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Verfahren zur Herstellung von 3-Halogensulfonylthiophen-2-car-
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bonsäureverbindungen Zusatz zu Patentanmeldung P 27 OO 26105 Die Erfindung
betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Halogensulfonylthiophen-2-carbonsäureverbindungen
durch Umsetzung von 3-Ketothiophan-2-carbonsäureverbindungen mit Sulfonsäureverbindungen,
Umsetzung des Endstoffs der 1. Umsetzungsstufe mit Alkalipolysulfiden, Umsetzung
des Endstoffs der 2. Stufe mit Dehydrierungsmitteln und abschließender Umsetzung
des Endstoffs der 5 Stufe mit Halogen und Wasser.
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Es ist aus der deutschen Offenlegungsschrift 2 554 689 bekannt, daß
man 3-Ketothiophen-4-carbonsäuremethylester mit Phosphorpentachlorid zu 3-Chlorthiophen-4-carbonsäurechlorid
umsetzt und die durch Hydrolyse daraus erhaltene 4-Carbonsäureverbindung mit Kupfer-I-chlorid,
Natriumhydrogensulfit, Natronlauge und Kaliumchlorid in das Kaliumsalz der 3 Sulfothiophen-4-carbonsäure
umwandelt. Aus dem Kalisalz wird nun mit sauren Ionenaustauschern die Säure hergestellt,
diese mit Methanol am Rückfluß erhitzt und verestert, der gebildete Ester mit Thionylchlorid
während 16 Stunden am Rückfluß erhitzt und so in den 3-Chlorsulfonylthiophen-4-carbonsäuremethylester
umgewandelt.
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Eine ähnliche Umsetzung mit zahlreichen Stufen zeigt die deutsche
Offenlegungsschrift 2 557 070.
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Der so erhaltene Chlorsulfonylthiophen-4-carbonsäureester kann mit
Ammoniak zum 3-Sulfonamid umgewandelt und dieses zur 3-Sulfamoylthiophen-4-carbonsäure
hydrolysiert werden; durch Cyclisierung, z.B. mit Polyphosphorsäure, erhält man
das 2,3-Dihydro-3-oxo-thieno E5,4-disothiazol-l,l-dioxid (Thiophensaccharin). Auf
entsprechende Weise kann 2,3-Dihydro-3-oxothieno E2,3d3 isothiazol-l,l-dioxid, ein
weiteres Thiophensaccharin, hergestellt werden.
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Von den als Süßstoff geeigneten chemischen Verb;ndungen haben nur
sehr wenige praktische Verwendung gefunden und von diesen erfüllt keine die 5 Bedingungen
hohe Süßkraft, Ungiftigkeit und Abwesenheit eines Bei- oder Nachgeschmacks gleichzeitig.
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Die vorgenannten Thienosaccharine sind saure Verbindungen, die als
solche oder insbesondere in Form ihrer ebenfalls nicht toxischen Salze als Süßstoffe
Verwendung finden. Die Salze können nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung
mit geeigneten organischen oder anorganisehen Basen hergestellt werden, welche zur
Herstellung der als Süßstoff verwendbaren nicht toxischen Salze geeignet sind; vorzugsweise
werden Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, oder Erdalkalimetalloxide
wie Galciumhydroxid verwendet. Als Salze kommen alle nicht toxischen, d.h. physiologisch
unbedenklichen Salze in Betracht Dies sind vor allem die Alkalisalze wie die Kalium-
und insbesondere die Natriumsalze, die Ammoniumsalze, die Erdalkalisalze, insbesondere
das Calciumsalz. Weitere in Betracht kommende Kationen der Salze können im Bedarfsfall
vom Fachmann ausgewählt werden, da die Kationen, wie oben angegeben, ungiftig und
wasserlöslich sein müssen und diese Eigenschaften bestimmter Kationen von Metallen
wohlbekannt sind bzw.
