DE2615885A1 - Thiophenverbindungen und verfahren zur herstellung von thiophenverbindungen - Google Patents

Thiophenverbindungen und verfahren zur herstellung von thiophenverbindungen

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Description

  • Thiophenverbindungen und Verfahren zur Herstellung von
  • Thiophenverbindungen Die Erfindung betrifft Thiophenverbindungen und ein neues Verfahren zur Herstellung von Thiophenverbindungen durch Dehydrierung von Dihydrothiophenen mit bestimmten Halogenverbindungen.
  • Es ist aus Helv. Chim. Acta 57, 2487 - 2492 (1974) bekannt, daß man 4-Hydroxy-5-phenyl-3-dihydrothiophencarbonsäureäthylester mit einem großen Uberschuß H202 bei höherer Temperatur dehydriert Weiterhin ist bekannt, daß Dihydrothiophene mit Tetrachlorchinon dehydriert werden können (US-Patentschrift 3 445 473).
  • 1,4-Dihydro-4-methyl-thieno- L3>4-b -chinolin-9-3H-on kann mit Chloranil dehydriert werden; die Ausbeute an Endstoff beträgt ca. 30 ß (Monatshefte der Chemie~105, 1164 - 1169 (1974)).
  • Ebenfalls ist aus dem Monatshefte der Chemie, Band 106, Seiten 375 bis 379 (1975) bekannt, daß man 1,3,4,9-Tetrahydrothieno-L3>4-b [1,5] -benzo-diazepin-10-on mit Chloranil während 18 Stunden bei 600C zu 4,9-Dihydro-thieno- [3,4-b] -benzodiazepin-10-on umsetzt. Die Aufarbeitung ist umständlich und man erhält nur eine Ausbeute von ca. 20 ,. Wie in der Arbeit beschrieben wird, ergeben Variationen der Reaktionszeit, der Reaktionstemperatur und des Aromatisierungsmittels keine Reaktion oder nur präparativ nicht verwertbare Reaktionsgemische.
  • Es wurde nun gefunden, daß man Thiophenverbindungen der Formel worin R1 den Rest R3-o-, den Rest R3-S- , den Rest den Rest den Rest oder den Rest bedeutet, R2 den Rest den Rest -CN, den den Rest bezeichnet, die einzelnen Reste R3 und R gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest stehen, darüber hinaus auch R3 ein Wasserstoffatom bedeuten kann, R1 und R2 auch zusammen den Rest bezeichnen können, R5 für ein Wasserstoffatom steht, die einzelnen Reste R6 gleich oder verschieden sein können und jeweils den Rest den Rest -0-, den Rest -S- bedeuten, die einzelnen Reste R7 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bezeichnen, die Reste R7 auch zusammen mit den Resten R5 und den ihnen benachbarten beiden Kohlenstoffatomen für Glieder eines aromatischen Restes stehen können, R8 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Rest bedeutet, und n fUr 0 oder 1 steht, durch Dehydrierung von hydrierten Thiophenen mit Dehydrierungsmitteln vorteilhaft erhält, wenn man Dihydrothiophene der Formel worin R1, R2 und R3 die vorgenannten Bedeutungen besitzen, mit Chloriden oder Bromiden der Phosphorsäure oder Schwefelsäure, mit Chlor, Brom, Jod oder mit N-Halogenverbindungen der Formel worin X ein Chloratom oder Bromatom bezeichnet. R9 ein Wasserstoffatom oder den Rest bedeutet, die einzelnen Reste R10 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bezeichnen. die beiden Reste R10 auch zusammen für den Rest oder den Rest stehen, worin R3 und X die vorgenannte Bedeutung haben und R11 einen Alkylenrest bezeichnet, dehydriert.
  • Weiterhin wurden die neuen Thiophenverbindungen der Formel worin R1 den Rest R12 -5-, den Rest den Rest oder den Rest bedeutet, R2 den Rest den Rest -ClA, den Rest den Rest bezeichnet, die einzelnen Reste R12, R3 und R gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen aliphatischen, cycloaliphatischein, araliphatischen oder aromatischen Rest stehen, wobei R12 mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn R2 den Rest -COOH bedeutet darüber hinaus auch R3 ein Wasserstoffatom bedeuten kann, R1 und R2 auch zusammen den Rest bezeichnen können, R5 für ein Wasserstoffatom steht, die einzelnen Reste R6 gleich oder verschieden sein können und jeweils den Rest den Rest -0-, den Rest -S- bedeuten, die einzelnen Reste R7 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bezeichnen, die Reste R7 auch zusammen mit den Resten R5 und den ihnen benachbarten beiden Kohlenstoffatomen für Glieder eines aromatischen Restes stehen können, R8 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Rest bedeutet, und n für 0 oder 1 steht, wobei R den Rest -0- oder den Rest -S-bezeichnet, wenn R7 und R5 Glieder eines Phenylenringes und beide Reste R3 am ThXphenring gleichzeitig jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, darüber hinaus auch R1 eine Hydroxylgruppe, sofern R2 den Rest bedeutet, bezeichnen kann, gefunden.
