ES2969080T3 - Procedimiento de fabricación de n-acetil-taurinato de magnesio - Google Patents

Procedimiento de fabricación de n-acetil-taurinato de magnesio Download PDF

Info

Publication number
ES2969080T3
ES2969080T3 ES20179342T ES20179342T ES2969080T3 ES 2969080 T3 ES2969080 T3 ES 2969080T3 ES 20179342 T ES20179342 T ES 20179342T ES 20179342 T ES20179342 T ES 20179342T ES 2969080 T3 ES2969080 T3 ES 2969080T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
magnesium
precipitate
acetyl
taurinate
washing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20179342T
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Danhier
Pascale Azzam
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synapharm Ind Synthesis
Original Assignee
Synapharm Ind Synthesis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synapharm Ind Synthesis filed Critical Synapharm Ind Synthesis
Application granted granted Critical
Publication of ES2969080T3 publication Critical patent/ES2969080T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/06Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/02Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
    • C07C303/22Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof from sulfonic acids, by reactions not involving the formation of sulfo or halosulfonyl groups; from sulfonic halides by reactions not involving the formation of halosulfonyl groups
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/42Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C303/44Separation; Purification
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/04Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C07F3/02Magnesium compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01Sulfonic acids
    • C07C309/02Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/15Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of at least one of the amino groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para fabricar N-acetil taurinato de magnesio, en particular a un proceso para fabricar N-acetil taurinato de magnesio dihidrato. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de fabricación de n-acetil-taurinato de magnesio
La presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de N-acetil taurinato de magnesio, en particular a un procedimiento de fabricación de N-acetil taurinato de magnesio dihidratado.
Las sales de N-acetil-taurina se obtienen esencialmente según un procedimiento similar al de la preparación de acetiltaurinato de sodio descrito por Teracoka (Teracoka, Hoope-Seyler Zeitschrift für Physiologische Chemie, 145, 1925, 242), es decir por la acción del anhídrido acético sobre la taurina en presencia de una base correspondiente a la sal que se desea obtener en el punto de ebullición de la mezcla. El N-acetil taurinato de magnesio se obtiene mediante acetilación de taurina (un aminoácido que contiene azufre) en presencia de un compuesto de magnesio, por ejemplo en presencia de hidróxido u óxido de magnesio. La acetilación se efectúa en el nitrógeno de la taurina (función NH<2>), lo que elimina el carácter zwitterion, quedando solo la carga negativa de la función ácido sulfónico (SOsH). Esta particularidad hace que el N-acetil-taurinato de magnesio sea más lipófilo y, en particular, facilita su paso por los fosfolípidos de las membranas neuronales. Las sales de N-acetil-taurina permiten aprovechar nuevas propiedades de la taurina y, en particular, aumentar su poder de penetración celular, esto aumentando las actividades neuromusculares del ácido 2-aminoetanosulfónico. En particular, la acetilación permite aumentar la penetración celular de muchos compuestos orgánicos de azufre sin alterar sus actividades biológicas.
El documento FR2384751 describe un procedimiento de fabricación según el cual el N-acetiltaurinato de magnesio se obtiene mezclando magnesia, taurina, agua y ácido acético antes de dos etapas de secado sucesivas, una al vacío a 100 °C y la otra con un disolvente de secado, para obtener una cristalización lenta mediante enfriado a temperatura ambiente. El rendimiento de este procedimiento de fabricación co respecto al magnesio utilizado es del orden del 65 % ([cantidad en peso de magnesia utilizada / cantidad en peso de N-acetil-taurinato de magnesio obtenido al final del procedimiento de fabricación] * 100).
