IT9021909A1 - Procedimento per la preparazione di epossi-eparidi prodotti ottenuti e composizioni farmaceutiche che li contengono - Google Patents

Procedimento per la preparazione di epossi-eparidi prodotti ottenuti e composizioni farmaceutiche che li contengono Download PDF

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Description

Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
Procedimento per la preparazione di epossi-eparidi, prodotti ottenuti e composizioni farmaceutiche che li contengono
Tecnica anteriore
L'eparina è un farmaco largamente impiegato nel trattamento anticoagulante nel quale, tuttavia, presenta l'inconveniente di dare luogo a reazioni collaterali associate a trombocitopenie ed a fenomeni emorragici.
Numerose ricerche sono state condotte sulla modificazione della struttura dell'eparina al fine di attenuare i suoi effetti collaterali .
E' stato trovato ad esempio che le eparine a basso peso molecolare (LMW) hanno un potere anticoagulante diminuito pur mantenendo inalterate le caratteristiche antitrombotiche.
Gli studi sulla desolfatazione del gruppo aminico dell'eparina hanno portato a composti parzialmente N-desolfatati aventi caratteristiche farmacologiche simili alle Eparine LMW fino al raggiungimento dell'assenza di attività anticoagulante associata ad elevata capacità antitrombotica rilevata "in vivo" su conigli secondo il modello della trombosi da stasi. Questi composti hanno inoltre attività fibrinolitica, il che li rende atti non solo alla profilassi ma anche alla terapia della trombosi.
Questo gruppo di composti parzialmente N-desolfatati è stato indicato da VELLUZ (C.R. Acad. Sci. Paris - 247:1521:1958) con la denominazione di "Eparamine" ed è stato illustrato da SACRE e Coll. (Thrombosis Res. 55“247”1989) e da INDOE e Coll. (Carbohyd. Res. 46-87-1976).
Un ulteriore passaggio nella modifica strutturale delle Eparamine è stato ottenuto con l'acetilazione del gruppo aminico desolfatato ottenendo le cosiddette Eparidi descritte da Purkenson e Coll. (J. Clin. Invest. 8l.69.1988), INDUE e Coll. {Carbohyd. Res. 46:87:1976). e LYNN e Coll. (Carbohyd. Res.
145.267:1986).
Infine PERLIN {Can. J. Chem. 67:1949:1989) descrive la 2-0-desolfatazione dell'iduronilsolfato dell'eparina, ottenuta per riscaldamento in ambiente alcalino con la formazione di un intermedio instabile (derivato 2-3 ossiranico). Questo intermedio non può tuttavia essere isolato perchè la reazione procede con la apertura del ponte epossidico e la formazione del diolo corrispondente .
Sommario
La presente invenzione si riferisce a epossi-eparidi ottenute in forma stabile ed aventi la formula generale (I):
(I)
in cui A è un anello piranico con sostituenti 1 e 4 in posizione assiale e 5 in posizione equatoriale ed R ed R’ sono esosamine legate all'anello A con legame glucosidico, oppure R ed R' sono H quando l'anello A è in posizione terminale nella catena polisaccaridica oppure quando esso è isolato.
Detti composti sono ottenuti mediante un procedimento che comprende:
a) N-desolfatazione parziale dell'eparina;
b) acetilazione dell'eparamina;
c) epossidazione deli'eparamina acetilata mediante trattamento con acqua ossigenata in un mezzo di reazione fortemente alcalino. I composti ottenuti hanno elevata attività antitrombotica e fibrinolitica con assenza di attività anticoagulante.
L'invenzione si riferisce pertanto anche all'impiego di detti derivati per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte al trattamento antitrombotico e fibrinolitico.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Le caratteristiche del procedimento per la preparazione delle epossi-eparidi secondo la presente invenzione nonché le caratteristiche, i vantaggi e gli impieghi dei composti ottenuti saranno maggiormente evidenziati nel corso della seguente descrizione dettagliata.
