann Ausgangsstoff IH mit Ausgangsstoff II in stöchiometrischem Verhältnis oder im Überschuß umgesetzt werden. Man verwendet im allgemeinen Mengen von 1 bis 2. vorzugsweise von 1 bis 1,1 Mol Sulfonsäureverbindung III. bezogen auf Ausgangsstoff II.
Vorteilhafte Sulfonsäureverbindungen 111 sind

Monoalkansulfonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure. Propan-1 -sulfonsäure. η-Butan-1 -sulfonsäure, n-Pentan-1 -sulfonsäure, n-Hexan-1-sulFonsäure;

Hnlngenalkansulfonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2-Chloräthan-1 -sulfonsäure, 2-Brom-l-athansu!fonsäure. 3-Chlorpropan-l-sulfonsäure, 3-Chlorbutan-l-sulfonsäure, 4-Chlorbutan-1 -sulfonsäure. 1 -Chlorbutan-3-sulfonsäure, 1 -Chlorbutan-4-sulfonsäure; perfluorierte Alkansulfonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Perfluormethansulfonsäure, Perfluoräthansulfonsäure. Perfluorpropan-1 -sulfonsäure, Perfluorbutan-1 -sulfonsäure.

Perfluorpentan-1-sulfonsäure, Perfluorhexan-1-sulfonsäure;
Benzolsulfonsäuren, insbesondere Benzolmonosulfonsäure, 2-Methylbenzolsulfonsäure, S-Methylbenzolsulfonsäure^-Methylbenzolsulfonsäure, 2,4-Dimethylbenzolsulfonsäure, 2₁5-Dimethylbenzolsulfonsäure,2,4,5-Trimethylbenzolsulfonsäure,4-Isopropylbenzolsulfonsäure, 4-n-Octylbenzolsulfonsäure.4-Dodecy!benzolsulfonsäure;

teilweise hydrierte aromatische Sulfonsäuren wie Indan-5-sulfonsäure,Tetralin-2-sulfonsäure; Carboxybenzolsulfonsäuren, Halogenbenzolsulfonsäuren und Hydroxybenzolsulfonsäuren, insbesondere |

2-Carboxybenzolsulfonsäure, 3-Carboxybenzolsulfonsäure, 4-CarboxybenzoIsulfonsäure, |

3.5-Dicarboxybenzolsulfonsäure, S^-Dicarboxybenzolsulfonsäure^-Chlor-S-carboxybenzolsulfonsäure, S-Chlor^-carboxybenzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfc nsäure, 3-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Chlorbenzolsulfonsäure, 2,5-DichIorbenzolsulfonsäure, 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäure, 2,4,5-Trichlorbenzolsulfonsäure, 2-Hydroxybenzolsulfonsäure, 3-Hydroxybenzolsulfonsäure, 4-Hydroxybenzolsulfonsäure, S-ChloM-methylbenzoIsulfonsäure, 5-ChIor-2-methylbenzolsulfonsäure, 4-Chlor-3-methylbenzoIsulfonsäure, S-ChloM-hydroxybenzolsulfonsäure, 5-Chlor-2-hydroxybenzolsulfonsäure;

mehrkernige aromatische Sulfonsäuren, insbesondere Ben7-jphenon-4-sulfonsäure, Diphenylmethan-4-sulfonsäure, Diphenylsulfon-3-sulfonsäure, Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin-2-suIfonsäure, Diphenyläther-4-sulfonsäure, Acenaphthen-3-sulfonsäure, Acenaphthen-5-sulfonsäure;

entsprechende Sulfonsäurechloride, Sulfonsäurebromide;

entsprechende Methyl-, Äthyl-. n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyi-, Isobutyl-, selc-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-ester vorgenannter Sulfonsäuren:

entsprechende Sulfonsäureanhydride;

bevorzugt sind Methansulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Benzolsulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid, Benzolsulfonsäureanhydrid.

so Es kommen beispielsweise als Ausgangsstoffe II in Betracht:

4-Äthoxycarbony!-, 4-Methoxycarbonyl-, 4-n-Butoxycarbonyl-, 4-tert.-ButoxycarbonyI-, 4-sek.-Butoxycarbonyl-, 4-Propoxycarbonyl-, 4-IsobuiOxycarbonyl-, 4-Isopropoxycarbonyl-, 4-Pentoxycarbonyl-,4-Heptyloxycarbonyl-,4-Hexσxycarbonyl-3-hydroχy-diπydrothiopheπ.