Además del procedimiento de fabricación de N-acetil taurinato de magnesio descrito en el documento FR2384751, el documento de Arfuziret al.(Arfuziret al.,Protective effect of magnésium acetyltaurate against endothelin-induced retinal and optic nerve injury, Neuroscience 325, 2016, 153-164) describe otro procedimiento de fabricación de N-acetil taurinato de magnesio. Las etapas de este procedimiento son las siguientes:(a)mezcla de taurina y óxido de magnesio en agua;(b)agitación de la mezcla obtenida en la etapa (a) a una temperatura de 80-90 °C durante 10 min con la adición de anhídrido acético;(c)agitación de la mezcla obtenida en la etapa (b) a una temperatura de 80-90 °C durante 30 min;(d)evaporación al vacío de la mezcla obtenida en la etapa (c);(e)puesta en contacto del residuo obtenido por evaporación en la etapa (d) con etanol (alcohol etílico) y enfriamiento en el refrigerador durante 24 h para obtener un precipitado;(f)filtración del precipitado obtenido en la etapa (e) y lavado en frío de este último sucesivamente con etanol (alcohol etílico), acetona y éter dietílico;(g)secado al aire a temperatura ambiente del precipitado lavado obtenido en la etapa (f) y a continuación a 40-50 °C al vacío para obtener finalmente N-acetil-taurinato de magnesio anhidro en forma de un polvo que presenta un peso molecular de 356,656 (fórmula CsH<16>MgN<2>O<8>S<2>). El rendimiento de este procedimiento con respecto al magnesio utilizado es del orden del 90 % ([cantidad en peso de óxido de magnesio utilizado / cantidad en peso de N-acetil-taurinato de magnesio obtenido al final del procedimiento de fabricación] * 100).
El N-acetil-taurinato de magnesio (C<8>H-i<6>MgN<2>O<8>S<2>) es conocido, en particular, por sus propiedades protectoras citovasculares, tales como propiedades anti-agregación plaquetaria y protectoras contra las trombosis venosas y arteriales, así como por su acción estabilizadora sobre la membrana de los eritrocitos. Además, se ha demostrado un efecto protector del N-acetil-taurinato de magnesio frente al glaucoma al actuar sobre la desregulación vascular, al igual que las propiedades angioprotectoras del N-acetil-taurinato de magnesio a través de su acción antiinflamatoria al restaurar el contenido de eNOS (óxido nítrico sintasa 3 endotelial). Los estudios también han demostrado un efecto beneficioso del N-acetil-taurinato de magnesio sobre la neurotoxicidad debido a la hiperexcitabilidad de los receptores glutamatérgicos ionotrópicos. De hecho, el N-acetil-taurinato de magnesio tiene una acción intraneuronal no solo sobre el receptor NMDA sino también sobre los otros dos receptores ionotrópicos del ácido glutámico, a saber, los receptores AMPA y KA, que intervienen en la velocidad de la transmisión sináptica. Se ha observado que dicho compuesto tiene una analogía estructural con el ácido glutámico pero también con el ácido kaínico. Por tanto, el N-acetil-taurinato de magnesio se dirigirá a todos los receptores glutamatérgicos NMDAR, AMPAR y KAR, lo que en consecuencia conducirá a la inhibición de las vías de señalización aguas abajo de estos receptores.
Desafortunadamente, aunque el N-acetil-taurinato de magnesio tiene muchas propiedades interesantes, el procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio descrito en FR2384751 solo da lugar a un rendimiento en torno al 65 % con respecto al magnesio utilizado mientras que el procedimiento de Arfuziret al.,utiliza etanol (alcohol etílico), acetona y éter dietílico durante los lavados sucesivos, dando lugar estos insumos orgánicos a vertidos tóxicos perjudiciales para el medio ambiente y siendo peligrosos de manipular por parte del operador que realiza la síntesis del N-acetil-taurinato de magnesio. Además, incluso si el procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio descrito en el documento de Arfuziret al.,da lugar a un rendimiento del orden del 90 % con respecto al magnesio utilizado, sin embargo requiere una larga etapa de enfriamiento que dure al menos 24 h, pero también etapas de calentamiento a altas temperaturas (>50 °C). El procedimiento según Arfuziret al.,por lo tanto, consume energía para poder garantizar un enmfriamiento y calentamiento significativos a altas temperaturas, lo que afecta al rendimiento global de este procedimiento.
Por lo tanto, existe hasta la fecha la necesidad de proporcionar un procedimiento rentable de fabricación de N-acetiltaurinato de magnesio que reduzca los insumos orgánicos utilizados, que sea más respetuoso con el medio ambiente (reducción de vertidos tóxicos y reducción de la energía necesaria), que permita obtener más rápidamente N-acetiltaurinato de magnesio, que reduzca la exposición del operador a sustancias tóxicas y peligrosas y cuyo rendimiento sea al menos equivalente o incluso mayor que los rendimientos obtenidos con los procedimientos actuales.