Detti composti hanno la seguente formula generale (I)
in cui A è un anello piranico con sostituenti 1 e 4 in posizione assiale e 5 in posizione equatoriale ed R ed R' sono esosamine legate all’anello A con legame glucosidico oppure R ed R' sono H quando 1 'anello A è in posizione terminale nelle catena polisaccaridica oppure quando esso è isolato.
Il procedimento della presente invenzione è realizzato mediante i tre stadi a), b) e c) rappresentati nel seguente schema n. 1.
Schema n. 1
Gli stadi a) e b) sono condotti mediante tecnica nota.
In particolare, nello stadio a) l'eparina sodica viene trattata con soluzione acquosa di HC1 ottenendo la desolfatazione del gruppo aminico mentre nello stadio b) l'eparamina (II) ottenuta dallo stadio a) è trattata con anidride acetica in soluzione debolmente alcalina per ottenere il prodotto acetilato (III) (eparide).
Nello stadio c) l'eparide (III) viene sciolta in soluzione acquosa alcalina a pH compreso tra 12 e 14 a temperatura compresa tra 40 e 80°C. Come sostanza alcalina può essere impiegata NaOH, KOH o NH4OH.
Si aggiunge a piccole dosi Frazionate nel tempo, in 1-A ore, acqua ossigenata al 37% in quantità compresa fra 0,5 e 1 mi per 10 g di eparide (III).
Durante questa operazione la temperatura viene mantenuta fra 40 e 80°C ed alla fine della stessa operazione la soluzione viene raffreddata rapidamente sino a temperatura compresa fra 15° e 25°C.
Si procede poi ad una correzione del pH sino ad un valore compreso fra 5.8 e 6,0.
La soluzione viene poi sottoposta a dissalatura o mediante ultrafiltrazione o mediante trattamento con resine ed infine il prodotto viene precipitato mediante trattamento della soluzione con un pari volume di solventi idrofili quali acetone, etanolo e metanolo.
Il precipitato viene poi essiccato, ridisciolto in acqua distillata e depirogenato ed a questo punto viene trattato con le diverse tecniche atte ad ottenere le forme adatte alle composizioni cui è destinato: ad esempio esso viene liofilizzato per l'impiego in composizioni iniettabili mentre viene trattato allo spray-dryer per 1'impiego nelle composizioni orali. .
Nelle condizioni operative descritte il derivato epossidico si forma all'interno del polimero senza che la struttura subisca un processo di depolimerizzazione e senza incorrere nella reazione di β-eliminazione con formazione di doppi legami.
Il sostituente in 2, in posizione assiale (più reattiva), nella struttura propria dell’acido L-Iduronico, favorisce la formazione di un ponte epossidico tra i sostituenti in e C3, il che non avviene per le strutture non sostituite, tipiche dell'acido D-Glucuronico.
Naturalmente, a seconda delle condizioni ambientali e della compatibilità con i legami adiacenti, l'epossido così formatosi può successivamente stabilizzarsi in equilibrio conformerico con forme di tipo e <2>S0 come riportato nello schema 2.
Schema 2
Questo arrangiamento, tuttavia, comporta un'ulteriore distorsione degli angoli di legame del ponte epossidico, distorsione che non avviene se il ponte si apre dando origine ad un 2-3 diolo.
Questo può essere il motivo per cui operando secondo le tecniche
note il ponte epossidico creatosi è instabile ed evolve a forme aperte .
Nelle condizioni del procedimento dell'invenzione invece l’epossido può essere isolato in forma stabile in quanto i parametri operativi dell'invenzione portano alla massima formazione del derivato epossidico ed evitano l'apertura dell'anello, la formazione di doppi legami e la depolimerizzazione .
