JPS6147701A - 合成コンドロイチン多硫酸の製造法 - Google Patents
合成コンドロイチン多硫酸の製造法Info
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- JPS6147701A JPS6147701A JP16889984A JP16889984A JPS6147701A JP S6147701 A JPS6147701 A JP S6147701A JP 16889984 A JP16889984 A JP 16889984A JP 16889984 A JP16889984 A JP 16889984A JP S6147701 A JPS6147701 A JP S6147701A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野１
本発明は、合成コンドロイチン多硫酸及びその製造法に
関し、更に詳しくは、Ｎ−７セチルガラクトサミン残基
の６位水酸基が高度に硫酸化されている合成コンドロイ
チン多硫酸及びその製造法に関する。
関し、更に詳しくは、Ｎ−７セチルガラクトサミン残基
の６位水酸基が高度に硫酸化されている合成コンドロイ
チン多硫酸及びその製造法に関する。
［従来技術及びその問題点］
コンドロイチン硫酸Ｅ（以下ｒＣ５ＥＪという）及びコ
ンドロイチン硫酸Ｈ（以下ｒｃｓＨＪという）は、繰返
し二軸に対する硫酸基のモル比が１より大きいコンドロ
イチン多硫酸であり、Ｃ５Ｅは、瀬野ら（Ｎ、 ５ｅｎ
ｏ、 ｅｔ ａｌ、；Ｊ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ。
ンドロイチン硫酸Ｈ（以下ｒｃｓＨＪという）は、繰返
し二軸に対する硫酸基のモル比が１より大きいコンドロ
イチン多硫酸であり、Ｃ５Ｅは、瀬野ら（Ｎ、 ５ｅｎ
ｏ、 ｅｔ ａｌ、；Ｊ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ。
（Ｔｏｋｙｏ）、８０，２５８（１９８Ｂ）） ニＪ：
ッテ、スルメイカ軟骨から発見され、Ｃ３Ｈは、瀬野
ら（Ｎ、 ５ｅｎｏ、 ｅｔａｌ、；Ｂｉｏｃｈｉｍ、
Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ、 ２２７ 、１７３（
１１１７１））によって、ヌタウナギ及びメクラウナギ
のを索から発見されている。
ッテ、スルメイカ軟骨から発見され、Ｃ３Ｈは、瀬野
ら（Ｎ、 ５ｅｎｏ、 ｅｔａｌ、；Ｂｉｏｃｈｉｍ、
Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ、 ２２７ 、１７３（
１１１７１））によって、ヌタウナギ及びメクラウナギ
のを索から発見されている。
Ｃ５Ｅ及びＣ３Ｈは、原料の収集が困難であることや収
率が低いこと、例えば、Ｃ３Ｅは新鮮なスルメイカ頭部
軟骨１００ｇ （約８０個体）から約６０墓ｇ、ｃｓＨ
は１６匹のヌタウナギから４５ｍｇ Ｌか得られないよ
うに、大量に入手することが困難なため、Ｃ３Ｅ及びＣ
３Ｈの有する生理的な役割や生化学的作用について詳細
に報告されていない。しかし、遺伝性ムコ多糖代謝異常
症の一つであるハーラー症候群（Ｈｕｒｌｅｒ’ｓ ｓ
ｙｎｄｒｏｍｅ）の患者尿中のムコ多糖は、ヘパリチン
硫酸やデルマタン硫酸が異常に多く、その分解酵素の欠
損のためと知られているが、その他デルマタン多硫酸も
多いことが知られていて何等かの重要な生理的意義を有
していると思われる。また、コンカナバリンＡで処理さ
れた牌細胞から誘導された培養液を加えてマウスの骨髄
細胞を培養した場合、骨髄由来の肥満細胞中に産生ずる
グリコサミノグリカンはＣ３Ｅであることがスチーブン
スら（Ｒ，Ｌ、 ５ｔｅｖｅｎｓ、 ｅｔａｌ、；Ｔｈ
ｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ２５？（１２）、 ７
２２１１（１９８２））によって報告され、Ｃ５Ｅの有
する生理学的意義について検討し始められている。更に
、高量弘道ら（高量弘道；日本皮膚科学会雑誌、胚、
３６３（１１１７Ｂ）：高量弘道、大橋勝、小林敏夫、
青山久、岩田久；熱゛傷、 ！ 、 ４７（１９７Ｂ）
）は、熱傷後、廠痕ケロイドの形成過程における重要な
時期の肉芽のプロテオグリカン多糖部分の研究でＣＳＨ
の繰返し単位の糖について報告している０以上のように
、生体及び細胞のムコ多糖全体の存在意義を生理学的・
生化学的に調べることは非常に重要になってきている。
率が低いこと、例えば、Ｃ３Ｅは新鮮なスルメイカ頭部
軟骨１００ｇ （約８０個体）から約６０墓ｇ、ｃｓＨ
は１６匹のヌタウナギから４５ｍｇ Ｌか得られないよ
うに、大量に入手することが困難なため、Ｃ３Ｅ及びＣ
３Ｈの有する生理的な役割や生化学的作用について詳細
に報告されていない。しかし、遺伝性ムコ多糖代謝異常
症の一つであるハーラー症候群（Ｈｕｒｌｅｒ’ｓ ｓ
ｙｎｄｒｏｍｅ）の患者尿中のムコ多糖は、ヘパリチン
硫酸やデルマタン硫酸が異常に多く、その分解酵素の欠
損のためと知られているが、その他デルマタン多硫酸も
多いことが知られていて何等かの重要な生理的意義を有
していると思われる。また、コンカナバリンＡで処理さ
