JPS59133201A - 多糖類の解重合およびスルフエ−ト化法 - Google Patents

多糖類の解重合およびスルフエ−ト化法

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JPS59133201A
JPS59133201A JP58252447A JP25244783A JPS59133201A JP S59133201 A JPS59133201 A JP S59133201A JP 58252447 A JP58252447 A JP 58252447A JP 25244783 A JP25244783 A JP 25244783A JP S59133201 A JPS59133201 A JP S59133201A
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acid
sulfate
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アンナマリア・ナギ−
ジヤン・ジヤアコモ・トリ
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Anic SpA
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Sanofi SA
Anic SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 スルフェート化多糖類は化粧品、織物、栄養および薬品
工業において非常に重要な化合物である。更に詳しくは
、それらを静脈血栓症の予防に使用子ることが勧められ
ている（ｊ、Ｂ。
Ｊ　ａｃｑｕｅｓによるファーマコロジカルレビューズ
（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　
）、１９７９．と。
９９〜１６６貢〕。
その上、低分子量スルフェート化多糖類は抗血栓非−凝
固阻止剤として提案されており、出血の危険性が弱い［
Ｄ、Ｐ、　Ｊｈｏｍａｓのセミナーズインヘマトロジ−
（Ｓｅｍ１ｎａｒｓ　ｉｎ　Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ。
１９７８、１５．１〜１７頁］。
低分子量スルフェート化多糖類は低分子量多糖類のヌル
フェート化によシ得られる。スルフェート化は一般に、
ピリジン中のクロルスルホン酸による処理（Ｍ、Ｌ、　
Ｗｏｌｆｒｏｍ　外、Ｊ、Ａｍ。
、、Ｃｈａ＋ｍ、　　Ｓｏｃ、　１９５３．　７５．Ｉ
Ｆ１９）又は三酸化イオウ（無水硫酸）と中性溶媒との
付加物によル処理（Ｐ、Ｌ、　Ｗｈｉｌｓｔｅｒ、　ｗ
、ｗ、　５ｐｅｎｃｅｒ＋メンツズカーボハイドレート
ケム、　（ＭｅｔｈｏｄｓＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　
Ｃｈｅｍ、　）、　１９６４．４．２９７〜２９８：Ｒ
，Ｌ、　ｗｈｉｌｓｔｅｒ、　１ｂｉｄ、、　１９７２
．６．４２６〜４２９）によって行われる。
低分子量多糖類は一般に、種々の分子量を有する種（５
ｐｅｃｉｅｓ　）全体を分別するか、或いは非分別多糖
類を、亜硝酸を用いて制御解重合することにより得られ
る。
しかしながら、公知のスルフェート化法はいくつかの一
欠点、特に操作条件に基づく欠点および反応制御の困難
性による欠点、を提起する。
他方、解重合法はまた；数パーセントの不活性生成物を
生じる欠点を提起する。
ヘパリンのようなＮ−スルフェート化多糖類の場合には
、解重合法は寸だ、ヘパリンの生物活性に不可欠の該Ｎ
−スルフェート化された基の加水分解をリーす。
驚くべき、ことに、ここで多糖類を硫酸とクロルスルホ
ン酸との混合物と反応させることにより、解重合および
スルフェート化が同時に行われることが見出された。こ
の発見は非常に驚くべきことである。何故なら特に、ス
ルフェート化は、存在するであろう第一水酸基に対して
常に完全であることも見出されたからである。