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im Falle der Wasserlöslichkeit durch einen einfachen Versuch ermittelt
werden können. Die vorgenannten Thiophensaccharine sowie seine nicht toxischen und
wasserlöslichen Salze zeichnen sich durch überragende Hubkraft, Abwesenheit von
Nebengeschmack und Ungiftigkeit aus. Dementsprechend eignen sich diese Verbindungen
ganz besonders als künstliche Süßstoffe, z.B. zum Süßen von Speisen und Getränken
sowie zum Verbessern des Geschmacks von Arzneimitteln. Wegen ihrer hohen Süßkraft
und ihrem Mangel an Nährwert sind die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen
ganz besonders wertvoll zum Sßen der Speisen für Diabetiker sowie für Personen,
welche zur Fettleibigkeit neigen oder an Darmerkrankungen leiden. Weiter können
sie auch als Zusatz für Futtermittel in der Viehhaltung verwendet werden.
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Die Synthese der Thiophensaccharine war aber durch die vorgenannte
große Zahl an Syntheseschritten, insbesondere auch zur Herstellung der 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäureverbindungen,
im Hinblick auf einfachen und wirtschaftlichen Betrieb,
Ausbeute
und Raum-Zeit-Ausbeute an Endstoff noch nicht völlig befriedigend.
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Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von
3-Halogensulfonylthiophen-4-carbonsäureverbindungen der Formel
worin R1 einen aliphatischen Rest oder ein Wasserstoffatom bedeutet und X ein Halogenatom
bezeichnet, wobei man in einem ersten Schritt 3-Ketothiophan-4-carbonsäureverbindungen
der Formel
worin R1 die vorgenannte Bedeutung besitzt, mit einer Sulfonsäureverbindung der
Formel R2 - SO2Y IIIa, worin R2 einen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet,
Y ein Halogenatom oder den Rest -OR1 oder den Rest
bezeichnet und R1 die vorgenannte Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen
3-Sulfonato-dihydrothiophen-4-carbonsäureverbindungen der Formel
worin R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem zweiten Schritt mit
einem Alkalipolysulfid umsetzt und die so erhaltenen Polysulfido-(3,3')-bis- Sihydrothiophen-4-carbonsäureverbindungen3
der Formel
worin R1 die vorgenannte Bedeutung besitzt und n 2 oder eine ganze Zahl oberhalb
2 bezeichnet, in einem dritten Schritt mit Chloriden oder Bromiden der Schwefelsäure
oder mit Chlor umsetzt und die so erhaltenen Polysulfido-(3,3')-bis-[thiophen-4-carbonsäureverbindungeng
der Formel
worin R1 und n die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem vierten Schritt mit
Halogen und Wasser umsetzt.
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Es wurde nun gefunden, daß sich dieses Verfahren weiter ausgestalten
läßt und zu einem Verfahren zur Herstellung von 3-Halogensulfonylthiophen-2-carbonsäureverbindungen
der Formel
worin R1 einen aliphatischen Rest oder ein Wasserstoffatom bedeutet
und X ein Halogenatom bezeichnet, verallgemeinern läßt, wenn man in einem ersten
Schritt 3-Ketothiophan-2-carbonsäureverbindungen der Formel
worin R1 die vorgenannte Bedeutung besitzt, mit einer Sulfonsäureverbindung der
Formel R2-S02Y III, worin R2 einen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet,
Y ein Halogenatom oder den Rest -OR1 oder den Rest
bezeichnet und R1 die vorgenannte Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen
3-Sulfonato-dihydrothiophen-2-carbonsäureverbindungen der Formel
worin R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem zweiten Schritt mit
einem Alkalipolysulfid umsetzt und die so erhaltenen Polysulfido-(3,3')-bis- rdihydrothiophen-2-carbonsäureverbindungen
der Formel
worin R1 die vorgenannte Bedeutung besitzt und n 2 oder eine ganze Zahl oberhalb
2 bezeichnet, in einem dritten Schritt mit Chloriden oder Bromiden der Schwefelsäure
oder mit Chlor umsetzt und die so erhaltenen Polysufido-(3,3')-bis-[thiophen-2-carbonsäureverbindunger3
der Formel
worin R1 und n die vorgenannte Bedeutung besitzen, in einem vierten Schritt mit
Halogen und Wasser umsetzt.
