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Verfahren zur Herstellung von Carbodiimiden Carbodiimide (R N C N
- R) gewinnen in der letzten Zeit immer größere Bedeutung für verschiedene chemische
Reaktionen. Zum Beispiel hat sich die Herstellung von Peptiden aus Aminosäuren mit
Hilfe von Carbodiimiden als große Bereicherung der Eiweißchemie erwiesen. Das Carbodiimid
bindet das bei der Reaktion entstehende Wasser unter Bildung der entsprechenden
Harnstoffe. Aber auch andere Verbindungen, wie z. B. Nucleosidphosphate und -pyrophosphate
oder Carbonsäureester, können mitHilfe vonCarbudiimiden auf sehr schonende Weise
meist in vorzüglicher Ausbeute und Reinheit synthetisiert werden.
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Es sind Verfahren zur Herstellung von Carbodiimiden bekannt, die
auf der Umsetzung von Thioharnstoffen mit Schwermetalloxyden oder mit Hypochloriten
beruhen. Das Entschwefeln von Thioharnstoffen mit Metalloxyden ist eine heterogene
Reaktion, die meist lange Reaktionszeiten und immer einen großen Überschuß eines
meist besonders herzustellenden Metalloxyds benötigt.
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Da bei den eingangs erwähnten Anwendungen der Carbodiimide diese
in substituierte Harnstoffe übergeführt werden, war es erstrebenswert, eine Methode
zu besitzen, die es erlaubt, aus den Harnstoffen über leicht zugängliche Zwischenprodukte
- nicht über den Umweg der Thioharnstoffe - wieder Carbodiimide herzustellen.
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Es ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Dicyclohexylcarbodiimid
aus Dicyclohexylharnstoff bekannt, bei dem die Dehydratisierung zum Carbodiimid
mit Tosylchlorid in Pyridin durchgeführt wird.
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Als Ausbeute werden dabei 500/0 der Theorie angegeben.
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Es wurde nun gefunden, daß man Carbodiimide der allgemeinen Formel
R,-N = C = N-R-worin R1 und R2 einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen,
araliphatischen oder heterocyclischen Rest bedeuten, in sehr guten Ausbeuten erhält,
wenn man aus Chlorameisensäureamidinhydrochloriden der allgemeinen Formel
in der R1 und R2 dieselbe Bedeutung wie oben haben, durch Behandeln mit Wasser und/oder
säurebindenden Mitteln Chlorwasserstoff abspaltet.
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Chlorameisensäureamidine bzw. deren Hydrochloride sind nach dem Verfahren
der Patentanmeldung B 58412IVb/120 und der Patentanmeldung B 58540 IVb /120 sowohl
aus Harnstoffen als auch aus Thioharnstoffen durch Umsetzen mit Phosgen zugänglich.
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Beispielsweise kann man verwenden: N,N'-Dimethyl-chlorameisensäureamidinhydrochlorid,
N,N'-Diäthyl-chlorameisensäureamidinhydrochlorid, N,N'-Diisopropyl-chlorameisensäureamidinhydrochlorid,
N,N'-Di-n-butyl-chlorameisensäureamidinhydrochlorid, N,N'-Diisobutyl-chlorameisensäureamidinhydroclllorid,
N-Methyl-N'-äthyl-chlorameisensäureamidinhydrochlorid, N-Isopropyl-N'-butyl-chlorameisensäureamidinhydrochlorid,
N,N'-Dicyclohexyl-chlorameisensäureamidinhydrochlorid,
N-iTthyl-N'-cyclohexyl-chlorameisensäure
amidin-hydro chlorid, N,N'-Diphenyl-chlorameisensäureamidinhydrochlorid, N-Methyl-N'-phenyl-chlorameisensäureamidinhydrochlorid,
N-Cyclohexyl-N'-phenyl-chlorameisens äureamidin-hydrochlorid, N,N'-Dibenzyl-chlorameisensäureamidinhydrochlorid,
N-13enzyl-N'-phenyl-chlorameisensäureamidinhydrochlorid, N-Athyl-N'-benzyl-chlorameisensäureamidinhydrochlorid,
N-Allyl-N'-cyclohexyl-chlorameisensäureamidinhydrochlorid, N-Crotyl-N'-phenyl-chlorameisensäureamidinhydrochlorid,
N-Phenyl-N'-pyridyl-chlorameisensäureamidinhydrochlorid.