従って、本発明の目的は、多糖類を硫酸お上びクロルス
ルホン酸の混合物と反応させることを！ｉ＆徴とする多
糖類の解重合およびスルフェート化法を提供することに
あ、る。
混合物において、２　ｆ！ｉの酸は濃厚である；好まし
くはそれらの濃度は少なくとも９５重量係である。
二つの酸の割合は極めて可変性であり、そしてクロルス
ルホン酸が硫酸中に痕跡量から硫酸：クロルスルホン酸
の比が容量比にて４：１までであり得る。有利には硫酸
／クロルスルホン酸の比は４：１ないし１：１の間で変
化し、約２：１の比が特に好ましい。
反応温度および硫酸／クロルスルホン酸混合物中の出発
物の濃度は基質の性質に従って変化させ得る。例えば、
溶解度の低いセルロースの場合には史に高い希釈度が示
唆され、一方キトザンの場合には高濃度を使用しそして
反応を比較的低温にて行うことができる。
一般に、反応温度は−２０ないし＋４０℃の間で変化さ
せ得る。反応温度に従って数分から２時間の時間の後、
反応は完了しそして解重合されそしてスルフェート化さ
れた多糖類は慣用技術に従って、例えば中和および透析
、クロマトグラフィー、又は凍結乾燥によって単離され
る。
解重合されそしてスルフェート化された多糖類はまた反
応混合物を、最終生成物が不溶性となる溶媒例えばジエ
チルエーテルのような非極性中性溶媒中に注ぎ、生成し
た沈殿物を濾過しそして糖類化学にて知られた技術に従
って精製することによっても単離し得る。
解重合されそしてスルフェート化された多糖類は更に、
通常の方法、例えば凍結乾燥又は減圧蒸発に従って、且
つ公知の物理化学的方法に従ってそのアルカリ金属塩と
して単離し得る。
カルシウム塩のような他の塩は、アルカリ塩、好捷しく
けナトリウム塩から出発して、適当な塩（例えばカルシ
ウム塩）との交換反応により、随意イオン交換樹脂を使
用することによって、得ることができる。
Ｊｌ−常に高い」１合度を有する出発多糖類の場合には
、例えばキトサン、キチン又はセルロースの場合には、
該出発物を公知め方法、例えば亜硝酸処理に従って前も
って解重合するのが有利である。このように前もって部
分的に解重合さｆＩた生成物は、本発明の方法に従って
更に解重合およびスルフェート化することができる。
１１′、常に高い分子量を有する出発多糖類はまた２回
本発明の方法に付すことができる。そのような場合、Ｍ
ｒｒ＝合生成物を分離することも必要でない；追加量の
硫酸／クロルスルホン酸混合物を、例えば１時間後に反
応混合物に加えることができる。驚くべきことに、この
操作は少しの分解も或いは追加のスルフェート化も引起
さない。例えばセルロースの場合、解重合されそして６
−位、即ち第一水酸基、が全体的にスルフェート化され
た化合物がとや操作によって得られる。
本発明の方法は公知の多糖類に対して実施し得る。適し
た出発材料はヘパリン、ヘパランスルフェート、キトサ
ン、キチン、セルロース、澱粉、グアラン、コンドロイ
チン硫酸、ポリキシラン、イヌリン、テルマタンスルフ
エート、ケラタン、マンナン、スクレログルカン、カラ
クトマンナン、デキストラン、ガラクタン、キザンタン
である。
本発明の方法はその選択性および掃作の何坪１１さによ
り有利である。例えばヘノクリンの場合、分子量２００
０ないし９０００を有し月つスルフェート化度が出発ヘ
パリ／のそれよりも高い解重合サレ且ツ’超スルフｘ−
）化（ｓｕｐｅｒｓｕｌｆａｔｅｄ）“ヘパリンが得ら
れる。とのＭ重合されそしてゝゝ超スルフェート化〃さ
レタヘノくリンニフ・イテは、第一水酸基の全部がスル
フェート化されている。
キトサンの場合、本発明による硫酸／クロルスルホン酸
混合物との反応により、分子量７５：出発化合物の分子
量のように非常に大きいために解重合度が未知であるが
、しかし解重合されているものと推定されるキトサンが
与えられる。
この化合物の第一水閘ｔ、ｔは選択的にスルフェート化
され、第二水酸基又は遊離アミン基土への変更はない。
更に、本発明の方法によると１反応源度および／又は時
間を適当に変えることにより、スルフェート化度を制御