  • Die Umsetzung kann für den Fall der Verwendung von 3-Methoxy-4-carbmethoxy-thiophen und Sulfurylchlorid durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden: Im Vergleich zu den bekannten Verfahren liefert das Verfahren nach der Erfindung überraschend auf einfacherem und wirtschaftlicherem Wege eine große Zahl von Thiophenverbindungen in teilweise besserer Ausbeute, besserer Raum-Zeit-Ausbeute und Reinheit. Umständliche Reinigungsoperationen werden vermieden.
  • Die Ausgangsstoffe II können in bekannter Weise, z.B. aus a,ß-ungesättigten Carbonsäuren bzw. deren Estern, Amiden oder Nitrilen durch Umsetzung mit Thioglykolsäureestern (US-Patentschrift 3 445 473, JACS 68, 2 229 - 2 235 (1946), Monatshefte der Chemie 104, 1 520 - 1 525 (1973)) oder durch Umsetzung von 3-Oxo-tetrahydro-thiophenen (Organic Reactions VI, 443-468) mit Diazoalkanen oder durch Umsetzung der Enolatsalze mit geeigneten Alkylierungs- oder Acylierungsreagenzien, z.B. Alkylhalogeniden, Säureanhydriden oder Sulfonylhalogeniden, erhalten werden. Ausgangsamine II können entsprechend auch durch Umsetzung geeigneter vorgenannter Verbindungen mit Aminen in Gegenwart eines Katalyators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, erhalten werden (US-Patentschrift 3 445 473). Man kann sie so aus einem Sulfonatgruppen tragenden Ausgangs stoff II durch Umsetzen mit dem gewünschten Amin herstellen. Thiolderivate II erhält man durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel; die gebildeten Thioketone können in bekannter Weise alkyliert oder acyliert werden (Ber. 100, 93-100 (1967)).
  • Weiterhin wird bezüglich Herstellung der Ausgangsstoffe II auf die zum Stand der Technik genannten Veröffentlichungen verwiesen. Bevorzugte Ausgangsstoffe II und dementsprechend bevorzugte Endstoffe I sind solche, in deren Formeln R1 den Rest R3-o-, den Rest R3-S-, den Rest den Rest den Rest oder den Rest bedeutet, R2 den Rest den Rest -aX, den Rest den Rest bezeichnet, die einzelnen Reste R12, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest stehen, wobei R12 mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn R2 den Rest -COOH bedeutet und zweckmäßig einen Alkylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bezeichnet, darüber hinaus auch R3 ein Wasserstoffatom bedeuten kann, R1 und R2 auch zusammen den Rest bezeichnen können, R5 für ein Wasserstoffatom steht, die einzelnen Reste R6 gleich oder verschieden sein können und jeweils den Rest den Rest -0-, den Rest -S- bedeuten, die einzelnen Reste R7 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bezeichnen, die Reste R7 auch zusammen mit den Resten R5 und den ihnen benachbarten beiden Kohlenstoffatomen für Glieder eines Phenylenrestes stehen können, R8 ein Wasserstoffatom oder einen Al»ylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und n für 0 oder 1 steht. Die 3-Hydroxyverbindung II kann auch in Gestalt der tautomeren 3-Oxo-4-tetrahydroverbindung II verwendet werden. Die vorgenannten Reste können noch durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen oder Atome, z.B.
  • Carbalkoxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carboxylgruppen, Nitrilgruppen, die Phenylreste substituierende Chloratome, substituiert sein.