Vorteilhaft setzt man in der 1. Stufe in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in stöchiometrischer Menge \

oder im Überschuß, zweckmäßig in einer Menge von 1 bis 1,1 Äquivalenten säurebindendem Mittel, bezogen auf **

Mol Ausgangsstoff II. um. Bevorzugte säurebindende Mittel sind tertiäre Amine, Erdalkali-, Ammonium- und insbesondere Alkaliverbindungen sowie entsprechende Gemische. Vorteilhafte Alkali- und Erdalkaliverbindungen sind die Hydroxide. Oxide, Carbonate, Bicarbonate, Salze schwacher bzv/. mehrbasischer Säuren, Alkoholate von Calcium. Barium, Magnesium, Lithium und insbesondere Natrium und Kalium. Es kommen z. B. als basische Verbindungen in Frage:

Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Bariumoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat, Natriumacetat, -propionat, -äthylenglykolat. -methylat. -propylat, -isopropylat, -äthylat, -tripropylenglykolat, Kalium-tert.-butylat. Trimethylamin. Triäthylamin, Pyridin, Diäthylanilin, Dimethylarninoäthanol. N-Äthylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, DimethyIanilin,Chinolin, N-Methylpyrrolidon.

27 OO 261

Ebenfalls können basische Ionenaustauscher zur Säurebindung verwendet werden.

Die Reaktion der ersten Stufe wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen —20 bis +200⁰C, vorzugsweise zwischen —10 bis +10° C, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Zweckmäßig verwendet man eine Reaktionskomponente, zweckmäßig ein tertiäres Amin wie Pyridin, als Lösungsmedium, gegebenenfalls verwendet man unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Äthylbenzol, o-, m-, p-Xylol, lsopropylbenzol, Methyinaphthalin; Alkanole ur.d Cycloalkanole wie Äthanol, Methanol, n-Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol, Glykol, n-Propanof.isopcopanol, Amylalkohol, Cyclohexanol, 2-Methyl-4-pentanol, Äthylenglykolmonoäthyläther, 2-Äthylhexanol, Methylglykol, n-Hexanol, Isohexylalkohol, Isoheptylalkohol, n-Heptanol, Äthylbutanol; und entsprechende Gemische.

Zweckmäßig verwendet man das Lösungsmittel in einer Menge von 200 bis 10 000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 400 bis 2000 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II.

Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch von Ausgangsstoff II, Ausgangsstoff III, zweckmäßig Lösungsmittel und/oder basischer Verbindung wird während 5 bis 15 Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalten. Dann wird der Stoff IV aus dem Gemisch in üblicher Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation, abgetrennt.

In dem zweiten Schritt der Reaktion werden die so erhaltenen S-Sulfato-dihydrothiophen^-carbonsäureverbindungen IV mit dem Alkalipolysulfid in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß, vorzugsweise in einem Verhältnis von 0,5 bis 1,0, insbesondere von 0,5 bis 0,6 Mol Polysulfid je Mol Stoff IV, umgesetzt. Bezüglich der Herstellung von Polysulfiden wird auf Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 15, Seiten 527 bis 530, verwiesen. Vorteilhaft sind Kaliumpolysulfid und insbesondere Natriumpolysulfid, insbesondere mit 2 bis 8, vorteilhaft 2 bis 5 Schwefelatomen. Bevorzugt sind Kaliumdisulfid und Natriumsulfid. Die Reaktion des 2. Schrittes wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen —30 bis +100° C, vorzugsweise zwischen —10 bis + 30⁰C, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Zweckmäßig verwendet man Wasser als Lösungsmittel, vorteilhaft in Gestalt der wäßrigen Polysulfidlösung, Polysulfidsuspension oder Polysulfiddispersion. Zweckmäßig sind 0 bis 100, vorzugsweise 0 bis 60 Gewichtsprozent Wasser, bezogen auf Ausgangsstoff II. Gegebenenfalls verwendet man auch unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dirnethylsulfoxid; und entsprechende Gemische. Zweckmäßig verwendet man das organische Lösungsmittel in einer Menge von 200 bis 10 000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 400 bis 1000 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II.