することができる。例えば、再びキトサンの場合、６位
に選択的なスルフェート化の度合いが−０よりも高く、
］して達するととができるキトサンを得ることができる
。
セルロース、烈粉およびキチンはキトサンのような挙１
ｊりをする。
コンドロイチン硫酸およびデルマタンスルフェートはヘ
パリンのような挙動をする。
グアランの場合、Ｄ−マンノースの第１水酸基上に硫酸
基を有する解重合グアランを得ることができる。
解重合度は出発物の分子量およびその安定性に従って変
化する。
セルロースおよび澱粉の場合、解重合度がより大きい解
重合されそしてスルフェート化されだ生成物が得られる
。
コンドロイチン硫酸およびテルマタンスルフ工−トは安
定性がより低くそして解重合は三−および四糖類まで進
み得る。
一般にか１重合度は、硫酸／クロルスル比、反応時間お
よび二つの酸浴重合物中の出発物の濃度を適当に変える
ことによね制４？−１１　Ｌ　Ｋ尋る。
下記の例は本発明を例示するものである。しかしながら
、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ −４ないし０℃の温度に冷却しだ９５チ硫酸２０ｄおよ
び４０ルスルホンｉ５　１　０　ｍ／！の混合４９１に
、スルフェート化度１．？５そして分子ｇ１ｓ５ａａの
豚の腸粘膜からのヘノく，リン（ＰＲＯＱＵＩＦＩＮ。
ロット７９２６−７９３５，　コード半月：Ｄ−２１２
）１ｆを添加し、次にそれを同じ流度で１時間攪拌する
。室温にて更に６０分間攪拌した後、混合物を玲ジエチ
ルエーテル（−４〜４℃）５００＋＋＋／！中に注ぎ、
沈澱物！をＰ取しそして冷ジエチル工−チルで洗浄する
。このようにして得だ生成物を水に溶かし、ｏ、　ｓ　
Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、セし′ｃ３５００Ｄの膜
〔トーマスジアライズトｆ　ニー　ヒンク（ＴＨＯＭＡ
Ｓ　ＤＩＡＬＹＺＥＤ　ＴＵＢＩＮＧ〕５７８７−Ｈ４
７，径１１聰〕中の蒸留水に透析させる。このようにし
て脱塩が行われそして低分子量の部分が除去される。減
圧下にてゆっくシ蒸発を行うことにより、解重合されそ
して超スフｔ、７エート化すしたナトリウムヘパリン（
コード番号：ｋＨ−１６）が９３重景係の収率で、下記
の特性を有する粉末として得られるニー分子量：６ｏｏ
。
一元素分析：　Ｓ：１２．９３ｑ／）：Ｃ：１ａ４８％
：Ｈ：　ｉ５０％：Ｎ：１．７６％ −７（ｋ　７　ｘ−ト化度（５Ｏｓ−／Ｃ００−）　：
　１Ｏ−ＩＲスペクトル：楯酸基特有の、１３００〜１
２０　ｏｃｒｎ　　の範囲内の幅広いバンド、−塩酸中
でのｆｆｆ気泳動：この方法を用いると、移動度はスル
フェート化度の関数である。第１図は、出発ヘパリンと
比して、解重合され且つ超スルフェート化されだヘパリ
ンの下気泳動移動度が著しく増大していることを示す。
−酢酸バリウム電気泳動：第２図は、′緩慢移動性〃お
よび１迅速移動性〃成分の両者を含む出発ヘパリンとは
違って、１緩慢移動性〃の重重０ 気泳動特性を有するものとして、解重合され且つ超スル
フェー（化されたヘパリンを示す。
−１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル：第５図は、出発ヘパリン
のスペクトルと解重合され且つ超スルフェート化すれた
ヘパリンのスペクトルとの比較を示す。新しい低分子量
ヘパリンのスペクトルにおいては、解重合および追加の
硫酸基の導入による影響、並びに６−ＯＨシグナルの消
失により、新しいシグナルが現われる。このようにして
得られた解重合され且つ超スルフェート化されたヘパリ
ンは、著しい脱カルボキシル反応が起ることなく、出発
ヘパリンよりも５３チ高いスルフェート化度を示す。
実施例２ −４ないし０℃の温度に冷却した９８チ硫酸１０ｍ１と
クロルスルホン酸５　ｖｔｌの混合物に、ヘパリンＰＲ
ＯＱＵＩＦＩＮ、ロット７９２６−７９３５のエタノー
ルを用いた沈澱反応により得られそしてスルフェート化
度（５０３−／ＣＯＯ−）　２を有する高分子量部分（
分子量１６５００、コード番号：Ｄ−２１２／Ｄ）５０