Para resolver estos problemas, al menos en parte, según la invención, se proporciona un procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio, en particular un procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio dihidratado, que comprende:
a)una etapa de solubilización (i) de taurina, (ii) al menos un compuesto de magnesio, por ejemplo óxido de magnesio o hidróxido de magnesio y (iii) anhídrido acético en agua con salificación y acetilación de dicha taurina para obtener una solución que comprende taurina magnésica en forma acetilada;
b)una etapa de evaporación y/o destilación de dicha solución obtenida en la etapaa)para eliminar al menos parcialmente el exceso de agua y ácido acético y obtener un primer precipitado, en particular un primer precipitado en forma de destilado, que comprende la taurina magnésica en forma acetilada;
c)al menos una etapa de lavado con agua, por ejemplo mediante filtración, de dicho primer precipitado obtenido en la etapab),siendo dicha etapa de lavado con agua seguida por una etapad)de evaporación y/o destilación para eliminar al menos parcialmente el exceso de agua y ácido acético y obtener un segundo precipitado, en particular un segundo precipitado en forma de destilado, que comprende la taurina magnésica en forma acetilada;
e)al menos una etapa de lavado, con una solución de lavado que comprende etanol, preferentemente con una solución de lavado que comprende únicamente etanol, de dicho segundo precipitado obtenido en la etapad),siendo dicha etapa de lavado con una solución de lavado que comprende etanol, preferentemente con una solución de lavado que comprende únicamente etanol, seguida por una etapaf)de evaporación y/o destilación para eliminar al menos parcialmente el exceso de agua y etanol y obtener un tercer precipitado que comprende la taurina magnésica en forma acetilada;
g)una etapa de enfriamiento de dicho tercer precipitado obtenido en la etapaf);
h)una etapa de purificación y/o lavado de dicho tercer precipitado enfriado obtenido en la etapag)para obtener un cuarto precipitado en forma de una torta; y
i)una etapa de secado/desecación de dicho cuarto precipitado en forma de una torta purificada y/o lavada obtenida en la etapah).
El procedimiento según la presente invención utiliza únicamente etanol o agua durante las etapas de lavado, lo que permite reducir considerablemente los insumos orgánicos y por consiguiente los vertidos tóxicos y perjudiciales para el medio ambiente, esto especialmente porque el etanol rechazado puede reutilizarse para otras etapas de lavado cuando el procedimiento se repite. Además, el procedimiento según la presente invención presenta un rendimiento del orden del 92 % con respecto al magnesio utilizado y no requiere una etapa de enfriamiento que dure al menos 24 h: el procedimiento según la invención presenta por lo tanto un rendimiento mejorado en comparación con los procedimientos conocidos del estado de la técnica y permite reducir significativamente la energía necesaria para la obtención de N-acetil-taurinato de magnesio.
Ventajosamente, según la invención, el N-acetil-taurinato de magnesio obtenido es N-acetil-taurinato de magnesio dihidratado que comprende dos moléculas de agua intrínsecas. Por los términos “dos moléculas de agua intrínsecas”, se entiende, en el sentido de la presente invención, que las dos moléculas de agua son inherentes al N-acetil-taurinato de magnesio dihidratado, es decir que son parte integrante del N-acetil-taurinato de magnesio dihidratado, a diferencia del agua de hidratación que podría ser absorbida o adsorbida por este compuesto. Del N-acetil-taurinato de magnesio dihidratado (C<8>H<2>oMgN<2>OioS<2>), también llamado N-acetiltaurinato de magnesio dihidratado, es un vector magnésico y un análogo magnésico de la taurina que tiene un peso molecular de 392,677 g/mol, siendo dos moléculas de agua (H<2>O) intrínsecas a la molécula de N-acetil-taurinato de magnesio dihidratado. El peso molecular del N-acetil-taurinato de magnesio dihidratado difiere del del N-acetil-taurinato de magnesio no dihidratado (C<8>H^MgN<2>O<8>S<2>) que es 356,656 g/mol.