れた牌細胞から誘導された培養液を加えてマウスの骨髄
細胞を培養した場合、骨髄由来の肥満細胞中に産生ずる
グリコサミノグリカンはＣ３Ｅであることがスチーブン
スら（Ｒ，Ｌ、 ５ｔｅｖｅｎｓ、 ｅｔａｌ、；Ｔｈ
ｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 ２５？（１２）、 ７
２２１１（１９８２））によって報告され、Ｃ５Ｅの有
する生理学的意義について検討し始められている。更に
、高量弘道ら（高量弘道；日本皮膚科学会雑誌、胚、
３６３（１１１７Ｂ）：高量弘道、大橋勝、小林敏夫、
青山久、岩田久；熱゛傷、 ！ 、 ４７（１９７Ｂ）
）は、熱傷後、廠痕ケロイドの形成過程における重要な
時期の肉芽のプロテオグリカン多糖部分の研究でＣＳＨ
の繰返し単位の糖について報告している０以上のように
、生体及び細胞のムコ多糖全体の存在意義を生理学的・
生化学的に調べることは非常に重要になってきている。
しかしながら、これらの天然のコンドロイチン多硫酸に
類似の、又はそれ以上の硫酸化率を有するコンドロイチ
ン多硫酸を合成により得ることは、Ｎ−アセチルガラク
トサミン残基の６位水酸基を選択的に硫酸化することが
困難なため、容易でない。
類似の、又はそれ以上の硫酸化率を有するコンドロイチ
ン多硫酸を合成により得ることは、Ｎ−アセチルガラク
トサミン残基の６位水酸基を選択的に硫酸化することが
困難なため、容易でない。
そこで、本発明者らは、Ｎ−７セチルガラクトサミン残
基の６位水酸基を選択的に硫酸化する方法を開発すべく
、鋭意研究を重ねた結果、コンドロイチン−４−硫酸又
はデルマタン硫酸の塩を極性有機溶媒中、均一な溶液状
態において、硫酸化剤で処理することにより、Ｎ−アセ
チルガラクトサミン残基の６位水酸基が高度に硫酸化さ
れた合成コンドロイチン多硫酸を得ることに成功し、本
発明を完成するに至った。
基の６位水酸基を選択的に硫酸化する方法を開発すべく
、鋭意研究を重ねた結果、コンドロイチン−４−硫酸又
はデルマタン硫酸の塩を極性有機溶媒中、均一な溶液状
態において、硫酸化剤で処理することにより、Ｎ−アセ
チルガラクトサミン残基の６位水酸基が高度に硫酸化さ
れた合成コンドロイチン多硫酸を得ることに成功し、本
発明を完成するに至った。
［発明の構成］
即ち１本発明の合成コンドロイチン多硫酸及びその塩は
、 次式（１）： （式中、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０及びＲ４０は、硫酸基
又は水酸基を表わし、それぞれ同一であっても、異なっ
ていてもよいが、分子中において。
、 次式（１）： （式中、Ｒ１０、Ｒ２０、Ｒ３０及びＲ４０は、硫酸基
又は水酸基を表わし、それぞれ同一であっても、異なっ
ていてもよいが、分子中において。
Ｒ１０の硫酸化率が２０〜１００％であり、Ｒ２０の硫
酸化率が２０〜１００％であり、Ｒ３０及びＲ４０のそ
・れぞれの硫酸化率が２５％以下であり、Ｘは、カルボ
キシル基又は水素原子を表わし１分子中におけるＸどう
しは同一であっても、異なっていてもよく、Ｙは、Ｘが
カルボキシル基を表わすときには水素原子を表わし、Ｘ
が水素原子を表わすときにはカルボキシル基を表わす、
）で示される繰返し単位からなり、分子中のイオウ含有
率が７．３〜１２．５％で、分子量が５０００〜１００
０００であることを特徴とするものである。
酸化率が２０〜１００％であり、Ｒ３０及びＲ４０のそ
・れぞれの硫酸化率が２５％以下であり、Ｘは、カルボ
キシル基又は水素原子を表わし１分子中におけるＸどう
しは同一であっても、異なっていてもよく、Ｙは、Ｘが
カルボキシル基を表わすときには水素原子を表わし、Ｘ
が水素原子を表わすときにはカルボキシル基を表わす、
）で示される繰返し単位からなり、分子中のイオウ含有
率が７．３〜１２．５％で、分子量が５０００〜１００
０００であることを特徴とするものである。
は、次のようにして製造することができる。
即ち、コンドロイチン−４−硫酸又はデルマタン硫酸の
塩を極性有機溶媒中、均一な溶液状態において、硫酸化
剤で処理することにより製造することができる。
塩を極性有機溶媒中、均一な溶液状態において、硫酸化
剤で処理することにより製造することができる。
コンドロイチン−４−硫酸の塩としては、通常、分−７
−１１００００〜４００００のものを用い、デルマタン
硫酸の塩としては、通常、分子量１００００〜３０００
０のものを用いる。塩の種類は、用いる極性溶媒の種類
によって異なり、用いる溶媒に均一に溶解し得るものを
用いることが必要である。
−１１００００〜４００００のものを用い、デルマタン
硫酸の塩としては、通常、分子量１００００〜３０００
０のものを用いる。塩の種類は、用いる極性溶媒の種類
によって異なり、用いる溶媒に均一に溶解し得るものを
用いることが必要である。
極性有機溶媒としては、極性を有し、コンドロイチン−
４−硫酸又はデルマタン硫酸の塩を均一に溶解し得る有
機溶媒であれば、如何なるものでもよいが、例えば、ピ
リジン、キノリン、ピコリン、ルチジンなどの芳香族複
素環系塩基；メチルアニリン、ジメチルアニリン、ジエ
チルアニリンなどの芳香族塩基；ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジインプロピルエーテルなどのエーテルム
