DE2717477C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Halogensulfonylthiophen-2-carbonsäureverbindungen - Google Patents

Description

H-C

C —C —OR¹ R¹O-C-C C-H

HSO OSH

worin R^! die vorgenannte Bedeutung besitzt und η 2 oder eine ganze Zahl oberhalb 2 bezeichnet, in einem dritten Schritt mit Chloriden oder Bromiden der Schwefelsäure oder mit Chlor umsetzt und die so erhaltenen Polysulfido-(3,3')-bis-[thiophen-2-carbonsäureverbindungen] der Formel

H-C-

-i— s—

-C-H

H-C

C —C —OR¹ R¹O — C-C

\ / Il Il \ .

so os

C-H

worin R¹ und η die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem vierten Schritt mit Brom oder Chlor und Wasser umsetzt.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von S-Halogensulfonylthiophen^-carbonsäurcverbindungen durch Umsetzung von 3-Ketothiophan-2-carbonsäureverbindungen mit Sulfonsäureverbindungen, Umsetzung des Endstoffs der 1. Umsetzungsstufe mit Alkalipolysulfiden, Umsetzung des Endstoffs der 2. Stufe mit Dehydrierungsmitteln und abschließender Umsetzung des Endstoffs der 3. Stufe mit Halogen und Wasser.

Es ist aus der deutschen Offenlegungsschrift 25 34 689 bekannt, daß man S-Ketothiophan-i-carbonsaurcmcthylester mit Phosphorpentachlorid zu S-Chlorthiophen^-carbonsäurechlorid umsetzt und die durch Hydrolyse daraus erhaltene 4-Carbonsäureverbindung mit Kupfer-I-chlorid, Natriumhydrogensulfit, Natronlauge und Kaliumchlorid in das Kaliumsalz der 3-Sulfothiophen-4-carbonsäure umwandelt. Aus dem Kalisalz wird nun mit sauren Ionenaustauschern die Säure hergestellt, diese mit Methanol am Rückfluß erhitzt und verestert, der gebildete Ester mit ThionylchJorid während 16 Stunden am Rückfluß erhitzt und so in den 3-Chlorsulfonylthiophen-4-carbonsäuremethylester umgewandelt. Eine ähnliche Umsetzung mit zahlreichen Stufen zeigt die deutsche Offenlegungsschrift 25 37 070.

Der so erhaltene Chlorsulfonylthiophen^-carbonsäureester kann mit Ammoniak zum 3-Sulfonamid umgewandelt und dieses zur 3-Sulfamoylthiophen-4-carbonsäure hydrolysiert werden; durch Cyclisierung, z. B. mit Polyphosphorsäure, erhält man das 2,3-Dihydro-3-oxo-thieno[3,4-d]isothiazol-l,l-dioxid (Thiophensaccharin). Auf entsprechende Weise kann 2,3-Dihydro-3-oxo-thieno[2,3-d]isothiazol-l,l-dioxid, ein weiteres Thiophensaccharin, hergestellt werden.

Von den als Süßstoff geeigneten chemischen Verbindungen haben nur sehr wenige praktische Verwendung gefunden und von diesen erfüllt keine die 3 Bedingungen hohe Süßkraft, Ungiftigkeit und Abwesenheit eines Bei- oder Nachgeschmacks gleichzeitig. Die vorgenannten Thienosaccharine sind saure Verbindungen, die als solche oder insbesondere in Form ihrer ebenfalls nicht toxischen Salze als Süßstoffe Verwendung finden. Die Salze können nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen hergestellt werden, welche zur Herstellung der als Süßstoff verwendbaren nicht toxischen Salze geeignet sind; vorzugsweise werden Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder Erdalkalimetalloxide wie Calciumhydroxid verwendet. Als Salze kommen alle nicht toxischen, d. h. physiologisch unbedenklichen Salze in Betracht. Dies sind vor allem die Alkalisalze wie die Kalium- und insbesondere die Natriumsalze, die Ammoniumsalze, die Erdalkalisalze, insbesondere das Calciumsalz. Weitere in Betracht kommende Kationen der Salze können im Bedarfsfall vom Fachmann ausgewählt werden, da die Kationen, wie oben angegeben, ungiftig und wasserlöslich sein müssen und diese Eigenschaften bestimmter Kationen von

b5 Metallen wohlbekannt sind bzw. im Falle der Wasserlöslich!^.ύ\ durch einen einfachen Versuch ermittelt werden können. Die vorgenannten Thiophensaccharine sowie seine nicht toxischen und wasserlöslichen SaUc zeichnen sich durch überragende Süßkraft, Abwesenheit von Nebengeschmack und Ungiftigkeit aus. Dementsprechend eignen sich diese Verbindungen ganz besonders als künstliche Süßstoffe, z. B. zum Süßen vnn Sn^m-n und