Al igual que el N-acetil-taurinato de magnesio no dihidratado, el N-acetil-taurinato de magnesio dihidratado que comprende dos moléculas de agua intrínsecas posee características diferentes, tales como un derivado p aminado que contiene azufre, un ácido sulfónico (no carboxílico), un N-acetilado, no presenta el carácter anfótero de la taurina (forma Zwitterion, es decir que una carga positiva y una carga negativa se encuentran en el mismo residuo) y optimiza el carácter taurinérgico intracelular. dado que la carga eléctrica del nitrógeno de la taurina se elimina mediante acetilación, solo los electrones del catión Mg++ se mantienen quelados por los dos radicales sulfónicos de la taurina. Se obtiene así un derivado de etanamida (acetamida) con un carácter lipófilo más marcado que el de la taurina anfótera, lo que facilita la penetración a través de los fosfolípidos de las membranas neuronales. Los derivados de etanamida (acetamidas) caracterizan las moléculas utilizadas por sus acciones nootrópicas (similares al piracetam), anticonvulsivas y antiepilépticas (similares al levitracetam).
Según un modo de realización según la invención, dicha etapaa)de solubilización en agua se realiza mediante disolución simultánea o retardada de dicha taurina, dicho compuesto de magnesio (por ejemplo óxido de magnesio o de hidróxido de magnesio) y dicho anhídrido acético. Por ejemplo, la taurina y el compuesto de magnesio se pueden solubilizar en un primer momento en agua para obtener una primera solución antes de añadirle, en un segundo momento, el anhídrido acético (por ejemplo gradualmente mediante vertido exotérmico) para obtener una segunda solución que comprende luego taurina magnésica en forma acetilada.
Preferentemente, según el procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según la invención, la etapah)de purificación y/o lavado de dicho tercer precipitado se efectúa mediante filtración en presencia de una solución de filtración, preferentemente en presencia de una solución de filtración que comprende etanol.
Ventajosamente, según el procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según la invención, la etapah)de purificación y/o lavado de dicho tercer precipitado se efectúa mediante secado por centrifugación en presencia de una solución deshidratante, preferentemente en presencia de una solución deshidratante que comprende etanol.
Preferentemente, según el procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según la invención, la etapah)de purificación y/o lavado de dicho tercer precipitado mediante centrifugación se realiza a una velocidad de secado por centrifugación de entre 500 y 1500 rpm, preferentemente a una velocidad de secado por centrifugación de entre 800 y 1200 rpm.
Ventajosamente, según el procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según la invención, la etapaa)de solubilización se realiza en presencia de una solución de solubilización que comprende etanol.
Preferentemente, según el procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según la invención, la etapaa)y/o la etapab)y/o la etapad)y/o la etapaf)y/o la etapah)y/o la etapai)se realiza al vacío. En particular, en el contexto de la presente invención, se ha determinado que cuando la etapaa)y/o la etapab)y/o la etapad)y/o la etapaf)y/o la etapah)y/o la etapai)se realiza al vacío, el rendimiento del procedimiento aumenta con respecto al magnesio utilizado. Según la invención, para crear un vacío se puede utilizar nitrógeno o cualquier otro gas inerte. Además, en el contexto de la presente invención se puede utilizar cualquier técnica que permita obtener un vacío. En particular, cuando al menos una de las etapasa), b), d), f), h)oi)se realiza al vacío, la cinética de la reacción de acetilación del procedimiento según la invención se ve claramente favorecida por el desplazamiento, según el principio de Le Chatelier, del equilibrio químico a favor de la acetilación.
Preferentemente, según el procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según la invención, la etapaa)y/o la etapab)y/o la etapac)y/o la etapad)y/o la etapae)y/o la etapaf)y/o la etapag)y/o la etapah)y/o la etapai)se realiza a una temperatura inferior o igual a 50 °C. En particular, en el contexto de la presente invención, se ha determinado que cuando la etapaa)y/o la etapab)y/o la etapac)y/o la etapad)y/o la etapae)y/o la etapaf)y/o la etapag)y/o la etapah)y/o la etapai)se realiza a una temperatura inferior o igual a 50 °C, el rendimiento del procedimiento aumenta con respecto al magnesio utilizado. En particular, cuando al menos una de las etapasa), b), c), d), e), f), g), h)oi)se realiza a una temperatura inferior o igual a 50 °C, la cinética de la reacción de acetilación del procedimiento según la invención se ve claramente favorecida por el desplazamiento, según el principio de Le Chatelier, del equilibrio químico a favor de la acetilación.
