CH631980A5 - Verfahren zur herstellung von 3-halogensulfonylthiophen-carbonsaeureverbindungen. - Google Patents

Description

631980

2

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Halogensulfonyl-thio-phen-carbonsäureverbindungen der Formel I

0

ff

x-s-

C

»1

0

R2-

C

aliphatischen Rest oder ein Wasserstoffatom bedeutet und X ein Halogenatom bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem ersten Schritt 3-Ketothiophan-carbonsäurever-bindungen der Formel II

■C-R

(I),

0=C-

H

-C-R1

worin R1 den Rest

C-H

r2^C\s/C^H

(II)

Ì

15

-C-OR3

oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, 20 sofern R1 den Rest mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel iii R4-SChY

(HI),

Î

-C-OR3

bezeichnet, oder den Rest

Î

-C-OR3,

sofern R1 für ein Wasserstoffatom steht, bedeutet, R3 einen worin R4 einen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und Y ein Halogenatom oder den Rest -OR3 oder den Rest

25

?

30

-OS-R4 O

bezeichnet, umsetzt und die so erhaltenen 3-Sulfatodihydro-thiophencarbonsäureverbindungen der Formel IVa oder IVb

0

4 » R -S-0

t!

H H

H H

0

» -•C-OR-

(iVa)

oder

H

1

■C-H

0

h »

R -S-O-C

»1

O

R-O-C-C .C-H

M \

0 S H

(IVb)

in einem zweiten Schritt mit einem Alkalipolysulfid umsetzt und die so erhaltenen Polysulfido-(3,3')bis-[dihydrothio-phencarbonsäureverbindungen] der Formel Va oder Vb

0

3 " R-O-C-C:

H-H-

H

■(-s-)

n

H H

0

" 3 -C-C-OR

(Va)

SH

oder

631980

.4

sofern R1 für ein Wasserstoffatom steht, bedeutet, R3 einen aliphatischen Rest oder ein Wasserstoffatom bedeutet und X ein Halogenatom bezeichnet, vorteilhaft erhält, wenn man in einem ersten Schritt 3-Ketothiophan-carbonsäureverbin-dungen der Formel II

drothiophen-carbonsäureverbindungen der Formel IVa oder IVb

0 = c

H . I

.C

H

-c-?.1

0

2i »

R -S-0

IT

0

H,

(II)

H

10

h/ ^

"H

n-

oder mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel III R4-SChY

(HI),

worin R4 einen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und Y ein Halogenatom oder den Rest -OR3 oder den Rest

O

II

-0|-R4 O

bezeichnet, umsetzt und die so erhaltenen 3-Sulfato-dihy-

20

0

Ii " r '-S-0-C

t!

0

r3_o_c-C

h

0

H

■C-H

C-H

25

0

" 3 -C-OR

(IVa)

(IVb)

in einem zweiten Schritt mit einem Alkalipolysulfid umsetzt und die so erhaltenen Polysulfido-(3,3')-bis[dihydrothio-phen-carbonsäureverbindungen] der Formel Va oder Vb

(-S-)

n

H

N

h/

0

C-C-OR'' H

H

(Va)

oder

H

t

H-C-

H-C

t

H

(-3-)

n

C

C-C-OR'

t!

0

r^o-c-c n

0

\

H

i

■C-

C-

1

H

(Vb),

worin n die Zahl 2 oder eine ganze Zahl oberhalb 2 erhaltenen Polysulfido-(3,3')-bis[thiophen-carbonsäurever-

bezeichnet, in einem dritten Schritt mit Chloriden oder Bro- bindungen] der Formel 1 Via oder VIb miden der Schwefelsäure oder mit Chlor umsetzt und die so 55

0

-z; t»

K O-C-C-

.(-S-)

n c c H/ X

0

II

-C-C-OR'

c c

H H

(Via)

oder

3

631980

h h-c-

(-S-)

n h-c c-c-or-

i \ / »»

HS 0

r30-c-c h

■c-h c-h 0 s h

(Vb),

worin n die Zahl 2 oder eine ganze Zahl oberhalb 2 bezeichnet, in einem dritten Schritt mit Chloriden oder Bro-miden der Schwefelsäure oder mit Chlor umsetzt und die so io erhaltenen Polysulfido-(3,3 ' )bis[thiophen-carbonsäurever-bindungen] der Formel Via oder VIb

0

"5 " r —0—c—

-(-s—)

n

C C. H^ ^S^ XH

.C^ C^

0

" ■: • c-c-or"

h

(Via)

oder h-c i

H

■(-s-)

c-c-or-\ / »

s 0

n r50-c-c

0 s'

■c-h f

c-h

(VIb)

in einem vierten Schritt mit Halogen und Wasser umsetzt.