Getränken sowie zum Verbessern des Geschmacks von Arzneimitteln. Wegen ihrer hohen Süßkraft und ihrem Mangel an Nährwert sind die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ganz besonders wertvoll zum Süßen der Speisen für Diabetiker sowie für Personen, welche zur Fettleibigkeit neigen oder an Darmerkrankungen leiden. Weiter können sie auch als Zusatz für Futtermittel in der Viehhaltung verwendet werden. Die Synthese der Thiophensaccharine war aber durch die vorgenannte große Zahl der Syntheseschritten, insbesondere auch zur Herstellung der S-Chlorsulfonylthiophen^-carbonsäureverbindungen, im Hinblick auf einfachen und wirtschaftlichen Betrieb, Ausbeute und Raum-Zeit-Ausbeute an Endstoff noch nicht völlig befriedigend.

Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von S-Halogensulfonylthiophen^-carbonsäureverbindungen der Formel

Il -s—c Il ο

H-C

-C —C —OR¹

C-H

worin R¹ einen aliphatischen Rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und X Brom oder Chlor bezeichnet, wobei man in einem ersten Schritt 3-Ketothiophan-4-carbonsäureverbindungen der Formel

O = C

H
\ C

/ H

H O

C —C —OR¹

H / C

(Da)

S H

worin R¹ die vorgenannte Bedeutung besitzt, mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel

R²—SO₂Y

(HIa)

worin R² einer, aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet, Y ein Halogenatom oder den Rest -OR¹ oder den Rest

O — OS—R²

j! ö

bezeichnet und R¹ die vorgenannte Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen 3-Sulfonato-dihydrothiophen-4-carbonsäureverbindungen der Formel

R²—S-O-C =

O H

C —C —OR¹

H / C

worin R¹ und R² die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem zweiten Schritt mit einem Alkalipolysulfid umsetzt und die so erhaltenen Polysulfido-iS^O-bis-fdihydrothiophen-^carbonsnureverbindungen] der Formel

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R¹O-C-C =

(—S—)„ C C —C —OR¹

S H

SH

(Va)

worin R¹ die vorgenannte Bedeutung besitzt und η 2 oder eine ganze Zahl oberhalb 2 bezeichnet, in einem dritten Schritt mit Chloriden oder Bromiden der Schwefelsäure oder mit Chlor umsetzt und die so erhaltenen PoIysulfido-Q^bis-tthiophen-^carbonsaureverbindungen] der Formel

R¹O-C-C

-C (—S—)„ C-

-C —C —OR¹

(VIa)

C C

H S

SH

worin R¹ und η die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem vierten Schritt mit Brom oder Chlor und Wasser umsetzt.

Es wurde nun gefunden, daß sich dieses Verfahren weiter ausgestalten läßt und zu einem Verfahren zur Hcrstellung von S-Halogensulfonylthiophen^-carbonsäureverbindungen der Formel

O X—S—C-

Il ο

-C-H

(1)

R¹O-C-C C-H

Il \ /

40 OS

worin R¹ einen aliphatischen Rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und X Brom oder Chlor bezeichnet, verallgemeinern läßt, wenn man in einem ersten Schritt 3-Ketothiophan-2-carbonsäureverbindungen der Formel

O=C-

H -C-H

(H)

— r — r

C-H

Il l\ /\

OHSH

worin R¹ die vorgenannte Bedeutung besitzt, mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel

R²—SO₂Y 0°)

worin R² einen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet, Y ein Halogenatom oder den Rest -OR¹ oder den Rest

65 —OS—R²

Il ο

bezeichnet und R' die vorgenannte Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen 3-Sulfonato-dihydrothiolihen-2-carbonsiiureverbindungen der Formel

O R²—S —O —C Il ο

R¹O-C-C

H -C-H

(IV)

C-H

Il \ /I

O SH

worin R' und R² die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem zweiten Schritt mit einem Alkalipolysulfid umsetzt und die so erhaltenen Polysulfido-^O-bis-tdihydrothiophen^-carbonsäureverbindungenj der Formel