アミドなどのカルボン酸アミド類；ジメチルヌルホキシ
ト、ニトロメタン及びアセトニトリル零ましい。
４−硫酸又はデルマタン硫酸の塩を均一に溶解し得る有
機溶媒であれば、如何なるものでもよいが、例えば、ピ
リジン、キノリン、ピコリン、ルチジンなどの芳香族複
素環系塩基；メチルアニリン、ジメチルアニリン、ジエ
チルアニリンなどの芳香族塩基；ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジインプロピルエーテルなどのエーテルム
アミドなどのカルボン酸アミド類；ジメチルヌルホキシ
ト、ニトロメタン及びアセトニトリル零ましい。
ルマタン硫酸は、ナトリウム塩、カリウム塩、ト、リー
ｎ−ブチルアミン塩、トリーｎ−ヘキシルアミンことが
できるが、極性有機溶媒として、ジメチルチルアミン、
トリーｎ−ヘキシルアミン、トリーｎ−合体、スルファ
ミノ酸、トアルキルスルフアミン酸、ドアリールスルフ
ァミン酸などが挙げられるが、用いる極性有機溶媒に応
じて、反応が均−系で行なえるものを用いることが好ま
しい。
ｎ−ブチルアミン塩、トリーｎ−ヘキシルアミンことが
できるが、極性有機溶媒として、ジメチルチルアミン、
トリーｎ−ヘキシルアミン、トリーｎ−合体、スルファ
ミノ酸、トアルキルスルフアミン酸、ドアリールスルフ
ァミン酸などが挙げられるが、用いる極性有機溶媒に応
じて、反応が均−系で行なえるものを用いることが好ま
しい。
硫酸化反応における反応温度は、硫酸化剤の種類、用量
によって異なるが、通常−２０〜１００℃であり、特に
０〜２０℃であることが好ましい０反応時間は、硫酸化
剤の種類、用量及び反応温度によつイ異なるが、通常１
〜２４時間であり、特に３〜８時間であることが好まし
い。
によって異なるが、通常−２０〜１００℃であり、特に
０〜２０℃であることが好ましい０反応時間は、硫酸化
剤の種類、用量及び反応温度によつイ異なるが、通常１
〜２４時間であり、特に３〜８時間であることが好まし
い。
反応後、反応混合物から溶媒を留去するか、又ｌよ水を
加えて希釈した後、透析することにより目１物以外の低
分子化合物を除く、而る後、例えば！約物をナトリウム
塩として単離する場合には、喝イオン交換樹脂（ナトリ
ウム型）で処理するこにより目的物をナトリウム塩とし
た後、適当な度において水溶性有機溶媒、例えばエタノ
ール添加することにより本発明品を得ることができ［発
明の効果］ 本発明の合成コンドロイチン多硫酸及びその塩は、Ｎ−
アセチルガラクトサミン残基の６位水酸基が高度に硫酸
化されており、コンドロイチン−４−硫酸に比し、腎炎
に対し優れた効果を示す、また、副作用もコンドロイチ
ン−４−硫酸と同程度であり、腎炎の治療に有用である
。
加えて希釈した後、透析することにより目１物以外の低
分子化合物を除く、而る後、例えば！約物をナトリウム
塩として単離する場合には、喝イオン交換樹脂（ナトリ
ウム型）で処理するこにより目的物をナトリウム塩とし
た後、適当な度において水溶性有機溶媒、例えばエタノ
ール添加することにより本発明品を得ることができ［発
明の効果］ 本発明の合成コンドロイチン多硫酸及びその塩は、Ｎ−
アセチルガラクトサミン残基の６位水酸基が高度に硫酸
化されており、コンドロイチン−４−硫酸に比し、腎炎
に対し優れた効果を示す、また、副作用もコンドロイチ
ン−４−硫酸と同程度であり、腎炎の治療に有用である
。
［発明の実施例］
以下、実施例及び試験例により本発明を更に詳細に説明
するが、これらは、本発明の範囲を何ら制限するもので
はない。
するが、これらは、本発明の範囲を何ら制限するもので
はない。
なお、以下の実施例等において、コンドロイチン−４＝
硫酸及びデルマタジ硫酸の塩は、それぞれ、鯨軟骨及び
豚皮由来のもの（生化学工業■製）を用いた。
硫酸及びデルマタジ硫酸の塩は、それぞれ、鯨軟骨及び
豚皮由来のもの（生化学工業■製）を用いた。
物理化学的特性の決定は、次の方法に従って行なった。
ガラクトサミン、グルクロン酸及びイズロン酸の含有率
は、それぞれ、Ｓ、 Ｇａｒｄｅｌｌ （ＡｃｔａＣｈ
ｅｗ、５ｃａｎｄ、＋ヱ、 ２０７（１１１１５３））
の方法、カルバゾール法（Ｚ、旧５ｃｈｅ； Ｊ、 Ｂ
ｉｏｌ、 Ｃｈｅｗ、、 １Ｂ？ 。
は、それぞれ、Ｓ、 Ｇａｒｄｅｌｌ （ＡｃｔａＣｈ
ｅｗ、５ｃａｎｄ、＋ヱ、 ２０７（１１１１５３））
の方法、カルバゾール法（Ｚ、旧５ｃｈｅ； Ｊ、 Ｂ
ｉｏｌ、 Ｃｈｅｗ、、 １Ｂ？ 。
１８１３（１８４７））及びオルシノール法 （＾、
Ｈ，Ｂｒｏｗｎ；Ａｒｃｈ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉ
ａｐｈｙｓ、、 １１ 、２８９（１１１１４Ｂ））：
Ｊ、 Ｘ、 Ｋｈｙ＋ｗ、 ｅｔ ａｌ、、；
Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓａｃ、、
？４ ＋３１Ｈ（１９５２））に従って行なった。硫
酸化率は、赤外吸収スペクトルにおけるＣ−０−Ｓ吸収
及び電気泳動（セルロースアセテート膜、 ０．１５Ｍ
ギ酸−ピリジン（ｐＨ３，０） 、 ０．５ｍＡ／ｃｉ
＋ 、 Ｈ分）により同定し、Ｄｏｄｇｓｏｎ−Ｐｒｉ
ｃｅの比濁法（Ｋ、 Ｓ、Ｄｏｄｇｇｏｎ、 ｅｔ ａ