Die Reaktion des 2. Schrittes kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch des Stoffs IV, des Polysulfids, des Wassers und/oder des Lösungsmittels wird während 0,5 bis 8 Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalten. Aus dem Gemisch wird dann der Stoff V in üblicher Weise, z. B. durch Extraktion mit einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Waschen mit Wasser,Trocknen und Destillation, isoliert.

Die Stoffe V werden im 3. Schritt mit den im Anspruch genannten Dehydrierungsmittein in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß, vorzugsweise mit 1 bis 2, insbesondere 1 bis 1,1 Äquivalenten Dehydrierungsmittel, bezogen auf 1 Mol Ausgangsstoff V, umgesetzt. Die Dehydrierungsmittel sind Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid und Chlor. Die Reaktion des 3. Schrittes wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen —20 bis + 100° C, vorzugsweise zwischen — IO bis + 30° C, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Zweckmäßig verwendet man unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage:

aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B.Toluol, Äthylbenzol, o-, m-, p-Xylol, lsopropylbenzol, Methylnaphthalin;

Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, z. B.Tetrachloräthylen, 1,1,2,2- oder 1,1,1,2-Tetrachloräthan, Amylchlorid, Cyclohexylchlorid, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Isopropylbromid, n-Propylbromid, Butylbromid, Chloroform, Äthyljodid, Propyljodid, Chlornaphthalin, Dichlornaphthalin,Tetrachlorkohlenstoff, 1,1,1- oder 1,1,2-Trichloräthan, Trichlorethylen,Pentachloräthan, 1,2-Dichloräthan, 1,1-Dichloräthan, n-Propylchlorid, 1,2-cis-Dichioräthylen, n-Butylchlorid, 2-, 3- und iso-Butylchlorid, Chlorbenzol, Fluorbenzol, Brombenzol. Jodbenzol, o-, p- und m-Dichlorbenzol, o-, p·. m-Dibrombenzol.o-. m-, p-Chlortoluol, 1,2,4-Trichlorbenzol, 1,10-Dibromdekan, 1,4-Dibrombutan; Äther, z. B. Äthylpropyläther, Methyl-tert-butyläther. n-Butyläthyläther, Di-n-butyläther, Diisobutyläther, Diisoamyläther, Diisopropyläther, Anisol, Phenetol. Cyclohexylmethyläther. Diäthyläther, Äthylenglykoldimethyiäther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Thioanisol./i^-Dichlordiathylather; aliphatisch^ oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Heptan, Pinan, Nonan, Benzinfraktionen innerhalb des Siedepunktintervalls von 70 bis 190° C, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petroläther, Dekalin, Pentan, Hexan. Ligroin, 2,2,4-Trimethylpentan, 2,2,3-Trimethylpentan, 2,3,3-Trimethylpentan. Octan; to

Dimethylformamid;
und entsprechende Gemische.

Zweckmäßig verwendet man das Lösungsmittel in einer Menge von 200 bis 10 000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 400 bis 2000 Gewichtsprozent, bezogei. auf Ausgangsstoff II. Es ist auch bisweilen vorteilhaft, die Umsetzung unter Belichtung mit einer Lichtquelle von 2000 bis 8000 Ä durchzuführen. Ebenfalls können Hilfsmittel wie Azobis-isobutyronitril, zweckmäßig von 1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II, zugesetzt werden. Zweckmäßig setzt man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels um, wobei die für den 1.

ίι υυ

Schritt der Umsetzung angegebenen Mengen und/oder Stoffe, gerade auch die vorteilhaften Mengen und Stofie, in Betracht kommen.

Die Reaktion des 3. Schrittes kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch des Stoffs V, des Dehydrierungsmittels und gegebenenfalls des Lösungsmittels und/oder säurebindenden Mittels wird während 0.5 bis 3 Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalten. Aus dem Gemisch wird dann der Endstoff in üblicher Weise, z. B. durch Extraktion mit einem der vorgenannten Lösungsmittel oder Waschen mit Alkali, z. B. einer f .'atriurnbicarbonatlösung, und Destillation der organischen Phase, isoliert.

Die so erhaltenen Polysulfido-pß'^bis-tthiophen^-carbonsäureverbindungen] VI werden mit Brom oder Chlor und Wasser in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß, vorzugsweise in einem Verhältnis von 5 bis

ίο 10, insbesondere von 5 bis 6 Mol Halogen je Stoff VI und/oder von 4 bis 100, insbesondere von 4 bis 20 Mor Wasser je Stoff VI umgesetzt. Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen —30 bis +100⁰C, vorzugsweise zwischen —10 bis + 10⁰C, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Zweckmäßig verwendet man unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel wie die schon für den 3. Schritt des Verfahrens genannten Lösungsmittel, zweckmäßig mit den vorgenannten allgemeinen bzw. bevorzugten Mengen, Lösungsmittelgruppen und/oder Einzellösungsmitteln. Es ist auch bisweilen vorteilhaft, die Umsetzung unter Belichtung mit einer Lichtquelle von 2000 bis 8000 Ä durchzuführen. Ebenfalls können Hilfsmittel wie Azobi.s-isobutyronitril, zweckmäßig von 1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II, zugesetzt werden.

Die Reaktion des 4. Schrittes kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch des Stoffs VI, des Wassers und Halogens und gegebenenfalls des Lösungsmittels wird während 0,5 bis 3 Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalfm. Aus dem Gemisch wird darn der Endstoff in üblicher Weise, z. B. durch Abtrennung der organischen Phase des Reaktionsgemischs und fraktionierte Destillation, abgetrennt.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Thiophenverbindungen sind wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von Pharmazeutika (belgisches Patent 8 32 707), Farbstoffen und Pflanzenschutzmitteln und haben eine antiinflammatorische, analgetische und antirheumatische Wirkung. Besonders geeignet für diese Verwendung sind alle Endstoffe mit vorgenannten bevorzugten Bedeutungen der Reste. Bezüglich der Verwendung wird auf die vorgenannte Literatur und Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 17, Seite 354, verwiesen. Insbesondere sind die Endstoffe I Ausgangsstoffe für die Herstellung von Süßstoffen, die ungiftig und frei von einem Nebengeschmack sind, geschmacksverbessernden Hilfsmitteln, Diabetikhilfsmitteln und Futtermitteln und liefern die Möglichkeit einer einfachen und wirtschaftlichen Synthese von Thiophensaccharinen.

Die in den folgenden Beispielen aufgeführten Teile bedeuten Gewichtstcile. Sie verhalten sich zu den Volumenteilen wie Kilogramm zu Liter.

Beispiel

a)3-p-Toluolsulfato-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester

■♦o A ^ Il

HCf >SO COOCH₃

O V=/

^s/

160 Teile S-Hydroxydihydrothiophen^-carbonsäuremethylester und 210 Teile p-ToluolsuIfonylchlorid werden bei 0⁰C in 500 Volumenteilen Pyridin gelöst. Die Lösung wird bei 5° C 15 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch in 1000 Volumenteile Eiswasser gegossen und 30 Minuten nachgerührt. Der Endstoff wird abgesaugt und bei 30° C getrocknet. Man erhiilt 300 Teile (96% der Theorie) 3-p-Toluolsulfato-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp 81 bis 83° C (Cyclohexan).