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Die Substituenten am Stickstoff können ihrerseits indifferente Gruppen,
z. B. Halogen, Alkoxy-, Nitrogruppen, enthalten, z. B. kann man verwenden: N,N'-Di-p-methoxyphenyl-chlorameisensäureamidin-hydrochlorid,
N,N'-Di-m-chlorphenyl-chlorameisensäureamidin-hydrochlorid, N,N'-Di-p-methoxyphenyl-chlorameisensäureamidin-hydrochlorid,
N,N'-Di-p-chlorphenyl-chlorameisensäureamidin-hydrochlorid, N-Phenyl-N'-nitrophenyl-chlorameisensäureamidin-hydrochlorid,
N-Phenyl-N'-äthoxyäthyl-chlorameisensäureamidin-hydrochlorid.
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Gemäß vorliegender Erfindung werden durch Abspalten von 2 Mol Chlorwasserstoff
aus den Amidiniumsalzen Carbodiimide nach folgender Gleichung erhalten:
Der Chlorwasserstoff wird bereits beim Waschen mit Wasser abgespalten. Dä jedoch
die entstehenden Carbodiimide in vielen Fällen gegen wäßrige Säuren unbeständig
sind, ist es zweckmäßig, die Säure durch basische Stoffe, z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyde,
-carbonate oder -bicarbonate oder tertiäre Amine zu binden. Man kann den Chlorwasserstoff
auch durch säurebindende Mittel in Abwesenheit von Wasser binden. Bei alkaliempfindlichen
Carbodiimiden ist die Gegenwart alkalisch wirkender Stoffe zu vermeiden. Besonders
vorteilhaft ist es, neben der wäßrigen Phase gleichzeitig ein mit Wasser nicht mischbares
organisches Lösungsmittel zu verwenden, welches das gebildete Carbodiimid aufnimmt.
Als organische Lösungsmittel sind geeignet: Kohlenwasserstoffe, z. B. Heptan, Isooctan,
Benzin, Benzol, Toluol, Cyclohexan, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B.
Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Athylenchlorid, Chlorbenzol, oder Äther, z. B.
Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan.
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Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, daß man das substituierte
Chlorameisensäureamidinhydrochlorid in Wasser einträgt und durchmischt. Das Carbodiimid
scheidet sich unlöslich ab. Allzu große Erwärmung ist zu vermeiden, wenn man gute
Ausbeuten erzielen will. Vorzugsweise läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches
nicht über 600 C ansteigen. Wenn man ein säurebindendes Mittel anwendet, muß man
daher die Neutralisationswärme durch Kühlung abführen. Wenn man gleichzeitig ein
nicht mischbares organisches Lösungsmittel mitverwendet, so löst oder suspendiert
man das Chlorameisensäureamidin-hydrochlorid in diesem Lösungsmittel und gibt diese
Lösung oder Suspension langsam und unter guter Durchmischung in Wasser, gegebenenfalls
in eine Lösung alkalischer Stoffe. Das gebildete Carbodiimid wird sofort vom organischen
Lösungsmittel aufgenommen und dem weiteren Einfluß von Wasser und gegebenenfalls
Alkali entzogen.
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Die Reaktion verläuft sehr rasch. Die organische Phase wird abgetrennt,
getrocknet und dann destilliert.
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Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber
den bekannten Verfahren zur Her-
stellung von Carbodiimiden besteht darin, daß man
aus den leicht zugänglichen und relativ beständigen Chlorameisensäureamidin-chloriden
in sehr kurzer Zeit die relativ unbeständigen Carbodiimide herstellen kann. Man
kann z. B. durch einfache Titration mit verdünnter Natronlauge eine im voraus genau
bestimmte Menge Carbodiimid herstellen und nach einfacher Abtrennung ohne weitere
Reinigung fürweitere Umsetzungen, vor allem für Wasserabspaltung verwenden.
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In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile, soweit nichts anderes
angegeben ist, Gewichtsteile.
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Volumteile stehen zu Gewichtsteilen im Verhältnis Kubikzentimeter
zu Gramm.
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Beispiel 1 Zu 1100 Volumteilen 200/oiger wäßriger Kaliumhydroxydlösung
wird bei 0° C unter Rühren eine Lösung von 558 Teilen Chlorameisensäure-N,N'-dicyclohexylamidin-hydrochlorid
in 1900 Volumteilen Chloroform langsam zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die
wäßrige Phase abgetrennt und mit wenig Chloroform zweimal gewaschen. Die Chloroformlösungen
werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und destilliert.
Man erhält 351 Teile N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Siedepunkt 158 bis 1600 C/12
Torr, Ausbeute 84,5 ovo der Theorie.