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Die Umsetzung kann für den Fall der Verwendung von 3-Ketothiophan-2-carbonsäuremethylester,
p-Toluolsulfonsäure, Natriumdisulfid und Chlor durch die folgenden Formeln wiedergegeben
werden:
Im Vergleich zu den bekannten Verfahren liefert das Verfahren nach der Erfindung
überraschend auf einfacherem und wirtschaftlicherem Wege 3-Halogensulfonylthiophen-2-carbonsäureverbindungen
in besserer Ausbeute, besserer Raum-Zeit-Ausbeute und Reinheit. Umständliche, mehrstufige
Synthese- und Reinigungsoperationen werden vermieden. Es können so, ausgehend von
leicht zugänglichen Ausgangsstoffen, unter Einsparung von mehreren Syntheseoperationen
und Aufarbeitungsoperationen auf einfacherem Wege Thiophensaccharine hergestellt
werden; wesentliche Mengen an Lösungsmittel, Katalysatoren und Hilfsmittel werden
eingespart bzw durch leichter zugängliche ersetzt.
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Die Ausgangsstoffe II können in bekannter Weise, z.B. aus a,B-ungesättigten
Carbonsäuren bzw. deren Estern durch Umsetzung mit Thioglykolsäureestern (US -Patentschrift
3 445 475, JACS 68, 2 229 - 2 235 (1946), Monatshefte der Chemie 104, 1 520 - 1
525 (1973)) oder durch Umsetzung von 3-Oxo-tetrahydro-thiophenen (Organic Reactions
VI, 443 - 468) oder ihren Enolatsalzen mit geeigneten Acylierungsreagenzien, z.B.
Säureanhydriden,
erhalten werden. Bevorzugte Ausgangsstoffe II,
Stoffe III, IV, V, VI und dementsprechend bevorzugte Endstoffe I sind solche, in
deren Formeln R und R gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen
Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steinen, R1 auch ein Wasserstoffatom bedeutet,
Rc. auch einen Phenylrest oder Alkylphenylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen bezeichnet,
X für ein Chloratom oder Bromatom steht, Y ein Chloratom, Bromatom, eine Hydroxylgruppe,
einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstorfatomen, oder den Rest
worin R2 die vorgenannte bevorzugte Bedeutung besitzt, bedeutet, n eine Zahl von
2 bis 9, zweckmäßig 2 bis 8, vorteilhaft, 2 bis 5 und bevorzugt 2 bezeichnet. Die
5-Oxo-tetrahydroverbindung (5-Keto-thiophanverbindung) II kann auch in Gestalt der
tautomeren 3-Hydroxyverbindung
verwendet werden. Die vorgenannten Reste können noch durch unter den Reaktionsbedingungen
inerte Gruppen oder Atome, zeB. Carbalkoxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkylgruppen, Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Phenylreste
substituierende Hydroxygruppen, Chloratome, Carboxylgruppen, substituiert sein.
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In der 1. Stufe kann Ausgangsstoff III mit Ausgangsstoff II in stöchiometrischem
Verhältnis oder im Uberschuß umgesetzt werden. Man verwendet im allgemeinen Mengen
von 1 bis 2, vorzugsweise von 1 bis 1,1 Mol Sulfonsäureverbindung III, bezogen auf
Ausgangsstoff II.