０　’Ｙを添加する。混合物を室温に１時間放置し、次
に冷ジエチルエーテル（−１０ないし４℃）２５０ｍｌ
中に注ぎそして炉取する：このようにして得られた沈澱
物を水に溶解し、溶液を０．５Ｎ水酸化ナトリウムで中
和し、そして塩および小さい寸法の反応半放物を除去す
るために、３５００Ｄ（７）膜（ＴＨＯＭＡＳ　ＤＩＡ
ＬＹＺＥＲＴＵＢＩＮＧ　３７８７−Ｈ４７，径１１隨
）内の蒸留水に透析させる。減圧蒸発により、解重合さ
れ且つ超スルフェート化されたナトリウムヘパリン（コ
ード番号：ＡＨ−１８）が６０チの収率で得られる。生
成物は下記の特性を有するニー分子量：　３０００〜５
０００゜ −元素分析：　Ｓ　：　ｊＸ５６％：　Ｃ：　１ａ０３
％：Ｔ（：３．００チ：　Ｎ　：　１．７０％。
−スルフェート化度（５Ｏｓ−／Ｃｏｏ−）　：　２．
６−ＩＲスペ夛トル：硫酸基に特有の１３００〜１２０
０ｃｒｎ　　の範囲の幅広いバンド。
−酢酸バリウム電気泳動：第４図で、ＡＨ−１８が１緩
慢移動性〃成分のみを示すのに対して、出発物は１迅速
移動性〃成分をも示すことが示される。
実施例３ −４ないし０℃の温・度に冷却した、９８チ硫酸１０ｍ
／およびクロルスルホン酸５ｄの混合物に、スルフェー
ト化度（ＳＯ３−／ＣＯＯ−）　１．９５を有スる豚の
腸粘膜からのナトリウムヘパリン（ＰＲＯＱＵＩＦＩＮ
　、　ロット７９２６〜７９３５．　コード番号：　Ｄ
−２２１２）５００■を添加する。
該混合物を室温に１時間放置し、次に冷ジエチルエーテ
ル（−１０ないし４℃）２５０ｍｌ中に注ぎ、その後実
施例１および２に記載したように処理する。このように
して、解重合され且つ超スルフェート化されたナトリウ
ムヘパリン（コード番号：ＡＨ−１９）が９０チの収率
で得られる。該生成物゛は下記の特性を有するニー分子
量：　＝６ｏｏ。
−ス／ｌ／　７．−ト化度（Ｓｏ３〜／Ｃ０ｏ−）　：
　３．０−ＩＲスペクトル：硫酸基に特有の１３００〜
１２００、、、””の範囲内の幅広いバンド、−酢酸バ
リウム電気泳動：第５図で、Ａｌ−１１９がゝＶ慢移動
性〃成分のみを示すのに対して、出発＃ｌｙ）はゝゝ迅
迅速移動性成成分も示すことが示される。
実施例４ −４ないし０℃の温度に冷却した、９８チ研酸１０　ｙ
、ｌと９５チクロルスルホン酸５ｄとの混合物に、ヘパ
リンＰＲＯＱＵ■ＦＩＮ　、ロット７９２６〜７９５５
のエタノールを用すた分別により得られた平均分子縫の
ヘパリン部分（分子量二１００００、：＋−）”番号：
　Ｄ−２１２／２　）５００１Ｗを添加する。該ヘパリ
ン部分はスルフェート化度（ｓｏ！−、／ｃｏｏ−）　
１．５を有しそして非常に重要なゝ迅速移動性〃戚分を
示す酢酸バリウム雷気泳動パターンを有す名。該混合物
を室温にて攪拌下に１時間数１ばし、次に冷ジエチルエ
ーテル（−１０な込し４℃）２５０肩ｌ中に注ぎ、その
後実施例１および２に記載したように処理する。
このようにして、下記の特性を有する解１合され且つ超
スルフェート化されたナトリウムヘパリン（コード番号
：　ＡＩ（−ｔ７　）が得られるニー分子量ニー５ｏｏ
ｏ〜５０００ 一元素分析：　Ｓ　：　１２．７０％：　Ｃ：　１７．
２４％：）１　：　Ａ１０チ：Ｎ：１．６７ｑ６、−ス
ルフェート化度（ＳＯ３−／ＣＯＯ−）　：　２．５−
ＩＲスペクトル：硫酸基に特有の１６００〜１２００Ｃ
１ｎ　の範囲における幅広いバンド。
−酢酸バリウム電気泳動：第６図で、出発ヘパリン部分
と比してＡＨ−１７はゝ＼緩緩慢移動性成成分みを示す
ことが示される。
実施例５ −４ないし０℃の温度に冷却また、９５チ研酸２０ｍ１
！および９８チクロルスルホン酸１０ｍ１の混合物に、
スルフェート化度（５ｏ３−／Ｃ００−）１．９５を有
する豚の腸粘膜からのヘパリン（ＰＲＯＱＵＩＦＩＮ、
ロット７９２６〜７９３５．コード番号：　Ｄ−２１２
）１　？を添加し、次に反応混合物を室温にて１時間攪
拌する。該混合物を冷ジエチルエーテル（−４ないし４
℃）５００−中に注ぎ、沈澱物＋ｆ瀘取しそして冷ジエ
チルエーテルで洗浄する。このようにして得られた生成
物を０．１Ｍ塩化カルシウム水溶液中に溶解し、次にそ
れに０．５Ｍ水酸化カルシウムをｐＨ８となるまで加え
る。該溶液を０．１Ｍ塩化カルシウム溶液５００ｍｅに
対して、そして次に蒸留水に対して透析させる。減圧下
にてゆっくり蒸発させることにより、Ｗｔ＝　Ｍ合され
且つ超スルフェート化されたヘパリンのカルシウム塩が
白色粉末として得られる。
実施例６〜１〇 −４ないし０℃の温度に冷却した、９８チ硫ＱＱ１０ｍ
／’およびクロルスルホン酸５　ｒｎｌの混合物に、ス
ルフェート化度１．９５そして分子量１３５００の豚の
腸粘膜からのヘパリン（ＰＲＯＱＵＩＦＩＮ、ロンドア
９２６〜７９３５．　　コード番号：Ｄ’−２１２’ｊ
５００１０ｇを添加する。実施例１に記載したように操
作することにより、解重合され月つ超スルフェート化さ
れたヘパリン（コード番号：ＡＨ−”１０４）が９８チ
の収車で得られる。
同じ出発ヘパリンを使用した四つの並行実験において同
じ手順および条件に従う。コード番号ＡＨ−１０３，Ａ
Ｈ−１０５，ＡＨ−１０６およびＡＨ−１０７で表わさ
れる生成物が得られる。このようにして得られた生成物
の特性並びにＡＨ−１０４のコード番号の生成物の特性
を表■に示す。
表　■ このようＫ　ｌ、、で得られた五つの化合物は互−に同
じでありそし２て実施例１に記載された化合４吻とも同
じである。
実施例１１〜１４ 四つの兼行実鵡において、−４〜ｏ℃に冷却した９８チ
硫酸１０１Ｈ，ｌとクロルスルポン酸５　ｖｔｌの混合
物に、スルフェート化度（ｓＯｓ　−／　ＣＯＯ−）２
．１そして分子量約１１０００を有する豚の腸粘膜から
の前もって凍結乾慄したヘパリン（ＤＩＯ５ＹＮＴＨハ
ｙ　チＣＨ／Ｎ　６６５　、　ツー　）”？！’ｆ号：
Ｄ−４７９）５００〜を添加する。反応混合物を□℃に
て１時間放置し、次に前もって冷７ｅｌｌ　した（−１
０℃ないし＋４℃）ジエチルエーテル２５暉中に注ぐ。
実施例１に記載したようにして操作することにより、表
Ｖの生成物を得る。
」町□Ｖ −ガナシ＝四つの生成物について二６０００゜−ＩＲス
ペクトル：硫酸基に特有の１３００ないし１２００ｃｒ
ｎ　の間の幅広いバンド、−塩酸中の市気泳ｄυノ：第
７図は出発ヘパリンＤ−４７９のトレースおよび異なる
実験で得られた４試料の一つ（ＡＨ−１０８）のトレー
スを示す。
他の三つの化合物のトレースは同じである。この図は、
出発ヘパリンに比して解重合され且つ超スルフェート化
されたヘパリンの電気泳動移動度が著しく増大している
ことを証明する。
−酢酸バリウム電気泳動：第３図は、出発ヘパリンＤ−
４７９のトレースおよびｋＨ−１０Ｂのトレースを示す
。解重合されそして超スルフェート化されだヘハＩ）ン
は、−緩慢移動性〃成分並びに９迅速移動性〃成分を含
む出発ヘパリンとは違って、ゝ緩慢移動性〃電気泳動プ
ロフィルを有する結果となる。生成物ＡＨ−１０９，Ａ
Ｈ−１１０およびＡＨ−１１１のトレースはＡＩ（−１
０８のトレースと同一である。
実施例１５ −４ないし０℃の湿度に冷却した、９８係硫酸１０＋π
ｌおよびクロルスルホン酸５　ｍｌの混合物に、スルフ
ェート化度１．８、そして分子量１５５００の豚の腸粘
膜からのヘパリン（ＴＥＲＯＰＭＯＮ、バッチ５７５１
０１８、コード番号：　Ｄ−９８）５００■を添加する
。実施例１に記載したように操作することにより、解重
合され且つ超スルフェート化されたヘパリンが７５チの
収率で得られる。該生成物は下記の特性を有するニ ー分子量二二６０００゜ 一元素分析：　Ｓ　：　１３．９０％：　Ｃ：　１５．
７５チ；Ｔ（：２．９６　％　；　Ｎ　二　１．４８％
、−スルフェート化度（ＳＯ３−／　ＣＯＯ−）　：　
２．８±０．１−ＩＲスペクトル：硫酸基に特治の１３
００〜１２００ｃｒｎ　の範囲の幅広いバンド。
−塩酸中での電気泳動：第２図は出発ヘパリンＤ−９８
および生成物ＡＨ−１１８のトレースを示す。
出発ヘパリンＤ−９８と比してＡＩ（−１１８の電気泳
動移動度が著しく増大したことが観察され得る。
第７図はまた、化合物ＡＨ−１１８が化合物ＡＨ−１６
（実施例１１、第１図）およびＡＴ（−１７（実施例４
、第６図）と類似した光比重 （ｐｈｏｔｏｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｕｉ　）略図を有す
るが、一方出発ヘバリンＤ−９８は非常に異質で、実施
例１および４で使用した出発ヘパリンと全く異なること
を示す。
一酢酸バリウム雷、気泳動：第１０図は、ＡＨ−１１８
が、“緩慢移ｌｌＮ１性〃および“迅速移動性“の両り
ν分を示す出発ヘパリンＤ−９８とは異なるゝゝ緩慢移
動性〃のη１気泳動特性を示すことを示す。第１０図は
丑だ、第９図のデータを確認しそして更に・Ｘ＝　＜べ
きことは化合物ＡＨ−１１８が実施例１１のＡＨ−１０
８と、出発ヘパリンが全く異なるにもかかわらず、大き
く異ならないことを示す、。
実施例１６ 前もって０〜４℃に冷却した９５チ硫酸２゜ｒｒｔ／　
トクロルスルホン酸１０ｍ７の混合物に、キトサンＡＮ
　Ｉ　Ｃ，ロット１１６，５００巧を加える。混合物を
同じ温度で約１時間攪拌し、次に前もって冷却したジエ
チルエーテル中に注ぐ。生成した沈澱物を炉取しそして
炭酸カリウム溶液にて中和スル。８５０　ＱＤ　ノＴＨ
ＯＭＡＳ　ＤＩＡＬＹＺＥＲＴＵＢＩＮＧ中での透析後
、キトサン６−スルフェートが得られ、下記の特性を有
するニ ー１置換度（導電率分析法）：１ −ＩＲスペクトル：硫酸基に特有の１６００〜１２００
Ｃ１ｎ　の範囲の幅広いバンド、−１３Ｃ−ＮＭＲスペ
クトル：第一水酸基シグナルの消失および硫酸基に関連
するシグナルの出親。
実施例１７ −４ないし０℃の流度に冷却した９５係硫酸２０ｔｒｔ
ｌと９８％クロルスルホン酸１０ｍ／の混合物に、キト
サンＡＮＩＣ，ロット１１６．１１を加える。反応混合
物を室温にて３０分間放置した後、前もって冷却しだジ
エチルエーテル５００ｄ中に注ぐ。沖過後、沈澱物を水
で洗浄しそしてａ５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、
次に８０００Ｄの膜（ＴＨＯＭＡＳ　ＤＩＡＬＹＺＥＲ
ＴＵＢＩＮＧ）　　内の蒸留水に対して透析を行い、セ
して減圧蒸発する。このようにして、キトサン６−スル
フェートが９０係の収率が得られる。生成物は下記の特
性を有するニ ー星換度（導電率分析法）：α５、即ち６−位の水酸基
の５０％しかスルフェート化されていない。
−ＩＲスペクトル：硫酸基に特有の１３００〜１２００
（−ｒｎ　の範囲の幅広いバンド、〜１３Ｃ−ＮＭＲス
ペクトル：第一水酸基シグナルの減少および硫酸基に関
連するシグナルの出覗、。
実施例１８ ａ）３０％酢酸５０ｍノ中、キトサｙ　ＡＮ　Ｉ　Ｃ，
ロッ）１１６．１１Ｆを含む溶液に、α５Ｍ亜硝酸バリ
ウム−水和物１０ｉｅとｏ、　ｓ　Ｍ　ａ酸１０ｍ／？
とから製造した０、５Ｍ亜硝酸２．３ｍｌを加える。
混合物を室温にて１２時間攪拌し、減圧下にて濃縮しそ
してアセトンで処理する。生成した沈澱物を沖取し、ア
セトンで洗浄し、乾燥し、水に溶解しセしてホウ水素化
ナトリウム３０ＷＬ１にて処理する。室温に１２時間放
置しだ後、ホウ水素化す）　ＩＪウムの過剰分をＡＭＢ
ＥＲＬＩＴＥ　Ｉ針１悼にて破壊し、そしてホウ酸を減
圧下にて且つメタノールの存在下にて蒸発除去する。こ
のようにして、出発キトサンの分子量よりもはるかに小
さい分子量を有する解重合キトサンが得られる。
ｂ）−４ないし０℃の温度に冷却した、９５チ８２９２
０　ｍ　ｌ！：　ｑ　ａ％クロルスルホンＱ＄　１０　
ｒｎ１３からなる混合物に、上記の解重合キトサン１り
を加える。反応混合物ｊを室温にて１時間放置し、次に
前もって冷却したジエチルエーテル２５０πｌ中に注ぐ
；生成した沈澱物をＰ￥４又しそして冷ジエチルエーテ
ルで洗浄する。生成物を水中に溶かし、０，５Ｍ水酸化
ナトリウム溶液で中和する。５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ　　
２５上でのクロマトグラフィーにより脱環した後、解重
合されたキトサン６−スルフェートが９０係の収率で得