Es ist aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 534 689 bekannt, dass man 3-Ketothiophan-4-carbonsäuremethyl-ester mit Phosphorpentachlorid zu 3-Chlorthiophen-4-car-bonsäurechlorid umsetzt und die durch Hydrolyse daraus erhaltene 4-Carbonsäureverbindung mit Kupfer-I-chlorid, Natriumhydrogensulfit, Natronlauge und Kaliumchlorid in das Kaliumsalz der 3-Sulfothiophen-4-carbonsäure umwandelt. Aus dem Kaliumsalz wird nun mit sauren Ionenaustauschern die Säure hergestellt, diese mit Methanol am Rückfluss erhitzt und verestert, der gebildete Ester mit Thionyl-chlorid während 16 Stunden am Rückfluss erhitzt und so in den 3-Chlorsulfonylthiophen-4-carbonsäuremethylester umgewandelt. Eine ähnliche Umsetzung mit zahlreichen Stufen zeigt die deutsche Offenlegungsschrift 2 537 070.

Der so erhaltene Chlorsulfonylthiophen-4-carbonsäure-ester kann mit Ammoniak zum 3-Sulfonamid umgewandelt und dieses zur 3-Sulfamoylthiophen-4-carbonsäure hydroly-siert werden; durch Cyclisierung, z.B. mit Polyphosphor-säure, erhält man das 2,3-Dihydro-3-oxo-thieno[3,4-d]iso-thiazol-1,1 -dioxid (Thiophensaccharin).

Von den neuen Thienosaccharinen hat 2,3-Dihydro-3-oxo-thieno[3,4-d]isothiazol-1,1-dioxid die höchste Süsskraft, es ist etwa lOOOmal süsser als Rohrzucker und damit etwa doppelt so süss wie Saccharin. Dementsprechend eignen sich diese Verbindungen ganz besonders als künstliche Süssstoffe, z.B. zum Süssen von Speisen und Getränken sowie zum Verbessern des Geschmacks von Arzneimitteln. Wegen ihrer hohen Süsskraft und ihrem Mangel an Nährwert sind die erfin-dungsgemäss erhältlichen Verbindungen ganz besonders wertvoll zum Süssen der Speisen für Diabetiker sowie für Personen, welche zur Fettleibigkeit neigen oder an Darmerkrankungen leiden. Weiter können sie auch als Zusatz für

40

45

Futtermittel in der Viehhaltung verwendet werden.

Die Synthese der Thiophensaccharine war aber durch die vorgenannte grosse Zahl an Syntheseschritten, insbesondere zur Herstellung der 3-Chlorsulfonylthiophen-4-carbonsäure-verbindungen, und 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäure-verbindungen im Hinblick auf einfachen und wirtschaftlichen Betrieb, Ausbeute und Raum-Zeit-Ausbeute an Endstoff noch nicht völlig befriedigend.

Es wurde nun gefunden, dass man 3-Halogensulfonylthio-phen-carbonsäureverbindungen der Formel I

0

!t x-s-c

II

0

•R

r2-c

50

worin R1 den Rest c-h

(I),

î

ss -C-OR3

oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, sofern R1 den Rest

60

î

-C-OR3

bezeichnet, oder den Rest

Ï

-C-OR3,

631980

h-c-

■ i' _ ç — V - /n

"C-H

h-c

S O

-c-0r-

r30-c-c /c_h

S

M

0

(VIb)

in einem vierten Schritt mit Halogen und Wasser umsetzt. phan-2-carbonsäuremethyIester, p-Toluols.uifonsäure, Natri-

Die Umsetzung kann für den Fall der Verwendung von io umdisulfid und Chlor durch die folgenden Formeln wieder-3-Ketothiophan-4-carbonsäuremethylester oder 3-Ketothio- gegeben werden:

q cooch3

.cooch^

+Na2S2 -2CH^—Ç^-SO^Na ch^ooc - 5

cooch-

S S-

+2 cl,

-4 HCl

ch^ooc 2

cooch-

C10

—g S S e

T X

s>

-8HC1

->

+5C12+4H20

c00ch-

ch,00c ?