H-C

-(— S—)„-

-C-H

H-C l\ H S

C —C —OR¹ R¹O-C-C O O

(V)

C-H

\ /I

S H

worin R' die vorgenannte Bedeutung besitzt und π 2 oder eine ganze Zahl oberhalb 2 bezeichnet, in einem dritten Schritt mit Chloriden oder Bromiden der Schwefelsäure oder mit Chlor umsetzt und die so erhaltenen PoIysulfido-(3,3')-bis-[thiophen-2-carbonsäureverbindungen] der Formel

H-C-

-C-H

H-C

C —C —OR¹ R¹O-C-C

\ / Il Il \ /

so os

C-H

worin R' und η die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem vierten Schritt mit Brom oder Chlor und Wasser umsetzt.

Die Umsetzung kann für den Fall der Verwendung von 3-Ketothiophan-2-carbonsäuremethylester, p-Toluolsulfonsäure, Natriumdisulfid und Chlor durch die folgenden Formeln wiedergegeben werden:

\—,

CH₃

2H₂O

CH₃

SO₃
2 CH₃OOC-O

+ 2Cl₂ — 4HCl

SO₃Na

ClO₂S

'+5Cl₂+4H₂O CH₃OOC

COOCH₃ CH₃OOC

Im Vergleich zu den bekannten Verfahren liefert das Verfahren nach der Erfindung überraschend auf einfacherem und wirtschaftlicherem Wege S-Halogensulfonylthiophen^-carbonsäureverbindungen in besserer Ausbeute, besserer Raum-Zeit-Ausbeute und Reinheit. Umständliche, mehrstufige Synthese- und Reinigungsoperationen werden vermieden. Es können so, ausgehend von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen, unter liinsparung von mehreren Syntheseoperationen und Aufarbeitungsoperationen auf einfacherem Wege Thiophensaccharir.e hergestellt werden; wesentliche Mengen an Lösungsmittel, Katalysatoren und Hilfsmittel werden eingespart bzw. durch leichter zugängliche ersetzt.

Die Ausgangsstoffe II können in bekannter Weise, z. B. aus e^S-ungesättigten Carbonsäuren bzw. deren Estern durch Umsetzung mit Thioglykolsäureestern (US-Patentschrift 34 45 473, JACS 68, 2229-2235 (1946), Monatshefte der Chemie 104, 1520-1525 (1973)) oder durch Umsetzung von 3-Oxo-tetrahydro-thiophenen (Organic Reactions VI, 443-468) oder ihren Enolatsalzen mit geeigneten Acylierungsreagenzien, z. B. Säureanhydriden, erhalten werden. Bevorzugte Ausgangsstoffe II, Stoffe III, IV, V, VI und dementsprechend bevorzugte Endstoffe I sind solche, in deren Formeln R.' und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen, R¹ auch ein Wasserstoffatom bedeutet, R² auch einen Phenylrest oder Alkylphenylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet, X für ein Chloratom oder Bromatom steht, Y ein Chloratom, Bromatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder den Rest

II

— OS—R²

Il ο

worin R² die vorgenannte bevorzugte Bedeutung besitzt, bedeutet, η eine Zahl von 2 bis 9, zweckmäßig 2 bis 8, vorteilhaft 2 bis 5 und bevorzugt 2 bezeichnet. Die 3-Oxo-tetrahydroverbindung (3-Keto-thiophanverbindung) II kann auch in Gestalt der tautomeren 3-Hydroxyverbindung II

HO-C C-H

^3S R¹O-C-C C-H

Il \ /\

O SH

verwendet werden. Die vorgenannten Reste können noch durch unter den Reaktionsbedingungen inerte Gruppen oder Atome, z. B. Carbalkoxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenylreste substituierende Hydroxygruppen, Chloratome, Carboxylgruppen, substituiert sein.
In der 1. Stufe kann Ausgangsstoff NI mit Ausgangsstoff II in stöchiometrischem Verhältnis oder im Überschuß umgesetzt werden. Man verwendet im allgemeinen Mengen von 1 bis 2, vorzugsweise von 1 bis 1,1 Mol Sulfonsäureverbindung III, bezogen auf Ausgangsstoff II.