  • Es kommen beispielsweise als Ausgangsstoffe II in Betracht: 4-Äthoxycarbonyl-, 4-Methoxycarbonyl-, 4-n-Butoxycarbonyl-, 4-tert.-Butoxycarbonyl-, 4-sek. -Butoxycarbonyl-, 4-Propoxycarbonyl-, 4-Isobutoxycarbonyl-, 4-Isopropoxycarbonyl-, 4-Phenoxycarbonyl-, 4-Benzyloxycarbonyl-, 4-Cyclohexanoxycarbonyl-, 4-Nitril-3-hydroxy-dihydrothiophen; (N-Methyl)-, (N-Äthyl)-, (N-Propyl)-, (N-Isopropyl)-, (N-Butyl)-, (N-Isobutyl)-, (N-sek.-Butyl)-, (N-tert. -Butyl)-, (N-Phenyl)-, (N-Benzyl)-, (N-Cyclohexyl) -4-carbonamido-3-hydroxy-dihydrothiophen; (N,N-Dimethyl)-, (N,N-Diäthyl)-, (N,N-Dipropyl)-, (N,N-Diisopropyl)-, (N,N-Dibutyl)-> (N,N-Di-sek.-butyl)-, (N,N-Di-tert.-butyl)-, (N,N-Diisobutyl)-, (N,N-Diphenyl)-, (N,N-Dibenzyl)-, (N,N-Dicyclohexyl) -4-carbonamido-3-hydroxy-dihydrothiophen; 4-Methylcarbonyl-, 4-Athylcarbonyl-, 4-Propylcarbonyl-, 4-Butylcarbonyl-, 4-Isopropylcarbonyl-, 4-Cyclohexancarbonyl-, 4-Benzoylcarbonyl-, 4-Phenylacetyl-, 4-Carbonamido-, 4-Carboxy-3-hydroxy-dihydrothiophen; analoge 3-Methoxy-, 3-Athoxy-, 3-Propoxy-, 3-Isopropoxy-, 3-Butoxy-, 3-Isobutoxy-, 3-tert.-Butoxy-, 3-sek.-Butoxy-, 3-Phenoxy-, 3-Benzoxy-, 3-Cyclohexoxy-, 3-Methylthio-, 3-Athylthio-, 3-Propylthio-, 3-Isopropylthio-, 3-Butylthio-, 3-Isobutylthio-, 3-sek.-Butylthio-, 3-tert.-Butylthio-, 3-Phenyl thio-, 3-Benzylthio-, 3-Cyclohexylthio-verbindungen; analoge 3-Aminothiophene und am Stickstoffatom einfach oder zweifach durch die Methyl-, thyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-- , sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, 3enzyl-, Cyclohexylgruppe substituierte 3-Aminoverbindungen; analoge 3-Methyl-, )-Athyl-, 3-Propyl-, 3-Isopropyl-, 3-Butyl-, 3-Isobutyl-, 3-sek.-Butyl-, 3-tert.-Butyl-, 3-Cyclohexyl-, 3-Phenyl-, 3-Benzyl-sulfatothiophene, 3-Methyl-, 3-Äthyl-, 3-Propyl-, 3-Isopropyl-, 3-Butyl-> 3-Isobutyl-, 3-sek. -Butyl-, 3-tert. -Butyl-, 3-Phenyl-, 3-Benzyl-, 3-Cyclohexyl-carbonylthio- und entsprechende Carbonyloxy-verbindungen; Dehydro-thieno- 2),4 b0-chinolin-9(3H)-on, entsprechende 4-Methyl-, 4-Äthyl-chinolinone, Thienochromanone, Thienothiochromanone; vorgenannten Dihydrothiophenen analoge durch die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert. -Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl-gruppe in 2-Stellung oder 5-Stellung einfach oder in 2-Stellung und 5-Stellung zweifach substituierte Dihydrothiophene.
  • Die Ausgangsstoffe II werden mit den erfindungsgemäßen Dehydrierungsmitteln in stöchiometrischer Menge oder im Uberschuß, vorzugsweise mit 1 bis 2, insbesondere 1 bis 1,1 Äquivalenten Dehydrierungsmittel, bezogen auf 1 Mol Ausgangsstoff II, umgesetzt. Bevorzugte Dehydrierungsmittel sind Phosphorpentabromid, Phosphorpentachlorid, Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, Chlor Brom, Jod; ebenfalls bevorzugt sind N-Halogenverbindungen IV, in deren Formeln X ein Chloratom oder Bromatom bezeichnet, R9 ein Wasserstoffatom oder den Rest bedeutet, die einzelnen Reste R10 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen> einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bezeichnen. die beiden Reste R1O auch zusammen für den Rest oder den Rest stehen, worin die einzelnen Reste R3 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen Alkvlrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. einen Cvcloalkvlrest einen Aralkylrest.mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen' einen Phenylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten, X für ein Chloratom oder Bromatom steht und R11 einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet. Unter den bevorzugten Dehydrierungsmitteln nach dem Verfahren der Erfindung sind besonders zweckmäßig: Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, Chlor, Brom, Jod, Chlorsuccinimid, Bromsuccinimid, N-Chlorglutarimid, N-Bromglutarimid, N-Chloradipinsäureimid, N-Bromadipinsäureimid, N-Bromacetamid, N-Chloracetamid, N-Chlorbenzoylamid, N-Brombenzoylamid, N-Chlor-(N-acetyl)-acetamid, N-Brom-(N-acetyl)-acetamid, N,N'-Dibromhydantoin, N,N'-Dichlorhydantoin, N,Nl-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, N,N'-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin, N,N'-Dibrom-5,5-diphenylhydantoin, N,N'-Dichlor-5,5-diphenylhydantoin; die bevorzugtesten sind Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, Chlor, Brom.
  • Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen -30 bis +100°C, vorzugsweise zwischen +10 bis +400C, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Zweckmäßig verwendet man unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Äthylbenzol, o-, m-, p-Xylol, Isopropylbenzol, Methylnaphthalin; Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, z.B. Tetrachloräthylen, 1,1,2,2- oder 1> 1,1,1,2-Tetrachloräthan, Amylchlorid, Cyclohexylchlorid, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Isopropylbromid, n-Propylbromid, Butylbromid, Chloroform, Athyljodid> Propyljodid, Chlornaphthalin, Dichlornaphthalin, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachlorathan, 1,1,1- oder 1,1,2-Trichloräthan, Trichloräthylen, Pentachloräthan, cis-Dichloräthylen, o-, m-, p-Difluorbenzol, 1,2-Dichloräthan, l,l-Dichloräthan, n-Propylchlorid, 1,2-cis-Dichloräthylen, n-Butylchlorid, 2-, 3-Butylchlorid, Chlorbenzol, Fluorbenzol, Brombenzol, Jodbenzol, o-, p- und m-Dichlorbenzol, o-, p-, m-Dibrombenzol, o-, m-, p-Chlortoluol, 1,2,4-Trichlorbenzol, l,10-Dibromdekan, 1,4-Dibrombutan; Äther, z.B. Äthylpropyläther, Methyl-tert.-butyläther, n-Butyläthyläther, Di-n-butyläther, Diisobutyläther, Diisoamyläther, Diisopropyläther, Anisol, Phenetol, Cyclohexylmethyläther, Diäthyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Thioanisol, ß, ß'-Dichlordiäthyläther; aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Heptan, Pinan, Nonan, Benzinfraktionen innerhalb des Siedepunktintervalls von 70 bis 190 0C, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petroläther, Dekalin, Pentan, Hexan, Ligroin, 2,2,4-Trimethylpentan, 2,2,3-Trimethylpentan, 2,3,3-Trimethylpentan, Octane Dimethylformamid; und entsprechende Gemische.
  • Zweckmäßig verwendet man das Lösungsmittel in einer Menge von 400 bis 10 000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 400 bis 2 000 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II. Es ist auch bisweilen vorteilhaft, die Umsetzung unter Belichtung mit einer Lichtquelle von 2 000 bis 8 000 2 durchzuführen. Ebenfalls können Hilfsmittel wie Azobisisobutyronitril, zweckmäßig von 1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II, zugesetzt werden.
  • Vorteilhaft setzt man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in stöchiometrischer Menge oder im überschub, zweckmäßig in einer Menge von 1,9 bis 2,1 Aquivalenten säurebindendem Mittel, bezogen auf 1 Mol Ausgangsstoff II, um. Bevorzugte säurebindende Mittel sind tertiäre Amine, Erdalkali-, Ammonium- und insbesondere Alkaliverbindungen sowie entsprechende Gemische. Vorteilhafte Alkali- und Erdalkaliverbindungen sind die Hydroxide, Oxide, Carbonate, Bicarbonate, Salze schwacher bzw. mehrbasischer Säuren, Alkoholate von Calcium, Barium, Magnesium, Lithium und insbesondere Natrium und Kalium. Es kommen z.B.
  • als basische Verbindungen in Frage: Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Bariumoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat, Natriumacetat, -propionat, -äthylenglykolat, -methylat, -propylat, -isopropylat, -äthylat, -tripropylenglykolat, Kaliumtert.-butylat, Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Diäthylanilin, Dimethylaminoäthanol, N-Athylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, Dimethylanilin, Chinolin, N-Methylpyrrolidon. Ebenfalls können basische Ionenaustauscher zur Säurebindung verwendet werden.
  • Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch des Ausgangsstoffs II, des Dehydrierungsmittels und gegebenenfalls des Lösungsmittels wird während 0,5 bis 3 Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalten. Aus dem Gemisch wird dann der Endstoff in üblicher Weise, z.B. durch Extraktion mit einem der vorgenannten Lösungsmittel oder Waschen mit Alkali, z.B.
  • einer Natriumbicarbonatlösung, und Destillation der organischen Phase, isoliert.
  • Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Thiophenverbindungen sind wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von Pharmazeutika, Farbstoffen und Pflanzenschutzmitteln, Besonders geeignet für diese Verwendung sind alle Endstoffe mit vorgenannten bevorzugten Resten. Bezüglich der Verwendung wird auf die vorgenannte Literatur und Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 17, Seite 354, verwiesen.
  • Die in den folgenden Beispielen aufgeführten Teile bedeuten Gewichtsteile. Sie verhalten sich zu den Volumenteilen wie Kilogramm zu Liter.
  • Beispiel 1 a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Methoxycarbonylmethylthiopropionsäuremethylester In einem Rührgefäß werden 849 Teile Thioglykolsäuremethylester und 8 Teile Piperidin vorgelegt und auf 10 bis 15 0C gekühlt. Innerhalb von 2 Stunden werden 758 Teile Acrylsäuremethylester zwischen 40 und 50 0C zugegeben. Im Verlauf der Reaktion werden noch zweimal je 4 Teile Piperidin zugegeben.
  • Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 10 Minuten auf 600C erwärmt und anschließend im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält 1 461 Teile (95 % der Theorie) 3-Methoxyearbonylmethylthiopropionsäuremethylester vom Kp 142 bis 1440C/l>4 mbar.
  • b) (Herstellung des Ausgangsstoffs): )-Hydroxy-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester 3-Methoxycarbonylmethyl-thiopropionsäuremethylester (192 Teile) werden während 10 Minuten zu einer siedenden Lösung von 540 Teilen einer 30-gewichtsprozentigen NaOCH /MeOH-Lösung zugegeben, noch 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Lösung wird auf ein Gemisch von 175 Teilen konz. Salzsäure und 1 000 Teilen fein zerteiltem Eis gegossen. Die sich ölig abscheidende Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Phase fünfmal mit je 100 Volumenteilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit je 100 Volumenteilen gesättigter NaHCO3-Lösung zweimal extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und aus Methanol umkrystallisiert. Man erhält 70 Teile (44 % der Theorie) 3-Hydroxy-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp 38 bis 41°C, Kp 63 bis 64°C/O,O1 mbar.
  • c) (Umsetzung): 3-Hydroxy-thiophen-4-carbonsäuremethylester 80 Teile 3-Hydroxy-dShydrothiophen-4-carbonsäuremethylester werden in 800 Volumenteilen Methylenchlorid gelöst. Unter Einleiten von Stickstoff und bei 10 bis 15°C werden 74,3 Teile Sulfurylchlorid in 200 Volumenteilen Methylenchlorid in einer Stunde zugegeben. Das Gemisch wird bei 10 bis 150C 30 Minuten nachgerührt, dann mit 500 Teilen Wasser und 300 Volumenteilen 5-gewichtsprozentiger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält 60,5 Teile (77 ffi der Theorie) 3-Hydroxy-thiophen-4-carbonsäuremethylester vom Kp 76 bis 840C/0,07 bis 0,1 mbar.
  • Beispiel 2 a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Methoxy-dihydrothiophen 4-carbonsäuremethylester Zu einer auf OOC gekühlten Lösung von 1,6 Teilen 3-Oxotetrahydrothiophen-4-carbonsäuremethylester in 10 Volumenteilen trockenem Chloroform werden innerhalb etwa 10 Minuten 15 Volumenteile einer ätherischen Diazomethanlösung (0,5 molar) gegeben. Die Lösung wird 21 Stunden bei OOC gerührt, zur Entfernung überschüssigen Diazomethans mit Stickstoff gespült und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Petroläther umkristallisiert. Man erhält 1,5 Teile (86 ffi der Theorie) 3-Methoxy-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp 79 bis 810C.
  • b) (Umsetzung): 3-Methoxythiophen-4-carbonsäuremethylester Zu einer auf OOC gekühlten Lösung von 1,74 Teilen 3-Methoxydihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester in 15 Volumenteilen CC14 werden innerhalb 10 Minuten 15 Volumenteile einer C12/CC14-Lösung (7,1 Teile Chlor in 100 Teile Cm14) gegeben.
  • Das Gemisch wird eine Stunde bei OOC gehalten. Der Endstoff Xd analog Beispiel lc aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.
  • Man erhält 1,6 Teile (93 ß der Theorie) 3-Methoxythiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp 66 bis 670C.