ｔ、；Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ、、 ８４ 、 ＩＨ（Ｉ
Ｈ２））に従い定量した。
Ｈ，Ｂｒｏｗｎ；Ａｒｃｈ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂｉ
ａｐｈｙｓ、、 １１ 、２８９（１１１１４Ｂ））：
Ｊ、 Ｘ、 Ｋｈｙ＋ｗ、 ｅｔ ａｌ、、；
Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓａｃ、、
？４ ＋３１Ｈ（１９５２））に従って行なった。硫
酸化率は、赤外吸収スペクトルにおけるＣ−０−Ｓ吸収
及び電気泳動（セルロースアセテート膜、 ０．１５Ｍ
ギ酸−ピリジン（ｐＨ３，０） 、 ０．５ｍＡ／ｃｉ
＋ 、 Ｈ分）により同定し、Ｄｏｄｇｓｏｎ−Ｐｒｉ
ｃｅの比濁法（Ｋ、 Ｓ、Ｄｏｄｇｇｏｎ、 ｅｔ ａ
ｔ、；Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ、、 ８４ 、 ＩＨ（Ｉ
Ｈ２））に従い定量した。
本発明の合成コンドロイチン多硫酸及びその塩のうち、
前記式（Ｉ）のＸがカルボキシル基であるものの硫酸基
の位置は、鈴木ら（Ｓ、 ５ｕｚｕｋｉ、 ｅｔａｌ、
； Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｗ、、 ２４３ 、１５
４３（１９８８））の酵素法によって、Ｙがカルボキシ
ル基であるものの硫酸基の位置は、鈴木ら（Ｓ、５ｕｚ
ｕｋｉ、ｅｔ ａｌ、；Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ、 Ａｃｔａ、 ２３７ 、 １７３
（１９７１）） （７）酵素法によって決定した。
前記式（Ｉ）のＸがカルボキシル基であるものの硫酸基
の位置は、鈴木ら（Ｓ、 ５ｕｚｕｋｉ、 ｅｔａｌ、
； Ｊ、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｗ、、 ２４３ 、１５
４３（１９８８））の酵素法によって、Ｙがカルボキシ
ル基であるものの硫酸基の位置は、鈴木ら（Ｓ、５ｕｚ
ｕｋｉ、ｅｔ ａｌ、；Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ、 Ａｃｔａ、 ２３７ 、 １７３
（１９７１）） （７）酵素法によって決定した。
えム１」
コンドロイチン−４−硫酸ナトリウム（以下「Ｃ３４Ｓ
ＮａＪ トイウ）（分子量２０００Ｇ）１．を精製水５
０腸文に溶解し４℃に平衡調製されたダウエックス（Ｄ
ｏｗｅｘ） ５０［Ｈ” ］型カラム（ｔ、ｓＸ １０
０ｃｍ）に流し、４℃にて精製水で溶出し、１０％トリ
ーｎ−ブチルアミンエタノール溶液を加えてｐＨを５．
０に調整した。溶液をエーテル５０１見で２回抽出して
過剰のトリーｎ−ブチルアミンを除去し、水層を２０℃
で減圧濃縮して凍結乾燥した。その後、五酸化リン上で
減圧乾燥してコンドロイチン−４−硫酸のトリーｎ−ブ
チルアミン塩１．２５ｇを得た。
ＮａＪ トイウ）（分子量２０００Ｇ）１．を精製水５
０腸文に溶解し４℃に平衡調製されたダウエックス（Ｄ
ｏｗｅｘ） ５０［Ｈ” ］型カラム（ｔ、ｓＸ １０
０ｃｍ）に流し、４℃にて精製水で溶出し、１０％トリ
ーｎ−ブチルアミンエタノール溶液を加えてｐＨを５．
０に調整した。溶液をエーテル５０１見で２回抽出して
過剰のトリーｎ−ブチルアミンを除去し、水層を２０℃
で減圧濃縮して凍結乾燥した。その後、五酸化リン上で
減圧乾燥してコンドロイチン−４−硫酸のトリーｎ−ブ
チルアミン塩１．２５ｇを得た。
該トリーｎ−ブチルアミン塩３００層ｇ（０，４３腸ｍ
０１）を乾燥ジメチルホルムアミド（以下ｒＤＭＦＪと
いう）５０ｍＪｌに０℃にて溶解し、三酸化イオウ−ピ
リジン複合体４４５Ｂ（３，０７ｍｍｏｌ）’を含む乾
燥ＤＭＦ溶液１０鳳文を加え、０℃で１時間攪拌しなが
ら反応した。
０１）を乾燥ジメチルホルムアミド（以下ｒＤＭＦＪと
いう）５０ｍＪｌに０℃にて溶解し、三酸化イオウ−ピ
リジン複合体４４５Ｂ（３，０７ｍｍｏｌ）’を含む乾
燥ＤＭＦ溶液１０鳳文を加え、０℃で１時間攪拌しなが
ら反応した。
反応液に０℃で冷却した精製水６腸皇を少量ずつ加え、
次いで０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを８．
０に調整し、精製水に対して室温で透析した。これをダ
ウエックス（Ｄｏｗａｘ） ５０ ［Ｎａ” ］型カラ
ム（１，５Ｘ ８０ｃ膳）に流し、精製水で溶出した後
、４０℃で減圧濃縮した。凍結乾燥して合成コンドロイ
チン多硫酸ナトリウム塩（試料Ｎｏ、合成Ｃ５−１）２
１８腸ｇを得た。
次いで０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを８．
０に調整し、精製水に対して室温で透析した。これをダ
ウエックス（Ｄｏｗａｘ） ５０ ［Ｎａ” ］型カラ
ム（１，５Ｘ ８０ｃ膳）に流し、精製水で溶出した後
、４０℃で減圧濃縮した。凍結乾燥して合成コンドロイ
チン多硫酸ナトリウム塩（試料Ｎｏ、合成Ｃ５−１）２
１８腸ｇを得た。
分子量 ２４０００
ガラクトサミン含有率 ２４．６％