Vorteilhafte Sulfonsäureverbindungen III sind Monoalkansulfonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Propan-1-sulfonsäure, n-Butan-1-sulfonsäure, n-Pentan-1-sulfonsäure, n-Hexan-1-sulfonsäure; Halogenalkansulfonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere

SO 2-Chloräthan-l-sulfonsäure, 2-Brom-l-äthansulfonsäure, 3-Chlorpropan-l-sulfonsäure, 3-Chlorbutan-l -sulfonsäure, 4-Chlorbutan-l-sulfonsäure, l-Chlorbutan-3-sulfonsäure, l-Chlorbutan-4-sulfonsäure; pirfluoriertc Alkansulfonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Perfluormethansulfonsäure, Perfluoräthansulfonsäure, Perfluorpropan-l-sulfonsäure, Perfluorbutan-1-sulfonsäure, Perfluorpentan-1-sulfonsäure, Perfluorhexan-1-sulfonsäure; Benzolsulfonsäuren, insbesondere Benzolmonosulfonsäure, 2-Methylbenzolsulfonsäurc, 3-Methylbenzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, 2,4-Dimethylbenzolsulfonsäure, 2,5-Dimethylbenzolsulfonsäure, 2,4,5-TrimethylbenzoIsulfonsäure, 4-Isopropylbenzolsulfonsäure, 4-n-Octylbenzolsulfonsäure, 4-Dodecylbenzolsulfonsäure; teilweise hydrierte aromatische Sulfonsäuren wie Indan-5-sulfonsäure, Tetralin-2-sulfonsäure; Carboxybenzolsulfonsäuren, Halogenbenzolsulfonsäuren und Hydroxybenzolsulfonsäuren, insbesondere 2-Carboxybenzolsulfonsäure, 3-Carboxybenzolsulfonsäure, 4-Carboxybenzolsulfonsäure, 3,5-Dicarboxybenzolsulfonsäure, 3,4-Dicarboxybenzoisulfonsäure, 2-Chlor-5-carboxybenzolsulfonsäure, 3-Chlor-4-carboxybenzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 3-Chlorbenzolsulfoosäure, 2-Chlorbenzolsulfonsäure, 2,5-Dichlorbenzolsulfonsäure, 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäure, 2,4,5-Trichlorbenzolsulfonsäure, 2-Hydroxybenzolsulfonsäure, 3-Hydroxybenzolsulfonsäure, 4-Hydroxybenzolsulfonsäure, S-ChloM-methylbenzoIsulfonsäure, S-Chior^-methylbenzolsulfonsäure, 4-Chlor-3-methylbenzolsulfonsäure, S-Chlor^-hydroxybenzolsulfon-

säure, 5-Chlor-i-hydroxybenzolsulfonsäure; mehrkernige aromatische Sulfonsäuren, insbesondere Benzophenon-4-sulfonsäure, Diphenylmethan-4-sulfonsäure, Diphenylsulfon-3-sulfonsäure, Naphthalin-1-sulfonsäurc, Naphthalin-2-sulfonsäure, Diphenyläther-4-sulfonsäure, Acenaphthen-3-sulfonsäure, Acenaphthen-5-sulfonsäure; entsprechende Sulfonsäurechloride, Sulfonsäurebromide; entsprechende Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Iso-

η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-ester vorgenannter Sulfonsäuren; entsprechende Sulfonsüureanhydride; bevorzugt sind Methansulfonsäuiechlorid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid, Benzolsulfonsäurcanhydrid, Benzolsulfonsäuiechlorid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid.

Es kommen beispielsweise als Ausgangsstoffe II in Betracht: 2-Carboxy-, 2-Äthoxycarbonyl-, 2-Methoxycarbonyl-, 2-n-Butoxycarbonyl-, 2-tert.-Butoxycarbonyl-, 2-sek.-Butoxycarbonyl-, 2-Propoxycarbonyl-, 2-Isobutoxycarbonyl-, 2-Isopropoxycarbonyl-, 2-Pentoxycarbonyl-, 2-Heptyloxycarbonyl-, 2-Hexoxycarbonyl-3-hydroxy-dihydrothiophen.