Le caratteristiche chimiche dei composti intermedi e del composto finale dell'invenzione, ottenuti come nell’esempio 1 riportato più avanti, sono riportate nelle tabelle n 1 e n 2 nelle quali: Composto 1 = Eparina sodica
Composto 2 = Eparina parzialmente N-desolfatata (Eparamina) Composto 3 = Eparina parzialmente N-desolfatata e acetilata (Eparìde)
Composto 4 = Derivato epossidico (Epossi-Eparide)
TABELLA n’ 1
TABELLA n’ 2
Dalle Tabelle n° 1 e n° 2 si rileva che il derivato epossidico dell'Eparina secondo l'invenzione presenta rispetto all'Eparide le seguenti caratteristiche:
- notevole aumento della rotazione specifica;
- diminuizione del rapporto solfati/acetili ;
mantenimento del rapporto acetili/carbossili verso indici di tipo eparanico;
- stabilità dei valori di peso molecolare;
- spostamento della quota di Zolfo organico corrispondente ai dati caratteristici dei percursori eparinici;
- basse quote di Iduronil-2-O-solfato.
Il derivato epossidico, alla elettroforesi condotta secondo CAPPELLETTI (Anal. Biochem. 22; 311;1979) , evidenzia una monobanda con migrazione anodica superiore al prodotto di partenza.
La figura n°l riporta gli spettri della Risonanza magnetica nucleare al 13C dell'Eparina Sodica di partenza (1A), dell'Eparide (1B) e del derivato epossidico della presente invenzione (1C).
Lo spettro di (1C) mette in evidenza la comparsa di un doppio segnale a 52 e 54 ppm (C.2 e C.3) e di un segnale a 98 ppm (C.l) caratteristici dei derivati epossidici.
I derivati epossidici dell'Eparina secondo la presente invenzione hanno interessanti proprietà biologiche e farmacologiche ed in particolare:
- assenza di attività anticoagulante (USP e antiXa);
- attività fibrinolitica determinata con il Test FDP
(CASTELAN J. Clin. Path. 21:638:1969);
- attività antitrombotica valutata con il metodo della stasi; - diminuizione del tempo di emorragia indotta da taglio della coda del ratto rispetto all'Eparina di partenza;
- antagonismo verso le reazioni indotte dai radicali superossido ed idroperossido liberi (metodo dell'auto-ossidazione dell 'epinefrina).
I derivati epossidici dell'eparina secondo la presente invenzione possono essere pertanto impiegati nella preparazione di composizioni farmaceutiche atte alla terapia della trombosi e dell 'aterosclerosi.
Le composizioni Farmaceutiche possono essere preparate in forma adatta all'uso intradermico, intramuscolare, endovenoso, intraoculare, orale, topico e inalatorio.
Inoltre l'antagonismo verso i radicali liberi porta a considerare i derivati della presente invenzione come nuove sostanze di fonamentale interesse anche nel campo delle alterazioni metabolico-progressive connesse con la biochimica dei radicali liberi .
A scopo illustrativo ma non limitativo dell'invenzione vengono riportati i seguenti esempi:
Esempio n° 1
10 g di Eparina sodica (180 U./mg USP) vengono sciolti in 100 mi di HC10,01 M e la soluzione è riscaldata a 70°C per 60 minuti. La soluzione viene poi raffreddata e neutralizzata con NaOH 0,01 M e si precipita il prodotto mediante aggiunta di EtOH 1:1.
Il precipitato viene essiccato e si ottengono cosi 8 g di Eparina parzialmente desolfatata (Composto A) che nell’analisi dà i seguenti risultati:
Rotazione specifica = 55°; Zolfo organico = 9.4%;
Rapporto solfati/Carbossili = 2.03·
8 g di detta Eparina parzialmente desolfatata sono disciolti in 50 mi di acqua distillata e la soluzione viene portata a pH 9.5 e mantenuta in agitazione.
51 aggiungono lentamente a dosi di 0,1 mi per volta, mi 0,8 di Anidride acetica mantenendo il pH a valori compresi tra 9.3 e 9.5 e la temperatura a 25° - 28°C e alla fine si agita per 30'.
Si aggiungono 2 g di sodio cloruro e si precipita, a pH 6, con un volume di acetone pari al volume della soluzione.
Il precipitato è essiccato e si ottengono così 6,8 g di Eparina parzialmente desolfatata ed acetilata (Composto B) (Eparide) che all'analisi dà i seguenti risultati:
Rotazione specifica = 55°; Zolfo organico = 9·2%.