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Vorteilhafte Sulfonsäureverbindungen III sind Monoalkansulfonsäuren
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methansulfonsäure, Athansulfonsåure,
Propan-l-sulfonsäure, n-Butan-1-sulfonsäure, n-Pentan-l-sulfonsaure, n-Hexan-l-sulfonsäure;
Halogenalkansulfonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere
2-Chloräthan-1-sulfonsäure,
2-Brom-1-äthansulfonsäure, 3-Chlorpropan-lssulfonsäure, 5-Chlorbutan-l sulfonsäure,
4-Chlorbutan-1-sulfonsäure, 1-Chlorbutan-3-sulfonsäure, l-Chlorbutan-4-sulfonsäure9
perfluorierte Alkansulfonsäuren mit 1 bis 6 Kohlensoffatomen, insbesondere Perfluormethansulfonsäure,
Perfluorähansulfonsäure, Perfluoropropan-1-sulfonsäure, Perfluorbutan-.I-su sulfonsäure,
Perfiuorpentan-lsulfonsäure, Perfluorhexan-1-sulfonsäure; Benzolsulfonsäuren, insbesondere
Benzolmonosulfonsåure, 2 Methylbenzolsulfonsäure, 3-Methylbenzolsulfonsäure, 4-Methylbenzilsulfonsäure,
2,4-Dimethylbenzolsulfonsäure, 2,5-Dimethylbenzolsulfonsäure, 2,4,5-Trimethylbenzolsulfonsäure,
4-Isopropylbenzolsulfonsäure, 4-n-Octylbenzolsulfosäure, 4-Dodecylbenzolsulfonsäure;
teilweise hydrierte aromatische Sulfonsäuren wie Indan-5-sulfonsäure, Tetralin-2-sulfonsäure;
Carboxybenzolsulfonsäuren, Halogenbenzolslfonsäuren und Hydroxybenzolsulfonsäuren,
insbesondere 2-Carboxybenzolsulfonsäure, 3-Carboxybenzolsulfonsäure, 4-Carboxybenzolsulfonsäure,
3,5-Dicarboxybenzolsulfonsäure, 3,4-Dicarboxybenzolsulfonsäure, 2-Chlor-5-carboxybenzolsulfonsäure,
3-Chlor-4-carboxybenzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 5-Chlorbenzolsulfonsäure,
2-Chiorbenzolsulfonsäure, 2,5-Dichlorbenzolsulfonsäure, 3,4-Dichlorbenzolsulfonsäure,
2,4,5-Trichlorbenzolsulfonsäure, 2-Hydroxybenzolsulfonsäure, 3-Hydroxybenzolsulfonsäure,
4-Hydroxybenzolsulfonsäure, 3-Chlor-4-methylbenzolsulfonsäure, 5-Chlor-2-methylbenzolsulfonsäure,
4-Chlor-3-methylbenzolsulfonsäure, 3-Chlor-4-hydroxybenzolsulfonsäure, 5-Chlor-2-hydroxybenzolsulfonsäure;
mehrkernige aromatische Sulfonsäuren, insbesondere Benzophenon-4-sulfonsäure, Diphenylmethan-4-sulfonsäure,
Diphenylsulfon-5-sulfonsäure, Naphthalin-l-sulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure,
Diphenyläther-4-sulfonsäure, Acenaphten-3-sulfonsäure, Acenaphthen-5-sulfonsäure;
entsprechende Sulfonsäurechloride, Sulfonsäurebromide; entsprechende Methyl-, Äthyl-,
n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sekO-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-,
Hexyl-ester vorgenannter Sulfonsäuren; entsprechende Sulfonsäureanhydride; bevorzugt
sind Methansulfonsäurechlorid,
p-Toluolsulfonsäure*nhydr id, Benzolsul
fonsäureanhydrid, Benzolsulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäureanhydrid.