Según un modo de realización preferido de la invención, la etapaa)de solubilización se realiza al vacío y a una temperatura inferior o igual a 50 °C. Se ha demostrado que de esta manera la cinética de la reacción de acetilación del procedimiento según la invención se ve claramente favorecida por el desplazamiento, según el principio de Le Chatelier, del equilibrio químico a favor de la acetilación y que se optimiza la velocidad de reacción. La solubilización al vacío a una temperatura inferior o igual a 50 °C permite más particularmente facilitar la extracción del ácido acético gaseoso producido en exceso por hidrólisis del anhídrido acético en agua, esto en favor de la reacción de acetilación.
Según otro modo de realización preferido según la invención, las etapasa)de solubilización,h)de purificación y/o lavado de dicho tercer precipitado enfriado ei)de secado/desecación de dicho cuarto precipitado en forma de una torta purificada y/o lavada se realizan al vacío y a una temperatura inferior o igual a 50 °C. Además de que la cinética de la reacción de acetilación del procedimiento según la invención se ve claramente favorecida por el desplazamiento, según el principio de Le Chatelier, del equilibrio químico a favor de la acetilación y que la velocidad de reacción se optimiza en tales condiciones, también se ha demostrado que de esta manera se optimiza aún más el rendimiento global del procedimiento según la invención.
Según todavía otro modo de realización preferido según la invención, las etapasa)de solubilización,h)de purificación y/o lavado de dicho tercer precipitado enfriado mediante secado por centrifugación en presencia de una solución deshidratante, preferentemente en presencia de una solución deshidratante que comprende etanol ei)de secado/desecación de dicho cuarto precipitado en forma de una torta purificada y/o lavada se realizan al vacío y a una temperatura inferior o igual a 50 °C. Además de que la cinética de la reacción de acetilación del procedimiento según la invención se ve claramente favorecida por el desplazamiento, según el principio de Le Chatelier, del equilibrio químico en tales condiciones a favor de la acetilación, también se ha demostrado que de esta manera el rendimiento del procedimiento según la invención se optimiza aún más.
Según la invención, dicha etapa de secado/desecación de dicho cuarto precipitado en forma de una torta purificada y/o lavada puede realizarse mediante filtración.
Otras características, detalles y ventajas de la invención se desprenderán de los ejemplos dados a continuación, sin limitación.
Ejemplo comparativo
El procedimiento según la presente invención se comparó con los procedimientos descritos respectivamente en el documento FR2384751 y en el documento de Arfuziret al.,esto en términos de rendimiento con respecto al magnesio utilizado. Más particularmente, se comparó el siguiente procedimiento según la invención con estos dos procedimientos conocidos en el estado de la técnica:
a)solubilización, al vacío y a una temperatura de 50 °C, (i) de 0,2 M de taurina, (ii) 0,102 M de hidróxido de magnesio y (iii) 0,265 M de anhídrido acético en agua con salificación y acetilación de la taurina para obtener una solución que comprende taurina magnésica en forma acetilada;
b)destilación al vacío y a una temperatura de 50 °C de la solución obtenida en la etapaa)para eliminar al menos parcialmente el exceso de agua y ácido acético y obtener un primer precipitado en forma de un destilado que comprende la taurina magnésica en forma acetilada;
c)lavado con agua por filtración, del primer precipitado obtenido en la etapab),siendo la etapa de lavado con agua seguida por una etapad)de destilación al vacío y a una temperatura de 50 °C para eliminar al menos parcialmente el exceso de agua y ácido acético y obtener un segundo precipitado en forma de un destilado que comprende la taurina magnésica en forma acetilada;
e)lavado, con una solución de lavado que comprende únicamente etanol, del segundo precipitado obtenido en la etapad),siendo la etapa de lavado con una solución de lavado que comprende únicamente etanol seguida por una etapaf)de destilación al vacío y a una temperatura de 50 °C para eliminar al menos parcialmente el exceso de agua y etanol y obtener un tercer precipitado que comprende la taurina magnésica en forma acetilada;
g)enfriamiento a una temperatura de aproximadamente 20 a 25 °C del tercer precipitado obtenido en la etapaf);
h)purificación, mediante secado por centrifugación al vacío y a una temperatura de 50 °C a una velocidad de secado por centrifugación de 800 a 1200 rpm, del tercer precipitado enfriado obtenido en la etapag)para obtener un cuarto precipitado en forma de una torta; y
i)una etapa de secado/desecación a una temperatura de 50 °C del cuarto precipitado en forma de una torta purificada y/o lavada obtenida en la etapah).