  • Beispiel 3 a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Hydroxy-dShydrothiophen-4-carbonsäurenitril Eine Mischung von 216 Teilen Acrylnitril und 430 Teilen Thioglycolsäuremethylester wird zu einer Lösung von Natriummethylat (132 Teile Natrium in 1 800 Teile Methanol) bei 20 0C zugegeben. Die Lösung wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und das Gemisch nach 12 Stunden bei 0oC abgesaugt. Das Filtergut wird nach Lösen in 250 Teilen Wasser mit verdünnter Salzsäure bei OOC angesäuert, das Gemisch anschließend dreimal mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nach Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Man erhält 300 Teile (60 ß der Theorie) 3-Hydroxy-dihydrothiophen-4-carbonsäurenitril vom Fp 70 bis 72°C.
  • b) (Herstellung des Ausgangsstoffs): )-Methylsulfato-4-cyanodihydro thiophen 1,27 Teile 3-Hydroxy-dihydrothiophen-4-carbonsäurenitril und 0,86 Volumenteile Methansulfonsäurechlorid werden bei OOC in 10 Volumenteilen Pyridin gelöst. Die ergebende Lösung wird bei OOC 15 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch in 50 Volumenteile Eiswasser gegossen und dreimal mit 50 Volumenteilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 50 Volumenteilen 10-gewichtsprozentiger wäßriger Zitronensäurelösung und dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Einengen der organischen Phasen erhält man 1s8 Teile (85 ß der Theorie) 3-Methylsulfato-4-cyanodihydrothiophen vom Fp 80,5 bis 820C.
  • c) (Umsetzung): 3-Methylsulfato-4-cyanothiophen 2,05 Teile 3-Methylsulfato-4-cyano-dihydrothiophen werden in 30 Volumenteilen trockenem Methylenchlorid gelöst. Unter Einleiten von Stickstoff und bei OOC werden 0,88 Teile Sulfurylchlorid in 5 Volumenteilen Methylenchlorid zugegeben und 30 Minuten nachgerührt. Der Endstoff wird analog Beispiel lc aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 1,85 Teile (90 ffi der Theorie) 3-Methylsulfato-4-cyanothiophen vom Fp 52 bis 550C.
  • Beispiel 4 a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-(2',6'-Dichloro-anilino) 4-cyano-dihydrothiophen 8,1 Teile 2,6-Dichloro-anilin, 6,3 Teile 3-Hydroxy-dihydrothiophen-4-carbonsäurenitril und 100 Teile p-Toluolsulfonsäure werden in 60 Volumenteilen Toluol gelöst und für 4 Stunden am Rückfluß gekocht. 30 Volumenteile Toluol werden abdestilliert, die warme Lösung abfiltriert und bei Raumtemperatur stehengelassen. Man erhält 9 Teile (67 der Theorie) 3-(2',6'-Dichloranilino)-4-cyanodlhydrothiophen vom Fp 170 bis 1730C.
  • b) (Umsetzung): 3-(2',S'-Dichloro-anilino)-4-cyanothiophen Zu einer Lösung von 0,12 Volumenteilen Sulfurylchlorid in 15 Volumenteilen trockenem Methylenchlorid werden bei 0°C eine Lösung von 0,27 Teilen 3-(2',6'-Dichloro-anilino)-4-cyano-dihydrothiophen in 15 Volumenteilen trockenem Methylenchlorid während 30 Minuten zugegeben. Der Endstoff wird analog Beispiel lc aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 0,20 Teile (75 % der Theorie) 3-(2',6'-Dichloroanilino)-4-cyanothiophen vom Fp 105 bis 1080C.
  • Beispiel 5 a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): a-Carbomethoxy-ß'-acetylmethyläthylsulfid Zu einem Gemisch von 10 Teilen Thioglykolsäuremethylester und 0,5 Teilen Piperidin werden bei Raumtemperatur 7 Teile Methylvinylketon zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 700C gerührt, abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Man erhält 12 Teile (72 ß der Theorie) a-Carbomethoxy-ßt-acetylmethyläthylsulfid vom Kp 143°C/1,2 mbar.
  • b) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Hydroxy-4-acetyldihydrothiophen 12 Teile a-Carbomethoxy-ß'-acetylmethyläthylsulfid werden während 10 Minuten zu einer 700C heißen Lösung von 300 Volumenteilen Toluol und 3,5 Teile Natriummethylat zugegeben und 3 Stunden bei 700C gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird in 100 Volumenteile Eiswasser und 8 Volumenteile Eisessig gegeben. Die Toluolphase wird mit 200 Volumenteilen 10-gewichtsprozentiger NaOH ausgewaschen. Die alkalische Phase wird mit Eisessig (30 Volumenteile) angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird getrocknet, eingeengt und im Vakuum destilliert. Man erhält 2,5 Teile (32 ,G' der Theorie) 3-Hydroxy-4-acetyldihydrothiophen vom Kp 1190C/1,2 mbar.