グルクロン酸含有率 ２６．５％
イオウ含有率 １２．０％
また、それぞれ、前記トリーｎ−ブチルアミン塩３００
＋ｓｇ（０，４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＪ１に溶解
し、三酸化イオウ−ピリジン複合体１３７ｍｇ（０，８
８ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ０℃で、１時間、３時間
又は５時間反応した後、前述と同様に処理して、以下に
示す合成コンドロイチン多硫酸ナトリウム塩（試料Ｎｏ
、合成Ｃ５−１−ａ、合成ｃｓ−ｉ−ｂ及び合成Ｃ５−
１−ｃ）を得た。
＋ｓｇ（０，４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍＪ１に溶解
し、三酸化イオウ−ピリジン複合体１３７ｍｇ（０，８
８ｍｍｏｌ）を加え、それぞれ０℃で、１時間、３時間
又は５時間反応した後、前述と同様に処理して、以下に
示す合成コンドロイチン多硫酸ナトリウム塩（試料Ｎｏ
、合成Ｃ５−１−ａ、合成ｃｓ−ｉ−ｂ及び合成Ｃ５−
１−ｃ）を得た。
それぞれ、ＣＳ ４ Ｓ Ｎａ （分子量３５００００
ｇ（１，９８８腸膳ｏ１）をホルムアミド ２０腸文に
溶解し、これらに、それぞれ攪拌下、三酸化イオウ−ピ
リジン複合体０．８８５ｇ（５，９８４ｍｍｏ１）、
１．４４ｇ（９，９４ｍｍｏｌ）又は２．８８ｇ（１９
，８８ｍｍｏｌ）を加え、６℃で２００時間反応た０反
応液を実施例１に準じて処理して、合成コンドロイチン
多硫酸ナトリウム塩をそれぞれ０．９２ｇ（試料Ｎｏ、
合成Ｃ３−２） 、 １．０８ｇ（試料Ｎｏ−合成ＣＳ
−３）及び１．１５ｇ（試料Ｎｏ、合成Ｃ５−４）得
た。
ｇ（１，９８８腸膳ｏ１）をホルムアミド ２０腸文に
溶解し、これらに、それぞれ攪拌下、三酸化イオウ−ピ
リジン複合体０．８８５ｇ（５，９８４ｍｍｏ１）、
１．４４ｇ（９，９４ｍｍｏｌ）又は２．８８ｇ（１９
，８８ｍｍｏｌ）を加え、６℃で２００時間反応た０反
応液を実施例１に準じて処理して、合成コンドロイチン
多硫酸ナトリウム塩をそれぞれ０．９２ｇ（試料Ｎｏ、
合成Ｃ３−２） 、 １．０８ｇ（試料Ｎｏ−合成ＣＳ
−３）及び１．１５ｇ（試料Ｎｏ、合成Ｃ５−４）得
た。
デルマタン硫酸ナトリウム（以下ｒ Ｄ Ｓ ＮａＪと
いう）（分子量２００００） Ｉｇ（１，９８８層１０
１）をホルムアミド ５０層文に溶解し、攪拌下、三酸
化イオウ−ＤＭＦ複合体１．５２ｇ（１１，９４■腸ａ
ｔ）を加えて６℃で２００時間反応た。反応液を実施例
１に準じて処理して、合成デルマタン硫酸ナトリウム塩
（試料Ｎｏ、合成りＳ−１）０．８８ｇを得た。
いう）（分子量２００００） Ｉｇ（１，９８８層１０
１）をホルムアミド ５０層文に溶解し、攪拌下、三酸
化イオウ−ＤＭＦ複合体１．５２ｇ（１１，９４■腸ａ
ｔ）を加えて６℃で２００時間反応た。反応液を実施例
１に準じて処理して、合成デルマタン硫酸ナトリウム塩
（試料Ｎｏ、合成りＳ−１）０．８８ｇを得た。
分子量 ２４０００ガラクトサ
ミン含有率 ２８．８％イオウ含有率
１０００％セルロースアセテート膜（Ｓ
ｅｐａｒａｘ）に０．２ルｇ１０．５ル交ずつ試料をの
せ、０．５禦Ａ／ｃ層で６０分泳動した。緩衝液： ０
．１５Ｍギ酸−ピリジン （ｐＨ３，０） 染色：トルイジンブルー 結果を図１に示す０図１に゛おいて、Ｃ３４Ｓはコンド
ロイチン−４−硫酸（イオウ含有率６．２％）を、Ｈｅ
ｐはヘパリン（イオウ含有率１２．８％）を、ＤＳはデ
ルマタン硫酸ナトリウム゛（イオウ含有率６．３％）を
表わす。
ミン含有率 ２８．８％イオウ含有率
１０００％セルロースアセテート膜（Ｓ
ｅｐａｒａｘ）に０．２ルｇ１０．５ル交ずつ試料をの
せ、０．５禦Ａ／ｃ層で６０分泳動した。緩衝液： ０
．１５Ｍギ酸−ピリジン （ｐＨ３，０） 染色：トルイジンブルー 結果を図１に示す０図１に゛おいて、Ｃ３４Ｓはコンド
ロイチン−４−硫酸（イオウ含有率６．２％）を、Ｈｅ
ｐはヘパリン（イオウ含有率１２．８％）を、ＤＳはデ
ルマタン硫酸ナトリウム゛（イオウ含有率６．３％）を
表わす。
合成ｃｓｉ〜４をそれぞれ１．５ＩＩｇずｔ秤量し、ト
リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，２）２８ＩＬ見に溶解し□、
それぞれにコンドロイチナーゼＡ Ｂ Ｃ（Ｐｒｏｔｅ
ｕｓマｕ１ｇａｒｉｓ由来、生化学工業■製）２０単位
を前記緩衝液ｔｏｏｐｚで溶解したものを８０経文ずつ
加えて３７℃で３時間反応した。この反応液５０ＩＬＩ
Ｌをペーパークロマトグラフィーで分離した（それぞれ
合成Ｃ３−１，２，３，４−ＡＢＣ）。
リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，２）２８ＩＬ見に溶解し□、
それぞれにコンドロイチナーゼＡ Ｂ Ｃ（Ｐｒｏｔｅ
ｕｓマｕ１ｇａｒｉｓ由来、生化学工業■製）２０単位
を前記緩衝液ｔｏｏｐｚで溶解したものを８０経文ずつ
加えて３７℃で３時間反応した。この反応液５０ＩＬＩ
Ｌをペーパークロマトグラフィーで分離した（それぞれ
合成Ｃ３−１，２，３，４−ＡＢＣ）。
また、コンドロイチナーゼＡＢＣ消化液１０４ｕずつに
コンドロー４−スルファダーゼ１．２単位（ｐｒｏｔｅ