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Es kommen beispielsweise als Ausgangsstoffe II in Betracht: 2-Carboxy-,
2-Athoxycarbonyi, 2-Methoxycarbonyi-, 2-n-Butoxycarbonyl-, 2-tert.-Butoxycarbonyi-,
2-sek-Butoxyearbonyl-, 2-Propoxycarbonyl-, 2-Isobutoxyearbonyl-, 2-Isopropoxycarbonyl-,
2-Pentoxycarbonyl--, 2-Hepty.loxycarbonyl 2-Hexoxycarbonyl-3-hydroxy-dihydrothiophen
Vorteilhaft setzc man in der 1. 3tufe in Gegenwart eines säurebindenden Mittels
in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß, zweckmäßig in einer Menge von 1 bis
1,1 Aquivalenten säurebindendem Mittel, bezogen auf 1 Mol Ausgangsstoff II, um Bevorzugte
säurebindende Mittel sind tertiäre Amine, Erdalkali-, Ammonium- und insbesondere
Alkaliverbindungen sowie entsprechende Gemische Vorteilhafte Alkali und Erdalkaliverbindungen
sind die Hydroxide, Oxide, Carbonate, Bicarbonate, Salze schwacher bzw. mehrbasischer
Säuren, Alkoholate von Calcium, Barium, Magnesium, Lithium und insbesondere Natrium
und Kalium.
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Es kommen z,B. als basische Verbindungen in Frage: Kaliumhydroxid,
Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid,
Bariumoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumcarbonat, Natriumacetat, -propionat, -äthylenglykolat,
-methylat, -propylat, -isopropylat, -äthylat, -tripropylenglykolat, Kallum-tert
butylat, Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, Diäthylanilin, Dimethylaminoäthanol,
N-Athylpiperidin, N-Methylpyrrolidin, Dimethylanilin, Chinolin, N-Methylpyrrolidon,
Ebenfalls können basische Ionenaustauscher zur Säurebindung verwendet werden.
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Die Reaktion der ersten Stufe wird in der Regel bei einer Temperatur
zwischen -20 bis +2000C, vorzugsweise zwischen -10 bis +lO0C, unter vermindertem
oder erhöhtem Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich
durchgeführt. Zweckmäßig verwendet man eine Reaktionskomponente, zweckmäßig ein
tertiäres Amin wie Pyridin, als Lösungsmedium, gegebenenfalls verwendet man unter
den Reaktionsbedingungen
inerte organische Lösungsmittel wie aromatische
Kohlenwasserstoffe, z.B Toluol, Athylbenzol, o-, m-, p-Xylol, Isopropylbenzol, Methylnaphthalin;
Alkanole und Cycloalkanole wie Äthanol, Methanol, n-Butanol, Isobutanol, tert¢-Butanol,
Glykol, n-Propanol, Isopropanol, Amylalkohol, Cyclohexanol, 2-Methyl-4-pentanol,
Athylenglykolmonoäthyläther, 2-Athylhexanol, Methylglykol, n-Hexanol, Isohexylalkohol,
Isoheptylalkohol, n-Heptanol, Athylbutanol; und entsprechende Gemische.
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Zweckmäßig verwendet man das Lösungsmittel in einer Menge von 200
bis 10 000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 400 bis 2 000 Gewichtsprozent, bezogen
auf Ausgangsstoff II Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch
von Ausgangsstoff II, Ausgangsstoff III, zweckmäßig Lösungsmittel und/oder basischer
Verbindung wird während 5 bis 15 Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalten Dann
wird der Stoff IV aus dem Gemisch in üblicher Weise, z.B durch fraktionierte Destillation,
abgetrennt In dem zweiten Schritt der Reaktion werden die so erhaltenen 5-Sulfato-dihydrothiophen-2-carbonsäureverbindung
IV mit dem Alkalipolysulfid in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß, vorzugsweise
in einem Verhältnis von 0,5 bis 1,0, insbesondere von 0,5 bis 0,6 Mol Polysulfid
je Mol Stoff IV, umgesetzt.
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Bezüglich der Herstellung von Polysulfiden wird auf Ullmanns Encyklopädie
der technischen Chemie, Band 15, Seiten 527 bis 530, verwiesen. Vorteilhaft sind
Kaliumpolysulfid und insbesondere Natriumpolysulfid, insbesondere mit 2 bis 8, vorteilhaft
2 bis 5 Schwefelatomen. Bevorzugt sind Kaliumdisulfid und Natriumdisufid. Die Reaktion
des 2. Schrittes wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen -30 bis +100°C,
votzugsweise zwischen -10 bis +30°C, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder
vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt. Zweckmäßig
verwendet man Wasser als Lösungsmittel, vorteilhaft in Gestalt der wäßrigen Polysulfidlösung,
Polysulfidsuspension oder Polysulfiddispersion.