  • c) (Umsetzung): 3-Hydroxy-4-acetylthiophen 2,88 Teile 3-Hydroxy-4-acetyldihydrothiophen werden in 20 Volumenteilen getrocknetem Methylenchlorid vorgelegt; bei OOC wird innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 1,7 Volumenteilen Sulfurylchlorid in 20 Volumenteilen getrocknetem Methylenchlorid zugegeben. Während der Reaktion wird Stickstoff eingeleitet, um die entstehende Salzsäure auszutreiben. Nach 30 Minuten wird die Reaktion aufgearbeitet.
  • Der Endstoff wird analog Beispiel le aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 2,22 Teile (77 ,% der Theorie) 3-Hydroxy-4-acetylthiophen vom Fp 44 bis 470c.
  • Beispiel 6 3-Hydroxythiophen-4-carbonsäuremethylester 1,6 Teile 3-Hydroxy-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester werden in 15 Volumenteilen Tetrachlorkohlenstoff vorgelegt und auf OOC abgekühlt. Innerhalb 30 Minuten wird portionsweise N-Bromsuccinimid (1,78 Teile) zugegeben und das Gemisch eine Stunde bei 0°C gehalten. Der Endstoff wird analog Beispiel 5c aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 1,2 Teile (76 ß der Theorie) 3-Hydroxythiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp 40 bis zur Beispiel 7 a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Phenylthio-4-dihydrothiophenni tril 10,25 Teile 3-Methylsulfato-4-cyanodihydrothiophen werden in 100 Volumenteilen Dimethylformamid vorgelegt und auf OoC abgekühlt. Innerhalb 15 Minuten werden 9X9 Teile Natrium thiophenolat in 50 Volumenteilen Dimethylformamid zugegeben und 30 Minuten bei OOC nachgerührt. Der Endstoff wird analog Beispiel 5c aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 9,3 Teile (85 ffi der Theorie) 3-Phenylthio-4-dihydrothiophennitril vom Fp 79,5 bis 81 0C.
  • b) (Umsetzung): 3-Phenylthio-4-thiophennitril Zu einer Lösung von 8,76 Teilen 3-Phenylthio-4-dihydrothiophennitril in 100 Volumenteilen Methylenchlorid werden 3,6 Volumenteile Sulfurylchlorid in 25 Volumenteilen Methylenchlorid bei OOC zugegeben. Während der Reaktion wird Stickstoff eingeleitet. Der Endstoff wird analog Beispiel 5c aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 7,8 Teile (90 % der Theorie) 3-Phenylthio-4-thiophennitril vom Fp 32 bis 340C.
  • Beispiel 8 4-Methyl-thieno- [3,4-b]-chinolin-9 (4H)-on 2,17 Teile 1,4-Dihydro-4-methylthieno-03,4-b0-chinolin-9(3H)-on werden während 0,5 Stunden mit 0,88 Volumenteilen Sulfurylchlorid in 25 Volumenteilen Methylenchlorid bei OOC umgesetzt.
  • Der Endstoff wird analog Beispiel 5c aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 1,50 Teile (70 % der Theorie) 4-Methylthieno-[3,4-b]-chinolin-9(4H)-on vom Fp 188 bis l900C.
  • Beispiel 9 a) (Herstellung des Ausgangsstoffs): 3-Hydroxy-5-methyldihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester 54 Teile Natriummethylat werden in 250 Volumenteilen Benzol suspendiert. Bei Raumtemperatur werden 76>3 Teile Thioglykolsäuremethylester zugegeben. Das Gemisch wird zum Rückfluß erhitzt, dann 72 Teile Crotonsäuremethylester während 30 Minuten zugegeben und weitere 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Der Endstoff wird analog Beispiel lb aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 42 Teile (34 % der Theorie) 3-Hydroxy-5-methyldihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester vom Kp 72-75 0C/0>035 mbar.
  • b) (Umsetzung): )-Hydroxy-5-methylthiophen-4-carbonsäuremethylester 17,4 Teile 3-Hydroxy-5-methyl-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester werden in 100 Volumenteilen Methylenchlorid gelöst. Unter Einleiten von Stickstoff und bei 100C werden 14,9 Teile Sulfurylchlorid in 20 Volumenteilen Methyienchlorid in 30 Minuten zugegeben. Der Endstoff wird analog Beispiel lc aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.
  • Man erhält 12,9 Teile (75 j der Theorie) 3-Hydroxy-5-methylthiophen-4-carbonsäuremethylester vom Kp 67-700C/0,025 mbar. Beispiel 10 3-Methoxythiophen-4-earbonsäureamid 1,59 Teile 3-Methoxy-dShydrothiophen-4-carbonsäureamid werden mit 0,88 Volumenteilen Sulfurylchlorid in 25 Volumenteilen Tetrachlorkohlenstoff bei OOC während 2 Stunden umgesetzt.