CH3OS03

+ 2

+na2s2 -2ch-——so^na c00ch-

ch-ooc .

o

+2 Cl,

-4 KCl

JLc ooch

3

ch^ooc-

-8hci c102s

-5c10 +4k„0 2 d.

ch^coc

631 980

6

Im Vergleich zu den bekannten Verfahren liefert das Verfahren nach der Erfindung überraschend auf einfacherem und wirtschaftlicherem Wege 3-Halogensulfonylthiophen-4-carbonsäureverbindungen und 3-Halogensulfonylthiophen-

2-carbonsäureverbindungen in besserer Ausbeute, besserer Raum-Zeit-Ausbeute und Reinheit. Umständliche, mehrstufige Synthese- und Reinigungsoperationen werden vermieden. Es können so, ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen, unter Einsparung von mehreren Syntheseoperationen und Aufarbeitungsoperationen auf einfacherem Wege Thiophensaccharine hergestellt werden; wesentliche Mengen an Lösungsmittel, Katalysatoren und Hilfsmittel werden eingespart bzw. durch leichter zugängliche ersetzt.

Die Ausgangsstoffe II können in bekannter Weise, z.B. aus a,ß-ungesättigten Carbonsäuren bzw. deren Estern durch Umsetzung mit Thioglykolsäureestern (US-Patentschrift 3 445 473, JACS 68,2229-2235 (1946), Monatshefte der Chemie 104,1520-1525 (1973)) oder durch Umsetzung von

3-Oxo-tetrahydro-thiophenen (Organic Reactions VI, 443-468) oder ihren Enolatsalzen mit geeigneten Acylie-rungsreagenzien, z.B. Säureanhydriden, erhalten werden. Bevorzugte Ausgangsstoffe II, Stoffe III, IV, V, VI und dementsprechend bevorzugte Endstoffe I sind solche, in deren Formeln R1 den Rest

-C-OR3

oder ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom, sofern R1 den Rest

-C-OR3

bezeichnet, oder den Rest

-C-OR3,

sofern R1 für ein Wasserstoffatom steht, bedeutet, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen, R3 auch ein Wasserstoffatom bedeutet, R4 auch einen Phenylrest oder Alkylphenylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet, X für ein Chloratom oder Bromatom steht, Y ein Chloratom, Bromatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder den Rest

O

II

-0|-R4,

O

worin R4 die vorgenannte bevorzugte Bedeutung besitzt, bedeutet, n eine Zahl von 2 bis 9, zweckmässig 2 bis 8, vorteilhaft 2 bis 5 und bevorzugt 2 bezeichnet. Die 3-Oxo-tetrahy-droverbindung (3-Keto-thiophanverbindung) II kann auch in Gestalt der tautomeren 3-Hydroxyverbindung II

ho-c = c-cccr1

J !..

'V°\ "

IT O S xZ

1.X w x *

k

î

oder ' ho-c c-iï

11

0 b verwendet werden. Die vorgenannten Reste können noch durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen oder Atome, z.B. Carbalkoxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen,.Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenylreste substituierende Hydroxy-

gruppen, Chloratome, Carboxylgruppen, substituiert sein.

In der 1. Stufe kann Ausgangsstoff III mit Ausgangsstoff II in stöchiometrischem Verhältnis oder im Überschuss umgesetzt werden. Man verwendet im allgemeinen Mengen von 1 bis 2, vorzugsweise von 1 bis 1,1 Mol Sulfonsäureverbindung III, bezogen auf Ausgangsstoff II.