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Zweckmäßig sind 0 bis 100, vorzugsweise 0 bis 60 Gewichtsprozent Wasser,
bezogen auf Ausgangsstoff II. Gegebenenfalls verwendet
man auch
unter den Reaktionsbedingungen inerte, organische Lösungsmittel wie Dimethylformamid,
N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid; und entsprechende Gemische. Zweckmäßig verwendet
man das organische Lösungsmittel in einer Menge von 200 bis 10 000 Gewichtsprozent,
vorzugsweise von 400 bis 1 000 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II.
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Die Reaktion des 2. Schrittes kann wie folgt durchgeführt werden:
Ein Gemisch des Stoffs IV, des Polysulfids, des Wassers und/oder des Lösungsmittels
wird während 0,5 bis 8 Stunden bei der Reaktionstemperatur gehalten. Aus dem Gemisch
wird dann der Stoff V in üblicher Weise, z.B. durch Extraktion mit einem Lösungsmittel
wie Methylenchlorid, Waschen mit Wasser, Trocknen und Destillation, isoliert.
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Die Stoffe V werden im 3. Schritt mit den erfindungsgemäßen Dehydrierungsmitteln
in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß, vorzugsweise mit 1 bis 2, insbesondere
1 bis 1,1 Äquivalenten Dehydrierungsmittel, bezogen auf 1 Mol Ausgangsstoff II oder
V, umgesetzt. Die Dehydrierungsmittel sind Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid und Chlor.
Die Reaktion des 3. Schrittes wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen -20
bis +1000C, vorzugsweise zwischen -10 bis +30°C, unter vermindertem oder erhöhtem
Druck oder vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt.
Zweckmäßig verwendet man unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel. Als
Lösungsmittel kommen z.B. in Frage: aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol,
Äthylbenzol, o-, m-, p-Xylol, Isopropylbenzol, Methylnaphthalin; Halogenkohlenwasserstoffe,
insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe, z.B.
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Tetrachloräthylen, 1,1,2,2- oder 1,1,1,2-Tetrachloräthan, Amylchlorid,
Cyclohexylchlorid, Dichlorpropan, Methylenchlorid, Dichlorbutan, Isopropylbromid,
n-Propylbromid, Butylbromid, Chloroform, Äthyljodid, Propyljodid, Chlornaphthalin,
Dichlornaphthalin, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1,1- oder 1,1,2-Trichloräthan, Trichloräthylen,
Pentachloräthan, 1,2-Dichloräthan, l,l-Dichloräthan, n-Propylchlorid, 1,2-cis-Dichloräthylen,
n-Butylchlorid, 2-, 5- und iso-Butylchlorid,
Chlorbenzol, Fluorbenzol,
Brombenzol, Jodbenzol, o-, p- und m-Dichlorbenzol, o-, p-, m-Dibrombenzol, o-, m-,
p-Chlortoluol, 1,2,4-Trichlorbenzol, l,10-Dibromdekan, 1,4-Dibrombutan; Äther, z.B.
Äthylpropyläther, Methyl-tertO-butyläther, n-Butyläthyläther, Di-n-butyläther, Diisobutyläther,
Diisoamyläther, Diisopropyläther, Anisol, Phenetol, Cyclohexylmethyläther, Diäthyläther,
Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Thioanisol, ß,B'-Dichlordiäthyläther;
aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B.