ｕｓ ｖｕ１ｇａｒｉｓ由来、生化学工業■製）とコン
ドロー６−スルフアターゼ １．２単位（ｐｒｏｔｅｕ
ｓマｕ１ｇａｒｉｓ由来、生化学工業■製）の混合物を
前記緩衝液 １００ＩＬＪＬに溶解したものを２０終見
ずつ加え、３７℃で３時間反応した。この反応液を３０
ｋｌずつペーパークロマトグラフィーで分離した。
コンドロー４−スルファダーゼ１．２単位（ｐｒｏｔｅ
ｕｓ ｖｕ１ｇａｒｉｓ由来、生化学工業■製）とコン
ドロー６−スルフアターゼ １．２単位（ｐｒｏｔｅｕ
ｓマｕ１ｇａｒｉｓ由来、生化学工業■製）の混合物を
前記緩衝液 １００ＩＬＪＬに溶解したものを２０終見
ずつ加え、３７℃で３時間反応した。この反応液を３０
ｋｌずつペーパークロマトグラフィーで分離した。
濾紙は東洋濾紙Ｎｏ５１Ａ、ＢＯＸ ８０ｃｍを使用し
た。展開溶媒はｎ−ブタノール会酢酸・ＩＮアンモニア
水（２：３：１）を使用し、室温で３０時間展開した。
た。展開溶媒はｎ−ブタノール会酢酸・ＩＮアンモニア
水（２：３：１）を使用し、室温で３０時間展開した。
展開後、濾紙を乾燥させ、暗室で２６０１川付近の紫外
線を照射（東芝蛍光検査灯Ｆｌ−３３型）して直接ｕｖ
−吸収スポットを観察した。
線を照射（東芝蛍光検査灯Ｆｌ−３３型）して直接ｕｖ
−吸収スポットを観察した。
結果を図２に示す０図２において、Ｓｔは標準二〜Ｄは
、それぞれ合成Ｃ５−１，２，３，４のコンドロイチナ
ーゼＡＢＣ処理液を、Ｅ−Ｈは、それぞれ合成Ｃ５−１
，２，３，４のコンドロイチナーゼＡＢＣ処理液を更に
コンドロー４−スルファターゼ及びコンドロー６−スル
フアターゼの混合物で処理したものを表わす。
、それぞれ合成Ｃ５−１，２，３，４のコンドロイチナ
ーゼＡＢＣ処理液を、Ｅ−Ｈは、それぞれ合成Ｃ５−１
，２，３，４のコンドロイチナーゼＡＢＣ処理液を更に
コンドロー４−スルファターゼ及びコンドロー６−スル
フアターゼの混合物で処理したものを表わす。
合成り５−１１．５腸ｇをトリス塩酸緩衝液 （ｐＨ７
，２）２０％ ４１に溶解し、コンドロイチナーゼＡＢ
Ｃ２０単位を前記緩衝液４００ｐＬｌに溶解したものを
５ｏＩＬｕ加えて３７℃で３時間反応した。この反応液
５０ＪＪＬをペーパークロマトグラフィーで分離した（
合成り５−１−ＡＢＣ）、また、残りの反応液１０ｐＪ
１にコンドロー４−スルファターゼ １．２単位とコン
ドロー６−スルファダーゼ１．２単位の混合物を前記緩
衝液１００ＩＬＪＬに溶解したものを２０１ＬｆＬ加え
、３７℃で３時間反応した。この反応液３０ＩＬｌをペ
ーパークロマトグラフィーで分離した（合成り Ｓ −
１−４、６＊ ５ａｓｅ） 、濾紙、展開溶媒、展開時
間、検出法は試験例２に準じた。
，２）２０％ ４１に溶解し、コンドロイチナーゼＡＢ
Ｃ２０単位を前記緩衝液４００ｐＬｌに溶解したものを
５ｏＩＬｕ加えて３７℃で３時間反応した。この反応液
５０ＪＪＬをペーパークロマトグラフィーで分離した（
合成り５−１−ＡＢＣ）、また、残りの反応液１０ｐＪ
１にコンドロー４−スルファターゼ １．２単位とコン
ドロー６−スルファダーゼ１．２単位の混合物を前記緩
衝液１００ＩＬＪＬに溶解したものを２０１ＬｆＬ加え
、３７℃で３時間反応した。この反応液３０ＩＬｌをペ
ーパークロマトグラフィーで分離した（合成り Ｓ −
１−４、６＊ ５ａｓｅ） 、濾紙、展開溶媒、展開時
間、検出法は試験例２に準じた。
結果を図３に示す０図３において、Ａは合成りＳ−１の
フンドロイチナーゼＡＢＣ処理液を、Ｂは該処理液を更
にコンドロー４−スルファターゼ及びコンドロー６−ス
ルフアターゼの混合物で処理したものを表わし、Ｓｔ、
ΔＤｉ−Ｏ８、ΔＤｉ−４Ｓ、ΔＤｉ−Ｏ９は前記と同
義である。
フンドロイチナーゼＡＢＣ処理液を、Ｂは該処理液を更
にコンドロー４−スルファターゼ及びコンドロー６−ス
ルフアターゼの混合物で処理したものを表わし、Ｓｔ、
ΔＤｉ−Ｏ８、ΔＤｉ−４Ｓ、ΔＤｉ−Ｏ９は前記と同
義である。
合成Ｃ５−１−ａ、ｂ、ｃを試験例２及び３に準じて処
理し、展開後、各スポットをハサミで切りとり、０．０
１Ｎ塩酸１〜２■皇を入れた試験管に細かく刻んで入れ
、５０℃の温浴中で１０分間加熱後、遠心分離し、上清
、即ち抽出液の２３２層終における −吸光度を測
定し、二鎖単位のモル比を求めた。結果を以下の表に示
す。
理し、展開後、各スポットをハサミで切りとり、０．０
１Ｎ塩酸１〜２■皇を入れた試験管に細かく刻んで入れ
、５０℃の温浴中で１０分間加熱後、遠心分離し、上清
、即ち抽出液の２３２層終における −吸光度を測
定し、二鎖単位のモル比を求めた。結果を以下の表に示
す。
ｕｒ ロム カリ に る コ黒用の方法（
黒用巌；日本内科学会雑誌、１０゜３８３．５０７（１
１１１２１））に従い、クロム酸カリを生理食塩水に溶
解し、濃度を５００■ｇ／ｄ ｌとし、クロム酸カリと
して２０■ｇ／ｋｇ又はＩ５醜ｇ／ｋｇずつ平均体重２
．５ｋｇの家兎の皮下に注射した。クロム酸カリ投与の
日を第１日月として、その第３日月より第１８日月まで
の１４日間１日１回、試料を耳静脈より注射した。第１
７日月まで生存した家兎数を数え、延命効果を検討した
。結果を以下の表に示す。
黒用巌；日本内科学会雑誌、１０゜３８３．５０７（１
１１１２１））に従い、クロム酸カリを生理食塩水に溶