6 g di Eparide sono sciolti in 60 mi di NaOH 0,1 N, la soluzione è riscaldata a bagnomaria a 70°C e si addizionano nel periodo di 60 minuti 0,6 mi di acqua ossigenata al 37% sotto lenta agitazione.
Al termine dell'aggiunta la soluzione viene raffreddata rapidamente sino a temperatura di 20°C e poi viene neutralizzata con HC10,1M a pH 6.
Si desalifica la soluzione su resine cationiche-anioniche in modo da rimuovere completamente gli ioni solfato, si addiziona NaCl (2 parti in peso per 100 parti di soluzione) e si precipita il prodotto mediante aggiunta di un volume di acetone pari al volume della soluzione.
Il precipitato viene essiccato e si ottengono 5.2 g di Eparide epossido che all'analisi dà i seguenti risultati:
Rotazione specifica = 80°; Zolfo organico = 7.4%;
Rapporto Solfati/Carbossili = 1.65; NMR = doppio segnale a 52 e 54 ppm e a 98 ppm.
Esempio n°2
10 g di Eparina vengono desolfatati ed acetilati come nell'esempio n* 1.
6 g del prodotto ottenuto vengono sciolti in 60 mi di acqua distillata, si porta la soluzione a pH 13 con Κ0Η 2 M, si riscalda a 80°C e si aggiungono mi 0,8 di H2O2 al 37% distribuiti goccia a goccia nel tempo di 30 minuti.
Alla fine dell'aggiunta la soluzione viene raffreddata rapidamente a temperatura di 25°C e neutralizzata a pH 6. La soluzione viene poi demineralizzata mediante ultrafiltrazione a taglio 600 con diluizioni e con concentrazioni successive e la soluzione finale viene diluita a 100 ml.
Si aggiunge infine NaCl (2 parti in peso per 100 di soluzione) e si precipita il prodotto mediante aggiunta di un volume di acetone pari al volume della soluzione.
All'analisi del prodotto si ottengono risultati simili a quelli dell'esempio 1.
Esempio n‘ 3
10 g di Eparina vengono desolfatati ed acetilati come da Esempio n° 1.
6 g del prodotto ottenuto sono disciolti in 100 mi di acqua distillata, si riscalda a bagnomaria a 70°C, si porta la soluzione a pH 13 con NaOH al 20% e immediatamente si inizia l'aggiunta di H2O2 al goccia a goccia per un periodo di 1 ora, a pH 13 controllato, per un totale di 0,6 mi.
Alla fine dell'aggiunta si raffredda rapidamente la soluzione sino a temperatura di 15°C e si neutralizza a pH 6 con NC1 1 M.
La soluzione viene dissalata su resine a letto misto ed il prodotto viene precipitato con 2 volumi di Etanolo dopo aggiunta di NaCl (1 parte in peso per 100 parti di soluzione).
All'analisi del prodotto si ottengono risultati simili a quelli dell'esempio 1.

Claims (8)

  1. Rivendicazioni 1. Epossi-eparidi aventi la formula generale (I)
    in cui A è un anello piranico con sostituenti 1 e 4 in posizione assiale e 5 in posizione equatoriale ed R ed R' sono esosamine legate all’anello A con legame glucosidico, oppure R ed R' sono H quando l'anello A è in posizione terminale nella catena polisaccarida oppure quando esso è isolato.
  2. 2. Procedimento per la preparazione di epossi-eparidi aventi la formula generale (I) (I) in cui A è un anello piranico con sostituenti 1 e 4 in posizione assiale e 5 in posizione equatoriale ed R ed R' sono esosamine legate all'anello A con legame glucosidico, oppure R ed R' sono H quando l'anello A è in posizione terminale nella catena polisaccarida oppure quando esso è isolato, comprendente: a) la N- desolfatazione parziale dell'eparina; b) l'acetilazione dell'eparamina; c) l'epossidazione dell'eparamina acetilata, caratterizzato dal fatto che detta epossidazione è realizzata mediante trattamento dell 'eparanina acetilata con acqua ossigenata in un mezzo di reazione fortemente alcalino.