られる。生成物は下記の特性を有するニ ー置換度（導電率分析法）：１ −ＩＲスペクトル：硫酸基に特有の１３００〜１２００
．、　　の範囲の幅広いバンド、−１３Ｃ−ＮＭＲスペ
クトル：第一水酸基に関連するシグナルの消失および硫
酸基による新しいシグナルの出現。
実施例１９ ０〜４℃に冷却した９５係硫酸２０　ｍｌおよび９８チ
クロルスルホン酸１０ｒｔｔｌの混合物に、セルロース
微結晶（分子４２００００　）１　ｆを加える。反応混
合物を１時間攪拌し、次に硫酸：り、ロルスルホン酸２
：１混合物を更に３０ゴ加える。３０分後、該済合物を
冷ジエチルエーテル５００ゴ中に注ぎ、次に炉取し、沈
澱物をジエチルエーテルで洗浄し、そして水に溶解する
。
０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液にて中和し、３５００Ｄ
の膜（ＴＨＯＭＡＳ　ＤＩＡＬＹＺＥＲＴＵＢＩＮＧ３
７８７−Ｈ４７，直径１１　ｍｎ　）にて透析し、そし
て減圧蒸発することにより、セルロース６−スルフェー
トが、透析可能な部分３６チ、セしてｌｊｔ透析性部分
２９チの収率で得られる。生成物は下記の特性を有する
ニ ー置換度（導電率分析法）：１ 一分子量：　５４００ 実施例２０〜２２ 三つの並行実験において、スルフェート化度（ＳＯ３″
″／ＣＯＯ’−）　２．１そして分子邪１１０００の豚
の腸粘膜からのヘパリン（ＤＩＯ５ＹＮＴＨ，）＜　ツ
チＣＨ／Ｎ　６６５．コード番号Ｄ−４，７９）５００
■を、９８チ硫酸と９８％クロルスルホン酸の下記割合
の混合物１５　ｍｌに加える： 実施例２０：　に４ 実施例２１：　　１：１ 実施例２２：　　４：１ 実施例１に記載したように操作することにより、表■に
示す特性を有する３種の解重合され且つ超スルフェート
化されたヘパリンが得られる。
表　　■ ２０　　　　　　　２．５　　　　　４０００　　　　
　　８９．９（ＡＨ−６７） ２１　　　　　　　２．５　　　　　５８００　　　　
　　８６．８（ＡＩ−１ｓ５） ２２　　　　　　　２．８　　　　　４５００　　　　
　　７７．４（ＡＨ−６８） 実施例２５ ０〜４℃の温度の、９８係硫酸１０ｍ１と９８チクロル
スルホンｍ５ｍ／の混合物に、グアラン（ＡＧＯＧＵＭ
　Ｆ−９０，ロット４５５）　１　ｆを加える。
同じ温度に１時間置いた後、実施例１に記載したように
＋２・作することにより、グアラン６−スルフェートが
ナトリウム塩（コードＡＡＨ−１０２）として単離され
る。生成物は下記の特性を有するニ 一置換Ｉ￥（導電率分析法）：１ −ＴＲスペクトル：硫酸基に特有の１３００〜１２００
ｃｒｎ−”の範囲幅広いバンド、−収車：２６重＃係。
実施例２４ ０〜４℃の温度に冷却した、９５チ硫酸２０ｍ１と９８
％クロルスルホン酸１０ｍ１の混合物に、キチン（ＳＩ
ＧＭＡ、ロット１２　Ｆ−７０６０）１９を加える。反
応混合物を同じ温度に１時間放置する。次に、透析およ
び減圧蒸発後実施例１に記載したようにすφ作すること
により、キチン６−スルフェートが得られそしてナトリ
ウム塩（コードＡ　ＡＨ−５０）として単離される。生
偉物は下記の特性を有するニ ー置換度（導電率分析法）：１ −ＩＲスペクトル：硫酸基に特有の１３００〜１２００
ｃｍ−”の範囲幅広いバンド、−１３Ｃ−ＮＭＲスペク
トルニ第一水酸基のシグナルの消失および硫酸基のシグ
ナルの出現。
収率ニア０重量％。
実施例２５ ０〜４℃に冷却した、９５チ硫酸：９８チクロルスルホ
ン酸２：１の混合物１５ｍ１に、分子量２２０００そし
て水分１８係を含むコンドロイチン硫酸ＴＡＫＥＤＡ　
（ロットＢＢ−１８５，コード扁Ｄ−２６７）５００■
を加える。室温にて１時間数１ｄシた後、混合物を冷ジ
エチルエーテル５００ｄ中に注ぐ。生成した沈澱物を水
に溶解し、溶液をｃＬ５Ｍ水酸化ナトリウムにて中和し
、次に５５００Ｄ（Ｄｆユーブ（ＴＨＯＭＡＳ　ＤＩＡ
Ｌ、ＹＺＥＲＴＵＢＩＮＧ、　　直径１５闘）中で透析
を行う。減圧蒸発により、下記の特性を有する解重合さ
れそして超スルフェート化されたコンドロイチン硫酸（
コードＡＡＨ６９）が得られるニ ーＩＲスペクトル：硫酸基に特有の１３００〜１２００