解し、濃度を５００■ｇ／ｄ ｌとし、クロム酸カリと
して２０■ｇ／ｋｇ又はＩ５醜ｇ／ｋｇずつ平均体重２
．５ｋｇの家兎の皮下に注射した。クロム酸カリ投与の
日を第１日月として、その第３日月より第１８日月まで
の１４日間１日１回、試料を耳静脈より注射した。第１
７日月まで生存した家兎数を数え、延命効果を検討した
。結果を以下の表に示す。
試料投与群には、明らかな延命効果かみ−られ、その効
果は、Ｃ３４３Ｎａに対し、合成Ｃ３−３が優れていた
。また、非投与群には、進行的な体重減少の結果、死亡
する例が多くみちれたが、試料投与群では、一時的な軽
度の体重減少後１回復した。血清蛋白量は、非投与群ｆ
一時減少後、著名な増加がみられたが、試料投与群では
それほどの変化はみられなかった。
果は、Ｃ３４３Ｎａに対し、合成Ｃ３−３が優れていた
。また、非投与群には、進行的な体重減少の結果、死亡
する例が多くみちれたが、試料投与群では、一時的な軽
度の体重減少後１回復した。血清蛋白量は、非投与群ｆ
一時減少後、著名な増加がみられたが、試料投与群では
それほどの変化はみられなかった。
図１は電気泳動の結果を示す図である。
図２及び図３はペーパークローｒ）グラフィーの結果を
示す図である。 特開昭Ｇｌ−４７７０１（８）
示す図である。 特開昭Ｇｌ−４７７０１（８）
Claims (2)
- （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１Ｏ、Ｒ＿２Ｏ、Ｒ＿３Ｏ及びＲ＿４Ｏは
、硫酸基又は水酸基を表わし、それぞれ同一であっても
、異なっていてもよいが、分子中において、Ｒ＿１Ｏの
硫酸化率が２０〜１００％であり、Ｒ＿２Ｏの硫酸化率
が２０〜１００％であり、Ｒ＿３Ｏ及びＲ＿４Ｏのそれ
ぞれの硫酸化率が２５％以下であり、Ｘは、カルボキシ
ル基又は水素原子を表わし、分子中におけるＸどうしは
同一であっても、異なっていてもよく、Ｙは、Ｘがカル
ボキシル基を表わすときには水素原子を表わし、Ｘが水
素量子を表わすときにはカルボキシル基を表わす。） で示される繰返し単位からなり、分子中のイオウ含有率
が７．３〜１２．５％で、分子量が５０００〜１０００
００・・・であることを特徴とする合成コンドロイチン
多硫酸及びその塩。 - （２）コンドロイチン−４−硫酸又はデルマタン硫酸の
塩を極性有機溶媒中、均一な溶液状態において、硫酸化
剤で処理することを特徴とする 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式φ、Ｒ＿１Ｏ、Ｒ＿２Ｏ、Ｒ＿３Ｏ及びＲ＿４Ｏは
、硫酸基又は水酸基を表わし、それぞれ同一であっても
、異なっていてもよいが、分子中において、Ｒ＿１Ｏの
硫酸化率が２０〜１００％であり、Ｒ＿２Ｏの硫酸化率
が２０〜１００％であり、Ｒ＿３Ｏ及びＲ＿４Ｏのそれ
ぞれの硫酸化率が２５％以下であり、Ｘは、カルボキシ
ル基又は水素原子を表わし、分子中におけるＸどうしは
同一であっても、異なっていてもよく、Ｙは、Ｘがカル
ボキシル基を表わすときには水素原子を表わし、Ｘが水
素原子を表わすときにはカルボキシル基を表わす。） で示される繰返し単位からなり、分子中のイオウ含有率
が７．３〜〜１２．５％で、分子量が５０００〜１００
０００である合成コンドロイチン多硫酸又はその塩の製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59168899A JPH0699485B2 (ja) | 1984-08-14 | 1984-08-14 | 合成コンドロイチン多硫酸の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59168899A JPH0699485B2 (ja) | 1984-08-14 | 1984-08-14 | 合成コンドロイチン多硫酸の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6147701A true JPS6147701A (ja) | 1986-03-08 |
| JPH0699485B2 JPH0699485B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=15876623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59168899A Expired - Fee Related JPH0699485B2 (ja) | 1984-08-14 | 1984-08-14 | 合成コンドロイチン多硫酸の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0699485B2 (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991015217A1 (en) * | 1990-04-06 | 1991-10-17 | Washington University | Anticoagulant oligosaccharides |