Para cada uno de los procedimientos, los rendimientos obtenidos con respecto al magnesio utilizado se presentan en la tabla 1 a continuación. Estos rendimientos se calcularon de la siguiente manera: [cantidad en peso del compuesto de magnesio utilizado / cantidad en peso de N-acetil-taurinato de magnesio obtenido al final del procedimiento de fabricación] * 100.
Tabla 1
Como se puede observar fácilmente, el procedimiento según la invención permite optimizar el rendimiento con respecto al magnesio utilizado con respecto a los dos procedimientos conocidos en el estado de la técnica. Además, a diferencia del procedimiento de Arfuziret al.,el procedimiento según la invención utiliza solo agua y un único insumo orgánico (etanol) para las etapas de lavado en lugar de tres insumos orgánicos (etanol acetona éter dietílico).
La presente invención ha sido descrita en relación con modos de realización específicos, que tienen valor puramente ilustrativo y no deben considerarse limitativos. En términos generales, a los expertos en la técnica les resultará obvio que la presente invención no se limita a los ejemplos ilustrados y/o descritos anteriormente.
El uso de los verbos “comprender”, “incluir”, “constar de”, o cualquier otra variante, así como sus conjugaciones, no pueden excluir en modo alguno la presencia de elementos distintos a los mencionados.
El uso del artículo indefinido "un", "una", o del artículo definido "el" o "la", para introducir un elemento no excluye la presencia de una pluralidad de estos elementos.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    i.Procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio, en particular de N-acetil-taurinato de magnesio dihidratado, que comprende:
    a)una etapa de solubilización (i) de taurina, (ii) al menos un compuesto de magnesio, por ejemplo óxido de magnesio o hidróxido de magnesio y (iii) anhídrido acético en agua con salificación y acetilación de dicha taurina para obtener una solución que comprende taurina magnésica en forma acetilada;
    b)una etapa de evaporación y/o destilación de dicha solución obtenida en la etapaa)para eliminar al menos parcialmente el exceso de agua y ácido acético y para obtener un primer precipitado, en particular un primer precipitado en forma de destilado, que comprende la taurina magnésica en forma acetilada;
    c)al menos una etapa de lavado con agua, por ejemplo mediante filtración, de dicho primer precipitado obtenido en la etapab), siendo dicha etapa de lavado con agua seguida por una etapad)de evaporación y/o destilación para eliminar al menos parcialmente el exceso de agua y ácido acético y obtener un segundo precipitado, en particular un segundo precipitado en forma de destilado, que comprende la taurina magnésica en forma acetilada;
    e)al menos una etapa de lavado, con una solución de lavado que comprende etanol, preferentemente con una solución de lavado que comprende únicamente etanol, de dicho segundo precipitado obtenido en la etapad), siendo dicha etapa de lavado con una solución de lavado que comprende etanol, preferentemente con una solución de lavado que comprende únicamente etanol, seguida por una etapaf)de evaporación y/o destilación para eliminar al menos parcialmente el exceso de agua y etanol y obtener un tercer precipitado que comprende la taurina magnésica en forma acetilada;
    g)una etapa de enfriamiento del tercer precipitado obtenido en la etapaf);
    h)una etapa de purificación y/o lavado de dicho tercer precipitado enfriado obtenido en la etapag)para obtener un cuarto precipitado en forma de una torta; y
    i)una etapa de secado/desecación de dicho cuarto precipitado en forma de una torta purificada y/o lavada obtenida en la etapah).