Vorteilhafte Sulfonsäureverbindungen III sind Monoal-kansulfonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Propan-l-sul-fonsäure, n-Butan-l-sulfonsäure, n-Pentan-l-sulfonsäure, n-Hexan-l-sulfonsäure; Halogenalkansulfonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2-Chloräthan-l-sulfon-säure, 2-Brom-l-äthansulfonsäure, 3-Chlorpropan-l-sulfon-säure, 3-Chlorbutan-l-sulfonsäure, 4-Chlorbutan-l-sulfon-säure, l-Chlorbutan-3-sulfonsäure, l-Chlorbutan-4-sulfon-säure; perfluorierte Alkansulfonsäuren mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Perfluormethansulfonsäure, Perfluoräthansulfonsäure, Perfluorpropan-l-sulfonsäure, Per-fluorbutan-1 -sulfonsäure, Perfluorpentan-1 -sulfonsäure, Perfluorhexan-l-sulfonsäure; Benzolsulfonsäuren, insbesondere Benzolmonosulfonsäure, 2-Methylbenzolsulfonsäure,

3-Methylbenzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, 2,4-Dimethylbenzolsulfonsäure, 2,5-Dimethylbenzolsulfon-säure, 2,4,5-Trimethylbenzolsulfonsäure, 4-Isopropylbenzol-sulfonsäure, 4-n-Octylbenzolsulfonsäure, 4-Dodecylbenzol-sulfonsäure; teilweise hydrierte aromatische Sulfonsäuren wie Indan-5-sulfonsäure, Tetralin-2-sulfonsäure; Carboxy-benzolsulfonsäuren, Halogenbenzolsulfonsäuren und Hydroxybenzolsulfonsäuren, insbesondere 2-Carboxyben-zolsulfonsäure, 3-Carboxybenzolsulfonsäure, 4-Carboxy-benzolsulfonsäure, 3,5-Dicarboxybenzolsulfonsäure, 3,4-Dicarboxybenzolsulfonsäure, 2-Chlor-5-carboxybenzol-sulfonsäure, 3-Chlor-4-carboxybenzolsulfonsäure, 4-Chlor-benzolsulfonsäure, 3-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Chlorben-zolsulfonsäure, 2,5-Dichlorbenzolsulfonsäure, 3,4-Dichlor-benzolsulfonsäure, 2,4,5-Trichlorbenzolsulfonsäure, 2-Hydroxybenzolsulfonsäure, 3-Hydroxybenzolsulfonsäure,

4-Hydroxybenzolsulfonsäure, 3-Chlor-4-methylbenzolsul-fonsäure, 5-Chlor-2-methylbenzolsulfonsäure, 4-Chlor-3-methylbenzolsulfonsäure, 3-Chlor-4-hydroxybenzolsulfon-säure, 5-Chlor-2-hydroxybenzolsulfonsäure; mehrkernige aromatische Sulfonsäuren, insbesondere Benzophenon-4-sulfonsäure, Diphenylmethan-4-sulfonsäure, Diphenyl-sulfon-3-sulfonsäure, Naphthalin-1-sulfonsäure, Naph-thalin-2-sulfonsäure, Diphenyläther-4-sulfonsäure, Ace-naphthen-3-sulfonsäure, Acenaphthen-5-sulfonsäure; entsprechende Sulfonsäurechloride, Sulfonsäurebromide; entsprechende Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-ester vorgenannter Sulfonsäuren; entsprechende Sulfonsäureanhydride; bevorzugt sind Methansulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfon-säurechlorid, Benzolsulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäu-reanhydrid, Benzolsulfonsäureanhydrid.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Es kommen beispielsweise als Ausgangsstoffe II in Betracht: 4-Äthoxycarbonyl-, 4-Methoxycarbonyl-, 4-n-Butoxycarbonyl-, 4-tert.-Butoxycarbonyl-, 4-sek.-But-oxycarbonyl-, 4-Propoxycarbonyl-, 4-Isobutoxycarbonyl-, 4-Isopropoxycarbonyl-, 4-Pentoxycarbonyl-, 4-Heptyloxy-carbonyl-, 4-HexoxycarbonyI-3-hydroxy-dihydrothiophen, 2-Carboxy-, 2-Äthoxycarbonyl-, 2-Methoxycarbonyl-, 2-n-Butoxycarbonyl-, 2-tert.-Butoxycarbonyl-, 2-sek.-But-oxycarbonyl-, 2-Propoxycarbonyl-, 2-Isobutoxycarbonyl-, 2-Isopropoxycarbonyl-, 2-Pentoxycarbonyl-, 2-Heptyloxy-carbonyl-, 2-HexoxycarbonyI-3-hydroxy-dihydrothiophen.