Vorteilhaft setzt man in der 1. Stufe in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in stöchiometrischer propyl-, Menge oder im Überschuß, zweckmäßig in einer Menge von 1 bis 1,1 Äquivalenten säurebindendem Mittel, bezogen auf 1 Mol Ausgangsstoff II, um. Bevorzugte säurebindende Mittel sind tertiäre Amine, Erdalkali-, ig Ammonium- und insbesondere Alkaliverbindungen sowie entsprechende Gemische. Vorteilhafte Alkali- und Erdalkaliverbindungen sind die Hydroxide, Oxide, Carbonate, Bicarbonate, Salze schwacher bzw. mehrbasischer Säuren, Alkoholate von Calcium, Barium, Magnesium, Lithium und insbesondere Natrium und Kalium. Es kommen z. B. als basische Verbindungen in Frage: Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Bariumoxid, Magnesiumhydroxid, Calciurncarbonat, Natriumacetat, -propionat, -äthylenglykolat, -methylat, -propylat, -isopropylat, -äthylat, -tripropylenglykolat, Kalium-tert.-butylat, Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Diäthylanilin, Dimethylaminoäthanol, N-Äthylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, Dimethylanilin, Chinolin, N-Methylpyrrolidon. Ebenfalls können basische Ionenaustauscher zur Säurebindung verwendet werden.

Die Reaktion der ersten Stufe wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen -20 bis +200⁰C, Vorzugsweise zwischen -10 bis +10⁰C, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Zweckmäßig verwendet man eine Reaktionskomponente, zweckmäßig ein tertiäres Amin wie Pyridin, als Lösungsmedium, gegebenenfalls verwendet man unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Äthylbenzol, o-, m-, p-Xylol, Isopropylbenzol, Methylnaphthalin; Alkanole und Cycloalkanole wie Äthanol, Methanol, n-Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol, Glykol, n-Propanol, Isopropa ιοί, Amylalkohol, Cyclohexanol, 2-Methyl-4-pentanol, Äthylenglykolmonoäthyläther, 2-Äthylhexanol, Methylglykol, n-Hexanol, Isohexylalkohol, Isoheptylalkohol, n-Heptanol, Äthylbutanol; und entsprechende Gemische. Zweckmäßig verwendet man das Lösungsmittel in einer Menge von 2000 bis 10 000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 400 bis 2000 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II.

Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch von Ausgangsstoff II, Ausgangsstoff III, zweckmäßig Lösungsmittel und/oder basischer Verbindung wird während 5 bis 15 Stunden bei der Reaktionstemperaturgehalten. Dann wird der Stoff IV aus dem Gemisch in üblicherweise, z. B. durch fraktionierte Distillation, abgetrennt.

In dem zweiten Schritt der Reaktion werden die so erhaltenen ß-Sulfato-dihydrothiophen^-carbonsäureverbindung IV mit dem Alkalipolysulfid in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß, vorzugsweise in einem Verhältnis von 0,5 bis 1,0, insbesondere von 0,5 bis 0,6 Mol Polysulfid je Mol Stoff IV, umgesetzt. Bezüglich der Herstellung von Polysulfiden wird auf Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 15, Seiten 527 bis 530, verwiesen. Vorteilhaft sind Kaliumpolysulfid und insbesondere Natriumpolysulfid, insbesondere mit 2 bis 8, vorteilhaft 2 bis 5 Schwefelatomen. Bevorzugt sind Kaliumdisulfid und Natriumdisulfid. Die Reaktion des 2. Schrittes wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen -30 bis +100⁰C, vorzugsweise zwischen -10 bis + 30⁰C, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich du; chteführt. Zweckmäßig verwendet man Wasser als Lösungsmittel, vorteilhaft in Gestalt der wäßrigen Polysulfidlösung, Polysulfidsuspension oder Polysulfiddispersion. Zweckmäßig sind 0 bis 100, vorzugsweise 0 bis 60 Gewichtsprozent Wasser, bezogen auf Ausgangsstoff II. Gegebenenfalls verwendet man auch unter den Reaktionsbedingungen inerte, organische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulloxid; und entsprechende Gemische. Zweckmäßig verwendet man das organische Lösungsmittel in einer Menge von 200 bis 10 000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 400 bis 1000 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II.

Die Reaktion des 2. Schrittes kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch des Stoffs IV, des Polysul- so fids, des Wassers und/oder des Lösungsmittels wird während 0,5 bis 8 Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalten. Aus dem Gemisch wird dann der Stoff V in üblicher Weise, z. B. durch Extraktion mit einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Waschen mit Wasser, Trocknen und Destillation, isoliert.