| WO1999028351A1 (fr) * | 1997-12-02 | 1999-06-10 | Shin Nippon Yakugyo Co., Ltd. | Sulfates de chondroitine persulfatee, procede de production de ces derniers et anticoagulants contenant ces derniers comme ingredient actif |
| US6132994A (en) * | 1996-07-23 | 2000-10-17 | Seikagaku Corporation | Lactosamine oligosaccharides and method for producing the same |
| JP2005344073A (ja) * | 2004-06-07 | 2005-12-15 | Maruho Co Ltd | 多硫酸化コンドロイチン硫酸の製造方法 |
| EP1634893A1 (en) * | 2004-09-13 | 2006-03-15 | Laboratori Derivati Organici S.P.A. | Process for the sulfation of chondroitin |
| JPWO2008102568A1 (ja) * | 2007-02-22 | 2010-05-27 | 株式会社Ｐｇリサーチ | 骨軟骨形成促進剤 |
| JP2010131733A (ja) * | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Pa-Man Corporation | トルクレンチ用支持装置 |
| US8283145B2 (en) | 2007-04-24 | 2012-10-09 | Seikagaku Corporation | Chondroitin-producing bacterium and method of producing chondroitin |
| JP2014514424A (ja) * | 2011-05-12 | 2014-06-19 | ニョシス ソシエタ ペル アチオニ | 同じ多糖鎖の４位または６位でバイオテクノロジー的に硫酸化されたコンドロイチン硫酸、およびその調整方法 |
| WO2016197799A1 (zh) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | 浙江三门恒康制药有限公司 | 一种类肝素的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| CN109970882A (zh) * | 2019-03-08 | 2019-07-05 | 河北常山生化药业股份有限公司 | 一种多硫酸化硫酸软骨素的制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US3454560A (en) * | 1966-03-01 | 1969-07-08 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Process for the production of chondroitin polysulfate |
| JPS5017049A (ja) * | 1973-06-20 | 1975-02-22 | ||
| JPS5235710A (en) * | 1975-09-16 | 1977-03-18 | Ulvac Corp | In-material-heat reflection plate device in heating furnaces |
-
1984
- 1984-08-14 JP JP59168899A patent/JPH0699485B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| US6365733B1 (en) | 1996-07-23 | 2002-04-02 | Seikagaku Corporation | Lactosamine oligosaccharide and method for producing the same |
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| WO2016197799A1 (zh) * | 2015-06-10 | 2016-12-15 | 浙江三门恒康制药有限公司 | 一种类肝素的制备方法 |
| KR20170136584A (ko) * | 2015-06-10 | 2017-12-11 | 저지앙 싼먼 헹캉 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 헤파리노이드의 제조방법 |
| JP2018514641A (ja) * | 2015-06-10 | 2018-06-07 | ジェジァン サンメン ヘンカン ファーマスーティカル カンパニー リミテッド | ヘパリノイドの製造方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0699485B2 (ja) | 1994-12-07 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |