JP2006077227A - コンドロイチンの硫酸化方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】 本発明は、コンドロイチンの硫酸化及び解重合のための一段階プロセスを提供することを目的とする。
【解決手段】 本発明の一段階プロセスは、コンドロイチンのホルムアミド溶液に、前記ホルムアミド溶液の温度が４０℃より低く且つ１５℃より高く保たれる速度でクロロスルホン酸を添加することを特徴とする、０．０９〜０．１８の固有粘度及び２５．８〜３７．３％の有機イオウ含有量を有するコンドロイチンポリサルフェートの製造方法に関する。
【選択図】 なし

Description

本発明はコンドロイチンの硫酸化及び解重合のための一段階プロセスを目的とする。
コンドロイチンは、高分子量（約５００００Ｄａ）及び低硫酸化度（６〜７％の有機イオウ）によって特徴づけられる天然物である。約２５〜３７％の有機イオウ含有量を有する解重合されたコンドロイチン硫酸誘導体は、血栓性静脈炎、静脈瘤の炎症、外傷性疾患、水腫などの治療に有用である。
米国特許第４，５２４，０６６号は以下のステップ：従来技術による、粗コンドロイチンポリサルフェートの酸化的解重合、必要な場合は過酢酸による漂白、メタノールによる沈殿及び／又は限外濾過による平均分子量５０００〜１５０００を有する分画の単離、必要な場合はイオン交換体を用いた脱ミネラル化、及び必要な場合は活性炭を用いた処理、に従った低分子量ポリ硫酸化コンドロイチンの製造法を開示している。
米国特許第４，５２４，０６６号明細書
本発明は、０．０９〜０．１８ｄｌ／ｇの固有粘度、高イオウ量、及び良好な純度特性をもつコンドロイチンポリサルフェートの調製を可能にする一段階プロセスを開示する。このプロセスは、ホルムアミド中に天然コンドロイチンを溶かすこと、そして、冷蔵に保たれたその溶液に、反応器内の温度を４０℃より低く且つ１５℃より高く、好ましくは２０℃〜３５℃に、より好ましくは２０℃〜３０℃に保つことができる速度で撹拌下にクロロスルホン酸を添加すること、を含む。
上記反応はかなり発熱性であり、上記添加速度はバッチの大きさ（反応溶液の体積）及び冷却されている液体の温度に左右される。実際に、溶液の体積が大きいほど、そのぶん添加時間は長くなるが、なぜなら反応熱の除去が比較的遅くなるからである。
上記添加が速すぎ、かつ温度が４０℃を超えて上昇した場合は、上記硫酸化反応は有効ではなく、１４％よりも低いヒアルロニダーゼ阻害効果しかもたないコンドロイチンを与える。
上記溶液の温度が１５℃以下に保たれた場合は、コンドロイチンの硫酸化は顕著な解重合なしに起こり、０．１８ｄｌ／ｇより大きな固有粘度をもつコンドロイチンポリサルフェートを与える。
ホルムアミド中のコンドロイチンの濃度は広範囲に変化可能であるが、好ましくは５〜２０％である。この濃度が５％未満の場合は、反応液の体積が大きくなりすぎ、２０％より高い場合は、反応熱を除去することがさらに困難である。
コンドロイチンポリサルフェートは医薬的に興味ある製品であり、「ヘパリノイド(Heparinoid)」又はＨＰＡ(heparinアナログ)の名称で商品化されている。この商品は以下の分析データによって特徴づけられる。
Figure 2006077227
本発明の好ましい態様においては、本プロセスはヘパリノイドの規格に合致したコンドロイチンポリサルフェートを製造する方法で実施される。
（実施例）
有機イオウ、ウロン酸、固有粘度、ヒアルロニダーゼ阻害効果、及び旋光度は、日本薬局方１９９７に従って測定した。
（例１）
ホルムアミド中のコンドロイチンの１０％ｗ／ｖ溶液６０Ｌを、撹拌下に反応器に入れた。この反応器は、ダブルジャケット中を循環する水によって冷却される。５Ｌのクロロスルホン酸を１８．５ｍｌ／ｍｉｎの速度で添加した。添加の間、溶液の温度を約２５℃に保った。４時間３０分後、添加を完了した。得られたコンドロイチンポリサルフェートの分析値を表１に載せた。
（例２）
ホルミアミド中のコンドロイチン硫酸の１０％ｗ／ｖ溶液６００ｍｌを、撹拌下に反応器に入れた。この反応器は、ダブルジャケット中を循環する水によって冷却される。５０ｍＬのクロロスルホン酸を、１８．５ｍｌ／ｍｉｎの速度で添加した。添加の間、溶液の温度を約２５℃に保った。３分後に添加を完了した。得られたコンドロイチンポリサルフェートの分析値を表１に載せた。
（比較 例３）
さらに遅いクロロスルホン酸添加速度（０．２ｍｌ／ｍｉｎ）で例２を繰り返した。添加時間は４時間１０分であり、溶液の温度は１５℃だった。得られたコンドロイチンポリサルフェートの分析値を表１に載せた。
（比較 例４）
例１を繰り返したが、クロロスルホン酸の量を増加し（７．５Ｌ）、かつ、反応器内の温度を４０℃に調節した。得られたコンドロイチンポリサルフェートの分析値を表１に載せた。
（比較 例５）
例１を繰り返したが、クロロスルホン酸の添加速度を速くし（２５ｍｌ／ｍｉｎ）、かつ、反応器内の温度を４０℃に調節した。得られたコンドロイチンポリサルフェートの分析値を表１に載せた。
クロロスルホン酸との反応後、全ての溶液（例１〜５）を、アセトン、イオン交換樹脂、ｐＨ調節、減圧留去、及び乾燥による処理をし、以下のように分析される粉末を得た。
Figure 2006077227

Claims (5)

  1. コンドロイチンのホルムアミド溶液に、前記ホルムアミド溶液の温度が４０℃より低く且つ１５℃より高く保たれる速度でクロロスルホン酸を添加することを特徴とする、０．０９〜０．１８の固有粘度及び２５．８〜３７．３％の有機イオウ含有量を有するコンドロイチンポリサルフェートの製造方法
  2. 前記ホルムアミド溶液の温度が２０〜３５℃に保たれる、請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記ホルムアミド溶液の温度が２０〜３０℃に保たれる、請求項１に記載の製造方法。
  4. 前記ホルムアミド中のコンドロイチン濃度が５〜２０％ｗ／ｖである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
  5. ヒアルロニダーゼ阻害に対する前記得られたコンドロイチンポリサルフェートの活性が、１４〜２９である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
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