  2. 2. Procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según la reivindicación 1, en donde dicha etapaa)de solubilización en agua se efectúa mediante disolución simultánea o retardada de dicha taurina, dicho óxido de magnesio o dicho hidróxido de magnesio y dicho anhídrido acético.
  3. 3. Procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según la reivindicación 1 o 2, en donde dicha etapah)de purificación y/o lavado de dicho tercer precipitado se efectúa mediante filtración en presencia de una solución de filtración, preferentemente en presencia de una solución de filtración que comprende etanol.
  4. 4. Procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según la reivindicación 1 o 2, en donde dicha etapah)de purificación y/o lavado de dicho tercer precipitado se efectúa mediante secado por centrifugación en presencia de una solución deshidratante, preferentemente en presencia de un solución deshidratante que comprende etanol.
  5. 5. Procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según la reivindicación 4, en donde dicha etapah)de purificación y/o lavado de dicho tercer precipitado mediante secado por centrifugación se realiza a una velocidad de secado por centrifugación comprendida entre 500 y 1500 rpm, preferentemente a una velocidad de secado por centrifugación comprendida entre 800 y 1200 rpm.
  6. 6. Procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha etapaa)de solubilización se realiza en presencia de una solución de solubilización que comprende etanol.
  7. 7. Procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha etapaa)y/o dicha etapab)y/o dicha etapad)y/o dicha etapaf)y/o dicha etapah)y/o dicha etapai)se realiza al vacío.
  8. 8. Procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha etapaa)y/o dicha etapab)y/o dicha etapac)y/o dicha etapad)y/o dicha etapae)y/o dicha etapaf)y/o dicha etapag)y/o dicha etapah)y/o dicha etapai)se realiza a una temperatura inferior o igual a 50 °C.
  9. 9. Procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha etapaa)de solubilización se realiza al vacío y a una temperatura inferior o igual a 50 °C.
  10. 10. Procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las etapasa)de solubilización,h)de purificación y/o lavado de dicho tercer precipitado enfriado ei)de secado/desecación de dicho cuarto precipitado en forma de una torta purificada y/o lavada se realizan al vacío y a una temperatura inferior o igual a 50 °C.
  11. 11. Procedimiento de fabricación de N-acetil-taurinato de magnesio según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las etapasa)de solubilización,h)de purificación y/o lavado de dicho tercer precipitado enfriado mediante secado por centrifugación en presencia de una solución deshidratante, preferentemente en presencia de una solución deshidratante que comprende etanol, ei)de secado/desecación de dicho cuarto precipitado en forma de una torta purificada y/o lavada se realizan al vacío y a una temperatura inferior o igual a 50 °C.
ES20179342T 2019-06-11 2020-06-10 Procedimiento de fabricación de n-acetil-taurinato de magnesio Active ES2969080T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE20195372A BE1026955B1 (fr) 2019-06-11 2019-06-11 Procédé de fabrication de N-acétyl-taurinate de magnésium

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2969080T3 true ES2969080T3 (es) 2024-05-16

Family

ID=67060224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20179342T Active ES2969080T3 (es) 2019-06-11 2020-06-10 Procedimiento de fabricación de n-acetil-taurinato de magnesio

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11053194B2 (es)
EP (1) EP3750873B1 (es)
CN (1) CN112062696B (es)
BE (1) BE1026955B1 (es)
BR (1) BR102020011608A2 (es)
CA (1) CA3082669A1 (es)
DK (1) DK3750873T3 (es)
ES (1) ES2969080T3 (es)
FI (1) FI3750873T3 (es)
MX (1) MX2020006070A (es)
PL (1) PL3750873T3 (es)
PT (1) PT3750873T (es)
SI (1) SI3750873T1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112047862A (zh) * 2020-09-16 2020-12-08 浙江天瑞化学有限公司 一种乙酰牛磺酸镁的制备方法及其设备

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2384751A1 (fr) * 1977-03-23 1978-10-20 Francaise Coop Pharma Nouveaux derives de la taurine a activite neuro-musculaire renforcee
US5582839A (en) * 1995-04-18 1996-12-10 Nutrition 21 Magnesium taurate and other mineral taurates
CN1887862A (zh) * 2006-07-19 2007-01-03 江阴南极星生物制品有限公司 牛磺酸镁的合成方法
FR2927809B1 (fr) * 2008-02-26 2011-01-14 Tri Inov Nouvelle utilisation de n-acetyl-taurinate de zinc.