Vorteilhaft setzt man in der 1. Stufe in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss, zweckmässig in einer Menge von 1 bis 1,1 Äquivalenten säurebindendem Mittel, bezogen auf 1 Mol Ausgangsstoff II, um. Bevorzugte säurebindende Mittel sind tertiäre Amine, Erdalkali-, Ammonium- und insbesondere Alkaliverbindungen sowie entsprechende Gemische. Vorteilhafte Alkali- und Erdalkaliverbindungen sind die Hydroxide, Oxide, Carbonate, Bicarbonate, Salze schwacher bzw. mehrbasischer Säuren, Alkoholate von Calcium, Barium, Magnesium, Lithium und insbesondere Natrium und Kalium. Es kommen z.B. als basische Verbindungen in Frage: Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natri-umcarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Bariumoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat, Natrium-acetat, -propionat, -äthylenglykolat, -methylat, -propylat, -isopropylat, -äthylat, -tripropylenglykolat, Kalium-tert.-butylat, Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Diäthyl-anilin, Dimethylaminoäthanol, N-Äthylpiperidin, N-Me-thylpyrrolidin, Dimethylanilin, Chinolin, N-Methylpyrro-lidon. Ebenfalls können basische Ionenaustauscher zur Säurebindung verwendet werden.

Die Reaktion der ersten Stufe wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen -20 bis +200°C, vorzugsweise zwischen -10 bis + 10°C, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Zweckmässig verwendet man eine Reaktionskomponente, zweckmässig ein tertiäres Amin wie Pyridin, als Lösungsmedium, gegebenenfalls verwendet man unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Äthylbenzol, o-, m-, p-Xylol, Isopropylbenzol, Methylnaphthalin; Alkanole und Cycloalkanole wie Äthanol, Methanol, n-Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol, Glykol, n-Propanol, Isopropanol, Amylalkohol, Cyclohexanol, 2-Methyl-4-pentanol, Äthylenglykolmonoäthyläther, 2-Äthylhexanol, Methylglykol, n-Hexanol, Isohexylalkohol, Isoheptylalkohol, n-Heptanol, Äthylbutanol; und entsprechende Gemische. Zweckmässig verwendet man das Lösungsmittel in einer Menge von 200 bis 10 000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 400 bis 2000 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II.

Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch von Ausgangsstoff II, Ausgangsstoff III, zweckmässig Lösungsmittel und/oder basischer Verbindung wird während 5 bis 15 Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalten. Dann wird der Stoff IV, d.h. IVa oder IVb, aus dem Gemisch in üblicher Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation, abgetrennt.

In dem zweiten Schritt der Reaktion werden die so erhaltenen 3-Sulfato-dihydrothiophen-carbonsäureverbindungen IV mit dem Alkalipolysulfid in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss, vorzugsweise in einem Verhältnis von 0,5 bis 1,0, insbesondere von 0,5 bis 0,6 Mol Polysulfid je Mol Stoff IV, umgesetzt. Bezüglich der Herstellung von Poly-sulfiden wird auf Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 15, Seiten 527 bis 530, verwiesen. Vorteilhaft

631980

sind Kaliumpolysulfid und insbesondere Natriumpolysulfid, insbesondere mit 2 bis 8, vorteilhaft 2 bis 5 Schwefelatomen. Bevorzugt sind Kaliumdisulfid und Natriumdisulfid. Die Reaktion des 2. Schrittes wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen —30 bis + 100°C, vorzugsweise zwischen —10 bis +30°C, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Zweckmässig verwendet man Wasser als Lösungsmittel, vorteilhaft in Gestalt der wässrigen Polysul-fidlösung, Polysulfidsuspension oder Polysulfiddispersion. Zweckmässig sind 0 bis 100, vorzugsweise 0 bis 60 Gewichtsprozent Wasser, bezogen auf Ausgangsstoff II. Gegebenenfalls verwendet man auch unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid; und entsprechende Gemische. Zweckmässig verwendet man das organische Lösungsmittel in einer Menge von 200 bis 10 000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 400 bis 1000 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II.