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Heptan, Pinan, Nonan, Benzinfraktionen innerhalb des Siedepunktintervalls
von 70 bis 1900C, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petroläther, Dekalin, Pentan, Hexan,
Ligroin, 2,2,4-Trimethylpentan, 2,2,5-Trimethylpentan, 2,3,3-Trimethylpentan, Octan;
Dimethylformamid; und entsprechende Gemische. Zweckmäßig verwendet man das Lösungsmittel
in einer Menge von 200 bis 10 000 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 400 bis 2 000
Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II oder V Es ist auch bisweilen vorteilhaft,
die Umsetzung unter Belichtung mit einer Lichtquelle von 2 000 bis 8 000 R durchzuführen.
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Ebenfalls können Hilfsmittel wie Azobis-isobutyronitril, zweckmäßig
von 1 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf Ausgangsstoff II oder V, zugesetzt werden.
Zweckmäßig setzt man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels um, wobei die für
den 1. Schritt der Umsetzung angegebenen Mengen und/oder Stoffe, gerade auch die
vorteilhaften Mengen und Stoffe, in Betracht kommen.
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Die Reaktion des 3. Schrittes kann wie folgt durchgeführt werden:
Ein Gemisch des Stoffs V, des Dehydrierungsmittels und gegebenenfalls des Lösungsmittels
und/oder säurebindenden Mittels wird während 0,5 bis 3 Stunden bei der Reaktionstemperatur
gehalten. Aus dem Gemisch wird dann der Endstoff in üblicher Weise, z.B. durch Extraktion
mit einem der vorgenannten Lösungsmittel oder Waschen mit Alkali, z.B. einer Natriumbicarbonatlösung,
und Destillation der organischen Phase, isoliert.
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Die so erhaltenen Polysulfido-(3,')-bis-iophen-2-carbonsäureverbindungen
VI werden mit Halogen und/oder Wasser in stöchiometrischer Menge oder im Uberschuß,
vorzugsweise in einem Verhältnis von 5 bis 10, insbesondere von 5 bis 6 Mol Halogen
je Mol Stoff II oder VI und/oder von 4 bis 100, insbesondere von 4 bis 20 Mol Wasser
je Mol Stoff II oder VI umgesetzt. Bevorzugt sind als Halogene Brom, Jod und insbesondere
Chlor. Die Reaktion wird in der Regel bei einer Temperatur zwischen -30 bis +1000C,
vorzugsweise zwischen -10 bis +LOOC, unter vermindertem oder erhöhtem Druck oder
vorzugsweise drucklos, kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt.
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Zweckmäßig verwendet man unter den Reaktionsbedingungen inerte, organische
Lösungsmittel wie die schon für den 5 Schritt des Verfahrens genannten Lösungsmittel,
zweckmäßig mit den vorgenannten allgemeinen bzw bevorzugten Mengen, Lösungsmittelgruppen
und/oder Einzellösungsmitteln. Es ist auch bisweilen vorteilhaft, die Umsetzung
unter Belichtung mit einer Lichtquelle von 2 000 bis 8 000 R durchzuführen Ebenfalls
können Hilfsmittel wie Azobis-isobutyronitril, zweckmäßig von 1 bis 5 Gewichtsprozent,
bezogen auf Ausgangsstoff II oder VI, zugesetzt werden Die Reaktion des 4. Schrittes
kann wie folgt durchgeführt werden: Ein Gemisch des Stoffs VI, des Wassers und Halogens
und gegebenenfalls des Lösungsmittels wird während 0,5 bis 3 Stunden bei der Reaktionstemperatur
gehalten. Aus dem Gemisch wird dann der Endstoff in üblicher Weise, z.B. durch Abtrennung
der organischen Phase des Reaktionsgemischs und fraktionierte Destillation, abgetrennt.
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Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Thiophenverbindungen
sind wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von Pharmazeutika (belgisches
Patent 832 707), Farbstoffen und Pflanzenschutzmitteln und haben eine antiinflammatorische,
analgetische und antirheumatische Wirkung. Besonders geeignet für diese Verwendung
sind alle Endstoffe mit vorgenannten bevorzugten Bedeutungen der Reste. Bezüglich
der Verwendung wird auf die vorgenannte Literatur und Ullmanns Encyklopädie der
technischen
Chemie, Band 17, Seite 354, verwiesen. Insbesondere sind die Endstoffe I Ausgangsstoffe
für die Herstellung von Süßstoffen, die ungiftig und frei von einem Nebengeschmack
sind, geschmacksverbessernden Hilfsmitteln, Diabetikhilfsmitteln und Futtermitteln
und liefern die Möglichkeit einer einfachen und wirtschaftlichen Synthese von Thiophensaccharinen.