  • Der Endstoff wird analog Beispiel lc aus dem Reaktionsgemisch abgetrènnt, Man erhält 1,17 Teile (75 ß der Theorie) 3-Methoxythiophen-4-carbonsäureamid.
  • Beispiel 11 3-Acetoxy-thiophen-4-carbonsäuremeth ylester 4,04 Teile 3-Acetoxy-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester werden mit 1,76 Volumenteilen Sulfurylchlorid in 50 Volumenteilen Chloroform bei 0°C während einer Stunde umgesetzt.
  • Der Endstoff wird analog Beispiel lc aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 3,64 Teile (91 ß der Theorie) 3-Acetoxythiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp 56 bis 5800.
  • Beispiel 12 3-Thiolacetoxy-thiophen-4-carbonsäuremethylester 1,86 Teile 3-Thiolacetoxy-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester werden mit 1,76 Volumenteilen Sulfurylchlorid in 25 Volumenteilen Chloroform bei OOC während einer Stunde umgesetzt.
  • Der Endstoff wird analog Beispiel Ic aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Man erhält 1,4 Teile (75 der Theorie) 3-Thiolacetoxy-thiophen-4-carbonsäuremethylester vom Fp 92 bis 950C.
  • Der Ausgangsstoff wird aus 3-Methylsulfato-dihydrothiophen-4-carbonsäuremethylester und Kaliumthiolacetat hergestellt.

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Thiophenverbindungen der Formel worin R1 den Rest R5-O-, den Rest R)-S-, den Rest den Rest den Rest oder den Rest bedeutet, R2 den Rest den Rest -CN, den Rest den Rest bezeichnet, die einzelnen Reste R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils fUr einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest stehen, darüber hinaus auch R5 ein Wasserstoffatom bedeuten kann, R1 und R2 auch zusammen den Rest bezeichnen können R5 für ein Wasserstoffatom steht, die einzelnen Reste R6 gleich oder verschieden sein können und jeweils den Rest den Rest -0-, den Rest -S- bedeuten, die einzelnen Reste R7 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bezeichnen, die Reste R7 auch zusammen mit den Resten R5 und den ihnen benachbarten beiden Kohlenstoffatomen für Glieder eines aromatischen Restes stehen können, R8 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Rest bedeutet, und n für 0 oder 1 steht, durch Dehydrierung von hydrierten Thiophenen mit Dehydrierungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Dihydrothiophene der Formel worin R1, R2 und R3 die vorgenannten Bedeutungen besitzen, mit Chloriden oder Bromiden der Phosphorsäure oder Schwefelsäure, mit Chlor, Brom, Jod oder mit N-Halogenverbindungen der Formel worin X ein Chloratom oder Bromatom bezeichnet. R9 ein Wasserstoffatom oder den Rest bedeutet, die einzelnen Reste R10 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bezeichnen, die beiden Reste R10 auch zusammen für den Rest oder den Rest stehen, worin R5 und X die vorgenannte Bedeutung haben und Rll einen Alkylenrest bezeichnet, dehydriert.
    (29 Thiophenverbindungen der Formel worin R1 den Rest R12-S-, den Rest den Rest 0 0 || || oder den Rest R3-C-O- bedeutet, R2 den Rest -C-OR' den Rest -CN, den Rest den Rest.
    bezeichnet, die einzelnen Reste R12> R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest stehen, wobei R12 mindestens 2 Kohlenstoffatome enthält, wenn R2 den Rest -COOH bedeutet, darüber hinaus auch R3 ein Wasserstoffatom bedeuten kann, R1 und R2 auch zusammen den Rest bezeichnen können, R5 für ein Wasserstoffatom steht, die einzelnen Reste R6 gleich oder verschieden sein können und jeweils den Rest den Rest -0-, den Rest -S- bedeuten, die einzelnen Reste R7 gleich oder verschieden sein können und jeweils einen aliphatischen, cycloaliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bezeichnen, die Reste R7 auch zusammen mit den Resten R5 und den ihnen benachbarten beiden Kohlenstoffatomen für Glieder eines aromatischen Restes stehen können, R8 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Rest bedeutet, und n für 0 oder 1 steht, 6 wobei R den Rest -0- oder den Rest -S- bezeichnet, wenn R7 und R5 Glieder eines Phenylenringes und beide Reste am Thiophenring gleichzeitig jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, darüber hinaus auch R1 eine Hydroxylgruppe, sofern R2 den Rest bedeutet, bezeichnen kann.
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