Die Stoffe V werden im 3. Schritt mit den erfindungsgemäßen Dehydrierungsmitteln in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß, vorzugsweise mit 1 bis 2, insbesondere 1 bis 1,1 Äquivalenten Dehydrierungsmit-IcI, bezogen auf 1 Mol Ausgangsstoff II oder V, umgesetzt. Die Dehydrierungsmittel sind Sulfurylchlorid, SuI-furylbromid und Chlor. Die Reaktion des 3. Schrittes wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen -20 bis + H)O⁰C, vorzugsweise zwischen -10 bis +30⁰C, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Zweckmäßig verwendet man unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: aromatische KohlenwasserstolTe, z. B. Toluol, Äthylbenzol, o-. m-, p-Xylol, Isopropylbenzol, Methylnaphthalin; Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, z. B. Tetrachloräthylen, 1,1,2,2- oder 1,1,1,2-Tetrachloräthan, Amylchlorid, Cyctohexylchlorid, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Isopropylbromid, n-Propylbromid, Butylbromid, Chloroform, Äthyljodid, Propyljodid, Chlornaphthalin, Dichlornaphthalin, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1,1- oder 1,1,2-Trichloräthan, Trichloräthylen, Pentachloräthan, 1,2-Dichloräthan, 1,1-Dichloräthan, n-Propylchlorid, 1,2-cis-Dichloräthylen, n-Butylchlorid, 2-, 3- und iso-Butylchlorid, Chlorbenzol, Fluorbenzol, Brombenzol, Jodbenzol, o-, p- und m-Dichlorbenzol, o-, p-, m-Dibrombenzol, o-, m-, p-Chlortoluol, 1,2,4-Trichlorbenzol, 1,10-Dibromdekan, 1,4-Dibrombutan; Äther, z. B. Äthylpropyläther,

Methyl-tert-butyläther, n-Butyläthyläther, Di-n-butyläther, Diisobutyläther, Düsoamyläther, Diisopropyläther, Anisol, PhenetoL Cyclohexylmethyläther, Diäthyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxin, Thioanisolji^'-Dichlordiäthyläther; aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, z. B. 1 leptan, Pinan, Nonan, Benzinfraktionen innerhalb des Siedepunktintervalls von 70 bis 19O⁰C, Cyclohexan, Methylcycs lohexan, Petroläther, Dekalin, Pentan, Hexan, Ligroin, 2,2,4-Trimethylpentan, 2,2,3-Trimethylpentan, 2,3,3-Trimethylpentan, Octan; Dimethylformamid; und entsprechende Gemische. Zweckmäßig verwendet man das Lösungsmittel in einerMenge von 200 bis 10 000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von400 bis 2000 Gewichtsprozent, bezogen auf AusgangsstofTII oder V. Es ist auch bisweilen vorteilhaft, die Umsetzung unter Belichtung mit einer Lichtquelle von 2000 bis 8000 Ä durchzuführen. Ebenfalls können Hilfsmittel wie Azobis-isobutyronitril,

ίο zweckmäßig von 1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II oder V, zugesetzt werden. Zweckmäßig setzt man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels um, wobei die für den 1. Schritt der Umsetzung angegebenen Mengen und/oder Stoffe, gerade auch die vorteilhaften Mengen und Stoffe, in Betracht kommen.

Die Reaktion des 3. Schrittes kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch des Stoffs V, des Dehydrierungsmittels und gegebenenfalls des Lösungsmittels und/oder säurebindenden Mittels wird während 0,5 bis 3

IS Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalten. Aus dem Gemisch wird dann der Endstoffin üblicher Weise, z. B. durch Extraktion mit einem der vorgenannten Lösungsmittel oder Waschen mit Alkali, z. B. einer Natriumbicarbonatlösung, und Destillation der organischen Phase, isoliert