ｃｒｎ　の範囲内の幅広いバンド、−分子量：　２００
０ 実施例２６ ９８チ硫酸１０ｍ＃および９８チクロルスルホン酸５　
ｍｌの混合物に、分子量２７０００そして置換度（５０
３−／ＣＯＯ−）　１のデルマタンスルフェー）　０Ｐ
ＯＣＲＩＮ　　（ロット７〜８　ＨＦ　）　５００ｍＪ
を加える。実施例２５に記載したように操作することに
より、解重合されそして超スルフェート化されタテルマ
タンスルフエート（コートＡＡＨ−７９）が得られる。
生成物は下記の特性を有するニー置換度（ＳＯ３”−／
　ＣＯＯ−）　（導筒率分析法）：２．８−ＩＲスペク
トル：硫酸基に特有の１６００〜１２００ｃｒｎ　の範
囲の幅広いバンド、−分子量：　２０００゜
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例１の解重合され且つスルフェート化さ
れたヘパリン（ＡｌＩ３）　　と出発へノぐリン（１）
−２１２）の、塩酸中での電気泳動・くターン、 第２図は、実施例１の解重合され且つスルフェート化さ
れたヘパリン（ＡｌＩ３）　　と出発ヘパリン（Ｄ−２
１２）の、酢酸バリウム電気泳動ノくターン、 第３図は、実施例１の解重合され且つスルフェート化さ
れたヘパリン（ＡｌＩ３）と出発ヘノシリン（１）−２
１２）の、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル図、第４図は、実
施例２の解重合され且つスルフェート化されたヘパリン
（ＡｌＩ８）　　と出発ヘパリン（Ｄ−２１２／Ｂ）の
、酢酸バリウム電気泳動パターン、 第５し１は、実施例３の解重合され且つスルフェート化
されだヘパリン（ｌ（１９）　　と出発へノくリン（Ｄ
−２１２）の、酢酸バリウム電気泳動パターン、 第６図は、実施例４の解重合され且つスルフェート化さ
れたヘパリン（ＡｌＩ７）　　と出発ヘパリン（Ｄ−２
１２／Ａ）の、酢酸バリウム電気泳動パターン、 第７図は、実施例１４の解重合され且つスルフェート化
されたヘパリン（ＡｌＩ０８）と出発ヘパリン（Ｄ−４
７９）の、酢酸バリウム電気泳動パターン、 第８図は、実施例１＋の解重合され且つスルフェート化
されだヘパリン（ＡＨｌｏｓ）と出発ヘパリン（Ｄ−＋
？？）の、塩酸中での電気泳動ノくターン、そして 特許出願人　アニツク　ニス、ピー、ニー。 （ほか１名） 暢　℃ ０　ミ ｑ′：Ｉ： ズ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）多糖類を硫酸とクロルスルホン酸との混合物と反
    応させることを特徴と゛する、多糖類の解重合およびス
    ルフェート化法。
  2. （２）反応を一２０°ないし＋４０℃の温度で実施する
    特許請求の範囲第１項Ｆ載の方法。
  3. （３）二つの酸の濃度が少なくとも９５重量％である特
    許請求の範囲第１又は第２項記載の方法。
  4. （４）硫酸：クロルスルホン酸の比が４：１ないし１：
    １である特許請求の範囲第１ないし３項のいずれか１項
    記載の方法。
  5. （５）　　硫酸二クロルスルホン酸の比が約２：１であ
    る特許請求の範囲第１ないし４夢のいずれか１項記載の
    方法。
  6. （６）解重合されそしてスルフェート化された多糖類が
    ナトリウム塩として単離される特許請求の範囲第１ない
    し５項のいずれか１項記載の方法。
  7. （７）解重合されそしてスルフェート化された多糖類を
    、その塩の一つに変換する特許請求の範囲第１ないし５
    項のいずれか１項記載の方法。
  8. （８）　　ナトリウム塩を、適当な塩との交換により解
    重合されそしてスルフェート化された多糖類の別の塩に
    変換する特許請求の範囲第６項記載の方法。
  9. （９）　　出発多糖類が前もって解重合されている特許
    請求の範囲第１ないし第８項のいずれか１項記載の方法
    。
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