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Die in den folgenden Beispielen aufgeführten Teile bedeuten Gewichtsteile
Sie verhalten sich zu den Volumenteilen wie Kilogramm zu Liter.
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Beispiel a) (Herstellung des Stoffs IV): 3=Methylsulfonat.odthydrothiophen-2-carbonsäuremethylester
16 Teile 3-Ketothiophan-2-carbonsäuremethylester und 8,6 Volumenteile Methansulfonsäurechlorid
werden bei OOC in 100 Volumenteilen Pyridin gelöst. Die Lösung wird bei 5 0C 15
Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch in 150 Volumenteile Eiswasser
gegeben und dreimal mit 50 Volumenteilen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen werden zweimal mit 50 Volumenteilen l0-gewichtsprozentiger, wäßriger
Zitronensäurelösung und dreimal mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen.
Nach dem Trocknen und Einengen der organischen Phasen erhält man 18,8 Teile (79
% der Theorie) 3-Methylsulfonato-dthydrothiophen-2-carbonsäuremethylester vom Fp
75 bis 770C
b) (Herstellung des Stoffs V): Disulfido-(5,5')-bis-(dihydro
thiophen-2-carbonsäuremethylester)
50 Volumenteile Dimethylformamid und 9,52 Teile 3-Methylsulfonato-dihydrothiophen-2-carbonsäuremethylester
werden vorgelegt. Während einer Stunde gibt man portionsweise 3,3 Teile Dinatriumdisulfid
(enthält je Mol 5 Mol Kristallwasser) bei 20 bis 250C zu. Das Gemisch wird bei OOC
während 6 Stunden gerührt, mit 200 Volumenteilen Methylenchlorid verdünnt und in
200 Teile Eiswasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, fünfmal mit je
200 Volumenteilen Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und
eingeengt. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 5,25 Teile
(75 % der Theorie) Disulfido-(5,5' ) bis-(dihydrothiophen-2-carbonsäuremethyl ester)
vom Fp 155 bis 1570C.
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c) (Herstellung des Stoffs VI): Disulfido-(3,3')-bis-(thiophen-2-carbonsäuremethylester)
50 Volumenteile Methylenchlorid und 3,5 Teile Disulfido-(3,3')-bis-(dthydrothiophen-2-carbonsäuremethylester)
werden vorgelegt. Bei 230C werden während 15 Minuten 1,62 Volumenteile Sulfurylchlorid
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 230C nachgerührt, mit 50 Volumenteilen
Methylenchlorid verdünnt, dreimal mit je 100 Volumenteilen Wasser ausgewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert
und eingeengt. Man erhält
5,59 Teile (98 % der Theorie) Disulfido-(3,3')-bis-(thiophen-2-carbonsäuremethylester)
vom Fp 144 bis 1450C.
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d9 (Umsetzung): 3-Chlorsolfonylthiophen-2-carbonsäuremethylester
34,6 Teile Disulfido-(3,3')-bis-(thiophen-2-carbonsäure methylester) werden in einem
Gemisch von 300 Teilen Tetrachlorokohlenstoff und 50 Teilen Wasser gelöst. Bei 3°C
werden 432 Teile C12 während 1,5 Stunden eingeleitet. Nach der Zugabe wird das Gemisch
zwei Stunden bei 50C gerührt.
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Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der
ölige Rückstand kristallisiert und wird aus Tetrachlorokohlenstoff umkristallisiert.
Man erhält 22,1 Teile (92 X der Theorie) 3-Chlorsulfonylthiophen-2-carbonsäuremethylester
vom Fp 60 bis 620C.