Die so erhaltenen Polysulfido-(3,3>bis-[thiophen-2_:carbonsäureverbindungen] VI werden mit Halogen und/oder Wasser in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß, vorzugsweise in einem Verhältnis von 5 bis 10, insbesondere von 5 bis 6 Mol Halogen je Mol Stoffll oder VI und/oder von 4 bis 100, insbesondere von 4 bis 20 Mol Wasser je Mol Stoffll oder VI umgesetzt. Bevorzugt sind als Halogene Brom, Jod und insbesondere Chlor. Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen -30 bis +100⁰C, vorzugsweise zwischen -10 bis +10⁰C, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Zweckmäßig verwendet man unter den Reaktionsbedingungen inerte, orga nische Lösungsmittel wie die schon für den 3. Schritt des Verfahrens genannten Lösungsmittel, zweckmäßig mit den vorgenannten allgemeinen bzw. bevorzugten Mengen, Lösungsmittelgruppen und/oder Einzellösungsmitteln. Es ist auch bisweilen vorteilhaft, die Umsetzung unter Belichtung mit einer Lichtquelle von 2000 bis 8000 A durchzuführen. Ebenfalls können Hilfsmittel wie Azobis-isobutyronitril, zweckmäßig von I bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II oder VI, zugesetzt werden.

Die Reaktion des 4. Schrittes kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch des Stoffs VI, des Wassers und Halogens und gegebenenfalls des Lösungsmittels wird während 0,5 bis 3 Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalten. Aus dem Gemisch wird dann der Endstoffin üblicherweise, z. B. durch Abtrennung der organischen Phase des Reaktionsgemisches und fraktionierte Destillation, abgetrennt. Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Thiophenverbindungen sind wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von Pharmazeutika (belgisches Patent 8 32 707), Farbstoffen und Pflanzenschutzmitteln und haben eine antiinflammatorische, analgetische und antirheumatische Wirkung. Besonders geeignet für diese Verwendung sind alle Endstoffe mit vorgenannten bevorzugten Bedeutungen der Reste. Bezüglich der Verwendung wird auf die vorgenannte Literatur und Ulimanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 17, Seite 354, verwiesen. Insbesondere sind die Endstoffe I Ausgangsstoffe für die Herstellung von Süßstoffen, die ungiftig und frei von einem Nebengeschmack sind, geschmacksverbessernden Hilfsmitteln, Diabetikhilfsmitteln und Futtermitteln und liefern die Möglichkeit einer einfachen und wirtschaftlichen Synthese von Thiophensaccharinen.

Die in den folgenden Beispielen aufgeführten Teile bedeuten Gewichtsteile. Sie verhalten sich zu den Volumenteilen wie Kilogramm zu Liter.

Beispiel a) (Herstellung des Stoffs IV): 3-Methylsulfonatodihydrothiophen-2-carbonsäuremethy!ester

16 Teile S-Ketothiophan^-carbonsäuremethylester und 8,6 Volumenteile Methansulfonsäurechlorid werden bei 0⁰C in 100 Volumenteilen Pyridin gelöst. Die Lösung wird bei 5°C 15 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch in 150 Volumenteile Eiswasser gegeben und dreimal mit 50 Volumentcilcn Methylenchlorid extrahie-t. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 50 Volumentcilcn lOgewichtsprozentiger, wäßriger Zitronensäurelösung und dreimal mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Einengen der organischen Phasen erhält man 18,8 Teile (79% der Theorie) 3-Methylsulfonato-dihydrothiophen-2-carbonsäuremethylester vom Fp 75 bis 77°C.

b) (Herstellung des Stoffs V): Disulfido-(3,3 >bis-(dihydrothiophen-2-carbonsäuremethylester) S S

S-CO₂CH₃ CH₃O₂C-/

50 Volumenteile Dimethylformamid und 9,52 Teile S-Methylsulfonato-dihydrothiophen^-carbonsäuremethylester werden vorgelegt. Während einer Stunde gibt man portionsweise 3,3 Teile Dinatriumdisulfid (enthält je Mol 5 Mol Kristallwasser) bei 20 bis 25t zu. Das Gemisch wird bei O⁹C während 6 Stunden gerührt, mit 200 Volumenteilen Methylenchlorid verdünnt und in 200 Teile Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, fünfmal mit je 200 Volumenteilen Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abflltriert und eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 5,25 Teile (75% der Theorie) Disulfido-(3,3 >bis-(dihydrothiophen-2-carbonsäuremethylester) vom Fp 133 bis 137°C. c) (Herstellung des Stoffs VI): Disulfido-ß^^bis-Uhiophen^-carbonsäuremethylester)