CN105431144A (zh) * 2013-06-05 2016-03-23 思康脑侒股份有限公司 阿坎酸制剂、使用阿坎酸制剂的方法以及包含阿坎酸制剂的组合
CN107197511B (zh) * 2017-07-07 2020-04-14 京信通信系统(中国)有限公司 一种功率调整方法和系统
BE1026496B1 (fr) * 2019-05-16 2020-02-19 Synapharm Ind Synthesis Composé et composition pour utilisation dans le traitement du syndrome prémenstruel et/ou du trouble dysphorique prémenstruel

Also Published As

Publication number Publication date
DK3750873T3 (da) 2024-01-15
CN112062696B (zh) 2023-07-28
PL3750873T3 (pl) 2024-03-25
EP3750873B1 (fr) 2023-12-20
FI3750873T3 (fi) 2024-01-15
MX2020006070A (es) 2022-12-06
CA3082669A1 (en) 2020-12-11
BR102020011608A2 (pt) 2020-12-15
PT3750873T (pt) 2024-01-08
SI3750873T1 (sl) 2024-03-29
US20200392078A1 (en) 2020-12-17
BE1026955B1 (fr) 2020-08-04
CN112062696A (zh) 2020-12-11
EP3750873A1 (fr) 2020-12-16
US11053194B2 (en) 2021-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2969080T3 (es) Procedimiento de fabricación de n-acetil-taurinato de magnesio
Wang et al. Esterase-sensitive sulfur dioxide prodrugs inspired by modified Julia olefination
BRPI0506976B8 (pt) processos para o preparo de um isolado de proteína de canola.
EA201492126A1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин и аминокислоты, способ их получения и их применение
RU2002127470A (ru) Стабилизирующий состав
BRPI1013046A2 (pt) Processo para a preparação de um éster glicidílico de um ácido monocarboxílico ramificado.
JP2018123120A (ja) イオン液体組成物およびそれを用いてセルロースを溶解する方法
JP4967659B2 (ja) L−カルニチンの精製方法
BR112013012057A2 (pt) compostos de lipoil e seu uso para o tratamento de lesões isquêmicas
EA202192753A1 (ru) Повышенная эффективность аморфных твердых и солюбилизированных составов для достижения терапевтических концентраций в плазме
ES2791295T3 (es) Procedimiento para purificar ácido ferúlico y/o sales del mismo
US20040029830A1 (en) Water-soluble indole-3-propionic acid
BR112013022941B8 (pt) método para fabricação de glicopeptídeo tendo cadeia de açúcar sialil e método para a fabricação de um derivado de sialilglicoasparagina
JP2018065984A (ja) イオン液体およびそれを用いてセルロースを溶解する方法
US7125861B2 (en) Water-soluble chitosan-indole-3-propionic acid conjugates
RU2013103799A (ru) Казеинсукцинилат железа (iii) и способ его получения
BR0312111A (pt) Formulação estável, lìquida, parenteral de parecoxib
JPS58203982A (ja) ビタミンe−アミノ酸エステル類およびその製造方法
CA3150530A1 (en) CANNABICHROMENE COMPOSITIONS AND METHODS FOR SYNTHESIZING CANNABICHROMENE
US2612499A (en) Process for the production of chondroitin polysulfuric acid esters
RU2727508C1 (ru) Средство, проявляющее антиагрегационную активность
FR3079140B1 (fr) Composition prebiotique
RU2010142822A (ru) Средство, обладающее кардиопротекторным действием и способ его получения
CL2021002313A1 (es) Composición de la inulina y procedimiento de purificación de la inulina.
AR127964A1 (es) Sal novedosa de un derivado de 1-sulfonilpirrol, método de preparación de la misma y composición farmacéutica que comprende la misma