Die Reaktion des 2. Schrittes kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch des Stoffs IV, des Polysulfids, des Wassers und/oder des Lösungsmittels wird während 0,5 bis 8 Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalten. Aus dem Gemisch wird dann der Stoff V, d.h. Va oder Vb, in üblicher Weise, z.B. durch Extraktion mit einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Waschen mit Wasser, Trocknen und Destillation, isoliert.

Die Stoffe V werden im 3. Schritt mit den erfindungsge-mässen Dehydrierungsmitteln in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss, vorzugsweise mit 1 bis 2, insbesondere 1 bis 1,1 Äquivalenten Dehydrierungsmittel, bezogen auf 1 Mol Ausgangsstoff V, umgesetzt. Die Dehydrierungsmittel sind Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid und Chlor. Die Reaktion des 3. Schrittes wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen -20 bis + 100°C, vorzugsweise zwischen -10 bis +30°C, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Zweckmässig verwendet man unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kommen z.B. in Frage: aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Äthylbenzol, o-, m-, p-Xylol, Isopropylbenzol, Methylnaphthalin; Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, z.B. Tetrachloräthylen, 1,1,2,2-oder 1,1,1,2-Tetrachloräthan, Amylchlorid, Cyclohexyl-chlorid, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Isopropylbromid, n-Propylbromid, Butylbromid, Chloroform, Äthyljodid, Propyljodid, Chlornaphthalin, Dichlor-naphthalin, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1,1-oder 1,1,2-Trichlor-äthan, Trichloräthylen, Pentachloräthan, 1,2-Dichloräthan, 1,1-Dichloräthan, n-Propylchlorid, 1,2-cis-Dichloräthylen, n-Butylchlorid, 2-, 3- und iso-Butylchlorid, Chlorbenzol, Fluorbenzol, Brombenzol, Jodbenzol, o-, p- und m-Dichlor-benzol, o-, p-, m-Dibrombenzol, o-, m-, p-Chlortoluol, 1,2,4-Trichlorbenzol, 1,10-Dibromdekan, 1,4-Dibrombutan;

Äther, z.B. Äthylpropyläther, Methyl-tert.-butyläther, n-Butyläthyläther, Di-n-butyläther, Diisobutyläther, Diiso-amyläther, Diisopropyläther, Anisol, Phenetol, Cyclohexyl-methyläther, Diäthyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Thioanisol, ß,ß'-Dichlordiäthyl-äther; aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Heptan, Pinan, Nonan, Benzinfraktionen innerhalb des Siedepunktintervalls von 70 bis 190°C, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petroläther, Dekalin, Pentan, Hexan, Ligroin, 2,2,4-Trimethylpentan, 2,2,3-Trimethylpentan, 2,3,3-Trimethylpentan, Octan; Dimethylformamid; und entsprechende Gemische. Zweckmässig verwendet man das Lösungsmittel in einer Menge von 200 bis 10 000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 400 bis 2000 Gewichtsprozent,

7

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

631980

bezogen auf Ausgangsstoff II oder V. Es ist auch bisweilen vorteilhaft, die Umsetzung unter Belichtung mit einer Lichtquelle von 2000 bis 8000 Â durchzuführen. Ebenfalls können Hilfsmittel wie Azobisisobutyronitril, zweckmässig von 1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II oder V, zugesetzt werden. Zweckmässig setzt man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels um, wobei die für den 1. Schritt der Umsetzung angegebenen Mengen und/oder Stoffe, gerade auch die vorteilhaften Mengen und Stoffe, in Betracht kommen.

Die Reaktion des 3. Schrittes kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch des Stoffes V, des Dehydrierungsmittels und gegebenenfalls des Lösungsmittels und/oder säurebindenden Mittels wird während 0,5 bis 3 Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalten. Aus dem Gemisch wird dann der Endstoff VI, d.h. VIA oder VIb, in üblicher Weise, z.B. durch Extraktion mit einem der vorgenannten Lösungsmittel oder Waschen mit Alkali, z.B. einer Natriumbicarbonatlö-sung, und Destillation der organischen Phase, isoliert.