CO₂CH₃ H₃CO₂C- ~ ^xv

50 Volumenteile Methylenchlorid und 3,5 Teile Disulfido-ß.S'J-bis-idihydrothiophen^-carbonsäuremethylester) werden vorgelegt. Bei 23 ⁰C werden während 15 Minuten 1,62 Volumenteile Sulfurylchlorid zügegeben. Das Reaktionsgemisch wird30 Minuten bei 23 °C nachgerührt, mit 50 Volumenteilen Methylenchlorid verdünnt, dreimal mit je 100 Volumenteilen Wasser ausgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Man erhält 3,39 Teile (98% der Theorie) Disulfido-(3ß >bis-(thiophen-2-carbonsäuremethylester) vom Fp 144 bis 145t.
d) (Herstellung des Stoffes I): S-Chlorsulfonylthiophen^-carbonsäuremethylester

SO₂Cl

COOCH₃

34,6 Teile Disulfido-(3,3 >bis-ithiophen-2-carbonsäuremethylester) werden in einem Gemisch von300 Teilen Tetrachlorokohlenstoffund 30 Teilen Wasser gelöst. Bei 3 ⁰C werden 43 Teile Cl₂ während 1,5 Stunden eingeleitet. Nach der Zugabe wird das Gemisch zwei Stunden bei 3 ⁰C gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisiert und wird aus TetraohlorokohlenstofT umkristallisiert. Man erhält 22,1 Teile (92% der Theorie) S-Chlorsulfonylthiophen^-carbonsäuremethylester vom Fp 60 bis 62°C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   nach der Verfahrensweise zur Herstellung von S-Halogensulfonylthiophen^-carbonsäureverbindungcn der Formel

   !I

   X—S-C- ⁵I H-C

   -C —C —OR¹

   da)

   C-H

   worin R¹ einen aliphatischen Rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und X Brom oder Chlor bezeichnet, wobei man in einem ersten Schritt 3-Ketothiophan-4-carbonsäureverbindungen der Formel

   O = C

   H \ C

   H 0

   I Il

   C —C —OR¹

   H / C

   (Ha)

   worin R' die vorgenannte Bedeutung besitzt, mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel
   R²—SO₂Y

   (»la)

   worin R² einen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet, Y ein Halogenatom oder den Rest -OR¹ oder den Rest

   O — OS —R² Il ο

   bezeichnet und R¹ die vorgenannte Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen 3-Sulfonato-dihydrothiophen-4-carbonsäureverbindungen der Formel

   R²—S —O —C =

   O H \ C

   H S

   O
   C —C —OR¹

   H / C

   (IVa)

   worin R' und R² die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem zweiten Schritt mit einem Aikalipolysullid umsetzt und die so erhaltenen Porysulfidop^'J-bistdihydrothiophen-'i-carbonsäureverbindungcn] der Formel

   R¹O- C — C = C (-S-), C

   HSH

   \ / \ SH

   C — C—OR¹

   H / C

   (Va)

   worin'R¹ die vorgenannte Bedeutung besitzt und η 2 oder eine ganze Zahl oberhalb 2 bezeichnet, in einem dritten Schritt mit Chloriden oder Bromiden der Schwefelsäure oder mit Chlor umsetzt und die so erhaltenen Polysulfido-O^O-bis-tthiophen^-carbonsäureverbindungen] der Formel

   R¹O-C-C-

   -c—(— s—\-

   -C —C —OR¹

   (VIa)

   HSH

   SH

   worin R¹ und η die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem vierten Schritt mit Brom oder Chlor und Wasser umsetzt, nach Patent 27 OO 261,dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt 3-Ketolhiophan-2-carbonsäureverbindungen der Formel

   O = C

   H -C-H

   R¹O-C-C

   (H)

   C-H

   Il |\ /\ OHSH

   worin R¹ die vorgenannte Bedeutung besitzt, mit einer Sulfonsäureverbindung der Formel
   R²—SO₂Y

   (ΠΓΙ

   worin R² einen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet, Y ein Halogenatom oder den Rest -OR' oder den Rest

   O
   — OS —R²

   Il ο

   bezeichnet und R¹ die vorgenannte Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen 3-Sulfonato-dihydrothiophen-2-carbonsäureverbindungen der Formel

   R²—S —O —C Il ο

   R¹O-C-C O

   H -C-H

   \ /I

   S H

   C-H

   worin R¹ und R² die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem zweiten Schritt mit einem Alkalipolysulfid umsetzt und die so erhaltenen Polysulfido-ßjSO-bis-fdihydrothiophen^-carbonsäureverbindungen] der Formel

   H H-C-

   -(— s—)„

   H
   -C-H