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Beispiel 2 Zu 18,2 Teilen Triäthylamin wird bei 0° C in kurzer Zeit
unter Rühren eine Lösung von 25 Teilen Chlorameisensäure- N - N'-dicyclohexylamidin
- hydrochlorid in 150 Volumteile Chloroform zugegeben und eine Zeitlang nachgerührt.
Dann wird mehrmals mit Eiswasser gewaschen, bis im Filtrat keine Chlorionen mehr
nachzuweisen sind. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 angegeben. Ausbeute
8 Teile (43,20/0 der Theorie). N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Siedepunkt 158 bis
1600 C/ 12 Torr.
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Beispiel 3 Zu einer Lösung von 22,4 Teilen Kaliumhydroxyd in 800
Teilen Wasser wird bei 0° C eine Lösung von
29,9 Teilen Chlorameisensäure
- N,N' - diisopropyl -amidin-hydrochlorid in 200 Teilen Chloroform unter Rühren
zugegeben und kurze Zeit nachgerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1
beschrieben.
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Ausbeute 14 Teile N,N'-Diisopropylcarbodiimid, 74 O/o der Theorie,
Siedepunkt 45° C/16 Torr.
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Beispiel 4 Zu 120 Volumteilen einer 50/obigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung
wird bei 0° C unter Rühren eine Lösung von 19 Teilen Chlorameisensäure-N-phenyl-N'-cyclohexylamidin-hydrochlorid
in 160 Teilen Chloroform zugegeben. Bei Aufarbeitung analog Beispiel 1 werden 11
Teile, 78,50/0 der Theorie, Phenylcyclohexylcarbodiimid, Siedepunkt 110 bis 1150
C/0,3 bis 0,4 Torr, erhalten.
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Beispiel 5 Zu 70 Volumteilen einer 100/oigen wäßrigen Kaliumhydroxydlösung
wird bei 0° C unter Rühren eine Lösung von 20 Teilen Chlorameisensäure-N-phenyl-N'-benzylamidin-hydrochlorid
in 200 Volumteilen Chloroform zugegeben und 5 Minuten nachgerührt.
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Bei Aufarbeitung analog Beispiel 1 werden 10,2 Teile, 70,3 ovo der
Theorie, Phenylbenzylcarbodiimid, Siedepunkt 125 bis 1500 C/0,3 bis 0,7 Torr, erhalten.
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Beispiel 6 Zu 70 Volumteilen einer 200/oigen wäßrigen Kaliumhydroxydlösung
wird bei 0° C unter Rühren eine Lösung von 40 Teilen Chlorameisensäure-N,N'-diphenylamidin-hydrochlorid
in 350 Volumteilen Chloroform zugegeben. Dann werden noch 100 Volumteile Eiswasser
zugesetzt und kurze Zeit gerührt. Bei Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben,
werden 22 Teile, 75,60/0 der Theorie, Diphenylcarbodiimid, Siedepunkt 185 bis 1880
C/18 Torr, erhalten.
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Beispiel 7 Zu einer Lösung von 40 Teilen Kaliumhydrogencarbonat in
100 Teilen Wasser wird bei 0° C unter Rühren eine Lösung von 32,7 Teilen Chlorameisensäure
- N,N' - di - [- p - methoxyphenyl]- amidinhydro -chlorid in 200 Volumteilen Chloroform
zugegeben.
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Bei Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 17 Teile,
66,9 O/o der Theorie, Di-pmethoxyphenylcarbodiimid, Siedepunkt 174 bis 1760 C/0,2
Torr, erhalten.
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Beispiel 8 26 Teile Chlorameisensäure-N,N'-di-[p-methoxyphenylj-amidin-hydrochlorid,
gelöst in 150 Volumteilen Chloroform, werden unter Rühren rasch zu 250 Volumteilen
Eiswasser gegeben; dann wird die Chloroformschicht abgetrennt und sechsmal mit je
250 Teilen Eiswasser gewaschen. Bei Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben,
werden 8 Teile, 63 0/o der Theorie, Di-p-methoxyphenylcarbodiimid, Siedepunkt 170
bis 1720 C/0,1 Torr, erhalten.
