ES2299795T3 - Procedimiento de sulfatacion de la condroitina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de polisulfato de condroitina con una viscosidad intrínseca comprendida entre 0,09 y 0,18 y un contenido en sulfuro orgánico comprendido entre un 25,8 y un 37,3% según se mide de acuerdo con el Codex Farmacéutico Japonés de 1997, caracterizado por el hecho de que se añade ácido clorosulfónico a una disolución de formamida de condroitina a una velocidad tal que la temperatura de la disolución de formamida se mantiene inferior a 40ºC y por encima de 15ºC.
Description
Procedimiento de sulfatación de la
condroitina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de una etapa para la sulfatación y la
despolimerización de la condroitina.
La condroitina es un producto natural
caracterizado por un alto peso molecular (alrededor de 50.000 Da) y
un bajo nivel de sulfatación (6-7% sulfuro
orgánico). Los derivados de sulfato de condroitina despolimerizados
que tienen un contenido de sulfuro orgánico de un 25 a un 37%
aproximadamente son útiles en el tratamiento de tromboflebitis,
inflamación de várices, afecciones traumáticas, edema etc.
US 4.524.066 describe un proceso para la
preparación de condroitina polisulfatada de bajo peso molecular de
acuerdo con las siguientes etapas: despolimerización de oxidación de
un polisulfato de condroitina bruta correspondiente a la técnica
anterior, blanqueado si es necesario con ácido peracético,
aislamiento de una fracción con un peso molecular medio de
5.000-15.000 por precipitación con metanol y/o
ultrafiltración, si es necesario desmineralización por medio de
intercambiadores de iones y si es necesario tratamiento con carbón
activo.
La presente invención describe un procedimiento
de una etapa que permite la preparación de polisulfato de
condroitina con una viscosidad intrínseca comprendida entre 0,09 y
0,18 dl/g, un alto tenor de sulfuro y unas buenas características
de pureza. El procedimiento comprende disolver la condroitina
natural en formamida y añadir ácido clorosulfónico a la disolución
que se mantiene refrigerada y bajo agitación, a una velocidad que
permite que la temperatura en el reactor permanezca inferior a 40ºC
y por encima de 15ºC, preferiblemente de 20º a 35ºC, más
preferiblemente de 20º a 30ºC.
Puesto que la reacción es considerablemente
exotérmica, la velocidad de adición depende de la dimensión de la
carga (volumen de disolución de reacción) y de la temperatura del
líquido refrigerante. De hecho, cuanto mayor es el volumen de la
disolución, mayor es el tiempo de adición, ya que la eliminación del
calor de reacción llega a ser comparativamente más lenta.
Si la adición es demasiado rápida y la
temperatura se eleva por encima de 40ºC, la reacción de sulfatación
no es eficaz resultando en una condroitina con un efecto inhibidor
de la hialuronidasa inferior al 14%.
Si la temperatura de la disolución se mantiene
igual o por debajo de 15ºC, la sulfatación de la condroitina tiene
lugar sin una despolimerización significativa, resultando en un
polisulfato de condroitina que tiene una viscosidad intrínseca
mayor de 0,18 dl/g.
La concentración de condroitina en formamida
puede variar en un amplio margen, pero preferiblemente es entre un
5 y un 20%. Si la concentración es inferior a un 5%, los volúmenes
de reacción aumentan demasiado, si es mayor de un 20%, el calor de
reacción es más difícil de eliminar.
El polisulfato de la condroitina es un producto
de interés farmacéutico y se comercializa bajo el nombre de
"Heparinoide" o HPA (análogo de la heparina). El
producto comercial se caracterizado por los siguientes datos
analí-
ticos:
ticos:
En una realización preferida de la invención, el
procedimiento se lleva a cabo de tal manera que se produce un
polisulfato de condroitina de acuerdo con las especificaciones de
heparinoide.
Se midió sulfuro orgánico, ácido urónico,
viscosidad intrínseca, el efecto inhibidor de la hialuronidasa y la
rotación óptica de acuerdo con el Codex Farmacéutico Japonés de
1997.
Se colocaron 601 de una disolución de un 10% en
peso/volumen de condroitina en formamida en un reactor bajo
agitación. El reactor se enfría mediante agua que circula en un
doble revestimiento. Se añadió 5 1 de ácido clorosulfónico a una
velocidad de 18,5 ml/min. La temperatura de la disolución durante la
adición permaneció en 25ºC aproximadamente. Tras 4 h 30' se
completó la adición. Los valores analíticos del polisulfato de
condroitina obtenidos se indican en la Tabla 1.
Se colocaron 600 ml de una disolución de un 10%
en peso/volumen de sulfato de condroitina en formamida en un
reactor bajo agitación. El reactor se enfría mediante agua que
circula en un doble revestimiento. Se añadió 50 ml de ácido
clorosulfónico a una velocidad de 18,5 ml/min. La temperatura de la
disolución durante la adición permaneció en 25ºC aproximadamente.
Tras 3' se completó la adición. Los valores analíticos del
polisulfato de condroitina obtenidos se indican en la Tabla 1.
Ejemplo comparativo
3
El ejemplo 2 se repitió pero a una velocidad de
adición de ácido clorosulfónico inferior (0,2 ml/min). El tiempo de
adición fue de 4 h 10' y la temperatura de la disolución fue de
15ºC. Los valores analíticos del polisulfato de condroitina
obtenidos se indican en la Tabla 1.
Ejemplo comparativo
4
El ejemplo 1 se repitió pero se aumentó la
cantidad de ácido clorosulfónico (7,51) y la temperatura en el
reactor se mantiene a 40ºC.
Los valores analíticos del polisulfato de
condroitina obtenidos se indican en la Tabla 1.
Ejemplo comparativo
5
El ejemplo 1 se repitió aumentando la velocidad
de adición del ácido clorosulfónico (25 ml/min) y la temperatura en
el reactor se mantuvo a 40ºC.
Los valores analíticos del polisulfato de
condroitina obtenidos se indican en la Tabla 1.
Tras la reacción con ácido clorosulfónico, todas
las disoluciones (ejemplos 1-5) fueron tratadas con
acetona, resinas de intercambio iónico, regulación de pH,
destilación en vacío y se secaron para obtener el polvo que se
analiza a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\sqbullet US 4524066 [0003].
Claims (5)
1. Procedimiento para la preparación de
polisulfato de condroitina con una viscosidad intrínseca comprendida
entre 0,09 y 0,18 y un contenido en sulfuro orgánico comprendido
entre un 25,8 y un 37,3% según se mide de acuerdo con el Codex
Farmacéutico Japonés de 1997, caracterizado por el hecho de
que se añade ácido clorosulfónico a una disolución de formamida de
condroitina a una velocidad tal que la temperatura de la disolución
de formamida se mantiene inferior a 40ºC y por encima de 15ºC.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que la temperatura de la
disolución de la formamida se mantiene en el intervalo de
20-35ºC.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que la temperatura de la
disolución de la formamida se mantiene en el intervalo de
20-30ºC.
4. Procedimiento según reivindicaciones
1-3, caracterizado por el hecho de que la
concentración de sulfato de condroitina en formamida está
comprendida entre un 5 y un 20% en peso/volumen.
5. Procedimiento según reivindicaciones
1-4, caracterizado por el hecho de que la
actividad del polisulfato de condroitina obtenido en la inhibición
de la hialuronidasa está comprendida entre 14 y 29 según se mide de
acuerdo con el Codex Farmacéutico Japonés de 1997.
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