  3. 3· Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta epossidazione è condotta in soluzione acquosa a pH compreso fra 12 e 14 per la presenza di una sostanza alcalina scelta nel gruppo costituito da NaOH, KOH, NH4OH.
  4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta epossidazione è condotta a temperatura compresa fra 40 e 80°C.
  5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta epossidazione è condotta addizionando l'acqua ossigenata a piccole dosi frazionate nel tempo da 1 a 4 ore.
  6. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta acqua ossigenata è al 37% ed è addizionata in quantità compresa fra 0,5 e 1 mi per 10 g di eparina parzialmente N-desolfatata ed acetilata.
  7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che alla fine dell'aggiunta dell'acqua ossigenata, la soluzione viene raffreddata rapidamente sino a temperatura compresa fra 15 e 25°C ed il pH viene portato ad un valore compreso fra 5.8 e 6.0.
  8. 8. Impiego di derivati epossidici dell'eparina aventi formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, per la preparazione di composizioni farmaceutiche atte alla terapia della trombosi e dell'aterosclerosi in forma adatta all'uso intradermico, intramuscolare, endovenoso, intraoculare, topico e inalatorio.
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JP3308254A JPH04288301A (ja) 1990-10-29 1991-10-29 エポキシヘパリドの製法、その生成物及びそれらを含む医薬組成物
US08/146,805 US5403827A (en) 1990-10-29 1993-11-02 Process for preparing epoxy-heparides, the products obtained and pharmaceutical compositions containing them

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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5296471A (en) * 1992-12-22 1994-03-22 Glycomed Incorporated Method for controlling o-desulfation of heparin and compositions produced thereby
US5696100A (en) * 1992-12-22 1997-12-09 Glycomed Incorporated Method for controlling O-desulfation of heparin and compositions produced thereby
US20020040008A1 (en) * 1995-01-24 2002-04-04 Wagner Denisa D. Method for treating and preventing atherosclerosis
US5891196A (en) * 1997-04-16 1999-04-06 Baxter International Inc. Method for actively binding heparin to crosslinked biological tissues
EP1518120A4 (en) 2002-03-11 2008-08-13 Momenta Pharmaceuticals Inc ANALYSIS OF SULFATE POLYSACCHARIDES
US9139876B1 (en) 2007-05-03 2015-09-22 Momenta Pharmacueticals, Inc. Method of analyzing a preparation of a low molecular weight heparin
US8569262B2 (en) * 2007-11-02 2013-10-29 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharide compositions and methods of use for the treatment and prevention of disorders associated with progenitor cell mobilization
WO2009059284A2 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Non-anticoagulant polysaccharide compositions
US8592393B2 (en) 2007-11-02 2013-11-26 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharide compositions and methods of use for the treatment and prevention of disorders associated with progenitor cell mobilization
US8435795B2 (en) * 2010-01-19 2013-05-07 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Evaluating heparin preparations
EP2558506B1 (en) 2010-04-16 2019-06-26 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Tissue targeting
BR112012031906A2 (pt) 2010-06-17 2016-08-23 Momenta Pharmaceuticals Inc métodos e composições para modular o crescimento de cabelo e pelos.
WO2012115952A1 (en) 2011-02-21 2012-08-30 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Evaluating heparin preparations
CA2910837A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179566A (en) * 1963-05-16 1965-04-20 Canada Packers Ltd Purification of heparin
FR2538404B1 (it) * 1982-12-28 1985-08-23 Anic Spa
IT1195497B (it) * 1983-03-08 1988-10-19 Opocrin Spa Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina
DE3422518A1 (de) * 1984-06-16 1985-12-19 B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen Heparin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
IT1214609B (it) * 1985-05-17 1990-01-18 Opocrin Spa Esosaminoglicani solfati depolimerizzati ad attivita'antitrombotica, fibrinolitica, antinfiammatoria, loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
IT1234508B (it) * 1988-06-10 1992-05-19 Alfa Wassermann Spa Derivati eparinici e procedimento per la loro preparazione
US4981955A (en) * 1988-06-28 1991-01-01 Lopez Lorenzo L Depolymerization method of heparin

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