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Beispiel 9 15 Teile Chlorameisensäure-N,N'-di-(m-chlorphenyl)-amidin-hydrochlorid
werden in 700 Volumteilen Chloroform gelöst und unter Rühren in etwa 1000 Teile
Eiswasser gegossen. Nach Abtrennen der Chloroformschicht wird die wäßrige Schicht
mit wenig Chloroform extrahiert. Die beiden Chloroformlösungen werden vereinigt
und mehrmals mit insgesamt 1500 Tei-
len Eiswasser gewaschen, bis das Filtrat neutrale
Reaktion zeigt. Die Chloroformlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, abfiltriert
und das Chloroform abgedampft. Zurück bleiben 11 Teile, 93,50/0 der Theorie, Di-m-chlorphenylcarbodiimid,
110 bis 1110 C (Cl 26,6 O/o gefunden, 27,0 ovo berechnet).
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Beispiel 10 220Teile Chlorameisensäure-N, N'-diisobutylamidinhydrochlorid
werden in 400 Teilen Chloroform gelöst und 0 bis 50 C in 600 Teile 200/oige Natriumhydroxydlösung
eingetragen. Das Gemisch wird anschließend noch 10 Minuten gerührt, im Scheidetrichter
getrennt und die wäßrige Schicht noch einmal mit Chloroform ausgeschüttelt. Aus
den vereinigten organischen Anteilen wird das Chloroform abdestilliert.
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Der Rückstand wird destilliert, wobei 63 Teile, 430/0 der Theorie,
N,N'-Diisobutylcarbodiimid, Kp.11 71 bis 730 C, erhalten werden.
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Beispiel 11 47 Teile N,N' - Dicyclohexyl - chlorameisensäureamidin-hydrochlorid
werden im Verlauf von 1 Stunde in 101 Teile 200/oiger Natriumhydroxydlösung bei
15° C eingetragen. Das Gemisch wird noch l/2 Stunde gerührt, im Scheidetrichter
abgetrennt, die organische Schicht von festen Anteilen abfiltriert und das Filtrat
unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 18 Teile N,N' - Dicyclohexylcarbodiimid,
Kp.0.3T>,r, 113 bis 1140 C.
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Beispiel 12 47 Teile N,N' - Dicyclohexyl - chlorameisensäure -amidin-hydrochlorid
werden in ein Gemisch von 101 Teilen 200/oiger Natriumhydroxydlösung und 120 Teilen
Äther bei 100 C und unter kräftigem Rühren im Verlauf von 5 Minuten eingetragen.
Das Gemisch wird noch 20 Minuten gerührt und nach dem Filtrieren die Atherschicht
von der Wasserschicht abgetrennt. Die abgetrennte organische Schicht liefert bei
der Destillation 20 Teile N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, Kp.0,6 T>rr 116 bis
1170 C.
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Beispiel 13 Eine Suspension von 134 Teilen N,N'-Diphenylchlorameisensäureamidin-hydrochlorid
in 500 Teilen Chloroform läßt man innerhalb 15 Minuten bei 300 C unter Rühren in
303 Teile 200/oige Natriumhydroxydlösung einlaufen. Das Gemisch wird noch 5 Minuten
gerührt, im Scheidetrichter getrennt und die Chloroformschicht nach dem Trocknen
und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum destilliert. Man erhält 82 Teile
N,N'-Diphenylcarbodiimid.
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Beispiel 14 Eine Suspension von 42 Teilen N,N'-Diphenylchlorameisensäureamidin-hydrochlorid
in 300 Teilen Chloroform wird bei 100 C innerhalb von 10 Minuten in eine kräftig
gerührte Suspension von 25 Teilen gefälltem Calciumcarbonat in 250 Teile Wasser
eingebracht. Nach beendeter Zugabe wird noch 10 Minuten gerührt, wonach keine Kohlensäureentwicklung
mehr beobachtet wird. Das Gemisch wird, wie im Beispiel 13 beschrieben, aufgearbeitet.
Man erhält 25 Teile N,N'-Diphenylcarbodiimid.
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Beispiel 15 Eine Suspension von 117 Teilen N-Phenyl-N' - isopropyl
- chlorameisensäureamidin - hydrochlorid in 200 Teilen Chloroform wird bei 10 bis
120 C im Verlauf von 15 Minuten in 303 Teile 200/oige Natriumhydroxydlösung eingetragen.
Das Gemisch wird noch 5 Minuten gerührt, im Scheidetrichter getrennt und die wäßrige
Schicht noch dreimal mit Chloroform ausgezogen. Nach Abdestillieren des Chloroforms
aus den vereinigten Extrakten wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.
Man erhält 73 Teile N-Phenyl-N'-isopropylcarbodiimid, Kpz0ff2Torr 690 C. Die Ausbeute
beträgt 91 % der Theorie.