bJDisulfido-p.S'J-bis-fdihydirothiophen^-carbonsäuremethylester)
H₃CO₂C S-S CO₂CH₃

\s

50 Volumenteile Dimethylformamid und 9,42 Teile S-p-Toluolsulfato-dihydrothiophen^-carbonsäuremethy-Iester werden vorgelegt Während einer Stunde gibt man bei 20 bis 25° C portionsweise 3,3 Teile Dinatriumdisulfid · 5 H₂O zu. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 0⁰C gerührt, mit 200 Volumenteilen Methylenchlorid verdünnt und in 200 Teile Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, fünfmal mit je 200 Volumenteiler, Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 5,25 Teile (75% der Theorie) Disulfido-(33')-bis-(dihydrothiophen-4-carbonsäureme·

65 thylester) vom Fp 182 bis 186° C.

27 OO 261

c)DisuIfido-(33')-ois-(thiophen-4-carbonsäuremethylester) H₃CO₂C S-S CO₂CH₃

50 Volumenteile Methylenchlorid und 3,5 Teile Disulfido-P^'J-bis-idihydrothiophen^-carbonsäureTiethylester) werden vorgelegt Bei 20 bis 25°C werden während 15 Minuten 1,62 Teile Sulfurylchlorid zugegeben. Das Fleaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 23° C gerührt dann mit 50 Volumenteilen Methylenchlorid verdünnt, io dreimal mit je 100 Volumenteilen Wasser ausgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet abnltriert und eingeengt Man erhält 3,39 Teile (98% der Theorie) DisuIfido-(3.3')-bis-(thiophen-4-carbonsäuremcthylester) vom Fp 92 bis 95³C.

d) S-ChlorsuIfonylthiophen^-carbonsäuremethylester 15

CIO₂S COOCH₃

34,6 Teile Disulfido-(3,3')-bis-(thiophen-4-carbon..äuremethyIester) werden in einem Gemisch von 300 Teilen Chloroform und 30 Teilen Wasser gelöst Bei 0 bis 5° C werden 43 Teile Chlor während 30 Minuten eingeleitet Nach der Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei 3°C gerührt Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisiert und wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. 25 Man erhält 22,1 Teile (92% der Theorie) S-Chlorsulfonylthiophen-i-carbonsäuremethylester vom Fp 70 bis 7 2° C.

Claims

Patentanspruch:

worin R¹ einen aliphatischen Rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und X für Brom oder Chlor steht, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt S-Ketothiophan^-carbonsäureverbindungen der Formel

O = C

H O

I Il

-C.— C-

(D)

HSH

worin R¹ die vorgenannte Bedeutung besitzt, mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel

R²-SO₂Y (III)

worin R² einen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet, Y ein Halogenatom oder den Rest —OR¹ oder den Rest

O — OS —R² Il ο

bezeichnet und R¹ die vorgenannte Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen 3-Sulfato-dihydrothiophen-4-carbonsäureverbindungen der Formel

O R²—S—O —C

Il

C —C —OR¹ H

(IV)

HSH

worin R¹ und R² die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem zweiten Schritt mit einem Alkalipolysulfid umsetzt und die so erhaltenen Polysulfido-^O-b'^dihydrothiophen-'l-carbonsäureverbindungen] der Formel

R¹O-C-C =

C (—S—)„

SH

\ C H S Γ ^ / C H H / \ / \ H

(V)

27 OO 261 1

worin R¹ die vorgenannte Bedeutung besitzt und π 2 oder eine ganze Zahl oberhalb 2 bezeichnet, in einem dritten Schritt mit Chloriden oder Bromiden der Schwefelsäure oder mit Chlor umsetzt und die so erhaltenen Polysulfido-(3_r3')"b'^s"[^thiophen-4-carbonsäureverbindungen] der Formel

O O

Ii Ii

R¹O-C-C C (— S—)„ C C —C —OR^!

Il Il Il Il w

cc cc

κ \ κ \ κ \ κ \

HSH HSH