Dieso erhaltenen Polysulfido-(3,3')-bis[thiophen-carbon- • säureverbindungen] Via oder VIb werden mit Halogen und/ oder Wasser in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss, vorzugsweise in einem Verhältnis von 5 bis 10, insbesondere von 5 bis 6 Mol Halogen je Stoff II oder VI und/oder von 4 bis 100, insbesondere von 4 bis 20 Mol Wasser je Stoff II oder VI umgesetzt. Bevorzugt sind als Halogene Brom, Jod und insbesondere Chlor. Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen -30 bis +100°C, vorzugsweise zwischen -10 bis + 10°C, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Zweckmässig verwendet man unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel wie die schon für den 3. Schritt des Verfahrens genannten Lösungsmittel, zweckmässig mit den vorgenannten allgemeinen bzw. bevorzugten Mengen, Lösungsmittelgruppen und/oder Einzellösungsmitteln. Es ist auch bisweilen vorteilhaft, die Umsetzung unter Belichtung mit einer Lichtquelle von 2000 bis 8000 Â durchzuführen. Ebenfalls können Hilfsmittel wie Azobis-isobutyronitril, zweckmässig von 1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II oder VI, zugesetzt werden.

Die Reaktion des 4. Schrittes kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch des Stoffs VI, des Wassers und Halogens und gegebenenfalls des Lösungsmittels wird während 0,5 bis 3 Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalten. Aus dem Gemisch wird dann der Endstoff in üblicher Weise, z.B. durch Abtrennung der organischen Phase des Reaktionsge-mischs und fraktionierte Destillation, abgetrennt.

Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Thio-phenverbindungen sind wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von Pharmazeutika (belgisches Patent 832 707), Farbstoffen und Pflanzenschutzmitteln und haben eine antiinflammatorische, analgetische und antirheumatische Wirkung. Besonders geeignet für diese Verwendung sind alle Endstoffe mit vorgenannten bevorzugten Bedeutungen der Reste. Bezüglich der Verwendung wird auf die vorgenannte Literatur und Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 17, Seite 354, verwiesen. Insbesondere sind die Endstoffe I Ausgangsstoffe für die Herstellung von Süss-stoffen, die ungiftig und frei von einem Nebengeschmack sind, geschmacksverbessemden Hilfsmitteln, Diabetikhilfs-mitteln und Futtermitteln und liefern die Möglichkeit einer einfachen und wirtschaftlichen Synthese von Thiophensac-charinen.

Die in den folgenden Beispielen aufgeführten Teile bedeuten Gewichtsteile. Sie verhalten sich zu den Volumenteilen wie Kilogramm zu Liter.

Beispiel 1

a) 3-p-Toluolsulfato-dihydrothiophen-4-carbonsäure-methylester

0

H^C—/~~V-^POOCH^

160 Teile 3-Hydroxydihydrothiophen-4-carbonsäuremethyl-ester und 210 Teile p-Toluolsulfonylchlorid werden bei 0°C in 500 Volumenteilen Pyridin gelöst. Die Lösung wird bei 5°C 15 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch in 1000 Volumenteile Eiswasser gegossen und 30 Minuten nachgerührt. Der Endstoff wird abgesaugt und bei 30°C getrocknet. Man erhält 300 Teile (96% der Theorie) 3-p-Toluolsulfatodihydrothiophen-4-carbonsäuremethyl-ester vom Fp 81 bis 83°C (Cyclohexan).

b) Disulfido-(3,3 ')-bis-(dihydrothiophen-4-carbonsäure-methylester)

h3c°2C JS S go2CH3

50 Volumenteile Dimethylformamid und 9,42 Teile 3-p-Tolu-olsulfato-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester werden vorgelegt. Während einer Stunde gibt man bei 20 bis 25°C portionsweise 3,3 Teile Dinatriumdisulfid • 5 h2o zu. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 0°C gerührt, mit 200 Volumenteilen Methylenchlorid verdünnt und in 200 Teile Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, fünfmal mit je 200 Volumenteilen Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 5,25 Teile (75% der Theorie) Disulfido-(3,3')-bis-(dihydrothio-phen-4-carbonsäuremethylester) vom Fp 182 bis 186°C.

c) Disulfido-(3,3')-bis-(thiophen-4-carbonsäuremethyl-ester)

50 Volumenteile Methylenchlorid und 3,5 Teile Disulfido-(3,3')-bis-(dihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester) werden vorgelegt. Bei 20 bis 25°C werden während 15 Minuten 1,62 Teile Sulfurylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 23°C gerührt, dann mit 50 Volumenteilen Methylenchlorid verdünnt, dreimal mit je 100 Volumenteilen Wasser ausgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Man erhält 3,39 Teile (98% der Theorie) Disulfido-(3,3')-bis-(thiophen-4-carbon-säuremethylester) vom Fp 92 bis 95°C.

d) 3-Chlorsulfonylthiophen-4-carbonsäuremethylester

C1°2S\j__^C0Œ3

34,6 Teile Disulfido-(3,3')-bis-(thiophen-4-carbonsäure-

8

5

10

15

.20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

methylester) werden in einem Gemisch von 300 Teilen Chloroform und 30 Teilen Wasser gelöst. Bei 0 bis 5°C werden 43 Teile Chlor während 30 Minuten eingeleitet. Nach der Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei 3°C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisiert und wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält 22,1 Teile (92% der Theorie) 3-Chlorsulfonylthiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp 70 bis 72°C.

Beispiel 2

a) (Herstellung des Stoffs IV): 3-Methylsulfonatodihy-drothiophen-2-carbonsäuremethylester

0

it

16 Teile 3-Ketothiophan-2-carbonsäuremethylester und 8,6 Volumenteile Methansulfonsäurechlorid werden bei 0°C in 100 Volumenteilen Pyridin gelöst. Die Lösung wird bei 5°C 15 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch in 150 Volumenteile Eis wasser gegeben und dreimal mit 50 Volumenteilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 50 Volumenteilen 10-gewichtsprozentiger, wässriger Zitronensäurelösung und dreimal mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Einengen der organischen Phasen erhält man 18,8 Teile (79% der Theorie) 3-Me-thylsulfonato-dihydrothiophen-2-carbonsäuremethylester vom Fp 75 bis 77°C.

b) (Herstellung des Stoffs V): Disulfido-(3,3')-bis-(dihy-drothiophen-2-carbonsäuremethylester)

50 Volumenteile Dimethylformamid und 9,52 Teile 3-Me-thylsulfonato-dihydrothiophen-2-carbonsäuremethylester werden vorgelegt. Während einer Stunde gibt man portionsweise 3,3 Teile Dinatriumdisulfid (enthält je Mol 5 Mol Kristallwasser) bei 20 bis 25°C zu. Das Gemisch wird bei 0°C

631980

während 6 Stunden gerührt, mit 200 Volumenteilen Methylenchlorid verdünnt und in 200 Teile Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, fünfmal mit je 200 Volumenteilen Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 5,25 Teile (75% der Theorie) Disulfido-(3,3')-bis-(dihydrothiophen-2-carbonsäuremethyl-ester) vom Fp 133 bis 137°C.

c) (Herstellung des Stoffs VI): Disulfido-(3,3')-bis-(thio-phen-2-carbonsäuremethylester)

50 Volumenteile Methylenchlorid und 3,5 Teile Disul-fido(3,3 ' )-bis-(dihydrothiophen-2-carbonsäuremethylester) werden vorgelegt. Bei 23 °C werden während 15 Minuten 1,62 Volumenteile Sulfurylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 23°C nachgerührt, mit 50 Volumenteilen Methylenchlorid verdünnt, dreimal mit je 100 Volumenteilen Wasser ausgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Man erhält 3,39 Teile (98% der Theorie) Disulfido-(3,3')-bis-(thiophen-2-carbon-säuremethylester) vom Fp 144 bis 145°C.

d) (Umsetzung): 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäure-methylester cooch.

34,6 Teile Disulfido-(3,3')-bis-(thiophen-2-carbonsäureme-thylester) werden in einem Gemisch von 300 Teilen Tetra-chlorokohlenstoff und 30 Teilen Wasser gelöst. Bei 3°C werden 43 Teile ci2 während 1,5 Stunden eingeleitet. Nach der Zugabe wird das Gemisch zwei Stunden bei 3°C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisiert und wird aus Tetrachlorokohlenstoff umkristallisiert. Man erhält 22,1 Teile (92% der Theorie) 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbon-säuremethylester vom Fp 60 bis 62°C.

9

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

B